Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Хроническая ресинхронизирующая терапия: мета-анализ современных клинических исследований и отдаленные результаты применения

на правах рукописи

Глушко Людмила Александровна Хроническая ресинхронизирующая терапия: мета-анализ современных клинических исследований и отдаленные результаты

применения

14.01.05 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

00505881о

16 МАП №

Москва -2013

005058818

Диссертационная работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении "Научный Центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева" РАМН.

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, академик РАН и РАМН Доктор медицинских наук, профессор

Бокерия Лео Антонович

Бокерия Ольга Леонидовна

Официальные оппоненты:

Драпкина Оксана Михайловна - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М Сеченова Министерства здравоохранения РФ (специальность «кардиология» - 14.00.06).

Ключников Иван Вячеславович -доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник отделения хирургического лечения ИБС и миниинвазивной коронарной хирургии ФГБУ " НЦ ССХ им. А. Н. Бакулева" РАМН (специальность «кардиология» - 14.00.06).

Ведущая организация:

Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Защита диссертации состоится 31 мая 2013 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 001.015.01 при Научном Центре сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулев РАМН (121552, г. Москва, Рублевское шоссе, д. 135, конференц-зал №2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного Центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН.

Автореферат разослан 30 апреля 2013 года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук

Газизова Д.Ш.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

В последнее время, все больше внимания уделяется исследованиям по применению СРТ у пациентов с симптомами ХСН. Наиболее часто для диагностики и стратификации функциональных классов (ФК) сердечной недостаточности используется классификация ЫУНА. Следует отметить, что данный подход обладает рядом недостатков (субъективность при применении различными медицинскими специалистами, отсутствие объективного учета толерантности к физическим нагрузкам). Применение функциональных проб с физической нагрузкой могут существенно снизить влияние данных неблагоприятных недостатков. В частности, доказано, что применение теста шестиминутной ходьбы обладает значительной прогностической ценностью и позволяет оценить уровень функционального ухудшения у пациентов с ХСН.

Однако, в ряде рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), посвященных применению СРТ нами отмечено нарушение соотношения между заявленными функциональными классами СН по ЫУНА и базовыми результатами теста 6-минутной ходьбы. Таким образом, актуальным вопросом в оценке результатов применения ресинхронизирующей терапии по данным современных клинических исследований, является стандартизация их согласно результатам теста с 6-минутной ходьбой на ФК ХСН по ЫУНА и проведения их дальнейшего мета-анализа.

В связи с вышеизложенным сформулирована цель исследования.

Цель и задачи научного исследования.

Цель: проведение стандартизации РКИ согласно результатам теста с 6-минутной ходьбой на ФК ХСН по МУНА и мета-анализа отдаленных результатов применения ресинхронизирующей терапии. Для решения

з

заданной цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить диапазон между минимально и максимально допустимыми значениями исходных результатов теста с 6-минутной ходьбой для каждого РКИ.

2. Провести пересмотр РКИ на предмет принадлежности в них пациентов к функциональному классу хронической сердечной недостаточности по классификации КУНА.

3.Разработать критерии включения РКИ в мета-анализ.

4.0ценить отдаленные результаты применения ресинхронизирующей терапии в отобранных РКИ : по общей летальности, числу повторных госпитализаций, по показателям толерантности к физической нагрузке согласно результатам теста с 6-минутной ходьбой, максимальному потреблению крови кислорода ), качеству жизни).

5. Резюмировать возможность применения сердечной ресинхронизирующей терапии у пациентов с различными ФК хронической сердечной недостаточности.

Для реализации поставленных задач проведен статистический анализ 8935 клинических случаев, в число которых также вошло 60 собственных наблюдений (прооперированные пациенты в отделении хирургического лечения интерактивной патологии ФГБУ "НЦ ССХ им.А.Н.Бакулева" РАМН).

Научная новизна.

В настоящей работе впервые в мировой практике проведена стандартизация рандомизированных контролируемых исследований согласно результатам теста с 6-минутной ходьбой на функциональные классы ХСН по классификации КУНА и выявлена систематическая ошибка проведенных ранее мета-анализов, посвященных оценке результатов применения хронической ресинхронизирующей терапии у

пациентов с сердечной недостаточностью. С учетом данной стандартизации выполнен пересмотр и обновленный мета-анализ по оценке отдаленных результатов применения хронической ресинхронизирующей терапии. Впервые в России описан собственный 5-летний опыт применения сердечной ресинхронизации у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в отделении хирургического лечения интерактивной патологии. Также, впервые в России разработан Единый Регистр пациентов с нарушениями ритма сердца и проводимости, позволяющий проводить мониторинг эффективности и безопасности хирургического лечения нарушений ритма сердца и проводимости. Научные руководители диссертации - Академик РАН и РАМН Лео Антонович Бокерия, ведущий научный сотрудник - д.м.н., профессор Ольга Леонидовна Бокерия.

Прастическая значимость. На примере данных мировой литературы и собственного клинического опыта ФГБУ "НЦ ССХ им.А.Н.Бакулева" РАМН подтверждена клиническая эффективность и безопасность применения хронической ресинхронизирующей терапии для лечения сердечной недостаточности любой степени тяжести. Отражена важная роль применения теста с 6-минутной ходьбой в стратификации функциональных классов хронической сердечной недостаточности. Предложена оптимизация оценки отдаленных результатов применения ресинхронизирующей терапии в рамках Единого Регистра пациентов с нарушениями ритма сердца и проводимости.

Положения, выносимые на защиту 1.С целью стандартизации РКИ, оценивающих отдаленные результаты применения СРТ, на ФК ХСН по ИУНА целесообразно ориентироваться на количественный показатель- исходный результат теста с 6-минутной

ходьбой.

2. Стандартизация и пересмотр РКИ перед проведением мета-анализа позволяет снизить риск возникновения его систематических ошибок.

3. Применение сердечной ресинхронизирующей терапии эффективно и безопасно вне зависимости от ФК ХСН.

4. Для оценки отдаленных результатов применения хронической ресинхронизирующей терапии целесообразно веденение федеральных регистров пациентов с нарушениями ритма сердца и проводимости.

Практическая реализация результатов работы Подтверждена на примере мировых данных и собственного клинического опыта ФГБУ "НЦ ССХ им.А.Н.Бакулева" РАМН безопасность и клиническая эффективность применения ресинхронизирующей терапии для лечения сердечной недостаточности любой степени тяжести. Отражена важная роль применения теста с 6-минутной ходьбой в стратификации функциональных классов хронической сердечной недостаточности. Предложена оптимизация оценки отдаленных результатов применения ресинхронизирующей терапии в рамках Единого Регистра пациентов с нарушениями ритма сердца и проводимости.

Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 14 ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых в мае 2010 г.г. (г. Москва); 17 Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов в ноябре 2011 г. (г. Москва); 60 Международном конгрессе Европейского Общества Сердечно-Сосудистых и Эндоваскулярных Хирургов в мае 2011 г. (г. Москва).

Публикации результатов исследования

По теме работы опубликовано И печатных работ - 8 статей и 3 тезиса докладов и сообщений.

Объем и структура диссертации ,

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных, исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 143 страницах машинописного текста, содержит 32 рисунка, 9 диаграмм и 5 таблиц, ссылки на 26 отечественных и 114 зарубежных литературных источников. Диссертация изложена на русском языке.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ В данной работе проанализирована эффективность и безопасность применения ресинхронизирующей терапии у пациентов с ХСН. Работа выполнялась в два этапа. I этапом выполнен ретроспективный анализ результатов применения хронической ресинхронизирующей терапии у пациентов с сердечной недостаточностью в ФГБУ "НЦ ССХ им.А.Н.Бакулева" РАМН. Вторым этапом проведен обновленный мета-анализ результатов применения хронической сердечной ресинхронизирующей терапии.

Клиническая характеристика пациентов С 2007 по 2012 год методом хронической сердечной ресинхронизирующей терапии (изолированно или в сочетании с кардиоверсией-дефибрилляцией (СРТ-Д)) пролечено 60 пациентов с ХСН и типичными показания для имплантации устройств СРТ. Из них 42 (70%)- мужского пола, 18 (30%)- женского. Возраст пациентов варьировал от 2 до 75 лет (средний возраст -53,6±14,7 ).

Этиология ХСН отражена на диаграмме 1. Исходно 11 пациентов находились во II ФК ХСН по NYHA, 43 ФК ХСН по NYHA, 5 - в IV ФК ХСН по NYHA.

-в Ш

Этиология хронической сердечной недостаточности

ИБС

ДКМП

АГ

Ревматизм

Постмиокардидически й кардиосклероз ГКМП

Диаграмма 1. Причины хронической сердечной недостаточности у исследуемых пациентов (п=60).

Все пациенты находились на оптимальной медикаментозной терапии по поводу хронической сердечной недостаточности (и-АПФ (периндоприл, лизиноприл), (3-адреноблокаторы (карведилол, металролол,бисопролол), мочегонная терапия (фуросемид, спиронолактон), сердечные гликозиды (дигоксин), антиаритмическая терапия (кордарон),антиагреганты (аспирин), антикоагулянты ( варфарин, фраксипарин).

Начиная с августа 2007 года в отделении хирургического лечения интерактивной патологии имплантируются устройства для проведения ресинхронизирующей терапии.

Для оценки эффективности применения СРТ анализировались стандартные эхокардиографические параметры, ширина комплекса QRS, изменение функционального класса ХСН по NYHA до- и после операции. Безопасность применения ресинхронизирующей терапии оценивали по числу осложнений в послеоперационном периоде.

Литературный поиск всех статей по применению СРТ проводился в следующих базах данных с 1980 по 2011 годы: MEDLINE, Medscape, Pubmed, а также Web-сайты, посвященные клиническим исследованиям (Clinical Center, National Institutes of Health, ClinicalStudyResults.org, ClinicalTrials.gov, www.theheart.org).

Критерии включения РКИ в мета-анализ:

• РКИ, включающие пациентов с СН и ФВЛЖ< 40% , вне зависимости от исходного уровня ФК ХСН по NYHA;

• РКИ, сравнивающие СРТ с отсутствием СРТ, изолированной правожелудочковой стимуляцией, изолированной левожелудочковой стимуляцией, изолированной кардиоверсией-дефибрилляцией и в сочетании с СРТ;

• РКИ, содержащие данные о количестве госпитализаций по поводу СН, изменении в ФВЛЖ или изменениях функционального состояния (качество жизни, результаты теста с 6-минутной ходьбы), общей летальности;

• РКИ, включающие более 30 пациентов. Конечные точки исследования. Первичные:

■S Общая летальность Вторичные:

■S Госпитализации по поводу сердечной недостаточности; результаты теста с 6-минутной ходьбой (6-MWT), м; показатели максимального потребления кислорода, мл/кг/мин; показатели качества жизни (согласно Миннесотскому опроснику оценки качества жизни пациентов с хронической сердечной недостаточностью, шкала от 0 до 105). Более низкие значения данного показателя свидетельствовали о более высоком качестве жизни пациентов.

Всего в мета-анализ было включено 21 РКИ общей численностью пациентов 8875 (диаграмма 2).

Следует отметить, что все проанализированные РКИ были зарубежными, поскольку, к сожалению, в РФ не существует ни одного рандомизированного контролируемого исследования по оценке эффективности применения ресинхронизирующей терапии. Продолжительность наблюдения в послеоперационном периоде варьировала от 4 нед. до 40 мес. (диаграмма 3).

□ MADIT CRT

□ REVERSE

□ RHYTHM-ICD

□ VecTOR

□ COMBAT

□ HOBIPACE

□ RAFT

□ MIRACLE

■ B-LEFT

■ PATH-CHF II

□ RD-CHF

□ COMPANION

□ MIRACLE ICD

□ RethinQ

■ BELIEVE

■ MUSTICAF

□ CARE-HF

□ DECREASE-HF

□ Greater-EARTH

□ MUSTIC SR

□ PATH-CHF

Диаграмма 2. Общая численность пациентов и РКИ, включенных в мета-анализ.

О 5 10 15 20 25 30 35 40 45

продолжительность наблюдения, мес.

Диаграмма 3. Продолжительность наблюдения (мес.) за пациентами с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), получавшими сердечную ресинхронизирующую терапию, в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ).

Методы исследования больных

Дооперационно все пациенты были обследованы физикально (осмотр, пальпация, перкуссия, аускультация) и инструментально (ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ, рентгенография органов грудной клетки, ЭхоКГ с тканевой допплерографией).

Статистические методы обработки результатов.

Статистическая обработка данных при ретроспективном анализе применения хронической ресинхронизирующей терапии у пациентов в отделении хирургического лечения интерактивной патологии (расчет средних величин, стандартного отклонения, коэффициента корреляции) проводился с использованием программы Excel, полученные данные далее анализировали в программе Meta-analysis Comprehensive V.2.0 (США) для статистического анализа непрерывных величин (путем расчета стандартизированной разницы средних с 95% доверительным интервалом). Расчет диапазона допустимых значений результата теста с 6-минутной ходьбой для РКИ с 2 ФК по NYHA расчитывался с помощью системы линейных уравнений с 2 неизвестными.

Для дихотомических исходов (летальность и госпитализации по поводу СН), расчитывался показатель отношения рисков (ОР) и 95% доверительный интервал (95% ДИ). Показатели отношения рисков рассчитывали по модели фиксированных эффектов. Непрерывные показатели (результаты теста с 6-минутной ходьбой, показатели максимального потребления крови кислорода, показатели качества жизни) оценивались по модели случайных величин.

Также, определялся коэффициент гетерогенности I2. I2 >50% -свидетельствовал о статистической гетерогенности (неоднородности) исследуемых групп. Стратификация функциональных классов ХСН проводилась согласно классификации NYHA по применению 6-MWT (за

6 мин пациенты с ХСН I ФК способны пройти от 426 до 550 м, с ХСН П ФК - от 300 до 425 м, с ХСН Ш ФК - от 150 до 300 м, а с ХСН IV ФК -менее 150 м).

Программа Meta-analysis Comprehensive, V.2.0 использовалась для вычисления статистических показателей и построения мет аграф.

Результаты исследования и обсуждение

Первый этап: ретроспективный анализ результатов применения хронической ресинхронизирующей терапии у пациентов с сердечной недостаточностью в НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева.

37 пациентам (61,6%) имплантированы устройства для проведения ресинхронизирующей терапии изолированно (Medtronic InSync Ш 8042) и 23 (37,4%) больным в связи с наличием желудочковой тахикардии и сердечно-легочной реанимации в анамнезе имплантированы устройства СРТ-Д (Medtronic InSync Ш Protect).

Нарушения проводимости в виде полной блокады левой ножки пучка Гиса встречались у 23 пациентов (38,3%), атриовентрикулярной блокады П-Ш степеней - у 5 пациентов (8,3%). Сопутствующие нарушения ритма сердца были представлены следующим образом: постоянная форма фибрилляции предсердий - 14 пациентов (23,3%), персистирующая форма фибрилляции предсердий - 1 (1,6%) пациент, пароксизмальная форма ФП - у 9 больных (15 %), пароксизмальная форма ТП - у 6 пациентов (10%), пароксизмальная ЖТ наблюдалась у 18 (30%).

Пациентам с пароксизмальной формой трепетания предсердий в 100% случаев было выполнено электрофизиологическое исследование и радиочастотная аблация правого нижнего перешейка

11 пациентам из 23 (47,8%) с фибрилляцией предсердий после имплантации устройств СРТ/СРТ-Д была выполнена радиочастотная аблация АВ-узла для оптимальной работы имплантированных

устройств и контроля частоты сердечных сокращений.

Оценка эффективности применения хронической

ресинхронизирующей терапии проводилась исходя из динамики различных показателей эхокардиографии (фракция выброса левого желудочка-ФВ ЛЖ, КСР - конечно-систолический размер, КДР -конечно-диастолический размер, КСО - конечно-систолический объем, КДО - конечно-диастолический объем), электрокардиографии (ширина комплекса СЖБ) до и после имплантации устройств СРТ/СРТ-Д.

На фоне СРТ, как в ближайшие, так и в отдаленные сроки после вмешательства (период наблюдения за пациентами колебался от 0,5 до 59 мес. (в среднем - 25,9 ±17,3 мес.) отмечено статистически значимое (р<0,05) улучшение ЭхоКГ и ЭКГ показателей ФК ХСН по ИУНА.

Показатели Статистика по каждому

ЭхоКГ и ЭКГ показателю

Станлар- Ст. Ни*аш« Верхний р- Стандартизированная разница средни» и 95%ДИ

твзиро- ошибка предел предел значе-ватш вне

разница средних

ФВЛЖ 0.7ЭТ 0,124 0,453 0,970 0,000

КСР -0,380 0,104 -0,582 -0,177 0,000

КДР -0,379 0,101 -0,551 -0,177 0,000

КСО -0,402 0,053 -0,505 -0,299 0,000

КДО -0.353 0.095 -0,539 -0,168 0,000

Ширина (ЗЯв -0,332 0,03« -0,402 -0,262 0,000 Т*~

•2,00 -1,00 0,00 1,00 2,00

Рис. 1. Метаграф по оценке показателей ЭхоКГ и ЭКГ у пациентов с СН П-1У ФК по КУНА до и после имплантации СРТ/СРТ-Д. Значения стандартизированной разницы средних ФВ ЛЖ > 0 , КСР, КДР, КСО, КДО и ширины комплекса С^ЯБ < 0 свидетельствуют о положительном влиянии применения СРТ/СРТ-Д у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Ширина комплекса исходно С^ИЗ варьировала от 100 до 220 мс (средняя 149±22,4 мс). После проведения СРТ ширина комплекса (ЗЯБ уменьшилась и составила в среднем - 132±15,б. По данным ЭхоКГ фракция выброса левого желудочка варьировала от 17 до 69% (средняя-

33,9%±11,0). После имплантации СРТ/СРТ-Д устройств ФВЛЖ возросла и составила в среднем 42,4%±12,2). У 46 (76%) пациентов отмечалось улучшение на один ФК, у 7 (11%) пациентов клиническое состояние улучшилось на два ФК.

Осложнения.

У 51 пациентов (85%) пери- и постимплантационных осложнений не наблюдалось. Отмечались осложнения в виде нагноения ложа стимулятора, проблемы с электродами (дислокация), что потребовало реимплантации устройств СРТ/СРТ-Д, электродов, истощение батареи ЭКС. Общая летальность составила 6,6 % (4 пациента), обусловлена прогрессированием хронической сердечной недостаточности.

Второй этап: мета-анализ результатов применения ресинхронизирующей терапии для лечения сердечной недостаточности.

Рассчитанные диапазоны показателей теста с 6-минутной ходьбой (6-MWT min, 6-MWT, max) пациентов 21 РКИ отражены в таблице 1.

Желтым цветом в таблице выделены исследования, которые не вошли в диапазон рассчитанных должных показателей результата теста с 6-минутной ходьбой исходя из отраженных функциональных классов ХСН.

С учетом вышеизложенного, становится ясным, что в данных исследованиях наиболее объективно представлены результаты 6-MWT (количественный показатель) по сравнению с ФК по NYHA (качественный показатель). В связи с этим, обоснована необходимость пересмотра всех РКИ на предмет ФК СН по NYHA с учетом указанных средних величин 6-MWT и проведения обновленного мета-анализ РКИ.

Таблица 1.

Название РКИ IOfl Период наблюдения (месяцы) Общее количество пациентов О4 ■w и © ин II ФК (%) ШФК(%) 54 ©\ к © > Исходные результаты 6-WMT, м 6-MWT min, м 6-MWT max, м

MUSTIC-SR 2001 3 58 0 0 100 0 350±109 151 300

MIRACLE 2002 6 453 0 0 90,5 9,5 298±136 137 286

MUSTIC-AF 2002 3 43 0 0 100 0 329±85 151 300

PATH-CHF 2002 1 41 0 0 85 15 357±20 128 277

MIRACLE-ICD 2003 6 369 0 0 88,5 11,5 243±124 134 283

PATH-CHF II 2003 3 86 0 32,5 67,5 407±81 49 199

RHYTHM ICD 2003 6 179 1,5 5,5 87 6,5 284±136 154 302

COMPANION 2004 12 1520 0 0 85 15 264 128 277

CARE-HF 2005 29 813 0 93,5 6,5 0 - - -

VecTOR 2005 6 106 0 29 65 6 - - -

HOBIPACE 2006 3 32 0 0 100 0 - - -

BELIEVE 2006 12 74 0 37,5 62,5 0 - - -

RD-CHF 2007 3 44 0 0 100 0 324 151 300

RethinQ 2007 6 172 0 0 100 0 300±97 151 300

DECREASE-HF 2007 6 306 0 0 97,5 2,5 - - -

REVERSE 2008 12 610 17,5 82,5 0 0 390±127 323 447

MADIT-CRT 2009 26 1820 15 85 0 0 366 320 444

RAFT 2010 40 1798 0 80 20 0 353±108 2/1 400

COMBAT 2010 3 32 0 16,5 52 31,5 - - -

B-LEFT 2010 6 176 0 0 93,5 6,5 304,5±11 9 141 290

Greater EARTH 2011 6 121 69,4 30,6 363±72,3 104 283

Таблица 2. В таблице 2 указаны РКИ, которые требуют пересмотра по результатам проведенных выше расчетов.

РКИ Текущий ФК ХСН по NYHA Предлагаемый ФК ХСН по NYHA, учитывая показатель (6-MWT)

MUSTIC-SR III II

MIRACLE III-IV III

MUSTIC-AF III II

PATH-CHF III-IV II

B-LEFT HF III-IV II

RD-CHF III II

PATH-CHF II II-IV II

Greater-EARTH I-IV II

Пациенты в РКИ были распределены следующим образом : 4797 пациентов с ФК 1/11 по ]МУНА, 4078 пациентов с ФК ШЛУ по ИУНА.

Результаты мета-анализа применения СРТ/СРТ-Д у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Был проведен мета-анализ общей летальности, числа госпитализаций, результатов теста с 6-минутной ходьбой, показателей максимального потребления крови кислорода, показателей качества жизни . СРТ и СРТ-Ду пациентов любого ФК по 1ЧУНА достоверно снижают летальность (ОР у пациентов 1-Й ФК по ЫУНА составили 0,827 и (ДИ 95%: 0,714-0,959), р=0,012 (рисунок 2А); ОР у пациентов Ш-1У ФК по №ГНА составили 0,782 (ДИ 95%: 0,668-0,917), р=0,002 (рисунок 2Б)). Анализируемые параметры были статистически однородны (показатель гетерогенности 12=0%). (рис.2А,Б).

Показатели числа повторных госпитализаций снижались при применении СРТ у пациентов всех ФКХСН по N¥114, и при применении СРТ-Д у пациентов со слабовыраженной ХСН, однако не было отмечено существенное различие в количествах госпитализаций пациентов с тяжелой

ХСН при применении СРТ-Д по отношению к контролю (р=0,721) (рис. 3 А-

П.

НазааяиеРКП

Сптнсгаи по пждохгу РКП

Отноше- Нижний Верхний Р-

ние предел предел значекке

рисков

Ми5Т1С-5Я,200 1 3.000 0.127 70,736 0.496

Ми5ПС.АГ,2002 2.192 0.094 50,928 0,625

РАТН-СНР,20С2 3.600 0,184 70.544 0.399

РАТН-сет щооз 0.667 0,117 3.793 0,648

Ы>-СНГ,2007 0.500 0,102 2,455 0.393

КЕЛ'ЕЕ5Е^003 1368 0,374 4,995 0,636

МАОГГ-СЯТ.2009 0.937 0,667 ¡.317 0,709

КАГГ,2010 0.797 0,673 0.943 0,008

B-I.EFT.2010 0.106 0.0С6 1,944 0.131

<31еиег-ЕАМН,2011 0584 0.143 6.758 0.987

Итого 0.827 0.714 0,959 0,012

Гетерогенность 1:=0?в

р-значение=0.012 А

Название РКП Статистах! по каждое РКП

Отноше- Нижний Верхний Р-

ние предел предел зиаченне

рисков

М1ЯАС1.Е,2002 0,740 0.358 1.529 0.416

MIRACI.EICD.2003 0,908 0,451 1,828 0,788

СОМРАМОХ (СРТ) :<Ю4 0.849 0,664 1,056 0.193

САЛЕ-НР,2005 0.675 0,528 0,862 0,002

11НГтМ-1СП.2СЮ5 1,513 0,315 7,270 0,605

\'есТОЯ,2005 0,797 0,051 12,401 0,871

ВЕЫЕ\'Е,200б 2,000 0,540 7.404 0,299

НОВ1РАСЕ.2006 1,000 0,068 14.640 1,000

DECREASE.HF.2007 0,591 0,185 1,891 0.376

ЯпЬшО^ОО? 2,443 0,487 12.248 0,278

СОМВАТ.2010 0.5 00 0.100 2,505 0,399

Итого 0.782 0,668 0,917 0.002

Гетерогенность I '=Са •

р-знапенне=0,000

Отношение рисков и95%ДИ

В млму СГГГРГД В вмыу кмтрьм

Отношение рисков и 95% ДИ

8 во.»« СРГСРГД В «алп K0Ripo.ni

Рис.2 Влияние СРТ/СРТ-Д на показатели общей летальности у пациентов 1-П ФК (А), у пациентов Ш-1У ФК ХСН по КУНА (Б)

Название РКИ

Статистка по каждому РКП

Отноше- ННЖИИЯ Верхний Р-

ние предел предел значе-

рисхов нне

МГОПС-БВ, 2001 0,222 0,052 0.941 0,041

МШТГС-АК, 2002 (и 60 0.035 3.673 0,389

РЛЗ-СНТ. 2007 0.143 0.019 1.066 0,058

2008 0,391 0.184 0.829 0,014

Итого 0.320 0.174 0,589 0,000

Гегеротенносгь р-значевие=0.000

Отношение рисков и 95% ДИ

В пользу СРТ В пользу контроля

Статистика по каждому РК11

Отношение рисков и 95% ДИ

Название РКП

Отноше- НиздгаЗ Верхний Р-

ние предел предел зние-

рисков кке

МШАСЬЕ, 2002 0,522 0,304 0,897 0,019

САМ-НГ. 2005 0,535 0,416 0,658 0,000

СОМВАТ.2010 0.683 0,225 2.069 0,500

Итого 0,538 0,430 0.673 0,000

-О-

□

—• —

<>

Гст«ротеятостъ 1г*0* »

р-5И8ченнс=0,000

Статистика по каждому РКП

Название РКП Отноше- Ннжнвй Верхний Р"

ние пред« предел значе-

рисков вне

МАОГГ СЯТ, 2009 0,652 0,525 0,810 0,000

КАП, 2010 0,746 0,627 0,886 0,001

П-ШГТ, 2010 0,782 0,341 1,793 0,561

ОгсагегЕАЯТН,2011 1,967 0,625 6,189 0,247

Итого 0,719 0,630 0,821 0,000

0.01 ОД 1 10 100

В пользу СРТ В полезу контроля Отношение рисков и 954 ДИ

Гетерогенность 1-«13,49» р-значекне=0,000

В пользу СРТ-Д В пользу контроля

Статистика по каждому РКП

Название РКП

Отношение рисков и 95Х ДИ

Отноше- Нижний Верхний Р"

ние предел предел значе-

рисков ние

М®АС1.Е,2003 1,061 0,843 1,335 0,616

BEI.IEVE.2006 0,714 0,249 2,048 0,531

Птого 1,042 0,832 1,304 0,721

Гетерогенность 12=Ю%

р-значение=0,721

В пользу СРТ-Д В пользу контроля

г.

Рис.3 Влияние СРТ на показатели госпитализации пациентов 1-П ФК (А) и у пациентов Ш-Г/ ФК ХСН по ИУНА (Б). Влияние СРТ-Д на показатели госпитализации пациентов 1-П ФК (В) и у пациентов Ш-1У ФК ХСН по ИУНА (Г).

СРТ и СРТ-Д у пациентов любого ФК по ШНА повышают толерантность к физической нагрузке (в частности, теста с 6-минутной ходьбой) (стандартизированная разница средних у пациентов составило 0,420 (ДИ 95%: 0,337; 0,503)) и максимальное потребление кислорода крови (стандартизированная разница средних составила 0,137 (ДИ 95% 0,003; 0,562)).

Отрицательные значения стандартизированной разницы средних

свидетельствуют об улучшении качества жизни пациентов после СРТ/СРТ-Д. В данном случае стандартизированная разница средних составила -0,370 (ДИ 95%: -0,453;-0,287)).

Отношение рисков числа повторных госпитализаций статистически достоверно снижаются через 3, 12 и более месяцев включительно и составили 0,373(95% ДИ : 0,174;0,798), р-значение = 0,011 и 0,636 (95% ДИ: 0,535;0,756), р-значение = 0,000 соответственно.

Стандартизированная разница средних величин результатов теста с 6-минутной ходьбой у пациентов с ХСН через 3, 6, 12 и более месяцев статистически достоверно повышается и составила 0,448(95% ДИ :

0.024;0,872), р-значение = 0,039, 0,407 (95% ДИ: 0,079;0,734), р-значение = 0,015 и 0,459(95% ДИ : 0,032;0,885), р-значение = 0,035 соответственно.

Стандартизированная разница средних величин результатов качества жизни у пациентов с ХСН статистически достоверно улучшается через 6, 12 и более месяцев и составила -0,365(95% ДИ : -0,709;-0,022), р-значение = 0,037 и -0,317 (95% ДИ: -0,514;-0,119), р-значение = 0,002 соответственно.

Стандартизированная разница средних величин результатов качества жизни у пациентов с ХСН статистически достоверно улучшается только через 12 и более месяцев и составила 1,440(95% ДИ: 0,709;2,172), р-значение = 0,000.

Осложнения встречались только в 6,6% случаев и были связаны с механическими осложнениями (3,2%), дисфункцией устройства (1,9%), проблемами с электродами (6,2%), инфекциями (1,4%), интраоперационной летальностью (0,3%). ВЫВОДЫ

1. Расчет минимально и максимально допустимых значений исходных результатов теста с 6-минутной ходьбой позволил провести

стандартизацию РКИ на ФК ХСН по NYHA. С помощью программы Meta-analysis Comprehensive V.2.0" проведен мета-анализ 21 РКИ по модели фиксированных эффектов и случайных величин.

2. Показатель величины функционального класса СН по NYHA, используемый в РК определялся субъективно, на усмотрение исследователей, в связи с чем целесообразно использовать тест с 6-минутной ходьбой, с учетом которого 1022 пациента (в 8 РКИ) перешли из Ш-IV во П ФК ХСН, что увеличивает мощность доказательной базы эффективности применения ресинхронизирующеи терапии у "пациентов со слабовыраженной СН и коррелирует с рекомендациями ESC 2010.

3. Согласно данным мета-анализа общая летальность пациентов с имплантированными СРТ/СРТ-Д не увеличивается по сравнению с контролем в течение длительного времени (в нашем случае был изучен период от 1 до 40 месяцев после имплантации устройств СРТ).

4. По числу повторных госпитализаций имеется тенденция по уменьшению их количества, однако, в более поздние сроки (12 месяцев и более). Большее число повторных госпитализаций через 6 месяцев обусловленно необходимостью коррекции медикаментозной терапии.

5. Ресинхронизирующая терапия значимо улучшает переносимость физических нагрузок по данным теста с 6-минутной ходьбой и качество жизни пациентов согласно Миннесотского опросника качества жизни.

6. Статистически достоверное улучшение сократительной функции миокарда левого желудочка происходит через 1 год, что соответствует времени обратного ремоделирования полости ЛЖ после восстановления синхронной работы сердца.

7. Для оценки отдаленных результатов применения хронической ресинхронизирующей терапии целесообразно ведение федеральных регистров пациентов с нарушениями ритма сердца и проводимости.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для стратификации ФК ХСН наряду с субъективными показателями, целесообразно использовать объективные показатели толерантности к физической нагрузке (например, тест с 6-тиминутной ходьбой).

2. При проведении мега-анализов применения хронической ресинхронизирующей терапии достоверно ориентироваться на количественные, а не на качественные показатели результатов проведенных исследований, что ведет к снижению вероятности систематических ошибок.

3. Рекомендуется имплантация устройств СРТ/СРТ-Д согласно результатам общей летальности (ОР у пациентов 1-П ФК по ЫУНА составили 0,827 (ДИ 95%: 0,714-0,959); ОР у пациентов Ш-1У ФК по КУНА составили 0,782 (ДИ 95%: 0,668-0,917)).

4. С целью снижения числа повторных госпитализаций у пациентов II-IV ФК ХСН по КУНА рекомендована имплантация устройств СРТ, имплантация устройств СРТ-Д у пациентов II ФК ХСН . Число повторных госпитализаций достоверно снижается у пациентов 1-Н ФК, 111-1V ФК по ЫУНА при имплантации СРТ и у пациентов 1-П ФК ХСН по ЫУНА при имплантации устройств СРТ-Д (ОР :0,320 (ДИ 95%: 0,1740,589); ОР: 0,538 (ДИ 95%: 0,430-0,673); ОР : 0,719 (ДИ 95%: 0,630-0,821) соответственно.

5. По толерантности к физическим нагрузкам (результатам теста с 6-минутной ходьбой, максимальному потреблению кислорода крови) рекомендована имплантация устройств СРТ/СРТ-Д у пациентов П-1У ФК ХСН. Стандартизированная разница средних у пациентов составила 0,420 (ДИ 95%: 0,337; 0,503) и 0,137 (ДИ 95% 0,003; 0,562) соответственно.

6. Для повышения качества жизни пациентов с II-IV ФК ХСН по NYHA рекомендована ресинхронизирующая терапия (стандартизированная разница средних -0,370 (ДИ 95%: -0,453;-0,287)).

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Бокерия Л.А. Механизмы нарушений ритма сердца. / Бокерия Л.А., Бокерия О.Л., Глушко Л.А.// Анналы аритмологии. - 2010. - № 3. - С. 6979.

2. Бокерия Л.А. Организация учета пациентов, с. нарушениями ритма сердца с помощью интерактивного Единого Всероссийского Регистра Аритмий./ Бокерия Л.А., Бокерия О.Л., Меликулов А.Х., Филиппов О.В., Барышников И.Ю.,Глушко Л.А Л Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2010. - Т. 11. - № 3. - С. 44.

3. Бокерия Л.А. Единый Регистр пациентов с нарушениями ритма серд-ца и проводимости (обзор литературы, практические рекомендации по вводу данных)./ Бокерия Л.А.,Бокерия О.Л., Ревишвили А.Ш.,Ступаков И.Н.,Можаев В.Е., Смирнов И.С., Глушко Л.А., Росс B.C., Густова И.А.// Анналы аритмологии. - 2011. -№ 1. - С. 5-15.

4. Бокерия Л.А. Эпикардиальная стимуляция:мировой опыт./ Бокерия Л.А., Бокерия О.Л., Меликулов А.Х., Махалдиани З.Б , Базарсадаева Т.С., Заварина А.Ю., Берсенева М.И., Кислицина О.Н.,-Колесникова У.А., Калысов К.Ш., Глушко Л.А., Темирбулатова А.Ш.// Анналы аритмологии. - 2011. -№ 1.-С. 16-21.

5. Бокерия Л.А . Случай успешного хирургического лечения тромбоза верхней полой вены на фоне множественных имплантированных эндокар-диальных электродов для постоянной электрокардиостимуляции./ Бокерия Л.А.,Бокерия О.Л.,Глушко Л.А.,Калысов К.Ш.// Анналы аритмо-логии. -2011,-№2.-С. 62-24.

6. Bockeria L.A. Cardiac resynchronization therapy: the mata-analysis of modern clinical trials and follow-up results of its application./Bockeria L.A., Bockeria O.L., Glushko L.A.// Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery.- Windsor.-2011. V.12, suppl.l.- P.S67

7. Бокерия JI.A. Мета-анализ рандомизированных клинических исследований no применению хронической ресинхронизирующей терапии./ Бокерия JI.A., Бокерия O.JL, Глушко JI.A.// Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2011. - Т. 12. - № 6. - С. 79.

8. Бокерия О.Л. Обзор современных рандомизированных контролируемых испытаний по применению ресинхронизирующей терапии у пациентов с сердечной недостаточностью./Бокерия O.JL, Глушко JI.A Л Анналы аритмологии. - 2011. - № 4. - С. 29-35.

9. Бокерия JI.A. Мета-анализ современных клинических исследований и отдаленные результаты применения хронической ресинхронизирующей терапии./ Бокерия JI.A., Бокерия O.JI., Глушко JI.A Л Анналы аритмологии. -2012,- № 1. - С.44-55

10. Бокерия Л.А. Ретроспективный анализ результатов применения хронической ресинхронизирующей терапии у пациентов с сердечной недостаточностью./Бокерия JI.A.,Бокерия О.Л.,Базарсадаева Т.С., Волков-ская И.В., Тетвадзе И.В., Меликулов А.Х., Глушко Л.А.,Киртбая Л.НУ/ Анналы аритмологии. - 2012. - № 1. - С.32-36

11. Бокерия Л.А. Методика и оценка эффективности применения различных режимов эхокардиографии в рамках диссинхронии до и после имплантации ресинхронизирующих устройств./Бокерия Л.А., Бокерия О.Л., Базарсадаева Т.С., Волковская И.В., Тетвадзе И.В., Кислицина О.Н., Мироненко М.Ю., Глушко Л.А., Киртбая Л.Н.// Анналы аритмологии. -2012.- № 1. -С.37-44.

Подписано в печать: 26.04.2013 Тираж: ЮОэкз.Заказ №998 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, Ленинградский проспект д.74 (495)790-47-77 www.reglet.ru