Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Хроническая обструктивная болезнь легких в сочетании с артериальной гипертонией

На правах рукописи

НЕРСЕСЯН Зара Никитична

ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТНВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ В СОЧЕТАНИИ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ: ОЦЕНКА ЛЕЧЕБНОГО ЭФФЕКТА ИНДАПАМИДА

14.01.04 - Внутренние болезни 14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ 3 й СЕН 2015

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

00556289»

Москва-2015

005562898

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России

Научные руководители:

Доктор медицинских наук,

профессор Овчаренко Светлана Ивановна

Доктор медицинских наук,

профессор Морозова Татьяна Евгеньевна

Официальные оппоненты:

Айсанов Заурбек Рамазанович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом клинической физиологии и клинических исследований ФГБУ «Научно-исследовательский институт пульмонологии» ФМБА России

Виллевальде Светлана Вадимовна - доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Ведущая организация - ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Защита диссертации состоится </~?7>2О ьГТода в )Н часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.13 при ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (119034, г. Москва, Зубовский бульвар, д. 37/1) и на сайте организации: www.mma.ru.

Автореферат разослан «1т»Р Л0_2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук_Архипова Дария Евгеньевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В настоящее время отмечается тенденция к увеличению доли пациентов с сочетанной патологией, в том числе больных с сердечнососудистыми (ССЗ) и бронхообструктивными заболеваниями (БОЗ) (Чучалин А.Г., 2013). Больные с артериальной гипертонией (АГ) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) относятся к наиболее часто встречающимся сочетаниям заболеваний. Частота АГ при ХОБЛ варьирует в широких пределах, достигая 76,3%, и составляет в среднем 34,3% случаев (Echave J., 2009, Almagro P., 2012, Задионченко B.C., 2013). Ведение таких больных имеет свои особенности в связи с тем, что ХОБЛ значительно увеличивает риск прогрессирования ССЗ (в том числе и АГ) и вероятность смертельного исхода (Mannino D.M., 2008, Crisafulli Е., 2010). Так, у пациентов с легким и среднетяжелым течением ХОБЛ на каждые 10% снижения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВОриск сердечно-сосудистой смерти возрастает на 28%, других событий - на 20% (Anthonisen N.R., 2002).

Одним из основных патогенетических механизмов, объединяющих ХОБЛ и АГ, служит персистирующее системное воспаление, ведущее к формированию эндотелиальной дисфункции (Lucher T.F., 2005, Suylen R.I., 2008, Адашева Т.В., 2010), которая служит независимым предиктором неблагоприятного прогноза большинства ССЗ, что делает эндотелий идеальной мишенью для терапии.

К настоящему времени накапливается все больше данных о том, что не только локальное воспаление в бронхах, но и персистирующее системное воспаление, свойственное больным ХОБЛ, вносит существенный вклад в патогенез атеросклероза и других ССЗ у больных с бронхообструктивной патологией, способствуя развитию и прогрессированию дисфункции эндотелия (Мациевич М.В., 2008), что и определяет интерес к данной проблеме и заставляет продолжать её изучение.

Особенности течения АГ у пациентов с ХОБЛ и комплексный подход к выбору антигипертензивных препаратов (АГП) остаются недостаточно изученными. При широком выборе лекарственных средств со схожим антигипертензивным эффектом, предпочтение следует отдавать препаратам с доказанным положительным влиянием на специфические биохимические маркеры, активность которых изменена у больных ХОБЛ в сочетании с АГ (Адашева Т.В., 2008, Павлов С.В., 2013). В терапии больных, у которых АГ сочетается с ХОБЛ оправдано

назначение АГП, которые должны не только эффективно снижать артериальное давление (АД), но обладать способностью стимулировать активность антиоксидантной защиты, положительно влиять на функцию эндотелия, уменьшать степень системной воспалительной реакции при отсутствии негативных воздействий на дыхательную систему.

Проблема медикаментозной терапии АГ у больных ХОБЛ связана также с тем, что ряд препаратов ограничены к применению при БОЗ. Так, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и неселективные бета-адреноблокаторы (БАБ), применяемые для лечения больных АГ и/или ишемической болезнью сердца, могут ухудшать течение ХОБЛ (появление и/или усиление кашля, одышки, бронхиальной обструкции). Применение тиазидных и петлевых диуретиков, входящих в число 5 основных классов АГП, нежелательно в связи с их неблагоприятным влиянием на углеводный, липидный и электролитный обмен. Этих побочных проявлений лишен тиазидоподобный диуретик -индапамид пролонгированного действия, клиническая эффективность и органопротективные свойства которого при лечении АГ доказаны в крупномасштабных многоцентровых исследованиях (NESTOR, 2004, HYVET, 2007). Вместе с тем, исследований по оценке эффективности и безопасности применения индапамида в комплексной терапии больных ХОБЛ в сочетании с АГ не проводилось.

Индапамид пролонгированного действия, помимо доказанного гипотензивного действия, обладает рядом плейотропных эффектов (Xie Q.Y., 2006, Eguchi К., 2012, Peters R., 2013, Vinereanu D., 2014, Chen P., 2015), однако большинство исследований по изучению влияния индапамида на состояние эндотелия и интенсивность хронического воспаления проводилось у больных с АГ без сопутствующих БОЗ. Подобных исследований в условиях коморбидности с ХОБЛ не проводилось.

Таким образом, теоретические предпосылки благоприятного действия индапамида пролонгированного действия на общие патогенетические механизмы ХОБЛ и АГ дали основание для дальнейших исследований при сочетании АГ с другими патологиями, оказывающими огромное влияние на ее прогрессирование, в том числе ХОБЛ.

Цель исследования: обосновать клиническую эффективность и безопасность применения индапамида пролонгированного действия в комплексной терапии больных ХОБЛ в сочетании с АГ с учетом оценки его влияния на маркеры воспаления и эндотелиальной дисфункции.

Задачи исследования

1. Оценить исходные показатели суточного мониторирования артериального давления (СМАД), морфофункциональные параметры сердца и уровни биохимических маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ в сочетании с АГ.

2. Изучить взаимосвязи показателей воспалительного статуса и эндотелиальной дисфункции с параметрами, характеризующими состояние сердечно-сосудистой и дыхательной систем у пациентов ХОБЛ в сочетании с АГ.

3. Оценить фармакодинамические эффекты индапамида пролонгированного действия [влияние на показатели СМАД, тест с 6-ти минутной ходьбой (6-МТ), параметры качества жизни], а также влияние на маркеры воспаления и эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ в сочетании с АГ в сравнении с гидрохлортиазидом.

4. Провести комплексный анализ безопасности индапамида пролонгированного действия по динамике клинических проявлений ХОБЛ, параметров функции внешнего дыхания (ФВД), бодиплетизмографии и уровня калия крови у больных ХОБЛ в сочетании с АГ в сравнении с гидрохлортиазидом.

5. На основании результатов лабораторно-инструментальных методов исследований разработать дополнительные критерии патогенетической эффективности антигипертензивной терапии у больных ХОБЛ в сочетании с АГ.

Научная новизна. В представленной работе впервые проведена комплексная оценка интенсивности маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ в сочетании с АГ, выявлены взаимосвязи их со степенью бронхиальной обструкции и среднесуточным систолическим артериальным давлением (САД24). Впервые проведена комплексная оценка эффективности и безопасности использования диуретиков - индапамида пролонгированного действия и гидрохлортиазида у больных ХОБЛ с АГ, определено их влияние на клинические проявления заболеваний, показатели СМАД, состояние вентиляционной функции легких, уровень калия крови, тест 6-МТ, параметры качества жизни пациентов, маркеры воспаления и эндотелиальной дисфункции. Впервые показаны плейотропные положительные эффекты индапамида пролонгированного действия на интенсивность маркеров воспаления (высокочувствительный СРБ, 51САМ-1) и эндотелиальной дисфункции (эндотелии-1, эР-селектин) в отличие от применения гидрохлортиазида.

Научно-практическая значимость работы. Изучены особенности течения АГ, морфофункциональные особенности поражения сердца и их взаимосвязь с маркерами воспаления и дисфункции эндотелия у пациентов ХОБЛ с АГ. Показано, что по мере повышения САД и ухудшения бронхиальной проходимости (снижения значения ОФВ1) возрастает степень нарушений маркеров воспалительного статуса и эндотелиальной дисфункции. Наряду с высокой антигипертензивной эффективностью, индапамид пролонгированного действия, в отличие от гидрохлортиазида, обладает дополнительными плейотропными свойствами, заключающимися в снижении уровня маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции при отсутствии негативного влияния на клинические проявления ХОБЛ, вентиляционную функцию легких и уровень калия крови у больных ХОБЛ в сочетании с АГ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. У больных ХОБЛ в сочетании с АГ имеют место нарушения суточного профиля АД с преобладанием патологических типов суточных кривых -«поп-dipper» и «night-peaker», высокая скорость утреннего подъема САД, повышенная вариабельность АД в ночное время суток.

2. Больные ХОБЛ в сочетании с АГ имеют высокую активность маркеров воспаления и повреждения эндотелия, уровень которых коррелирует со степенью бронхиальной обструкции и факторами сердечно-сосудистого риска.

3. Индапамид пролонгированного действия, наряду с высокой антигипертензивной эффективностью и отсутствием негативного влияния на клинические проявления ХОБЛ, вентиляционную функцию легких и уровень калия крови, в отличие от гидрохлортиазида, обладает дополнительными плейотропными свойствами, заключающимися в снижении уровней маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции.

4. Индапамид пролонгированного действия может быть использован для паатогенетической коррекции нарушений активности маркеров воспаления и повреждения эндотелия у больных ХОБЛ в сочетании с АГ.

Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедры факультетской терапии № 1 лечебного факультета и кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии института профессионального образования ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России.

Основные положения работы доложены и обсуждены на XXIII Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Казань, 2013г.),

III Международном Форуме кардиологов и терапевтов (Москва, 2014г.), XXIV Ежегодном Конгрессе Европейского Респираторного Общества (Мюнхен, 2014г.).

Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления диссертационного исследования. Планирование работы, поиск и анализ литературы по теме исследования, набор, обследование (спирометрия, СМАД, забор и обработка биообразцов крови) и наблюдение за больными, сбор базы данных, статистическая обработка, анализ и обобщение полученных результатов, написание статей и диссертации выполнены лично автором. Вклад автора является определяющим и заключается в его непосредственном участии во всех этапах проведения исследования и анализе его результатов.

Реализация результатов исследования. Результаты используются в лечебной работе терапевтического отделения Университетской клинической больницы № 1 ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России. Основные положения диссертационной работы включены в материалы лекционных курсов и используются в учебном процессе при проведении занятий и чтении лекций студентам, клиническим ординаторам и интернам на кафедрах факультетской терапии №1 лечебного факультета и клинической фармакологии и фармакотерапии института профессионального образования Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.

Соответствие диссертации паспортам научных специальностей

Научные положения соответствуют формуле специальностей 14.01.04 -«Внутренние болезни» и 14.03.06 - «Фармакология, клиническая фармакология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальностей, конкретно - пунктам 2, 3 и 5 паспорта специальности «Внутренние болезни» и пунктам 11, 15 и 18 паспорта специальности «Фармакология, клиническая фармакология».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных научных работ в отечественных и зарубежных изданиях, из которых 3 -статьи в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК Российской Федерации.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 171 странице машинописного текста. Состоит из введения, пяти глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка использованной литературы, включающего 62 отечественных и 159 зарубежных источников. Иллюстрирована 15 рисунками и 29 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось на кафедре факультетской терапии № 1 лечебного факультета на базе факультетской терапевтической клиники имени В.Н. Виноградова в составе Университетской клинической больницы № 1 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России с 2012 по 2014 гг. Протокол исследования был одобрен Межвузовским комитетом по этике. Исследование состояло из двух этапов (одноцентрового поперечного и одноцентрового открытого проспективного сравнительного исследований).

После получения информированного добровольного согласия на участие в исследование было включено 65 больных с ХОБЛ I-IV стадии (GOLD 2008г.) в периоде стабильного течения заболевания, страдающих AT 1, 2 и 3 степенями повышения АД, определяемыми в соответствии с общепринятой классификацией уровней АД (РМОАГ/ВНОК 2010), у которых проводимая ранее антигипертензивная терапия была недостаточно эффективной (не достигнуты целевые уровни САД и ДАД).

Критерии включения в исследование: возраст больных 40 - 80 лет; подтвержденный диагноз ХОБЛ в фазе стабильного течения; наличие артериальной гипертонии; недостаточная эффективность ранее проводимой антигипертензивной терапии (без достижения целевого уровня АД).

Критерии невключения в исследование: декомпенсация сопутствующих заболеваний; обострение ХОБЛ в предшествующие 4 недели; симптоматическая артериальная гипертония; почечная недостаточность; прием препаратов из группы диуретиков; нарушение социального статуса, которое предполагает неспособность пациентов выполнять рекомендации; повышенная чувствительность к индапамиду, гидрохлортиазиду и к другим компонентам препаратов.

В зависимости от терапии все больные были разделены на две группы. В основную группу (группа А) вошли 42 пациента из клинической выборки, которым в связи с недостаточной эффективностью предшествующей антигипертензивной терапией добавляли тиазидоподобный диуретик - индапамид пролонгированного действия (Арифон ретард), фирмы «Servier», Франция, в дозе 1,5 мг в сутки. В группе сравнения (группа Б, 23 пациента) назначали тиазидный диуретик гидрохлортиазид (гипотиазид), компании «Sanofi», Франция, в дозе 25 мг в сутки. Длительность терапии исследуемыми препаратами составила 12

недель. Исходно и после 12 недель активной терапии всем пациентам был проведен ряд общепринятых и специальных методик.

Всем пациентам проводилось комплексное обследование, включающее:

1. Клиническое обследование, состоящее активного сбора и анализа жалоб, анамнеза с учетом факторов риска заболеваний, физикального обследования с оценкой гемодинамических показателей, балльной оценки тяжести одышки и выраженности симптомов с использованием опросников-шкал COPD assessment test (САТ) и Modified British Médical Research Council (mMRC), визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) от 0 до 10 баллов, оценки получаемого лечения и переносимости препаратов.

2. Суточное мониторирование артериального давления с использованием портативного монитора системы АВРМ-04 (Венгрия).

3. Эхокардиографическое исследование в двухмерном и М-модальном режимах на универсальном эхокардиографе Vivid 3 Expert фирмы GE Médical Systems.

4. Исследование вентиляционной функции легких: спирометрия на портативном приборе Schiller SP-1 (Швейцария); бодиплетизмография на бодиплетизмографе волюметрического типа «Sensor Medics» (США).

5. Тест с шестиминутной ходьбой (6-МТ). Перед началом и в конце теста оценивались пульс и сатурация артериальной крови кислородом методом пульсоксиметрии на аппарате Nonin 8500 (США), одышка по 10-бальной шкале Борга, жалобы пациента.

6. Опросники. Для оценки КЖ были использованы неспецифический «Краткий опросник оценки статуса здоровья» (официальный русскоязычный аналог опросника Short Form Médical Outcomes Study, SF-36) и специальный «Респираторный опросник госпиталя Святого Георгия» (русскоязычная версия St. George's Respiratory Questionnaire, SGRQ), направленный на выявление влияния симптомов со стороны дыхательной системы.

7. Специальные лабораторные методы с определением уровня маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции:

• определение концентрации высокочувствительного С-реактивного белка в сыворотке крови - hsCPB

• определение экспрессии растворимой формы межклеточной адгезивной молекулы типа 1 - sICAM-1 в сыворотке крови;

• определение сывороточной концентрации эндотелина-1;

• определение сывороточной концентрации растворимой формы sP-селектина.

Статистический анализ проводился с использованием пакета программ SPSS Statistics vl7.0, Microsoft Excel. Выбор методов статистики зависел от вида распределения переменных. Для оценки достоверности различий качественных переменных в двух независимых группах использовался тест Хи-квадрат, различий нормально распределенных количественных переменных - t-критерий Стьюдента, различий двух зависимых количественных переменных непараметрическими методами - критерий Колмогорова-Вилкоксона, двух независимых переменных - U-тест по методу Манна и Уитни. Для выявления взаимосвязей между показателями рассчитывали коэффициент корреляции Пирсона (г), а при ненормальном распределении выборки или для качественных признаков - коэффициент ранговой корреляции Спирмена (rs). Различия считали достоверными при р < 0,05; различия расценивались как тенденции при 0,05 < р < 0,1.

Характеристика больных, включенных в исследование

В исследование было включено 65 больных (50 мужчин и 15 женщин, средний возраст 65,5±8,5 лет, ИКЧ 44,6±19,9 пачка/лет, ОФВ1 56,6±18.2%) с ХОБЛ I-IV стадии в периоде стабильного течения заболевания, страдающих АГ 1, 2 и 3 степени повышения АД, у которых проводимая ранее антигипертензивная терапия была недостаточно эффективной (без достижения целевого уровня АД). Длительность ХОБЛ от момента постановки диагноза составляла 5,5±4,1 лет, длительность АГ - 11,1±8,7 лет. Это были пациенты с эссенциальной гипертонией, становление которой существенно предшествовало развитию ХОБЛ. В выборке преобладали больные со среднетяжелым и тяжелым течением ХОБЛ и II стадией АГ. При анализе распределения больных по степени повышения АД чаще встречались 2 и 3 степень, преобладал высокий и очень высокий риск сердечно-сосудистых осложнений. Наряду с оценкой базисной терапии ХОБЛ, анализ которой показал соответствие ее степени тяжести заболевания был проведен качественный и количественный анализ исходной антигипертензивной терапии. Большинство пациентов (31 человек) получали монотерапию препаратами из группы иАПФ, 3 больных принимали БРА. По остальным группам АГП больные были распределены практически в одинаковом количестве. 10 больных были на комбинированной терапии, состоящей из 2 АГП. Среди пациентов выборки количество принимаемых АГП колебалось от 1 до 2, в среднем составляло 1,3 ± 0,5. Базисная терапия ХОБЛ и исходная антигипертензивная терапия больных не менялась в течение всего

периода наблюдения. Лечение сопутствующих заболеваний сохранялось без изменений.

Больные, разделенные по группам А и Б, были сопоставимы по основным демографическим и клиническим характеристикам (таблица 1), включая наличие и характер сопутствующей патологии.

Таблица 1. Клинико-демографические данные больных ХОБЛ в сочетании с АГ в группах А и Б_

Показатели Группа А (основная группа) п=42 Группа Б (группа сравнения) п=23 Р

Мужской пол 33 (78,6%) 17 (73,9%) 0,388

Женский пол 9(21,4%) 6 (26,1%) 0,388

Средний возраст, лет 66,5±8,4 62,5±8,6 0,920

ИМТ, кг/м2 27,2±4,2 28,3±3,1 0,189

ИКЧ, пачка-лет 44,6±20,1 47,5±17 0,559

Длительность ХОБЛ, годы 5,8±4,5 4,6±2,8 0,121

Длительность АГ, годы 11,3±8,9 10,4±8,3 0,500

ОФШпостбронходил., % от долж. 55,0 ± 17,4 61,3 ±20,3 0,413

I 3 (7,2%) 2 (8,7%) 0,396

Стадия ХОБЛ II 22 (52,3%) 12 (52,2%) 0,532

(GOLD 2008) или III 11 (26,2%) 7 (30,4%) 0,585

степень ограничения бронхиальной проходимости (GOLD 2011) IV 6 (14,3%) 2 (8,7%) 0,399

Частота обострений, год количество в 1,4±0,9 1,7±1,0 0,367

Среднее значение офисного САД, мм рт. ст. 150,4±12,6 147,7±11,7 0,613

Среднее значение офисного ДАД, мм рт. ст. 92,2±11,7 90,7±10,5 0,460

Стадия АГ I 4 (9,5%) 2 (8,8%) 0,396

II 27 (64,3%) 15 (65,2%) 0,618

III 11 (26,2%) 6 (26,0%) 0,460

Степень АГ 1 3 (7,1%) 1 (4,4%) 0,119

2 21 (50,0%) 11 (47,8%) 0,532

3 18(42,9%) 11 (47,8%) 0,547

низкий (1) 0 0 -

Сердечнососудистый риск абс. (%) умеренный(2) 3 (7,1%) 1 (4,4%) 0,783

высокий (3) 22 (52,4%) 11 (47,8%) 0,595

очень высокий (4) 17(40,5%) 11 (47,8%) 0,823

монотерапия иАПФ 20 (47,6%) 11 (47,8%) 0,499

монотерапия БРА 2 (4,7%)

1 (4,3%) 0,408

Исходная антигипертензивн ая терапия монотерапия БАБ 6(14,3%) 3 (13,0%) 0,539

монотерапия АК 8 (19,0%) 4(17,4%) 0,649

комбинация 2 АГП 6 (14,3%) 4(17,4%) 0,312

Среднее количество АГП 1,33±0,47 1,30±0,47 0,815

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Показатели СМАД и морфофункциональные параметры сердца у больных ХОБЛ в сочетании с АГ

Всем 65 больным ХОБЛ в сочетании с АГ, включенным в исследование, было проведено СМАД, по данным которого были проанализированы особенности течения АГ у больных с сочетанной бронхообструктивной патологией. Результаты СМАД представлены в таблице 2.

Таблица 2. Показатели СМАД у больных ХОБЛ в сочетании с АГ до

назначения диуретиков (п=65

Показатели СМАД Полученные значения

САД24, мм рт.ст. 142,95± 10,49

ерСАДдень, мм рт.ст. 144,61±9,99

срСАД„очь, мм рт.ст. 137,25±13,17

ДАД24, мм рт.ст. 90,58±9,67

ерДАДаень, мм рт.ст. 93,05±9,20

срДАДН0ЧЬ, мм рт.ст. 84,02±11,60

Показатели «гипертонической нагрузки» (индекс времени, %)

ИВсаД24, % 73,16±32,21

ИВсАДдень, % 64,67±32,86

ИВсАДночь, % 81,88±36,36

ИВДАД24, % 71,55±31,10

ИВдАДдень, 0//° 63,74±33,49

ИВдаДночь, % 81,09±34,16

Скорость утреннего подъема САД, мм рт. ст/час

СУПСАД, мм рт. ст/час 16,61±9,48

Показатели вариабельности суточного ритма АД, мм рт.ст

Варсдддень, мм рт.ст 14,24±4,95

ВарсАДночь, мм рт.ст 16,35±5,78

ВардАДдень, мм рт.ст 11,54±4,40

ВардАЛночь, мм рт.ст 12,67±5,01

Было отмечено более существенное повышение средних ночных значений САД и ДАД относительно дневных показателей, повышение СУПСАД у большинства больных - 46 больных (71,3%) и вариабельности АД в пассивный период у 32 пациентов (49,2%), нарушение суточного

профиля АД с суммарным преобладанием патологических типов суточных кривых: с недостаточным ночным снижением АД - 30 больных (46,2%) с типом «поп-dipper» и с устойчивым его повышением в пассивном периоде — 15 пациентов (23,1%) с типом «night-peaker». Распределение типов СПАД представлено на рисунке 1. Выявленные нарушения показателей СМАД, вероятнее всего, связаны с сохранением и усилением бронхиальной обструкции в ночные и утренние часы и ассоциируются с высоким сердечно-сосудистым риском.

Рисунок 1 - Распределение типов СПАД у больных ХОБЛ с АГ

При исследовании морфофункциональных параметров сердца по данным ЭхоКГ практически у половины - 28 (43,1%) пациентов ХОБЛ с АГ было выявлено повышение среднего давления в легочной артерии, ассоциированное с выраженной бронхиальной обструкцией и длительностью ХОБЛ, у большинства (79,3% - 51 человек) отмечалось снижение диастолической функции ЛЖ по 1-му (релаксационному) типу; высокий процент лиц с гипертрофией миокарда ЛЖ - 43,1% и ПЖ -37,7%, что, вероятно, можно объяснить действием гипоксии на миокард, активацией тканевых ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпат-адреналовой систем у больных ХОБЛ и АГ, что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе в отношении развития кардиоваскулярных осложнений у этой категории пациентов.

Исходные уровни маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции у пациентов ХОБЛ в сочетании с АГ

При анализе результатов активности маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ с АГ выявлены высокие уровни изучаемых показателей (ЬвСРБ, з1САМ-1, эдотелина-1 и эР-селектина), значения которых представлены в таблице 3. Полученные данные свидетельствуют о наличии системного воспаления и дисфункции эндотелия у больных с изучаемой коморбидной патологией.

Таблица 3. Показатели активности маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ в сочетании с АГ

Маркеры Исходные уровни маркеров (п = 40) Ме [25,75 процентиль] Нормальные значения

Воспалительного статуса

hsCPB, мг/л, 6,30 [4,55;8,15] 0-1,1

sICAM-1, нг/мл 875,4 [763,2; 984,71 102-825

Эндотелиальной дисфункции

Эндотелии-1, фмоль/мл 3,97 [0,70;7,03] медиана 0,26

sP-селектин, нг/мл 195,89 [115,59;262,69] 67-193

Взаимосвязи показателей воспалительного статуса и эндотелиальной дисфункции с параметрами, характеризующими состояние сердечнососудистой и дыхательной систем

Корреляционный анализ взаимосвязей биохимических маркеров с факторами сердечно-сосудистого риска и другими параметрами выявил достоверные связи hsCPB с ИКЧ (г=0,395; р=0,035), ИМТ (г=0,325; р=0,047), САД24 (г=0,687; р=<0,001), уровнем sICAM-1 (г=0,841; р=<0,001), эндотелина-1 (г=0,680; р<0,001) и с показателем ОФВ1 (г=-0,656; р<0,001). Полученные результаты согласуются с литературными данными. Так по данным Sin D.D. и соавт. (2005г.) уровень СРБ повышается с усилением бронхиальной обструкции и может выявляться во внеприступный период. Кроме того, увеличение данного показателя может косвенно свидетельствовать о более высоком сердечно-сосудистом риске при сочетании АГ с ХОБЛ, так как СРБ признается независимым предиктором кардиоваскулярных осложнений.

Активность sIC AM-1 у больных ХОБЛ с АГ достоверно коррелировала с ИКЧ (г=0,495; р=0,015), С АД 24 (г=0,604; р=0,002) и уровнем hsCPB (г=0,841; р<0,001). Выявлена отрицательная корреляционная связь между sICAM-1 и ОФВ1 (г=-0,603; р<0,001), что свидетельствует об увеличении уровня sICAM-1 при усилении бронхиальной обструкции

Уровень эндотелина-1 достоврено коррелировал с ИКЧ (г=0,515; р=0,009), ИМТ (г=0,475; р=0,023), длительностью ХОБЛ и АГ (г=0,395, р=0,002; г=0,414, р=0,001), САД24 (r=0,787; р<0,001), hsCPB (г=0,680; р<0,001), sP-селектином (г=0,855; р<0,001), ОФВ1 (г=-0,673; р<0,001), что подтверждает роль гипоксии в увеличении степени сосудистого повреждения и развитии эндотелиальной дисфункции.

Антигипертензивная эффективность диуретиков индапамида пролонгированного действия и гидрохлортиазида

При оценке антигипертензивной эффективности диуретиков целевой уровень АД (<140/90 мм рт.ст.) был достигнут у 32 (76,2%) больных в группе А на фоне включения в терапию индапамида пролонгированного действия и у 12 (52,2%) больных в группе Б на фоне лечения гидрохлортиазидом (рис. 2).

Группа А Группа Б

Индапамид п=11 Гидрохлортиазид

П=1° (47,8%)

достигли

■ достигли аж V

достигли

гп=32 "не достигли ^^ (76,2%) (52,2%)

Рисунок 2. Достижение целевого уровня АД (по САД и ДАД) у больных ХОБЛ в сочетании с АГ под влиянием терапии индапамидом пролонгированного действия и гидрохлортиазидом через 12 недель

При включении в терапию диуретиков показатели «офисного» АД статистически значимо снизились в обеих группах терапии, но максимальная степень снижения САД и ДАД наблюдалась в группе А и составила 23,5 и 10,0 мм рт.ст., в Б - 16,7 и 5,0 мм рт.ст., соответственно.

При детальном анализе динамики показателей СМ АД на фоне лечения индапамидом отмечалось статистически значимое снижение среднего САД и ДАД за сутки на 9,9% и 10,8% (р<0,001), в период бодрствования - на 6,4% и 7,2% (р<0,001), в период сна — на 12,8% и 13,6% (р<0,001) соответственно (рис.2), что особенно важно для пациентов с сопутствующей ХОБЛ, у которых высокий ночной профиль АД обусловлен усилением бронхиальной обструкции в ночные часы. При применении гидрохлортиазида динамика данных показателей была несколько ниже (рис. 3).

На фоне включения в терапию индапамида пролонгированного действия отмечено достоверное уменьшение СУПСАД на 33,3% (р<0,001), однако полной нормализации данного показателя не достигнуто, что может найти свое объяснение сохранением и усилением бронхиальной обструкции в ранние утренние часы. Это подтверждается анализом дневников пациентов. При включении в терапию гидрохлортиазида статистически значимых изменений в отношении данного показателя выявлено не было.

Рисунок 3. Динамика средних показателей САД, ДАД и параметров «гипертонической нагрузки» у больных ХОБЛ с АГ на фоне лечения индапамидом пролонгированного действия и гидрохлортиазидом через 12 недель

При изучении динамики вариабельности АД в течение суток на | статистически значимое снижение повышенной вариабельности САД на I 12,7% (р<0,001) и ДАД на 12,2% (р<0,001) в ночное время суток отмечено ' только в группе А на фоне приема индапамида пролонгированного действия (р<0,001).

Через 12 недель добавления в терапию индапамида пролонгированного действия в группе А было отмечено улучшение суточного профиля АД (таблица 4).

Таблица 4. Влияние индапамида и гидрохлортиазида на суточный профиль АД у больных ХОБЛ с АГ на фоне 12-недельной терапии_

Суточный профиль АД Группа А Группа Б

(п=42) (п=23)

абс.(%) абс.(%)

До лечения Через 12 До лечения Через 12

диуретиками недель диуретиками недель

«dipper» 13 (31,0%) 25 (59,5%) 7 (30,4%) 6 (26,1%)

«поп-dipper» 19 (45,2%) 17(40,5%) 11 (47,8%) 15 (65,2%)

«night-peaker» 10 (23,8) 0 5 (21,7%) 2 (8,7%)

У всех пациентов, получающих индапамид (группа А) с неблагоприятным типом «night-peaker» при контрольном обследовании был зарегистрирован тип «поп-dipper», у большинства обследуемых

больных (59,5%; п=25) через 12 недель была выявлена физиологическая степень ночного снижения АД - тип «dipper». Через 12 недель терапии гидрохлортиазидом (группа Б) количество пациентов с нормальным суточным ритмом АД составило только 26,1% (п=6) случаев, у 2-х пациентов был зарегистрирован тип «night-picker». Включение в антигипертензивную терапию индапамида пролонгированного действия способствовало формированию более физиологичного циркадного ритма АД и уменьшению частоты неблагоприятных суточных профилей АД.

Динамика показателей теста с 6-минутной ходьбой и параметров КЖ на фоне лечения индапамидом пролонгированного действия и гидрохлортиазидом

Сравнивая динамику результатов теста 6-МТ на фоне включения в терапию диуретиков отмечено статистически значимое нарастание толерантности к физической нагрузке у пациентов обеих групп (рис. 4). Однако величина пройденной дистанции возрастала более выражено среди больных группы А - в среднем на + 50,1 м , нежели среди пациентов группы Б - в среднем на + 37,5 м. Пациенты группы А достигли порог клинически значимых отличий, установленный по данным многоцентровых исследований и обзоров, в 48 метров (Redelmeier D.A., 1997). Таким образом, применение индапамида пролонгированного действия оказывало более выраженное благоприятное влияние на физический статус пациентов.

До лечения Через 12 недель

Примечание: * - р<0,05

Рисунок 4. Динамика пройденной дистанции в тесте 6-МТ у больных ХОБЛ с АГ на фоне терапии индапамидом пролонгированного действия и гидрохлортиазидом через 12 недель

В обеих группах по прошествии 12 недель комплексной терапии с добавлением диуретиков отмечено улучшение большинства показателей, характеризующих КЖ по опроснику БР-36 (рис. 5, 6). При приеме

индапамида был отмечен достоверный прирост по большему числу шкал по сравнению с применением гидрохлортиазида.

\ГГ

ут

-♦-До лечения -»-Через 12 недель -«-До лечения -«-Через 12 недель

Рисунок 5, 6. Динамика показателей КЖ (на основе опросника 36) у больных ХОБЛ с АГ на фоне терапии индапамидом пролонгированного действия и гидрохлортиазидом через 12 недель

Оценивая динамику показателей КЖ с использованием специализированного опросника ЗОЯХ} через 12 недель терапии диуретиками было выявлено статистически значимое улучшение показателей по большинству шкал анкеты в обеих группах терапии. При включении в терапию индапамида пролонгированного действия отмечено достоверно более значимое улучшение показателей качества жизни по шкалам «симптомы», «влияние» и «суммарный балл», характеризующего общее воздействие болезни на статус здоровья.

Схематично влияние индапамида пролонгированного действия и гидрохлортиазида на показатели КЖ, измеренных при помощи опросника 8СЯС), показаны на рисунках 7, 8.

Симптомы Симптомы

80 80

Влияние Влияние

-♦-До лечения -«-Через 12 недель -♦-До лечения -«-Через 12 недель

Рисунок 7, 8. Динамика показателей КЖ (на основе опросника БОЯО) у больных ХОБЛ с АГ на фоне терапии индапамидом пролонгированного действия и гидрохлортиазидом через 12 недель

Оценка переносимости и клиническая безопасность диуретиков индапамида пролонгированного действия и гидрохлортиазида

При оценке безопасности и переносимости индапамида пролонгированного действия и гидрохлортиазида не отмечено ухудшения клинических проявлений ХОБЛ в связи с применением диуретиков. Обострений ХОБЛ в период проводимой терапии зафиксировано не было. Переносимость диуретиков в сравниваемых группах оценивалась также при помощи валидизированных опросников, оценивающих симптомы ХОБЛ и их влияние на жизнь пациентов (mMRC и CAT). В обеих группах на фоне терапии диуретиками в конце периода наблюдения отмечено достоверное снижение выраженности одышки по шкале mMRC (р<0,001) и выраженности влияния симптомов ХОБЛ на жизнь пациента, оцененная по опроснику CAT (р<0,001).

При изучении динамики показателей вентиляционной функции легких у пациентов в обеих группах к концу периода наблюдения не выявлено статистически значимой отрицательной динамки показателей спирометрии и бодиплетизмографии (таблица 5), что может свидетельствовать о безопасности применения диуретиков у больных ХОБЛ с АГ. У пациентов в группе А на фоне приема индапамида пролонгированного действия через 12 недель терапии была отмечена тенденция к увеличению значения ОФВ1, не достигшая статистической значимости (р=0,180).

Таблица 5. Динамика показателей спирометрии и бодиплетизмографии у больных ХОБЛ с АГ на фоне лечения индапамидом пролонгированного действия и гидрохлортиазидом через 12 недель терапии

Показатель Группа А (п = 42) Р Группа Б (п = 23) Р

До лечения Через 12 недель До лечения Через 12 недель

до бронходилатационного теста

ФЖЕЛ, % от долж. 70,0 ± 19,5 72,8 ± 23,8 0,145 76,8 ± 19,7 76,0 ± 23,9 0,824

ОФВь % от долж. 45,7 ± 15,5 47,4 ± 13,4 0,180 53,2 ± 18,2 51,3 ± 18,7 0,429

ОФВ|/ФЖЕЛ, % 51,5 ± 10,1 52,3 ± 10,1 0,454 54,6 ± 8,8 53,5 ±8,1 0,143

OEJI, % от долж. 113,9 ± 18,9 116,2 ±21,7 0,460 118,1 ± 15,4 118,5 ± 11,9 0,803

ООЛ, % от долж. 161,1 ±59,8 155,9 ±56,8 0,520 171,1 ±52,1 168,9 ±41,9 0,632

ООЛ/ОЕЛ, % 51,9 ± 12,9 50,1 ± 11,6 0,116 51,9 ±9,5 51,6 ±9,2 0,589

ФОЕ, % от долж. 147,8 ±40,1 143,3 ±40,1 0,413 141,5 ±36,7 137,6 ±22,9 0,399

после бронходилатационного теста

ФЖЕЛ, % от долж. 84,9 ± 19,0 87,5 ±21,3 0,293 90,0 ± 17,3 91,3 ±22,2 0,686

ОФВ|, % от долж. 55,0 ± 17,4 57,9 ± 18,0 0,085 61,3 ±20,3 59,4 ± 19,2 0,288

ОФВ,/ФЖЕЛ, % 53,3 ± 10,2 53,1 ± 10,1 0,811 55,6 ±9,7 54,7 ± 9,3 0,264

При назначении тиазидных диуретиков больным ХОБЛ с АГ существенно возрастает риск возникновения нежелательных явлений в виде гипокалиемии, который увеличивается при одновременном применении бета2-агонистов и особенно системных стероидов (GOLD 2011г.). У больных ХОБЛ даже небольшая потеря калия негативно влияет на работу дыхательной мускулатуры и может способствовать прогрессированию дыхательной недостаточности, что ведет к развитию метаболического алкалоза, угнетению дыхательного центра и существенно усугубляет гипоксию.

Через 12 недель лечения индапамидом не выявлено статистически значимой динамики уровня калия крови (р=0,589). На фоне лечения гидрохлортиазидом к концу периода наблюдения отмечалось статистически значимое снижение уровня калия на 4,2% (р=0,007), не достигшее клинически значимой гипокалиемии (рис. 9).

4,8

До лечения Через 12 недель

-»—Группа А -«-Группа Б

Примечание: * - р<0,05

Рисунок 9. Динамика уровня калия крови у больных ХОБЛ с АГ на фоне терапии индапамидом пролонгированного действия и гидрохлортиазидом через 12 недель

Влияние диуретиков индапамида пролонгированного действия и гидрохлортиазида на маркеры воспаления и эндотелиальной

дисфункции

До включения в терапию диуретиков показатели концентрации ЬвСРБ превышали нормальные значения в обеих группах больных. Под влиянием терапии гидрохлортиазидом не отмечено достоверной положительной динамики концентрации ЪэСРБ в сыворотке крови. В процессе лечения индапамидом пролонгированного действия уровень ЬэСРБ статистически значимо снизился на 10,4% (р=0,007), не достигнув целевых значений (менее 5 мг/л), что подчеркивает возможное сохранение риска сердечно-сосудистых осложнений у обследованных больных (рис.10).

Рисунок 10, 11. Динамика активности ЬэСРБ и з1САМ-1 у больных ХОБЛ с АГ на фоне терапии индапамидом и гидрохлортиазидом через 12 недель

По результатам проведенного исследования терапия индапамидом пролонгированного действия в большей степени способствовала уменьшению экспрессии адгезивной молекулы 81САМ-1 на 11,2% (р<0,001), чем лечение гидрохлортиазидом - 0,3%, (р=0,955) (рис.11). Известно, что торможение экспрессии молекул адгезии, в частности 1САМ-1, предотвращает накопление воспалительных агентов в сосудистой стенке, что уменьшает их способность к эндотелиальному повреждению.

Таким образом, при анализе динамики маркеров воспаления и дисфункции эндотелия в процессе терапии диуретиками статистически значимые изменения получены только в группе А на фоне лечения индапамидом пролонгированного действия.

При исследовании динамики маркеров эндотелиальной дисфункции статистически значимое снижение уровня эндотелина-1 и эР-селектина отмечалось также только в группе А на фоне лечения индапамидом пролонгированного действия. До лечения показатели концентрации эндотелина-1 превышали нормальные значения в каждой из групп терапии. Медиана уровня эндотелина-1 в группе А составила 4,23 фмоль/мл и в процессе лечения индапамидом пролонгированного действия статистически значимо снизились на 31,2% (р<0,001), приблизившись к нормальным показателям - 2,24 фмоль/мл (рис.12).

эндотелин-1, фмоль/мл

р<0.001

Группа А Группа Б

■ До лечения ■ Через 12 недель

250

sP-селектин. нг/мл

р=0,766

1S0I "iXe

■ До лечения а Через 12 недель

Рисунок 12, 13. Динамика уровня эндотелина-1 и sP-селектина у больных ХОБЛ с АГ на фоне терапии индапамидом и гидрохлортиазидом через 12 недель

При включении в антигипертензивную терапию индапамида пролонгированного действия отмечено достоверное снижение уровня sP-селектина в сыворотке крови на 14,0% (р<0,001), (рис.13).

ВЫВОДЫ

1.У 69,3% обследованных больных ХОБЛ в сочетании с АГ выявлены нарушения суточного профиля АД, недостаточность ночного снижения АД с преобладанием патологических типов суточных кривых - «non-dipper» (46,2%) и «night-peaker» (23,1%), у 71,3% пациентов - высокая скорость утреннего подъема САД, у 49,2% - повышенная вариабельность АД в ночное время суток. По данным ЭхоКГ у 79,3% больных имеется диастолическая дисфункция ЛЖ, у 43,1% -гипертрофия миокарда левого желудочка, у 37,7% - правого желудочка. Уровни маркеров воспаления составили: hsCPB - 6,30 [4,55; 8,15] мг/л и sICAM-1 - 875,4 [763,2; 984,7] нг/мл; эндотелиальной дисфункции:

эндотелии-1 - 3,97 [0,70; 7,03] фмоль/мл и sP-селектин - 195,89 [115,59; 262,69] нг/мл.

2. Установлены статистически значимые корреляционные взаимосвязи маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции с параметрами, характеризующими состояние сердечно-сосудистой и дыхательной систем: hsCPB прямо коррелирует с ИКЧ (г=0,395), САД24 (г=0,687), уровнем sICAM-1 (г=0,841), эндотелина-1 (г=0,680) и показателем ОФВ1 (r=-0,656); sICAM-1 достоверно коррелирует с САД24 (г=0,604) и ОФВ1 (г=-0,603); эндотелии-1 - с ИКЧ (г=0,515), САД24 (г=0,787), sP-селектином (г=0,855) и ОФВ1 (г=-0,673) (р<0,05 во всех случаях).

3.Включение индапамида пролонгированного действия 1,5 мг/сут в комплексную терапию больных ХОБЛ в сочетании с АГ привело к достижению целевого значения АД у 76,2% больных, увеличению доли пациентов с нормальным суточным профилем АД до 59,5%, статистически значимому снижению повышенной вариабельности САД в пассивный период на 12,7% (р<0,001) и скорости утреннего подъема САД на 33,3% (р<0,001), увеличению пройденной дистанции в тесте 6-МТ на 50,1 м (р<0,005), а также улучшению большинства показателей качества жизни (р<0,05). Применение гидрохлортиазида 25 мг/сут привело к достижению целевого значения АД у 52,2% больных, увеличению пройденной дистанции в тесте 6-МТ на 37,5 м (р<0,005) и улучшению большинства показателей качества жизни (р<0,05). Статистически значимой динамики показателей вариабельности АД и СУПСАД на фоне лечения гидрохлортиазидом не отмечено.

4. Индапамид пролонгированного действия у больных ХОБЛ в сочетании с АГ оказывает статистически значимое влияние на маркеры воспалительного статуса и эндотелиальной дисфункции, заключающееся в снижении уровня hsCPB на 10,4% (р<0,05), sICAM-1 на 11,2% (р<0,001), эндотелина-1 на 31,2% (р<0,001), sP-селектина на 14,0% (р<0,001). Статистически значимой динамики изучаемых маркеров на фоне лечения гидрохлортиазидом не отмечено. Корреляционный анализ выявил наличие прямых статистически значимых взаимосвязей между степенью снижения hsCPB и эндотелина-1 со степенью снижения САД24 на фоне применения индапамида пролонгированного действия: (г=0,65, р=0,05) и (г=0,73, р=0,045), соответственно. Достоверных корреляционных связей между динамикой изучаемых маркеров с антигипертензивной эффективностью гидрохлортиазида не выявлено.

5.Индапамид пролонгированного действия и гидрохлортиазид показали хорошую переносимость и безопасность у больных ХОБЛ с сопутствующей АГ при отсутствии негативного влияния на клинические проявления ХОБЛ и вентиляционную функцию легких по данным спирометрии и бодиплетизмографии. Статистически значимое снижение уровня калия крови на 4,2% (р=0,007) было отмечено на фоне лечения гидрохлортиазидом, что, однако, не сопровождалось клинически значимой гипокалиемией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным ХОБЛ в сочетании с АГ целесообразно проводить СМАД для уточнения характера нарушений суточного профиля АД, определения скорости утреннего подъема АД, оценки показателей «гипертоничекской нагрузки» и вариабельности АД, особенно в пассивный период.

2. С целью раннего выявления структурно-функциональных изменений миокарда правого и левого желудочков у пациентов с сочетанием ХОБЛ и АГ целесообразно проведение эхокардиографического исследования с комплексной оценкой как правых, так и левых отделов сердца.

3.В процессе обследования больных ХОБЛ в сочетании с АГ следует учитывать, что по мере повышения САД и ухудшения бронхиальной проходимости (снижения показателя ОФВ1) возрастает степень нарушений маркеров воспалительного статуса и эндотелиальной дисфункции.

4. При выборе диуретиков больным ХОБЛ в сочетании с АГ следует отдавать предпочтение тиазидоподобному диуретику - индапамиду пролонгированного действия 1,5 мг/сут, благодаря наличию у него высокой антигипертензивной эффективности, безопасности и дополнительных плейотропных свойств.

5.Положительное плейотропные эффекты индапамида пролонгировнного действия в виде снижения негативных влияний на сосудистый эндотелий с уменьшением степени системной и локальной воспалительных реакций, снижения маркеров эндотелиальной дисфункции являются дополнительными критериями патогенетической эффективности антигипертензивной терапии, что позволяет рекомендовать включение индапамида пролонгированного действия в комплексную терапию больных ХОБЛ в сочетании с АГ.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ РАБОТ

1. Овчаренко С.И., Нсрсесян З.Н. Подходы к терапии артериальной гипертензии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких У/ Фарматека (пульмонология/ЛОР). - 2013. - №4. - С. 58-62.

2. Овчаренко С.И., Нерсесян З.Н., Морозова Т.Е. Хроническая обструктивная болезнь легких в сочетании с артериальной гипертонией: эффективность и безопасность применения индапамида пролонгированного действия (Арифон ретард) // Системные гппертензии. - 2014. - №2. - С. 54-62.

3. Овчаренко С.И., Нерсесян З.Н., Морозова Т.Е. Хроническая обструктивная болезнь легких в сочетании с артериальной гипертонией: оценка лечебного эффекта индапамида пролонгированного действия // Терапевтический архив. -2015. -№8. -С. 44-50.

4. Овчаренко С.И., Нерсесян З.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких и артериальная гипертония (обзор литературы) // Consilium Medicum (пульмонология/ЛОР). - 2012. - №11. - С. 51-55.

5. Овчаренко С.И., Нерсесян З.Н. Ведение пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с артериальной гипертонией // Consilium Medicum (пульмонология/ЛОР). - 2013. - №11. - С. 33-37.

6. Нерсесян З.Н., Овчаренко С.И., Морозова Т.Е. Особенности течения артериальной гипертонии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких // Сборник трудов XXIII Национального конгресса по болезням органов дыхания. - М.: Дизайн Пресс, 2013. - С. 234.

7. Нерсесян З.Н., Овчаренко С.И., Морозова Т.Е. Хроническая обструктивная болезнь легких в сочетании с артериальной гипертонией: эффективность и безопасность применения индапамида пролонгированного действия (Арифона ретард) // Сборник трудов XXIV Национального конгресса по болезням органов дыхания. - М.: Дизайн Пресс, 2014.-С. 249.

8. Нерсесян З.Н., Овчаренко С.И., Морозова Т.Е. Оценка лечебного эффекта Арифона

ретард у больных хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с артериальной гипертонией // Материалы III Международного форума кардиологов и терапевтов. - М.: Специальный выпуск журнала Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2014. -№13. - С. 81.

9. Нерсесян З.Н., Овчаренко С.И., Морозова Т.Е. Эффективность и безопасность применения Арифона ретард в терапии больных хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с артериальной гипертонией // Тезисы XXI Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» - М.: ЗАО РИЦ «Человек и лекарство», 2014. - С. 85.

10. Нерсесян З.Н., Овчаренко С.И., Морозова Т.Е. Оценка лечебного эффекта Арифона ретард у больных с хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с артериальной гипертонией // Материалы 2-го Международного образовательного форума «Российские дни сердца» - Спб.:, Российский кардиологический журнал (приложение 1), 2014. -№5 - С. 90.

11.Nersesyan Z., Ovcharenko S., Morozova T. COPD and concomitant arterial hypertension: the efficacy and safety of slow-release formulation of indapamide // Eur Respir J. - 2014. - Vol. 44. - Suppl. 58. - P. 3582s.

12. Nersesyan Z., Ovcharenko S., Morozova T. Characteristics of essential hypertension in COPD patients // Eur Respir J. - 2014. - Vol. 44. - Suppl. 58. - P. 3628s.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

6-МТ тест с шестиминутной ходьбой

АГ артериальная гипертония

АГП антигипертензивные препараты

АД артериальное давление

АК антагонисты кальция

БАБ бета-адреноблокаторы

БОЗ бронхообструктивные заболевания

БРА блокатор рецепторов к ангиотензину II

ДАД диастолическое артериальное давление

ИАПФ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИВ индекс времени

ИКЧ индекс курящего человека

ИМТ индекс массы тела

КЖ качество жизни

ЛЖ левый желудочек

ОФВ, объем форсированного выдоха за первую секунду

САД систолическое артериальное давление

САД24 среднесуточное систолическое артериальное давление

СМАД суточное мониторирование артериального давления

СПАД суточный профиль артериального давления

ССЗ сердечно-сосудистые заболевания

СУПСАД скорость утреннего подъема артериального давления

ФВД функция внешнего дыхания

ХОБЛ хроническая обструктивная болезнь легких

ЭхоКг эхокардиография

САТ COPD Assessment Test (Оценочный тест ХОБЛ)

hsCPB высокочувствительный С-реактивный белок

GOLD Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

(Глобальная инициатива по ХОБЛ) 1САМ-1 молекула межклеточной адгезии -1

mMRC modified Médical Research Council Grading System

(модифицированная Шкала Британского совета по проведению научных исследований в области медицины)

SGRQ St. George's Respiratoiy Questionnaire (Респираторный

вопросник госпиталя Святого Георгия) SF-36 Short Form Médical Outcomes Study (Краткий

вопросник оценки статуса здоровья)

Подписано в печать 16.09.2015 г. Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 100 Экз. Заказ № 41265-15-КЦ Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39