Автореферат и диссертация по медицине (14.00.41) на тему:Хроническая трансплантационная нефропатия: клинико-морфологические сопоставления и факторы прогрессирования

РГ5 ОД

1 о дпр тг

На правах рукописи СТОЛЯРЕВИЧ ЕКАТЕРИНА СЕРГЕЕВНА

ХРОНИЧЕСКАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИОННАЯ Т1ЕФРОПАТИЯ: КЛ И НИКО-МО РФОЛОГИЧ ЕСКИЕ СОПОСТАВЛЕНИЯ И ФАКТОРЫ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ

14.00.41.- трансплантология и искусственные органы 14.00.15,- патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации па соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва- 2002

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ

Научные руководители:

Доктор медицинских наук Н.А. Томилина

Доктор медицинских наук, профессор И.М. Ильинский

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Я.Г. Мойсюк

Доктор медицинских наук, профессор B.C. Жданов

Ведущее учреждение: НИИ Урологии МЗ РФ

Защита диссертации состоится 2S.0Z. Ой. на заседании диссертационного совета Д.074.34.01 при Научно-исследовательском институте трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ (123182, Москва, ул. Щукинская, д.1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ

Автореферат разослан ¡ИЗ.Ой-Ой. .

Ученый секретарь диссертационного совета

Кандидат медицинских наук Е.А.Селезнева

(о М . ьУ - Я 9 О

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Хроническая трансплантационная нефропатия (ХТН) является одной из основных причин отдаленных потерь трансплантированной почки. (Paul L.C. 1997; Kasiske B.L.1997). В связи с этим ее изучение в настоящее время находится в центре внимания международной нефротрансплантологии.

До настоящего времени природа и механизмы прогрессирования этой патологии остаются во многом невыясненными. В течение последних лет представления о них в значительной степени изменялись. Если первоначально под ХТН, ранее обозначавшейся как хроническое отторжение трансплантата, подразумевали поражение, вызванное специфическим иммунным ответом реципиента на трансплантационные антигены донора, то в дальнейшем широкое распространение получила концепция, рассматривавшая эту патологию как частный случай адаптивного внутрипочечного гемодинамического ответа на снижение массы действующих нефронов донорского органа (Brenner В. 1997). На сегодняшний день большинство авторов рассматривают ХТН как прогрессирующий нефросклероз, в формировании которого играют роль и антиген-зависимые, и иеспецифические факторы (Ponticelli С. 2000, Paul L.C. 1999). Однако взаимосвязь и взаимное влияние этих факторов, как и конкретные патогенетические механизмы их действия, изучены еще недостаточно.

Если природа и патогенетические механизмы ХТН являются предметом широкой дискуссии, то вопрос о кпинико-морфологической структуре этой патологии мало освещен в современной литературе. В то же время общепринятое определение ХТН как нефропатии, проявляющейся неуклонным снижением почечных функций при отсутствии на это других причин, подразумевает ее неоднородность. Морфологическое определение ХТН также позволяет говорить о ней как о собирательном понятии, включающем в себя случаи нефросклероза, возможно различного по происхождению, при отсутствии других объясняющих его причин. Необходимыми для постановки такого диагноза являются только тубуло-интерстициальный склероз и атрофия канальцев, тогда как характерные поражения клубочков и сосудов могут быть представлены в различных сочетаниях, а могут и отсутствовать (Banff 1997).

Таким образом, и клиническое, и морфологическое определения ХТН допускают гетерогенность этой патологии. Действительно, морфологические

проявления, клиническая картина и особенности течения этой патологии отличаются значительным полиморфизмом. Вместе с тем их систематизация, изучение клинико-морфологических корреляций с выделением характерных вариантов ХТН, а также выяснение патогенетических механизмов ее прогрессирования имеют ключевое значение для углубления представлений о природе этой патологии и закономерностях ее течения, что, в свою очередь, является необходимой предпосылкой для разработки рациональных терапевтических подходов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

В свете сказанного целью представляемой диссертационной работы явилось изучение клинико-морфологической картины ХТН с выделением ее характерных вариантов, выявление механизмов прогрессирования этой патологии и их взаимосвязи.

Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1. Определить удельный вес ХТН в структуре поражений трансплантированной почки, выявляемых на поздних сроках после аллотрансплантации.

2. Изучить связи между клинической симптоматикой и морфологической картиной ХТН.

3. Выделить характерные клинико-морфологические типы ХТН.

4. Определить клинические и морфологические факторы прогрессирования ХТН и оценить прогностическое значение каждого из них.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые изучена связь между морфологическими проявлениями ХТН и особенностями раннего послеоперационного периода, что позволило уточнить природу некоторых морфологических признаков этой патологии. В частности, удалось показать, что морфологическим эквивалентом дисфункции трансплантата, выявляемой через 3 месяца после операции, является гломерулосклероз без сопутствующего значительного тубуло-интерстициапьного

склероза («изолированный» гломерулоскпероз), возникающий как следствие повреждения трансплантата в раннем послеоперационном периоде.

Уточнена взаимосвязь между отдельными клиническими и морфологическими проявлениями ХТН и впервые выделены характерные клинико-морфологические варианты этой патологии.

Получены новые данные о патогенетическом значении различных клинических и морфологических факторов в прогрессировании ХТН и их взаимосвязи.

Продемонстрировано, что артериальная гипертензия (АГ) является независимым фактором прогрессирования ХТН, в то время как влияние протеинурии на прогноз нефропатии не является самостоятельным и носит, как правило, опосредованый характер.

Установлено, что хроническая трансплантационная гломерулопатия отрицательно сказывается на прогнозе ХТН лишь в тех случаях, когда она сочетается с выраженным тубуло-интерстициальным склерозом. Тяжесть васкулопатии и морфологические признаки острого отторжения трансплантата самостоятельного значения для прогрессирования ХТН не имеют.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Выделение отдельных клинико-морфологических вариантов ХТН и выяснение их патогенетических механизмов имеет ключевое значение для разработки оптимальных терапевтических подходов. Полученные данные обосновывают необходимость обеспечения сохранности массы действующих нефронов донорского органа при его трансплантации и в ближайшем посттрансплантационном периоде. Кроме того, результаты проведенной работы, демонстрирующей значение ряда клинических и морфологических факторов для прогноза нефропатии, являются основанием для практических рекомендаций по изменению посттрансплантационного мониторинга и включению в него, помимо оценки динамики АД и протеинурии, и контрольных биопсий ренального аллотрансплантата (PAT).

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Результаты работы используются в практике отделения нефрологических проблем трансплантации почки НИИТиИО МЗ РФ и Московского городского нефрологического центра при ГКБ № 52. Они являются компонентом системы амбулаторного наблюдения и лечения реципиентов аллогенной почки, оперированных в различных центрах трансплантации (НИИТиИО МЗ РФ, ГНЦ РАМН, МСО 119, Московский городской центр трансплантации почки при ГКБ № 7, РДКБ).

ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 6 в отечественной и 1 в зарубежной печати.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены на заседаниях Общества трансплантологов (Москва, 1999г), II Российского конгресса по патофизиологии (Москва 2000г), II конференции Российского диализного общества (Санкт-Петербург, Репино 2001 г), IX Всероссийской конференции по физиологии и патологии почек и водно-солевого обмена (Санкт-Петербург, 2001 г) и межлабораторной научной конференции НИИТ и ИО МЗ РФ (Москва, 2002г).

СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Полученные результаты иллюстрируются 30 рисунками, 10 микрофотографиями и 13 таблицами. Список литературы включает 142 работы отечественных и зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования выполнены у 123 больных (95 мужчин и 33 женщины), которым проведено 128 пункционных биопсий трансплантата.

Возраст пациентов находился в диапазоне от 15 до 62 лет и в среднем составил 33,5 + 0,9 г. Распределение обследованных больных в зависимости от характера основного заболевания, вызвавшего ХПН, представлено в таблице 1. Около половины из них страдали хроническим гломерулонефритом, существенно реже имели место другие заболевания почек

Таблица 1.

Распределение обследованных больных в зависимости от основного заболевания, вызвавшего ХПН

Диагноз основного заболевания Количество больных

Абсолютное %

Хронический гломерулонефрит 54 43,9

Аномалия развития почек 15 12,2

Хронический пиелонефрит 10 8,1

Сахарный диабет 5 4,1

Поликистоз 5 4,1

Мочекаменная болезнь 2 1,6

СКВ, волчаночный нефрит 1 0,8

Гранулематоз Вегенера 1 0,8

Капилляротоксикоз 1 0,8

Диагноз не установлен 29 23,6

Всего 123 100

Из 123 больных у 121 была выполнена трансплантация трупной почки, и у 2 - родственная трансплантация. Все больные получали 3-компонентную иммуносупрессию, включавшую цикпоспорин-А, преднизолон и азатиоприн.

Кризы отторжения диагностировались на основании общепринятых критериев и купировались пульсовым введением кортикостероидов в суммарной дозе 1,5-3,0 г. При рефракгерности к кортикостероидам использовались поликлональные (ATG) или моноклональные (ОКТ-3) антитела.

У всех пациентов имела место дисфункция трансплантата, в связи с которой было выполнено 128 пункционных биопсий. Дисфункция характеризовалась повышением уровня креатинина в плазме крови от 0,15 до 0,45 ммоль/л (в среднем 0,24+/-0,01 ммоль/л), и была выявлена в сроки от 5 до 64 мес (в среднем 25,45 ± 2,96 мес.) после аллотрансплантации почки (АТП). Последующее наблюдение продолжалось не менее 12 месяцев после верификации диагноза (13-70 мес., в среднем 39,2+/-3,4 мес.), либо (при ускоренном течении) до времени наступления так называемой "почечной смерти".

Функциональное состояние трансплантата оценивали по уровню креатинина в плазме крови.

Патоморфологическому изучению подвергалась ткань, полученная при пункционной биопсии трансплантата. Срезы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином, по Массону и Шифф-реактиеом. Исследование проводили в проходящеми поляризованном свете светового микроскопа. Биоптат считался репрезентативным, если в нем имелось не менее 6 клубочков и 1 артерии (Banff 1993,1997).

Хроническая трансплантационная нефропатия клинически диагностировалась при постепенном неуклонном снижении функции трансплантированной почки, которое не могло быть объяснено другими причинами. Во всех случаях диагноз был верифицирован морфологически (гистопатологическое исследование). В соответствии с классификацией Banff, ХТН диагностировалась при выявлении тубуло-интерстициального склероза (ТИС), занимающего более 5% площади корковой зоны, и атрофии канальцев. Оценивались также другие характерные, хотя и необязательные для ХТН, изменения клубочков по типу хронической трансплантационной гломерулопатии либо гломерулосклероза, а также фиброзное утолщение интимы сосудов. Хроническая трансплантационная гломерулопатия (ХТГ) диагностировалась при выявлении утолщения и разрыхления базальной мембраны клубочков.

расширения мезангия и его интерпозиции с образованием двухконтурных базальных мембран. В ряде случаев хроническая трансплантационная гломерулопатия сочеталась с фибропластической трансформацией клубочков. Гломерулосклероз диагностировался в случаях склероза капиллярных петель при отсутствии утолщения базальной мембраны клубочков и каких-либо других изменений в сохранных клубочках. Тяжесть морфологических изменений оценивалась по классификации Banff (1997 г).

В качестве возможных факторов риска прогрессирования ХТН рассматривались: возраст и пол реципиента, характер начальной функции трансплантата и ранние кризы отторжения, уровень креатинина плазмы (РСг) на момент биопсии, выраженность артериальной гипертонии, протеинурии и гематурии, а из морфологических проявлений ХТН - выраженность тубуло-интерстициального склероза, присутствие хронической трансплантационной гломерулопатии и гломерулосклероза, выраженность васкулопатии и наличие морфологических признаков активности отторжения.

Течение ХТН характеризовали по скорости ее прогрессирования. Последняя оценивалась по сроку от выявления дисфункции трансплантата и, соответственно, от момента биопсии до удвоения исходного креатинина плазмы крови либо до наступления «почечной смерти» и рассчитывалась методом Каплан-Майера. «Почечную смерть» констатировали при уровне креатинина выше 0,5 ммоль/л. Случаи смерти реципиентов с функционирующим трансплантатом рассматривали как потерянные из наблюдения. Данные анализировались также с использованием критерия Стьюдента, регрессионной модели Кокса и таблиц сопряженности. Для статистической обработки данных использовался пакет программ SPSS.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При анализе морфологической структуры патологии трансплантата, выявляемой на поздних сроках после операции, выяснилось, что наиболее частой причиной дисфункции трансплантата является ХТН. В наших наблюдениях ее частота составила 79%, в том числе в 15% случаев она сочеталась с острым отторжением трансплантата, выраженным, однако, лишь

весьма умеренно. Другие причины дисфункции наблюдались значительно реже (Табл 2.).

Табл. 2. Структура причин хронической дисфункции трансплантированной почки у обследованных реципиентов

Морфологический диагноз Количество больных

Абсолютное %

Хроническая трансплантационная нефропатия (ХТН) 83 64,9

ХТН + острое отторжение 19 14,8

острое отторжение трансплантата 9 7,0

Хронический гломерулонефрит 9 7,0

Нефротоксичность в связи с действием циклоспорина 4 3,1

Тубулопатия неясного генеза 2 1,6

Диабетический гломерулосклероз 2 1,6

Всего 128 100

Морфологические проявления ХТН В соответствии с указанными выше критериями у всех реципиентов ХТН характеризовалась тубуло-интерстициальным склерозом (ТИС) и сопутствующей ему атрофией канальцев. В 63% случаев эти изменения сопровождались проявлениями васкулопатии, а в 41% случаев - гломерулярной патологией. Последняя была представлена хронической трансплантационной гломерулопатией у 18 реципиентов, и гломерулосклерозом у 23 человек (18% и 23% соответственно).

Между выраженностью тубуло-интерстициального склероза и тяжестью склеротических изменений сосудов, а также наличием гломерулосклероза обнаружилась тесная связь (р<0,01). У больных с минимальным/умеренным тубуло-интерстициальным склерозом (ТИС 1 или 2 степени) частота гломерулосклероза не превышала 19%, а заметная васкулопатия (2-3 ст) наблюдалась в 12% и 14% случаев соответственно. При выраженном тубуло-

интерстициапьном склерозе частота этих признаков возрастала и достигала 42% и 73% соответственно (р<0,01) (Рис 1). Эти данные свидетельствуют о патогенетической связи между прогрессированием тубуло-интерстациапьного склероза и вовлечением в процессы склероза сосудов и клубочков трансплантата.

80% 70% 60% 50% Ш 30%-20%-10%-

73%

19%

ТИС 1ст ТИС 2ст

ТИС Зет

В гломерулосклероз П васкупопатия 2-Зс"

Рисунок 1. Связь между выраженностью тубуло-интерстициального склероза, гломерулосклероза и артериосклероза.

С другой стороны, хроническая трансплантационная гломерулопатия наблюдалась примерно с одинаковой частотой при различной выраженности тубуло-интерстициального склероза (14%,19% и 21% при ТИС 1, 2 и 3 ст. соответственно) (Рис 2). Корреляции между хронической трансплантационной гломерулопатией и степенью васкулопатии также выявить не удалось. Это позволило нам расценивать хроническую трансплантационную гломерулопатию как относительно самостоятельную патологию, не зависящую от тяжести нефросклероза.

100% т

90%-80% ■■

37%

67%

72%

ео%--

50%--

30% • • 20%-10%-0%-

□ изолированный ТИС

□ гломерулопатия В гломерулосклероз

ТИС 1ст

ТИС2СТ

ТИС Зет

Рис.2 Частота гломерулярных изменений и их характер при разной выраженности тубуло-интерстициального склероза

Таким образом, в наших наблюдениях морфологическая картина ХТН была весьма неоднородной. Тем не менее, в ней могли быть выделены 3 характерных варианта. Один из них характеризовался доминированием тубуло-интерстициального склероза, нарастание тяжести которого коррелировало с прогрессированием васкулопатии и учащением гломерулосклероза, что расценивалось как проявления единого процесса склерозирования трансплантата по тубуло-интерстициальному пути. Другой морфологический вариант наблюдался в 18% случаев и отличался от первого наличием хронической трансплантационной гломерулопатии с ее характерными признаками. Третий морфологический вариант, диагностированный, однако, лишь в 9% случаев ХТН, отличался так называемым «изолированным» гломерулосклерозом, то есть склерозом клубочков, который выявлялся на фоне лишь минимального или умеренного тубуло-интерстициального склероза.

При анализе клинической картины ХТН наибольший интерес представляли такие важнейшие ее проявления, как артериальная гипертония (АГ) и протеинурия.

В нашем исследовании артериальная гипертония различной степени выраженности наблюдалась у подавляющего большинства обследованных

Клинические проявления ХТН

пациентов (87,5%), причем наиболее характерной была умеренная АГ (140/90160/100 мм.рт.ст). Она наблюдалась у 67,5% всех пациентов с ХТН.

Протеинурия с уровнем экскреции белка более 0,5 r/сут в наших наблюдениях выявлялась у 55% реципиентов, имевших ХТН. При этом в 21% случаев она была умеренной (0,5-1 r/сут) и в 34% случаев - выраженной (более 1 г/сут).

Примерно у половины наблюдавшихся нами реципиентов (56%) ХТН протекала клинически малосимптомно, проявляясь лишь дисфункцией PAT на фоне умеренной артериальной гипертонии и/или незначительной протеинурии. Клинически очевидная нефропатия имела место в 43% случаев, при этом у 20% реципиентов она проявлялась доминированием протеинурии (свыше 1 r/сут) при умеренной артериальной гипертонии, в 6% случаев - высокой артериальной гипертонией (свыше 160/100 мм.рт.ст) при незначительной (0,5-1г/сут) протеинурии, и лишь у 17% больных наблюдалась яркая клиническая симптоматика с выраженной артериальной гипертонией и протеинурией, сочетавшихся в ряде случаев и с гематурией. Между выраженностью артериальной гипертонии и протеинурии выявлялась тесная связь (г=0,41; р<0,01) (Рис.3).

100% т

90% • ■ 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

23%

'! ■■■ 34*

"" ^^^Н _ 86%

□ протеинурия>0,5г/с ■ протеинурия<0,5г/с

АД <140/90

140/90160/100

>160/100

Рис.3. Взаимосвязь меяаду артериальной гипертонией и протеинурией

Кпинико-морфологические корреляции Для изучения кпинико-морфологических корреляций мы выделили подгруппы больных, различавшихся по характеру морфологической картины ХТН. При этом были выделены следующие морфологические варианты:

1. ХТГ в сочетании с выраженным ТИС (ТИС Зет)

2. Гломерулоскпероз в сочетании с ТИС Зет

3. Изолированный ТИС Зет

4. Изолированный умеренный ТИС (ТИС 2ст)

5. Изолированный минимальный ТИС (ТИС 1ст)

6. ХТГ при минимальном / умеренном ТИС

7. Гломерулоскпероз при минимальном / умеренном ТИС

На первом этапе этого фрагмента исследования мы попытались выяснить природу выделенных морфологических изменений. Для этого проанализировали морфологическую картину ХТН в зависимости от особенностей раннего послеоперационнго периода.

При анализе полученных данных в таблицах сопряженности выяснилось, что лишь выявление гломерулосклероза коррелирует дисфункцией PAT к 3 месяцам после аллотрансплантации почки (Табл.3). Последняя, в свою очередь, значимо коррелирует с первоначально отсроченной функцией PAT, с одной стороны, и ранними кризами отторжения, с другой стороны (г=0,4; р<0,01 и г=0,34; р<0,01 соответственно).

Таблица 3. Связь между особенностями раннего послеоперационного периода и морфологической картиной ХТН (В таблице приведены значения коэффициента корреляции г) .

эанние кризы отторжения Отсроченная функция PAT Дисфункция PAT к 3 мес после АТП

ТИС -0,002 0,047 0,052

ХТГ -0,125 -0,061 -0,147

Гломерулоскпероз 0,002 0,163 0,215*

*- Р<0,05

Взаимосвязи между другими морфологическими проявлениями ХТН (ТИС и ХТГ) и особенностями раннего послеоперационнго периода выявить не удалось.

Приведенные данные дают основание предполагать, что гломерулоскпероз является морфологическим эквивалентом дисфункции трансплантата к 3 месяцам после аллотрансплантации почки, которая, в свою

очередь, может быть обусловлена как первоначальным ишемическим повреждением трансплантированной почки, так и тяжелыми кризами отторжения, либо их взаимодействием. Особенно вероятна такая причина гломерулосклероза в тех случаях, когда он выявлялся на фоне лишь умеренного или минимального тубуло-интерстициального склероза.

Для изучения кпинико-морфопогических корреляций в выделенных 7 группах мы оценили уровень креатинина плазмы в момент биопсии, средний уровень и частоту протеинурии и артериальной гипертонии, а также частоту быстрого прогрессирования ХТН. Результаты этого фрагмента исследований представлены в таблице 4.

Табл 4. (Спинико-функциональная характеристика ХТН в зависимости от ее морфологических особенностей {М±т).

РСгв момент биопсии (ммоль/л) Протеи нурия (г/с) Протеинур ия (частота %) Гематурия (частота) (%) АД среднее (мм.рт.ст) АГ (частота %) Быстрое прогрессир. (частота %)

1гр 0,41 ± 0,03*"* 3,6 + 0,62* 100% 29% 126,8 + 5,2" 100% 86%"*

2гр 0,32 ± 0,02 "" 1,33 ± 0,32 72% 8,3% 116,0± 4,76 93% 72%***

Згр 0,25± 0,02 0,47 ± 0,14 30% 0% 104,4+2,9 60% 43%

4гр 0,24 ± 0,01 0,77 ±0,17 40% 5% 112,3 + 1,59 90% 10%

5гр 0,2 ±0,01 0,78± 0,2 33% 19% 110,21 ± 1,45 89% 14%

бгр 0,23 + 0,02 2,43 +0,55" 75% 33% 115,76 ± 2,79 84% 30%

7гр 0,21 ± 0,01 1,1 ± 0,2 86% 14% 112,1 + 2,36 86% 33%

*- Статистически значимо выше, чем во всех остальных группах ( р< 0,01) **- Статистически значимо выше, чем в группах 3,4, 5 и 7 (р< 0,05) *"- Статистически значимо выше, чем в группах 4, 5, 6 и 7 (р< 0,01) ****- Статистически значимо выше, чем в группах 3,4, 5, 6 и 7 (р< 0,05)

Как видно из таблицы 4, артериальная гипертония оказалась наиболее высокой в группе, для которой было характерно сочетание выраженного тубуло-интерстициального склероза и хронической трансплантационной

гломерулопатии. Несколько ниже, но также высокими, были цифры артериального давления у больных с ТИС Зет и гломерулосклерозом, а также при хронической трансплантационной гломерулопатии, не сопровождавшейся выраженным тубуло-интерстициальным склерозом. Эти данные позволяют предполагать, что высокая артериальная гипертония является клиническим проявлением тех форм ХТН, которые проявляются гломерулярной патологией (ХТГ или гломерулосклероз), причем не только ассоциированной с выраженным тубуло-интерстициальным склерозом, но и (в случаях хронической трансплантационной гломерулопатии) в отсутствие последнего. Эту закономерность наглядно иллюстрирует рисунок 4, на котором показано, что у реципиентов с нормальным артериальным давлением гломерулярная патология вообще не выявлялась, при умеренной артериальной гипертонии она имела место в 14% случаев, а при выраженной - в 43 % (Р<0,01).

100% у 80% - -60% - -40% • -20% - -0% - -

+

АГ1ст АГ2ст АГЗст

□ гломерулярна я патология отсутствует В гломерулярна я патология

Рис 4. Связь между выраженностью артериальной гипертонии и гломерулярной патологией

В таблицах сопряженности выяснилось, что тесная взаимосвязь меноду выраженностью артериальной гипертонии и гломерулярной патологией относится, прежде всего, к случаям, когда последняя проявляется хронической трансплантационной гломерулопатией (г=0,315; Р<0,01). (Табп.5).

Уровень протеинурии зависел от характера гломерулярной патологии: она была максимальной при хронической трансплантационной гломерулопатии, несколько меньшей при гломерулоекперозе и низкой при отсутствии гпомерулярных изменений. В группах же с сопоставимой гломерулярной

патологией (группы 1 и 6; 2 и 7; 3,4, и 5) различавшихся лишь выраженностью тубуло-интерстициального склероза различия в экскреции белка были не значимы (Табл.4).

Эти же закономерности наблюдались и при исследовании с использованием таблиц сопряженности (Табл.5).

Таблица 5. Связь между клиническим течением и морфологическими проявлениями ХТН.

(В таблице приведены значения коэффициента корреляции г).

АД Протеин урия Гематурия РСг на момент биопсии Частота быстрого прогрессирования

ТИС 0,033 0,156 -0,1 • 0,48** 0,377"

ХТГ 0,391** 3,354** 0,248* 0,24* 0,122

Гломеруло склероз 0,199 3,24* 0,016 0,378** 0,35**

* - Р<0,01

** - Р<0,05

Распространенность тубуло-интерстициального склероза коррелировала наиболее тесно с уровнем креатинина плазмы на момент биопсии и несколько слабее, хотя и значимо с частотой быстрого прогрессирования. Связь между выраженностью тубуло-интерстициального склероза и клиническими синдромами (артериальная гипертония, мочевой синдром и специально протеинурия) отсутствовала. Для гломерулосклероза также прослеживалась значимая связь примерно одинаковой степени с повышением креатинина плазмы и частотой быстрого прогрессирования, но выявлялась также и умеренная корреляция с протеинурией (Табл 5).

Анализ особенностей кпинико-морфологической картины, позволил выделить характерные типы ХТН.

Первый из них встречался относительно редко (в 18% случаев) и отличался доминированием изменений клубочков по типу хронической трансплантационной гломерулопатии. Для этого (гломерулярного) типа ХТН была характерна яркая клиническая картина: высокая артериальная гипертония,

максимальный уровень протеинурии, которой примерно у одной трети больных сопутствовала гематурия.

Второй тип ХТН был представлен резким преобладанием в морфологической картине тубуло-интерстициальных изменений. Последние у ряда больных (19% случаев) сопровождались гломерулосклерозом, который при сочетании с выраженным тубуло-интерстициальным склерозом мы рассматривали как позднюю стадию ХТН. Подтверждением этого, в частости, является и более высокий уровень креатинина на момент биопсии в таких случаях. Для тубуло-интерстициального типа ХТН в целом была характерна более скудная, по сравнению с гломерулярным вариантом, клиническая картина, лишь на поздних стадиях (по-видимому, по мере развития гломерулосклероза) и возрастали протеинурия и артериальная гипертония, и клинические отличия от гломерулярного типа могли сглаживаться.

Промежуточное положение, по нашему мнению, занимает третий тип ХТН, отличавшийся так называемым «изолированным» гломерулосклерозом, не сочетавшимся с выраженным тубуло-интерстициальным склерозом (7 группа). Для этого типа были характерны несколько более выраженная по сравнению с изолированным тубуло-интерстициальным склерозом протеинурия и умеренная артериальная гипертония. Учитывая описанную выше корреляцию с дисфункцией трансплантата к 3 месяцам после операции, можно думать, что в этих случаях ХТН развивалась на фоне изначального уменьшения массы действующих нефронов, вызванного действием разных факторов, важнейшими из которых, как известно, являются предсуществующая патология донорской почки, тяжелое ишемическое-реперфузионное повреждение трансплантата и тяжелые кризы отторжения. Случаи «изолированного» гломерулосклероза в наших наблюдениях составляли лишь 9%, и на основании полученных данных судить об их эволюции не представляется возможным. Есть все основания думать, что прогрессирование гломерулосклероза в таких случаях сопровождается дальнейшим распространением тубуло-интерстициального склероза с формированием картины, подобной наблюдаемой в группе 2. Этот вопрос, однако, нуждается в дальнейшем изучении.

Факторы прогрессирования ХТН

С целью изучения значения отдельных клинических и демографических факторов в прогрессировании ХТН проводился многофакторный анализ с использованием регрессионной модели Кокса.

Среди возможных факторов мы рассмотрели значение возраста и пола реципиента, тяжести первоначального ишемического повреждения трансплантата, ранних кризов отторжения и уровня креатинина плазмы на момент биопсии, а также таких характерных клинических проявлений, как артериальная гипертония, протеинурия и гематурия (табл 6). По данным регрессионной модели Кокса значимое влияние на темпы прогрессирования ХТН имели лишь возраст реципиента, исходный уровень креатинина плазмы на момент биопсии и артериальная гипертония.

Таблица 6. Связь между клиническими и демографическими характеристиками и скоростью прогрессирования ХТН.

Фактор <оэффициент эегрессии Р

Возраст 14,4 3,0001

Пол 1.5 3,22

Ранние кризы отторжения 0,4 0,51

Начальная функция PAT 2,1 0,15

АД 7,56 3,006

Протеинурия 0,03 0,86

Гематурия 0,56 0,44

Per на момент биопсии 13,6 0,0002

Как видно из таблицы 6, наиболее значимыми факторами прогрессирования оказались молодой возраст реципиента и уровень креатанина на момент биопсии. Последний является признанным мерилом массы действующих нефронов, и его повышение при хронических нефропатиях отражает степень уменьшения массы почечной паренхимы в результате

нефросклероза. Таким образом, полученные нами данные, с одной стороны, полностью согласуются с общепринятыми представлениями о том, что уменьшение почечной паренхимы само по себе ведет к лрогрессированию нефросклероза, а с другой стороны с очевидностью демонстрирует значение этого фактора в патогенезе ХТН.

Наибольший практический интерес вызывает прогностическое значение артериальной гипертонии при ХТН, поскольку в отличие от многих других действие этого фактора может быть скоррегировано эффективной гипотензивной терапией. С целью уточнения роли артериальной гипертонии как фактора прогрессирования ХТН, мы рассчитали выживаемость трансплантатов с момента морфологической верификации диагноза в зависимости от уровня АД (Рис 5). При этом выяснилось, что представление об отрицательном эффекте на прогноз артериальной гипертонии справедливо для случаев выраженного повышения АД, тогда как при умеренной артериальной гипертонии срок прекращения функции PAT практически не отличается от такового при нормотонии.

Рис 5. Связь между выраженностью артериальной гипертонии и темпами прогрессирования ХТН.

Менее очевидной оказалась связь между выраженностью протеинурии и темпами прогрессирования ХТН. Наши исследования, на первый взгляд, подтверждают значение протеинурии для прогноза ХТН: выживаемость PAT у больных с протеинурией была значимо ниже, чем в отсутствие последней

%

л о

АД<140/90 АД 140/90-160/100 АД>160/100

\

0 I I I I I I I 1 I I 1 I -I I I I I I О 6 12 18 24 30 36 42 48 мес после биопсии

(р<0,05)(Рис.6).

' •...... Р<0,05

протеинурия>0,5г/с протеинурия <0,5г/с

9 12 15

21 34 2? 30 33 36

Рис 6. Связь между протеинурией и скоростью прогрессирования ХТН.

Однако, принимая во внимание выявленную нами тесную корреляцию между протеинурией и артериальной гипертонией, нельзя было исключить, что худший прогноз в этих случаях обусловлен более высокой артериальной гипертонией у больных с протеинурией. Действительно, оказалось, что при сопоставимом уровне АД выживаемость трансплантатов у больных с различной экскрецией белка ( более 0,5г/сут и менее 0,5г/сут) значимо не различалась (Р=0,14). Можно предположить, таким образом, что прогностический эффект протеинурии опосредован через артериальную гипертонию, инициирующую или ускоряющую гломерулосклероз. Усиление экскреции белка в таких случаях лишь отражает значение гломерулосклероза для прогрессирования ХТН и не имеет самостоятельного патогенетического эффекта.

Для оценки влияния отдельных морфологических признаков мы также применили метод Кокса. При этом рассмотрели возможное значение таких признаков, как распространенность тубуло-интерстициального склероза, наличие гломерулосклероза и хронической трансплантационной гломерулопатии, степень сужения сосудов в результате фиброзного утолщения интимы, а также наличие морфологических признаков острого отторжения. Из таблицы 7 видно, что наиболее сильное отрицательное значение для прогноза в этой модели имеет выраженность тубуло-интерстициального склероза. Гломерулосклероз оказывает также значимое, хотя и несколько меньшее влияние на пргноз нефропатии. В то же время, значения хронической трансплантационной

гломерулопатии и васкулопатии, а также признаков активности отторжения как независимых факторов прогрессирования ХТН выявить не удалось.

Табл 7. Связь между морфологическими характеристиками и скоростью прогрессирования ХТН, оцененной по вероятностной частоте удвоения креатинина плазмы крови

Фактор Коэффициент регрессии Р

Выраженность ТИС 7,69 0,006

ХТГ 2,64 0,1

Гломерулосклероз 4,23 0,04

Признаки острого отторжен 0,49 0,48

Степень окклюзии сосудов 1,34 0,25

Наиболее важным морфологическим признаком, определяющим темпы прогрессирования ХТН, в наших исследованиях оказался тубуло-йнтерстициальный склероз. При более подробном анализе выживаемости трансплантатов выяснилось, что прогноз ХТН был примерно одинаковым при минимальном и умеренном тубуло-интерстициальном склерозе и резко ухудшался в случаях, когда ТИС был выраженным (Рис 7). При этом влияние тубуло-интерстициального склероза на темпы прогрессирования ХТН было определяющим как в случаях, когда он был единственным морфологическим проявлением ХТН, так и при его сочетании с поражением клубочков: при сопоставимой гломерулярной патологии прогноз заболевания прямо зависел от выраженности тубуло-интерстициального склероза (однолетняя выживаемость трансплантатов с момента биопсии составила 25% и 81% в группах 1 и 6; 33% и 78% в группах 2 и 7; 58%, 90% и 82% в группах 3, 4 и 5 соответственно).

-•ТИС 6-25% - ТИС 26-50% ТИС >50%

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 мес. после биопс>

Рис.7 Связь между выраженностью тубуло-интерстициального склероза и скоростью прогрессирования ХТН

Гломерулярная патология также значимо сказывалась на прогнозе ХТН(Р<0,01)(Рис 8).

%

100 80-60-40 20 ■•

р<0,01

X

47%

"14%

1—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51" мес. после биопсии

■ гломерулярная патология

- отсутствие гломерулярной патологии

Рис.8. Влияние гломерулярной патологии на скорость прогрессирования

ХТН.

Применительно к гломерулосклерозу это, в частности, демонстрируют данные, полученные в регрессионной модели Кокса (Табл 7).

Однако дальнейшее изучение этого вопроса показало, что представление об отрицательном прогностическом значении повреждения клубочков справедливо только для тех случаев, когда гпомерулярные изменения сочетаются с выраженным, но не с минимальным или умеренным тубуло-интерстициальным склерозом. Так при сочетании гломерулосклероза с выраженным тубуло-интерстациальным склерозом, прогноз ХТН был значимо

хуже, чем при изолированном ТИС сопоставимой тяжести (Р<0,05). В случаях же когда тубуло-интерстициальный склероз оценивался как 1 или 2 ст., влияние гломерулосклероза оказалось статистически незначимым (р=0,09).

Точно так же в случаях, когда ХТГ сопровождалась лишь минимальным или умеренным тубуло-интерстициальным склерозом, скорость ее прогрессирования практически не отличалась от течения ХТН без гломерулярной патологии (р=0,89). В то же время, если хроническая трансплантационная гломерулопатия сопровождалась выраженным тубуло-интерстициальным склерозом, то поражение клубочков значимо ускоряло прогрессирование (р<0.05). Следует отметить при этом, что ХТГ в таких случаях характеризовалась фиброппастической трансформацией клубочков.

Значение других морфологических признаков (трансплантационная васкулопатия и проявления острого отторжения) как независимых факторов прогрессирования ХТН, в нашем исследовании подтвердить не удалось. Несмотря на то, что выживаемость трансплантатов у больных с выраженной васкулопатией была значимо более низкой, чем при умеренном поражении сосудов, при сопоставимом тубуло-интерстициальном склерозе эти различия оказались статистически недостоверными.

Таким образом, наши исследования показали, что скорость прогрессирования ХТН определяется, в первую очередь, неспецифическими, неиммунными факторами и, прежде всего, степенью снижения массы действующих нефронов трансплантата, функциональным эквивалентом которой является повышение креатинина плазмы крови, а морфологическим -распространенность тубуло-интерстициального склероза и гломерулосклероза.

выводы

1. Хроническая трансплантационная нефропатия является наиболее частой причиной дисфункции трансплантата в отдаленные сроки после трансплантации почки.

2. Клиническая картина ХТН коррелирует с характером доминирующих морфологических изменений: наиболее высокая экскреция белка и артериальная гипертония характерны для хронической трансплантационной гломерулопатии, несколько более низкие уровни протеинурии и АД наблюдаются при гломерулосклерозе, при изолированном тубуло-интерстициальном склерозе клиническая картина характеризуется лишь умеренной артериальной гипертонией и минимальной протеинурией.

3. На основании клинико-морфологических корреляций можно выделить 3 основных варианта ХТН:

I - гломерулярный, характеризующийся доминированием клубочковых изменений (по типу хронической трансплантационной гломерулопатии) и яркой клинической картиной;

II - тубуло-интерстациальный - проявляющийся преобладанием тубуло-интерстициапьного поражения с присоединением гломерулоскпероза на поздней стадии. Протекает со скудной клинической симптоматикой и усилением протеинурии и артериальной гипертонии при присоединении гломерулоскпероза. III- «изолированный» гломерулосклероз, протекающий с умеренными артериальной гипертонией и протеинурией.

4. Между выраженностью тубуло-интерстициального склероза и тяжестью склеротических изменений сосудов, а также наличием гломерулоскпероза имеется тесная корреляция.

>. «Изолированный» гломерулосклероз является морфологическим эквивалентом утраты массы действующих нефронов в раннем послеоперационном периоде с исходом в стойкую дисфункцию трансплантата, выявляемую повышением креатинина плазмы крови через 3 месяца после трансплантации почки.

6. Снижение массы действующих нефронов трансплантата - важнейший фактор прогрессирования ХТН. Его функциональным эквивалентом является повышение креатинина плазмы крови, а морфологическими проявлениями - тубуло-интерстициальный склероз и гломерулосклероз.

7. Артериальная гипертония является другим важнейшим патогенетическим механизмом ХТН. Протеинурия не имеет самостоятельного патогенетического значения, и ее влияние на скорость прогрессирования ХТН опосредовано через артериальную гипертонию. Между выраженностью артериальной гипертонии и протеинурии при ХТН имеется тесная взаимосвязь.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основании полученных данных для клинической практики может быть предложен комплекс следующих мер:

Осуществление мероприятий, в том числе на этапе заготовки и консервации донорской почки, направленных на обеспечение сохранности массы действующих нефронов трансплантата.

Дополнение комплекса исследований в раннем послеоперационном периоде контрольной биопсией трансплантата через 3 месяца после операции.

Использование электронной микроскопии нефробиоптата для более точной диагностики поражений трансплантированной почки, проявляющихся ее дисфункцией в поздние сроки после операции (в том числе для верификации хронической трансплантационной гломерулопатии как частного случая хронического отторжения трансплантата).

Мониторинг АД и адекватная гипотензивная терапия у больных с ХТН с целью снижения и устранения артериальной гипертонии, что позволит замедлить темпы прогрессирования нефропатии.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ НАУЧНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Факторы прогрессирования хронической нефропатии отторжения: клинико-морфологический анализ.// Нефрология 1998, том2, №3, стр.45-51. Соавт.: Ильинский И.М., Варшавский В.А., Стенина И.И., Томилина H.A.

2. Effect of antigen-independent factors on progression of chronic kidney graft rejection.// Abstracts of European Dialysis and Transplant Association., Nice, 2000. Соавт.: Ильинский И.М., Томилина H.A.

3. Хроническая трансплантационная нефропатия: клинико-морфологические сопоставления. II Нефрология и диализ 2001, Т.З, №1, стр. 78-84. Соавт.: Ильинский И.М., Тырин В.В., Томилина H.A.

4. О роли некоторых неиммунных факторов в патогенезе хронического отторжения трансплантата. // Тезисы докладов Российского Съезда патофизиологов. Москва 2000г. Соавт.: Ким И.Г., Ильинский И.М., Томилина H.A.

5. Артериальная гипертензия как фактор риска и прогрессирования хронического отторжения почечного трансплантата. // Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической медицины». Москва 2000г. Соавт.: Ким И.Г., Ильинский И.М., Томилина H.A.

6. Клинико-морфологические корреляции при хронической трансплантационной нефропатии. // Тезисы докладов II Конференции Российского Диализного Общества. Санкт-Петербург. 2001г. Соавт.: Ильинский И.М., Томилина H.A.

7. К вопросу о значении специфических антиген-зависимых и неспецифических факторов в патогенезе хронической трансплантационной нефропатии. II Нефрология и диализ 2001, Т.З, №3, стр. 335. Соавт.: Ким И.Г., Ильинский И.М., Томилина H.A.

Актуальность темы: Хроническая трансплантационная нефропатия (ХТН) является одной из основных причин отдаленных потерь трансплантата, что в значительной степени снижает эффективность аллотрансплантации почки (АТП) на сегодняшний день. Однако, несмотря на то, что эта проблема находится в центре внимания международной нефротрансплантологии, природа и механизмы прогрессирования этой патологии до настоящего времени остаются невыясненными. В течение последних лет представления о них в значительной степени изменялись. Первоначально под ХТН, обозначавшейся ранее как хроническое отторжение трансплантата (ХОТ), подразумевали специфический иммунный ответ иммунной системы реципиента на трансплантационные антигены донора. В дальнейшем широкое распространение получила концепция, согласно которой развитие ХТН является частным случаем адаптивной гемодинамической реакции трансплантированной почки в ответ на снижение массы действующих нефронов [24, 25]. На сегодняшний день большинство авторов рассматривают ХТН как прогрессирующий нефросклероз, в формировании которого играют роль и антиген-зависимые, и неспецифические факторы. Однако взаимосвязь и взаимное влияние этих факторов, как и конкретные патогенетические механизмы их действия, еще недостаточно изучены.

В отличие от вопросов о природе и патогенетических механизмах ХТН, которые являются предметом широкой дискуссии, вопрос о клинико-морфологической структуре этой патологии мало освещен в современной литературе. Тем не менее, общепринятое определение ХТН как нефропатии, проявляющейся неуклонным снижением почечных функций при отсутствии на это других причин, подразумевает Г неоднородность этой патологии. Морфологическое определение ХТН также позволяет говорить о ней как о собирательном понятии, включающем в себя случаи нефросклероза, возможно различного по происхождению, при отсутствии других объясняющих его причин. Необходимыми для постановки такого диагноза являются только тубуло-интерстициальный склероз и атрофия канальцев, тогда как характерные поражения клубочков и сосудов могут быть представлены в различных сочетаниях, а могут и отсутствовать [123].

Таким образом, и клиническое и морфологическое определение ХТН допускают гетерогенность этой патологии. Действительно, морфологические проявления, клиническая картина и особенности ее течения отличаются значительным полиморфизмом. Вместе с тем их систематизация, изучение клинико-морфологических корреляций с выделением характерных вариантов ХТН, а также выяснение патогенетических механизмов ее прогрессирования имеют ключевое значение для углубления представлений о природе этой патологии и закономерностях ее течения, что, в свою очередь, является необходимой предпосылкой для разработки рациональных терапевтических подходов.

В свете сказанного целью представляемой диссертационной работы явилось изучение клинико-морфологической картины ХТН с выделением ее характерных вариантов, выявление механизмов прогрессирования этой патологии и их взаимосвязи. Для достижения этой цели поставлены следующие задачи: 1. Определить удельный вес ХТН в структуре поражений трансплантированной почки, выявляемых на поздних сроках после аллотрансплантации.

2. Изучить связи между клинической симптоматикой и морфологической картиной ХТН.

3. Выделить характерные клинико-морфологические типы ХТН.

IL

4.0пределить клинические и морфологические факторы прогрессирования ХТН и оценить прогностическое значение каждого из них.

Научная новизна работы

Впервые изучена связь между морфологическими проявлениями ХТН и особенностями раннего послеоперационного периода, что позволило уточнить природу некоторых морфологических признаков. В частности удалось показать, что морфологическим эквивалентом дисфункции PAT, выявляемой в 3 месяца после трансплантации почки, является гломерулосклероз при лишь умеренном тубуло-интерстициальном склерозе.

Уточнена взаимосвязь между отдельными клиническими и морфологическими проявлениями ХТН. Проведены клинико-морфологические сопоставления, на основании которых впервые выделены характерные варианты этой патологии.

Получены новые данные о патогенетическом значении различных клинических и морфологических факторов в прогрессировании ХТН и уточнена взаимосвязь между ними.

Продемонстрировано, что артериальная гипертензия является независимым фактором прогрессирования ХТН, в то время как влияние протеинурии на прогноз нефропатии имеет, как правило, вторичный характер и не является самостоятельным (опосредовано через АГ).

Установлено, что такие морфологические факторы, как хроническая трансплантационная гломерулопатия и васкулопатия, так же, как и морфологические признаки острого отторжения трансплантата, самостоятельного значения для прогрессирования ХТН не имеют.

Практическая значимость работы

Выделение отдельных клинико-морфологических вариантов этой патологии и выяснение их патогенетических механизмов имеет ключевое значение для разработки оптимальных терапевтических подходов. Полученные данные обосновывают необходимость обеспечения сохранности массы действующих нефронов трансплантата. Кроме того, результаты проведенной работы, демонстрирующей значение ряда клинических и морфологических факторов для прогноза нефропатии, являются основанием для практических рекомендаций по изменению постгрансплантационного мониторинга и включению в него, помимо оценки динамики АД и протеинурии, и контрольных биопсий ренапьного аплотрансплантата (PAT).

ВЫВОДЫ

1. Хроническая трансплантационная нефропатия является наиболее частой причиной дисфункции трансплантата в отдаленные сроки после трансплантации почки.

2. Клиническая картина ХТН коррелирует с характером доминирующих морфологических изменений: наиболее высокая экскреция белка и артериальная гипертония характерны для хронической трансплантационной гломерулопатии, несколько более низкие уровни протеинурии и АД наблюдаются при гломерулосклерозе, при изолированном тубуло-интерстициальном склерозе клиническая картина характеризуется лишь умеренной артериальной гипертонией и минимальной протеинурией.

3. На основании клинико-морфологических корреляций можно выделить три основных варианта ХТН:

I - гломерулярный, характеризующийся доминированием клубочковых изменений (по типу хронической трансплантационной гломерулопатии) и яркой клинической картиной;

Н-тубуло-интерстициальный- проявляющийся преобладанием тубуло-интерстициального поражения с присоединением гломерулосклероза на поздней стадии. Протекает со скудной клинической симптоматикой и усилением протеинурии и артериальной гипертонии при присоединении гломерулосклероза.

Ill- «изолированный» гломерулосклероз, протекающий с умеренными артериальной гипертонией и протеинурией.

4. Между выраженностью тубуло-интерстициального склероза и тяжестью склеротических изменений сосудов, а также наличием гломерулосклероза имеется тесная корреляция.

5. «Изолированный» гломерулосклероз является морфологическим эквивалентом утраты массы действующих нефронов в раннем послеоперационном периоде с исходом в стойкую дисфункцию трансплантата, выявляемую повышением креатинина плазмы крови через 3 месяца после трансплантации почки.

6. Снижение массы действующих нефронов трансплантата -важнейший фактор прогрессирования ХТН. Его функциональным эквивалентом является повышение креатинина плазмы крови, а морфологическими проявлениями - тубуло-интерстициальный склероз и гломерулосклероз.

7. Артериальная гипертония является другим важнейшим патогенетическим механизмом ХТН. Протеинурия не имеет самостоятельного патогенетического значения, и ее влияние на скорость прогрессирования ХТН опосредовано через артериальную гипертонию. Между выраженностью артериальной гипертонии и протеинурии при ХТН имеется тесная взаимосвязь. i

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основании полученных данных для клинической практики может быть предложен комплекс следующих мер:

Осуществление мероприятий, в том числе на этапе заготовки и консервации донорской почки, направленных на обеспечение сохранности массы действующих нефронов трансплантата.

Дополнение комплекса исследований в раннем послеоперационном периоде контрольной биопсией трансплантата через 3 месяца после операции.

Использование электронной микроскопии нефробиоптата для более точной диагностики поражений трансплантированной почки, проявляющихся ее дисфункцией в поздние сроки после операции (в том числе для верификации хронической трансплантационной гломерулопатии как частного случая хронического отторжения трансплантата).

Мониторинг АД и адекватная гипотензивная терапия у больных с ХТН с целью снижения и устранения артериальной гипертонии, что позволит замедлить темпы прогрессирования нефропатии.