Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Хроническая обструктивная болезнь легких и кардиоваскулярная патология: клинико-функциональные взаимоотношения и прогнозирование течения

На правах рукописи

□0305351Т

КАРОЛИ НИНА АНАТОЛЬЕВНА

ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ И КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ ПАТОЛОГИЯ: КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ВЗАИМООТНОШЕНИЯ И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЕЧЕНИЯ

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Саратов - 2007

003053517

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Ребров Андрей Петрович.

Гриценгер Виктор Романович; Недогода Сергей Владимирович; Абросимов Владимир Николаевич.

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Самарский ГМУ Росздрава».

Защита состоится «4» апреля 2007 г. в_часов на заседании диссертационного

совета Д.208.094.02. при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».

Автореферат разослан « ^ »-йллАо^ 200^т.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Елисеев Ю.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) определяется как заболевание, характеризующееся частично необратимым ограничением воздушного потока, которое носит, как правило, неуклонно прогрессирующий характер и связано с воспалительной реакцией легочной ткани на раздражение различными патогенными агентами и газами В данном определении основное внимание сосредоточено на бронхолегочных проявлениях ХОБЛ В то же время в последние годы все шире обсуждаются экстрапульмональные проявления ХОБЛ, наиболее изученными из которых являются метаболические и мышечно-скелетные нарушения, дисфункция скелетных мышц, снижение массы тела, остеопороз и др [Ледой А , 2003] Показано, что развитие внелегочных эффектов ХОБЛ имеет важное клиническое и прогностическое значение [Апёгеазвеп Н., 2003; Agusti А., 2003]. Признание наличия экстрапуль-мональных проявлений ХОБЛ является клинически значимым и может приводить к лучшему пониманию развития заболевания. Внелегочные эффекты позволяют определять ХОБЛ как заболевание с системными проявлениями и исследовать эти проявления болезни В качестве потенциальных системных проявлений ХОБЛ рассматриваются кардиоваскулярные эффекты, среди которых фигурируют повреждение эндотелия с развитием эндотелиальной дисфункции, хроническое легочное сердце (ХЛС), атеросклероз с формированием ИБС, артериальная гипер-тензия [А^п А, 2003; Р^еШ Я., 2003].

Несмотря на многолетнее изучение проблемы ХЛС, многие вопросы патогенеза, диагностики и лечения этого состояния остаются дискуссионными, а имеющиеся данные литературы противоречивы. С одной стороны, это связано с не окончательно раскрытыми механизмами формирования ХЛС, с другой, - с объективными трудностями диагностики его на ранних этапах. Не конкретизированы изменения сердечно-сосудистой системы на этапах компенсации п декомпенсации легочного сердца. Нечетко определены изменения миокарда правого и левого желудочков на разных этапах развития легочного сердца, их взаимосвязь с функцией внешнего дыхания, наличием гипоксемии. Патогенез легочной гипертензии при ХОБЛ не до конца изучен Хроническая гипоксемия традиционно рассматривается как основа патогенеза легочной гипертензии при ХОБЛ. Гипоксемия индуцирует вазоконстрикшно легочных артерий и в дальнейшем может индуцировать хроническое ремоделирование артерий С начала 90-х годов теория об основной роли хронической гипоксемии в развитии легочной гипертензии у больных ХОБЛ начала изменяться Структурные и функциональные изменения легочных артерий выявлялись у пациентов с нормоксией и начальными стадиями ХОБЛ. В качестве факторов патогенеза легочной гипертензии при ХОБЛ начали рассматривать курение и воспаление низкой градации, однако роль этих факторов в настоящее время полностью еше не раскрыта

За последние годы накапливается все больше информации о том, что оценка состояния эндотелия может иметь важное клиническое значение для расширения понимания патогенеза многих заболеваний человека и прогнозирования развития осложнений Данные литературы свидетельствуют о том, что развитие эндотелиальной дисфункции сегодня является одним из основных факторов патогенеза легочной гипертензии, однако недостаточно данных о ее роли при легочной гипертензии у больных ХОБЛ,

- С формированием эндотелиальной дисфункции тесно связано развитие сердечнососудистых заболеваний: артериальной гипертевдии (АГ) и ИБС. Сочетание у пациентов нескольких патологий приводит к взаимовлиянию болезней, часто существенно меняющим клиническую картину. Заболеваемость ХОБЛ и ИБС прогрессивно нарастает с возрастом, и у пациентов после 40 лет наблюдается достаточно частое их сочетание. Есть сведения о том, что ХОБЛ повышает риск развитая сердечно-сосудистых заболеваний в два-три раза [Jousilahti Р., 1996; Sin D.D., 2003, 2005; Huiart L., 2005]. Выполнявшиеся исследования не вполне четко очерчивают факторы риска, приводящие к развитию АГ и ИБС у больных ХОБЛ, недостаточно отражают особенности этиопатогенеза и течения ХОБЛ в условиях сочетавши патологии. Небольшое количество исследований, посвященных частоте сочетания этих заболеваний, мало-изученность вопросов распространенности АГ и ИБС у пациентов с ХОБЛ, возможных общих путей патогенеза делают эту проблему актуальной

Таким образом, в настоящее время актуальная проблема взаимосвязи кардиоваскулярной патологии и хронической обструкгивной болезни легких остается не до конца решенной. Цель работы

На основе комплексного изучения факторов риска, легочной гемодинамики, состояния правых и левых отделов сердца, повреждения эндотелия и эндотелиальной дисфункции определить клинико-функциональные взаимоотношения кардиоваскулярной патологии и ХОБЛ; разработать критерии неблагоприятного прогноза. Задачи исследования

1. Провести комплексное изучение легочной гемодинамики, состояния правых и левых отделов сердца у больных ХОБЛ с различной тяжестью процесса.

2. Изучить повреждение сосудистой стенки, анппромбогенную и вазорегулирующую функции эндотелия у больных ХОБЛ с различной тяжестью процесса в разные фазы заболевания.

3. Уточнить характер взаимосвязей между повреждением эндотелия, нарушением его вазо-регулирующей функции и параметрами развития легочного сердца.

4. Изучить влияние курения и механизмы повреждения эндотелия, развития эндотелиальной дисфункции, формирования легочного сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких.

5. Изучить особенности формирования и течения артериальной гипертензии у больных ХОБЛ.

6. Изучить взаимосвязи системной и легочной гемодинамики с функциональной активностью эндотелия у больных ХОБЛ.

7. Изучить встречаемость кардиоваскулярных факторов риска у больных ХОБЛ, их взаимосвязь с вазорегулирующей функцией и повреждением эвдотеяия, особенности развитая атеросклероза и клинически значимых форм ИБС у больных ХОБЛ.

8. Изучить особенности формирования хронического легочного сердца у больных ХОБЛ в процессе динамического наблюдения, на фоне длительной терапии ингибитором АПФ энала-пршгом, разработать критерии прогнозирования неблагоприятного течения ХОБЛ

Научная новизна

Проведено комплексное изучение показателей центральной и легочной гемодинамики, ре-моделирования правых н левых отделов сердца в зависимости от выраженности бронхообст-руктивных нарушений у больных ХОБЛ на различных этапах формирования хронического легочного сердца. Развитие гипертрофии, дилатации и недостаточности правого желудочка при относительно невысоких величинах давления в легочной артерии свидетельствует о том, что роль легочной пшертензии в развитии ремоделирования правых отделов сердца ае является единственной.

Впервые изучена роль эндотелиальной дисфункция, курения, системного воспаления и ок-сидативного стресса в формировании легочного сердца у пациентов с ХОБЛ. Выявлены повреждение эндотелия, увеличение толщины стенки плечевой артерии, снижение суммарной плазменной концентрации СМыо, повышение активности фактора Виллебранда, нарушения анти-тромбогенной и вазорегулирующей активности сосудистой стенки. Отмеченные изменения более выражены в период обострения заболевания и сохраняются в период стабильного течения ХОБЛ, особенно у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением Указанные нарушения функциональной активности эндотелия плечевой артерии взаимосвязаны с нарушением легочной гемодинамики, параметрами правого и левого желудочков, предсердий, диасголической функцией правого желудочка.

У больных ХОБЛ выявлено наличие системного воспаления: как в период обострения, так и в период стабильного состояния пациентов, повышены уровни ингерлейкинов 1(5,6, 8, циркулирующих иммунных комплексов, лейкоцитов. Указанные изменения нарастают по мере увеличения тяжести заболевания, развития дыхательной недостаточности, формирования легочного сердца

Впервые продемонстрировано однонаправленное влияние гнпоксемии, курения, оксида-тивного стресса, системного воспаления на развитие повреждения н ремоделирование сосудистой сгенки, снижение ее эндотелийзависимой дилатации, формирование легочной гипертен-зии, ремоделирование правых и левых отделов сердца, нарушение диасголической функции правого желудочка у больных ХОБЛ.

Установлена высокая встречаемость АГ и ИБС у больных ХОБЛ. Впервые на основании детального изучения широкого спектра кардиоваскулярных факторов риска установлено, что для больных ХОБЛ характерны высокие значения суммарного риска развития коронарной болезни сердца, 10-летнего риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний.

Впервые изучены особенности формирования и течения системной артериальной гипертен-зии у больных ХОБЛ, их взаимосвязь с легочной гемодинамикой Показано, что наличие ХОБЛ является фактором риска развития артериальной гипертензии. Факторами риска развития артериальной гипертонии у больных ХОБЛ являются избыточная масса тела, а также снижение ОФВ| менее 50% от должного, длительное курение Артериальная гипертония, развившаяся у пациентов на фоне ХОБЛ, имеет особенности по сравнению с эссенциальной гипертонией, что позволяет относить ее к гипертонии у особой категории больных Показано, что у пациентов с ХОБЛ и нормотензией, также как и у больных с артериальной гипертонией, отмечается тенден-

ция к недостаточному снижению ночного АД, свидетельствующая о том, что само обсгруктив-ное заболевание легких может нарушать нормальный циркадный ритм АД.

В работе дано комплексное патогенетическое представление о кардиоваскулярной патологии при ХОБЛ, состоянии центральной и легочной гемодинамики, ремоделировании правых и левых отделов сердца у больных ХОБЛ в сочетании с артериальной гипертензией, ИБС Установлены взаимосвязи между основными показателями легочной и системной гемодинамики, параметрами структурно-функционального состояния миокарда правого и левого желудочков, указывающие на взаиморегулирующие механизмы поддержания давления в большом и малом кругах кровообращения.

Впервые изучены повреждение сосудистой стенки, развитие эндотелиашгой дисфункции у пациентов с наличием и отсутствием артериальной гипертонии, наличием и отсутствием ИБС. У пациентов с ХОБЛ и артериальной пшертензией по сравнению с больными с нормотензией выявляются более выраженные нарушения вазорегулирующей функции эндотелия в период обострения и признаки повреждения сосудистой стенки в период ремиссии заболевания. Отмеченные изменения у пациентов с гипертензией взаимосвязаны с такими факторами, как курение, системное воспаление, выраженность бронхообсгрукции, гипоксемии, а также с проявлениями легочного сердца и гипертрофией левого желудочка. Установлены взаимосвязи между показателями суточного монигоркрования АД и ремоделированием плечевой артерии, повреждением эндотелия и нарушением его ваэорегулируюшей функции. У пациентов с ХОБЛ и ИБС выявлены более выраженные нарушения вазорегулирующей функции эндотелия по сравнению с аналогичными показателями у больных ХОБЛ без ИБС. Установлены взаимосвязи между повреждением эндотелия и риском развития коронарной болезни сердца, 10-летним риском фатальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний.

Впервые проведено изучение кардиоваскулярных факторов риска развития коронарной болезни сердца, риска смерти от ИБС у больных ХОБЛ. Установлено, что риск развития коронарной болезни сердца в ближайшие 10 лег и десятилетний риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ХОБЛ трудоспособного возраста без проявлений ИБС являются достаточно высокими. Наиболее значимыми факторами риска развития коронарной болезни сердца у больных ХОБЛ и риска фатальных осложнений от ИБС являются возраст, тяжесть течения ХОБЛ, выраженность бронхообсгрукции, системное воспаление. Наличие ХОБЛ является фактором риска более тяжелого течения инфаркта миокарда, смерти от инфаркта миокарда У пациентов с ИБС и ХОБЛ встречаемость других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний сопоставима или выражена в меньшей степени, чем у больных без ХОБЛ (например, сахарный диабет, артериальная гипертензия).

Впервые проведено комплексное изучение предикторов риска смерти больных с ХОБЛ. Установлено, что снижение ОФВ] менее 40% от должного, БаОг менее 90%, прохождение менее 300 м при тесте с шестиминутной ходьбой, повышение систолического давления в легочной артерии ¿40 мм рт.сг, увеличение толщины стенки правого желудочка ¿0,7 см, размера полости правого желудочка ¿3,0 см, развитие диастолической дисфункции правого желудочка, клинических симптомов декомпенсации кровообращения являются неблагоприятными прогносгиче-

скими факторами. Риск смерти выше у пациентов старше 60 лет с длительностью одышки более 10 лет, курящих более 40 лет с индексом курения ¿50 пачка/лет. Практическая значимость

Полученные данные расширяют представления о патогенезе развитая хронического легочного сердца у больных ХОБЛ. Продемонстрирована высокая значимость эхокардиографии в диагностике легочной гипертензии, изменений правых и левых отделов сердца. При этом помимо общепринятых маркеров ХЛС (легочная гипертензия, гипертрофия и дилатация правого желудочка) установлено значение относительного расширения правого предсердия и диастоли-ческой дисфункции правого желудочка

Обосновано включение в комплексный план обследования больных ХОБЛ, особенно с тяжелым течением, динамического исследования повреждения сосудистой стенки, вазорегули-рующей активности сосудистой стенки, суточного мониторирования ЭКГ и АД, шестиминутного теста с физической нагрузкой с обязательным исследованием ваОг в процессе физической нагрузки.

Выделена группа риска пациентов с ХОБЛ по развитию артериальной гипертензии: больные с тяжелым течением ХОБЛ, избыточной массой тела, со снижением ОФВ[ менее 50% от должного, длительным анамнезом курения.

Определены предикторы риска смерти больных с ХОБЛ: снижение ОФВ[ менее 40% от должного, SaÜ2 менее 90%, прохождение менее 300 м при тесте с шестиминутной ходьбой, повышение систолического давления в легочной артерии >40 мм рт.ст, увеличение толщины стенки правого желудочка ¿0,7 см, размера полости правого желудочка ¿3,0 см, развитие диастоли-ческой дисфункции правого желудочка, клинических симптомов декомпенсации кровообращения. Риск смерти выше у пожилых пациентов старше 60 лет с длительностью одышки более 10 лет, курящих более 40 лет с индексом курения SS0 пачка/лет.

Разработан и внедрен новый диагностический и прогностический критерий течения ХОБЛ - индекс HODEH, который позволяет оптимизировать динамическое наблюдение пациентов. Значение индекса 9-12 баллов можно определить как прогностически неблагоприятный фактор риска смерти пациентов ХОБЛ.

Проведено изучение процессов формирования хронического легочного сердца у пациентов с ХОБЛ на фоне длительной терапии эналаприлом Полученные данные свидетельствуют о наличии влияния ингибиторов АПФ, в частности, эналаприла, на легочную гипертензшо, на процессы ремоделирования как правого, так и левого желудочка. Основные положения, выносимые на защиту

1. Хроническое легочное сердце выявляется у большинства больных ХОБЛ. При диагностике легочного сердца, помимо общепринятых маркеров (легочная гипертензия, гипертрофия и дилатация правого желудочка), имеют значение относительное расширение правого предсердия, диастолическая дисфункция правого желудочка, развивающиеся на ранних этапах. Легочная гипертензия у больных ХОБЛ редко достигает высоких значений, однако, наряду с ремоде-лированием правых отделов, выявляется уже у пациентов с легким и среднетяжелым течением

ХОБЛ, что свидетельствует о том, что легочная гипертешня у больных ХОБЛ является важным, но не единственным механизмом патогенеза хронического легочного сердца.

2. В патогенезе легочной гипертензяи имеют значение повреждение сосудистой стенки, развитие эндотелиальной дисфункции, которые выявляются у пациентов с любой тяжестью ХОБЛ, но наиболее выражены в период обострения у больных с тяжелым и крайне тяжелым течением ХОБЛ.

3. У пациентов с ХОБЛ отмечается высокая частота артериальной гипертензяи и ИБС, установлено взаимоотягощающее влияние этих заболеваний друг на друга, ведущее к их прогрес-сированию и повышающее риск инвалшдазации и смерти больных. Взаимное отягощение и прогрессировать хронического легочного сердца, артериальной гипертензяи, ИБС у больных ХОБЛ основывается на объединении некоторых патогенетических звеньев (курение, системное воспаление низкой градации, оксидативный стресс, пшоксемия), которые самостоятельно или опосредованно через эндотелиальную дисфункцию обусловливают развитие кардиоваскуляр-ной патологии при ХОБЛ.

4. Предикторами риска смерти больных с ХОБЛ можно считать снижение ОФВ| менее 40% от должного, SaQ¡ менее 90%, прохождение менее 300 м при тесте с шестиминутной ходьбой, повышение систолического давления в легочной артерии £40 мм рт.сг, увеличение толщины стенки правого желудочка ¿0,7 см, размера полости правого желудочка 23,0 см, развитие диа-столической дисфункции правого желудочка, клинических симптомов декомпенсация кровообращения. Риск смерти выше у пожилых пациентов старше 60 лет с длительностью одышки более 10 лет, индексом курения £50 пачка/лет, длительностью курения более 40 лег. Внедрение

Материалы диссертации используются в проведении практических занятий и в лекционном курсе на кафедре госпитальной терапии лечебного факультета ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава», кафедре госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Росздрава». Результаты исследования внедрены в практику диагностической н лечебной работы пульмонологического отделения Областной клинической больницы г. Саратова, Алтайского краевого пульмонологического центра МОЗ «Городская больница №3», МКЛПМУ "Городская больница №3" г. Томска. Оформлены 2 рационализаторских предложения. Апробация работы

Материалы диссертации представлены на 13-м (2003), 14-м (2004), 15-м (2005) Национальных конгрессах по болезням органов дыхания; Конгрессах European Respiratiry Society в 2001, 2002,2003,2004, 2006 гг.; на заседаниях терапевтического и кардиологического обществ Саратовской области (2003, 2004, 2005 гг.); Первом съезде пульмонологов Поволжья (г. Волгоград, 2002 г) По материалам диссертации опубликовано 46 работ, в том числе одна монография, 19 работ в зарубежной печати Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, вклю-

чающего 128 отечественных и 306 зарубежных источников. Текст диссертации изложен на 398 страницах, содержит 123 таблицы, 58 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В соответствии с поставленными целью и задачами обследованы 233 больных ХОБЛ, находившихся на лечении в Обласшой клинической больнице г. Саратова Пациенты подбирались методом случайной выборки. Критериями исключения являлись хроническая почечная и печеночная недостаточность, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы в фазе обострения, заболевания сосудов в анамнезе Для решения поставленных в работе задач мы использовали методический подход, заключающийся в поэтапном выделении из общего массива обследованных пациентов лиц с критериями включения и исключения согласно решаемым в исследовании задачам.

Диагноз ХОБЛ устанавливался в соответствии с критериями ATS/ERS (2004 г.) после проведения спирографического исследования У всех пациентов изучены развитие заболевания, особенности течения болезни, состояние основных функциональных систем Больные обследованы по общещишя-тым клиническим методикам.

Среди обследованных пациентов с ХОБЛ основную массу составляли мужчины. Все больные являлись активными курильщиками со стажем курения 34,98±0,93 года. Преобладали пациенты с тяжелым и крайне тяжелым течением заболевания (159 пациентов). В дальнейшем эти пациенты были объединены в группу с тяжелым течением ХОБЛ. Большинство пациентов обследованы в динамике: при поступлении в стационар (фаза обострения) и в период стабильного состояния (через 1-2 месяца). Кроме того, 90 пациентов с ХОБЛ находились под динамическим наблюдением в течение 3-5 лет.

Все пациеты, поступающие в стационару получали стандартную терапию, которая включала бронхолитики короткого и/или продленного действия, муколигики. При наличии признаков внутри-бронхиальной инфекции пациентам назначалась антибактериальная терапия. В комплексной терапии 22 пациетов с ХОБЛ в течение первого года наблюдения использовался ингибитор АПФ эналаприл («Энап», KRKA, Словения) Суточная доза препарата подбиралась индивидуально. Средняя суточная доза эиапаприла составила 10,88+1,94 мг. Одновременно обследована аналогичная группа больных, ие получавших терапию ингибиторами АПФ (39 человек - группа 2).

В контрольную группу включен 71 практически здоровый доброволец. Из этой группы были выделены 23 активных курильщика (группа сравнения), не имеющих клинических и инструментальных данных за наличие бронхообструкгивного синдрома. В качестве групп сравнения мы использовали курящих и некурящих пациентов с бронхиальной астмой. Группу 1 составили 79 некурящих пациентов с астмой, группу 2 составили 59 больных астмой, являющихся активными курильщиками.

Всем лицам, включенным в исследование, проведены комплексные клиническое и инструментальное обследования. Обшекликическое обследование больных вшочало общий анализ крови, биохимическое исследование крови, с определением содержания общего холестерина (ХС), ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, индекса агерогенности, глюкозы, общего белка, билирубина, мочевины, креатинина; исследование мокроты, обнщй анализ, бактериоскопия окрашенного мазка, исследование клеточного состава; общий анализ мочи; рентгенологическое исследование органов грудной клетки; исследование

показателей функции внешнего дыхания (ФВД): спирография с проведением пробы с Ргагошктами короткого действия; пульсоксиметрия; электрокардиография (ЭКГ); суточное маниторирование ЭКГ с использованием аппарата «Валенга» (Россия). В качестве скринингового метода для выявления ранних изменений артериальной стенки, связанных с процессами атеросклероза, использовался метод ультразвукового исследования сонных артерий. Суточное мониторирование артериального давления проводили с использованием аппарата АВРМ, MEDITEX (Венгрия). Исследования проводили в течете 24 часов. Измерения АД начинали в 9-11 часов. Интервалы между измерениями АД составляли 20 минут в дневные часы и 30 минут в ночные часы.

Для оценки анппромбогенных (атикоагушшпюй и фибриншшгаческой) свойств сосудистой стенки использовали «манжегочную» пробу. Исследование сосудодвиггтельной функции эндотелия проводилось с использованием проб с реактивной гиперемией (РГ) и нитроглицерином (НТГ). Дня получения изображения правой плечевой артерии (ПА), измерения ее диаметра и скорости кровотока использовали систему ACUSON 128 ХР/10, оснащенную линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7 МГц. Использовалась модифицированная нами (рац. предложение № 2367 от 23.12.1999 г.) проба с реактивной гиперемией (эндогелийзависимая дилатация) и пробы с нитроглицерином 0,05 мг (эндотелийнезависимая дилатация). Артерия дотировалась в продольном сечении на 2-IS см выше локтевого сгиба. Исследование проводилось в триплексном режиме (В-режим, цветное допплеровское картирование потока, спектральный анализ допплдижского сдвига частот). Этот раздел работы выполнен на базе отделения функциональной диагностики Областной клинической больницы г. Саратова.

Для изучения повреждения эндотелия и наличия эндотелиальной дисфункции использовали определение активности фактора Внллебрадда (набор реагентов НПО РЕНАМ Общества больных гемофилией ГНЦ РАМН) и подсчет циркулирующих эндеггеяиальных клеток. Уровень оксида азота определяли на ос!ювашш оценки суммарной концентрации стабильных метаболитов NO нитратов и шпритов в дспротенюпнрованной плазме спектрофотометрическим методом на спектрофотометре СФ-16 по методике Н. Moshage et al. (1995) с набором реактивов WPI Nitralyzer-П, США

О состоянии реакций свободнорадикалыюго окисления липидов (удили по показателям первичного продукта перекисного окисления липвдов (ПОЛ) - диеновых коныогагов, промежуточного продукта - малонового диальдегида, а также по активности компонентов физиологической ангиоксидангной системы - антиокевдантных ферметпов: супероксиддисмутазы, каталазы, содержанию витамина Е.

Уровни цшокинов в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммупоферментного анализа, используя тест-системы и реагенты ТОО «Цитокин» (С.-Петербург). В сыворотке крови больных определяли уровни ингерлейкина-1 (5, штгфлейкина-6, ишерлейкина-8 и фактора некроза опухоли (ФИО)а Уровень СРБ плазмы крови определяли фотометрическим турбщщмегрнческим методом, с применением наборов жидких реагентов фирмы «DiaSys» (Германия).

Ультразвуковое исследование сердца проводили на аппарате «Apogee'СХ» с использованием даг-чика с частотой 2,75 МГц с одновременной регистрацией двухмерной эхокардиограммы и дошшерэ-хокардиограммы в импульсном режиме Систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) рассчитывали по систолическому грааиешу давления между правым желудочком и правым предсердием с учетом давления в правом предсердии. Для определения наличия легочной пшердашш мы использо-

вали уровень СДЛА более 30 мм рг ст. Исследовались также параметры, характеризующие правый и левый желудочки: конечный диасголический и конечный систолический размеры (КСР), конечный диасголический и конечный систолический объемы (КДОи КСО), ударный объем и фракция выброса, толцина задней стенки левого желудочка (JDK) и передней стенки правого желудочка (ПЖ), а также толщина и характер движения межжелудочковой перегородки (МЖП) Для оцепки диасголической функции правого и левого желуд очков определяли траистрикуспидальный и трансмитральный кровотоки в режиме импульсной допплерографии. Оценивали максимальную скорость раннего наполнения правого и левого желудочков (Е), максимальную скорость позднего наполнения (А), их отношение (E/A) Признаком нарушения диасголической функции считались соотношения Е/А<1,0 («внушение расслабления» - релаксационный тип диасголической дисфункции), Е/А>2 («ограничение наполнения» - ресгрикшвный тип диасголической дисфункции).

С цглью объективизации состояния пациентов клинические симптомы оценивали с помощью количественных критериев с расчетом интегрального показателя - индекса тяжести состояния больного (удостоверение №2660 га ран, предложение от 31.08.2005 г. «Способ оценки состояния больного хронической обструкгивной болезнью легких»/ Е.Е. Орлова, H.A. Кароли, А П. Ребров). Для определения толерантности пациентов к физической нагрузке проводили б-минутный тест с физической нагрузкой

Статистическая обработка производилась при помощи пакетов статистических программ «Microsoft Excel», «БИОСТАТИСГИКА», «Statisüca 5.5». Результаты описывали с указанием средней по совокупности Шт. Среди методов обработки использовались простая статистика, t-критерий Стьюден-тэ, критерий Вилкоксона, критерий Маяна-Уитни, точный критерий Фишера, коррелятдаонный анализ (методы Пирсоиа (г), Спирмена (р), Кендалла (т), дисперсионный анал из, частотный критерий Пирсона (X2) с поправкой Йегса.

Сведения об общем объеме выполненных исследований представлены в табл. 1.

Таблица!

Общий объем выполненных социальных исследований

Методы исследования Чиэюобслеяо-ванных Число ихледо-ваний

1. Исавдоваак ФВД (спирография) 283 450

2 Эхпкарпиотрафия 250 425

3 Исследование шггикоагулмгпюй и фибриншитческой активности стенки сосудов 67 105

4. Исследование вазорегулирующм актииюсш энлртелия 349 415

5. Опредокние циркутшр>тоших эвдотелиатадых клеток крови (ЦЭК) 349 420

6 Исследование оксяаз азота 40 60

7. Иоакцованж фактора Виювбранда 40 60

8. Исследование ЦИК 125 278

9. Изучите перекиенэго окисления липиаов и физиологической анш-ошданпюй еялемы 40 60

10. Определение идтокишв (ищерлейкины 6,8,1р,ФНОа) 40 60

11. Исследование СРБ 129 189

12. Ультразвуковое исследование сонных аргерий 150 287

13. Суточное монитсрированж АД 86 86

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Формирован« хронического легочного сердца у больных ХОБЛ. Из обследованных пациентов с ХОБЛ мы выделили 69 больных без артериальной гипертензии, клинических проявлений ишемической болезни сердца. Пациенты были разделены на две сопоставимых по полу и возрасту группы. Первую группу составили пациенты с легким и среднетяжелым течением ХОБЛ, вторую - больные с тяжелым и крайне тяжелым течением ХОБЛ. Полученные данные свидетельствуют о том, что систолическое давление в легочной артерии у больных ХОБЛ различной степени тяжести (в том числе с легким и среднетяжелым течением заболевания) достоверно превышало СДЛА у здоровых лиц (табл. 2). Повышение давления в малом круге кровообращения связано с тяжестью заболевания, о чем свидетельствует большее СДЛА у пациентов с тяжелым ХОБЛ по сравнению с СДЛА у больных первой группы (р<0,001). Толщина передней стенки ПЖ у обследованных пациентов превышает аналогичный показатель у здоровых лиц, причем имеется достоверное увеличение толщины передней стенки ПЖ по мере нарастания тяжести заболевания. Гипертрофия передней стенки ПЖ выявлена у 88.4% больных ХОБЛ. У всех обследованных пациентов гипертрофия передней стенки ПЖ сочетается с повышением СДЛА в покое, у 70,6% - с дилатацией ПЖ. Толщина передней стенки ПЖ в значительной степени определяется СДЛА, о чем свидетельствует выявленная взаимосвязь между этими показателями у больных ХОБЛ (г=0,65, р<0,001) Указанная зависимость более характерна для пациентов с тяжелым течением заболевания (г=0,60, р<0,001), с легким и среднетяжелым ХОБЛ (г=0,49, р<0,05), в то же время она статистически недостоверна у здоровых лиц. Ранее считалось, что развитие гипертрофии ПЖ происходит на достаточно поздних этапах формирования легочного сердца, в то время как на ранних этапах в условиях начальной стадии дыхательной недостаточности изменения в малом круге кровообращения носят функциональный характер и не приводят к ремодел иров анию правого желудочка. Полученные нами данные свидетельствуют о развитии гипертрофии на ранних стадиях адаптации ПЖ и изменении давления в малом ' круге при ХОБЛ. У больных ХОБЛ конечный диастолический размер правого желудочка достоверно превышает аналогичный показатель у здоровых лиц (р<0,01). Расширение полости ПЖ более 2,5 см выявлено у 50,0% больных с легким/ среднетяжелым течением ХОБЛ и у 85% пациентов с тяжелым течением заболевания (р<0.01) Установлено расширение полости ПЖ по мере нарастания тяжести заболевания. У большинства пациентов с ХОБЛ процессы гипертрофии ПЖ преобладают над его дилатацией, о чем свидетельствует увеличение индекса толщина егенки/КДР ПЖ у пациентов с ХОБЛ преимущественно с тяжелым течением, по сравнению с аналогичным показателем у здоровых лиц.

У 62,3% больных выявлено нарушение диастолической функции ПЖ, причем отмечено возрастание ее частоты по мере нарастания тяжести заболевания. У пациентов с тяжелым течением ХОБЛ при длительности кашля менее 20 лет частота выявления диастолической дисфункции больше, чем у больных с легким/среднетяжелым течением ХОБЛ с аналогичной длительностью кашля (84,6% и 33,3% соответственно, р<0.05) У больных ХОБЛ выявлены уменьшение скорости раннего наполнения (р<0,01) и увеличение скорости позднего наполнения ПЖ (р<0,05), более выраженные у пациентов с тяжелым течением заболевания.

Легочная гипертегоия и параметры правых отделов сердца у

больных ХОБЛ различной степени тяжести (М±т) _

Показатель Группа контроля п=15 Группа 1 (1=28 Группа 2 п=41

СДЛА, мм рт.ст. 27,7810,52 35,0810,62*** 47,8112,63 ***•••

Толщина передней стенки ПЖ, см 0,48±0,01 0,5710,01 *** 0,65+0,02*** ••

КДР правого желудочка, см 2,39+0,07 2,57+0,07 3,0010,08 ***•••

КДР правого предсердия, см 3,6510,04 3,7410,06 4,1610,09»*.».

Диаметр легочной артерии, см 2,0б±0,03 2,1010,04 2,ЗЗЮ,04***м«

Максимальная скорость раннего наполнения ПЖ (Е), м/с 0,5910,03 0,5010,03 0,47Ю,02**

Максимальная скорость позднего наполнения ПЖ (А), м/с 0,42+0,03 0,4910,02 0,5310,03

Отношение E/A, уел ед 1,4210,09 1,0910,09* 0,9410,07**

Диастолическая дисфункция ПЖ, % 0 47,8%** 72,0%***

Фракция выброса ПЖ, % 51,0112,80 47,5111,55 47,7912,10

Индекс ТПСПЖ/КДР ПЖ, усл. ед 0,2010,007 0,2310,009 0,2210,009*

КДР левого предсердия, см 3,7510,04 3,6510,05 3,7610,05

КДР левого предсердия/КДР правого предсердия, уел ед 1,0210,005 0,9810,01* 0,91+0,Ol***«».

КДР левого желудочка, см 5,0910,09 5,0110,09 4,84Ю,08

КСР левого желудочка, см 3,2810,07 3,2310,07 3,1810,07

Индекс КСР левого желудочка, см/мг 1,69+0,05 1,7210,04 1,7710,04

Ударный объем, мл 79,9613,51 77,9312,93 70,9712,11*.

Фракция выброса левого желудочка, % 64,5011,31 64,2410,59 63,72+0,95

Толщина задней стенки ЛЖ, см 1,0410,02 1,0410,02 1,0710,02

Толщина межжелудочковой перегородки, см 1,02+0,02 1,03±0,02 1,0710,02

Масса миокарда левого желудочка, г 192,6018,13 189,25±10,4 190,41+7,40

Индекс массы миокарда ЛЖ, г/м2 103,40±3,84 102,9015,84 108,9214,34

Относительная толщина стенок ЛЖ, усл. ед. 0,40+0,009 0,4210,009 0,45Ю,01*

КДР ПЖ/КДР ЛЖ, уел ед 0,4710,01 0,5210,02 0,6310,02***«.

Толщина стенок ПЖ/ЛЖ, уел ед 0,4610,01 0,5610,01*** 0,61Ю,01***..

Максимальная скорость раннего наполнения ЛЖ (Е), м/с 0,7310,05 0,5610,03** 0,56+0,02***

Максимальная скорость позднего наполнения ЛЖ (А), м/с 0,6010,06 0,6110,03 0,6310,03

Отношение E/A, усл. ед 1,25+0,09 0,9510,07* 0,9310,06*

Диастолическая дисфункция ЛЖ, % 0 69,2%*** 75,7%***

Минутный объем кровотока, л 4,8010,23 6,0310,26** 6,1010,23**

Систолический индекс, л/м2 2,7010,13 3,2710,17* 3,3810,12**

Примечание' достоверность различий показателей больных ХОБЛ с группой контроля: * - р<0,05, ** - р<0,01, ***- р<0,005; достоверность между группами больных ХОБЛ: • - р<0,05, •• - р<0,01, ••»- р<0,001

Учитывая полученные данные, можно предположить, что нарушение диасголической функции ПЖ обусловлено замедлением расслабления гипертрофированного миокарда ПЖ и увеличением посгаагрузки. У пациентов с тяжелым течением заболевания также отмечена взаимосвязь меэвду соотношением максимальных скоростей раннего и позднего наполнения ПЖ (E/A) и фракцией выброса правого желудочка (г=0,30, р<0,05), что свидетельствует об од-

ненаправленном нарушении систолической и диастолической функций правого желудочка у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением ХОБЛ.

Диасталическая дисфункция ПЖ развивается на достаточно раннем этапе формирования легочного сердца В нарушении диастолической функции ПЖ играют роль повышение давления в легочной артерии, изменения бронхиальной проходимости, наличие артериальной гипок-семии, что показано в нашей работе. Нарушение систолической функции ПЖ выражено в меньшей степени и, вероятно, наступает на достаточно поздних этапах формирования ХЛС.

В обеспечении нормальной деятельности желудочков сердца немаловажное значение придается функционированию предсердий. При изучении состояния правого предсердия установлено достоверное увеличение конечного диастолического размера правого предсердия у обследованных больных ХОБЛ по сравнению с аналогичным показателем у здоровых лиц (р<0,05). Расширение полости правого предсердия более выражено у пациентов с тяжелым течением заболевания. Истинное увеличение полости правого предсердия установлено у 11,1% пациентов с легкнм/среднетяжелым и у 55,0% бальных с тяжелым течением ХОБЛ (р<0.01). В то же время расширение полости ПП относительно левого установлено у 79,1% пациентов с ХОБЛ (р<0.001 по сравнению с частотой истинного расширения ПП).

Таким образом, у пациентов с ХОБЛ, преимущественно с тяжелым течением, достаточно рано развиваются изменения правого предсердия. Обращает на себя внимание значимость оценки относительного расширения правого предсердия, которое является ранним признаком формирования хронического легочного сердца.

Изменения правых отделов сердца (предсердие и желудочек) связаны между собой, о чем свидетельствуют выявленные достоверные (р<0.001) взаимосвязи между КДР правого предсердия (ПП) и размером полости ПЖ (г=0,6), толщиной стенки ПЖ (г=0,62). Размер полости правого предсердия также взаимосвязан с СДЛА (г=0,86). Установленные взаимосвязи характерны для пациентов с тяжелым ХОБЛ и не выявляются у больных с легким/средпетяжелым течением заболевания, у здоровых лиц.

При рассмотрении динамики развития хронического легочного сердца у больных ХОБЛ установлено раннее формирование стабильной легочной гипертензии, частота выявления которой превалирует над частотой выявления изменений правых отделов сердца, особенно у пациентов со среднетяжелым и легким течением ХОБЛ. В то же время именно у этой категории пациентов отсутствует взаимосвязь между СДЛА и толщиной стенки правого желудочка, КДР правого предсердия и желудочка, что свидетельствует о существовании и других патогенетических механизмов ремоделирования правых отделов сердца у этих больных

При изучении особенностей изменения левого желудочка (табл. 2) у больных ХОБЛ установлено снижение ударного объема ЛЖ у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ по сравнению с группой контроля (р<0.05) и с пациентами с легким и среднетяжелым ХОБЛ (р<0.05). Выявлено повышение относительной толщины стенок ЛЖ у обследованных пациентов с ХОБЛ по сравнению с аналогичным показателем у здоровых лиц (р<0,05), более выраженное у пациентов с тяжелым течением заболевания. У пациентов с тяжелым течением заболевания отмечены взаимосвязи между относительной толщиной стенок левого желудочка и СДЛА (г=0,59,

р<0,01), толщиной передней стенки ПЖ (г=0,54, р<0,01), КДР ПЖ (г=0,50, р<0,01). У пациентов с легким и среднегяжельш течением заболевания установлена взаимосвязь относительной тол-щинь! стенки левого желудочка и толщины стенки правого желудочка (г=0,42, р<О,05), а у здоровых лиц группы контроля указанные взаимосвязи не определяются. Выявленные зависимости, вероятно, свидетельствуют о существовании общих факторов, влияющих на ремоделиро-вание как правого, так и левого желудочков

Истинная гипертрофия ЛЖ выявлена у 27,6% больных ХОБЛ. При изучении типов ремоде-лирования миокарда левого желудочка нами установлено, что нормальная геометрия ЛЖ имеется только у половины пациентов с ХОБЛ (54.5%). У остальных пациентов выявляются концентрическое ремоделирование (18,2%) и гипертрофия ЛЖ (10,6%), эксцентрическая гипертрофия ЛЖ (16,7%). Полученные данные о взаимосвязях между изучаемыми параметрами свидетельствуют о наличии определенного вклада ремоделирования правого желудочка (его гипертрофии и дилатации) в развитие диастолической дисфункции левого желудочка. Указанные взаимосвязи характерны, прежде всего, для пациентов с тяжелым течением ХОБЛ.

Нарушение систолической функции ЛЖ (снижение ФВ менее 45%) не было выявлено ни у одного больного ХОБЛ, а диастолическая дисфункция левого желудочка выявлена у 73,0% (р<0.001 с группой контроля) больных ХОБЛ, причем установлено увеличение частоты диастолической дисфункции ПЖ по мере нарастания тяжести заболевания. Преимущественным типом диастолической дисфункции был релаксационный.

Таким образом, у пациентов с ХОБЛ как с тяжелым, так и среднетяжелым течением, установлены развитие легочной гипертензии, ремоделирование как правых, так и левых отделов сердца, изменение центральной гемодинамики. Развитие легочного сердца у больных ХОБЛ происходит на достаточно ранних этапах и проявляется как изменениями легочной гемодинамики, так и изменениями со стороны правого и левого желудочков Анализ интракардиальных взаимоотношений показал, что легочная гипертензия у больных ХОБЛ полиэтиологична, сопряжена с диастолической дисфункцией ПЖ и ЛЖ. В ремоделировании правых и левых отделов сердца у пациентов с тяжелым и крайнетажелым течением ХОБЛ одну из основных ролей трает стабильная легочная гипертензия. В то же время развитие гипертрофии, дилатации и недостаточности правого желудочка может наблюдаться при относительно невысоких величинах давления в легочной артерии, когда СДЛА не превышает 40-50 мм рт.ст., что свидетельствует о том, что роль легочной гипертензии в процессе формирования хронического легочного сердца не является единственной. Гипертрофия и дилахания нередко отмечались одновременно, однако у части больных имелась дилатация без гипертрофии. Можно полагать, что эти изменения являются результатом воздействия на миокард и в целом на сердечно-сосудистую систему разнообразных факторов: гипоксемии, гиперкапнии, нарушений кислотно-основного равновесия и электролитного состава крови, продуктов воспаления из патологического очага. Необходимо отметить наличие взаимосвязей между изучаемыми параметрами правых и левых отделов сердца, что свидетельствует о параллелизме изменений, развивающихся в сердце у пациентов, прежде всего, с тяжелым и крайне тяжелым течением ХОБЛ и о существовании общих факторов, влияющих на ремоделирование правых и левых отделов сердца. Результаты исследования сви-

детельстаукя о широкой распространенности нарушений диастолической функции правого и левого желудочков при ХОБЛ. Параметры диастолической функции тесно взаимосвязаны со структурным состоянием левого желудочка, в частности, с его геометрией. Таким образом, следствием ХОБЛ является целый ряд патологических изменений правых и левых отделов сердца, характер которых нельзя вместить в существующие узкие рамки понятия «легочное сердце» по определению ВОЗ, несущего лишь анатомический смысл.

Проведенный корреляционный анализ выявил взаимосвязи между изучаемыми показателями и параметрами клинической характеристики больных: при нарастании выраженности об-структивных нарушений систолическое давление в легочной артерии увеличивается. Кроме того, отмечено влияние выраженности обструктивных нарушений и на развитие легочной гипер-тевзяи, гипертрофии и дилатации правого и левого желудочков, развитое диастолической дисфункции ЛЖ и систолической дисфункции ПЖ, гиперкинетического типа гемодинамики. Выявленные взаимосвязи характерны, прежде всего, для пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением ХОБЛ и отсутствуют у больных с легким и среднетяжелым течением.

На уровень СДЛА, толщину стенки и размер полости правого желудочка и предсердия, ударный объем левого желудочка, желудочковый индекс оказывает влияние гипоксемия (ЗаОг). В то же время гипоксемия в покое имелась лишь у 24,2% больных. Установлено также влияние изменения ваОг в процессе пробы с физической нагрузкой (индекс 5а02 д^ БаОг да) на легочную гипертензию, КДР ПЖ, фракцию выброса ПЖ, соотношения КДР ЛП/ПП, желудочковый индекс. При этом отсутствует влияние исходного значения БаОг на фракцию выброса правого желудочка у больных ХОБЛ.

Установлено наличие зависимостей между активностью воспаления (ЦИК, СОЭ, лейкоциты) и легочной гипертензией, некоторыми параметрами ремодепирования правого и левого желудочков, предсердий. Отмечены взаимосвязи между содержанием эритроцитов и толщиной межжелудочковой перегородки (г=0,29, р<0,05), ИММЛЖ (г=0,31, р<0,05).

Выявлены особенности влияния длительности и интенсивности курения, тяжести пациентов, длительности симптомов (кашель, одышка), выраженности гипоксемии, параметров системного воспаления (ЦИК, лейкоциты, СРБ) на формирование легочного сердца у пациентов с ХОБЛ различной степени тяжести. При этом обращает на себя внимание, что на развитие изменений некоторых параметров, например, дилатации правого желудочка у пациентов с тяжелым течением заболевания оказывает влияние не только исходное значение БаОз, но и ее изменение в процессе пробы с физической нагрузкой. Отсутствуют взаимосвязи между длительностью существования основного симптома ХОБЛ - одышки и изучаемыми параметрами, что свидетельствует о том, что одышка является поздним симптомом ХОБЛ. В то же время имеются взаимосвязи между длительностью кашля и СДЛА, что также свидетельствует о достаточно раннем развития легочной гипертензии у пациентов с ХОБЛ, до появления одышки у большинства пациентов. Следовательно, появление одышки у пациента с длительным анамнезом курения, вероятно, можно расценивать не только как показание к проведению обследования для выявления у него ХОБЛ, но и как показание для проведения ЭХО-КГ для установления наличия легочного сердца

Среди всех обследованных пациентов с ХОБЛ у 55 больных (23,9%) имелись признаки недостаточности кровообращения по большому кругу, что рассматривается как декомпенсация хронического легочного сердца. По сравнению с больными тяжелым ХОБЛ без признаков недостаточности кровообращения, у пациентов с декомпенсацией легочного сердца выявлены более значимые изменения легочной гемодинамики и нарушения геометрии и функции правых отделов сердца по сравнению с пациентами без признаков декомпенсации легочного сердца. Также у пациентов с декомпенсацией кровообращения обращает на себя внимание преобладание проявлений гипертрофии левого желудочка над дотацией (что можно было бы ожидать, учитывая наличие перенесенных инфарктов миокарда). Для правого желудочка, наоборот, более характерно преобладание дилатации над гипертрофией, о чем свидетельствует более высокое значение желудочкового индекса по сравнению с индексом отношения толщины стенок ПЖ/ЛЖ (р<0.05). Установлены более выраженные нарушение диастолической функции и лишь тенденция к снижению систолической функции ПЖ, диастолической дисфункции ЛЖ у пациентов с клиническими проявлениями недостаточности кровообращения. Полученные данные подтверждают значение нарушения диастолической дисфункции правого желудочка в формировании декомпенсации кровообращения у больных ХОБЛ со стабильной легочной гипертен-зией. Выраженность изменений левого желудочка умеренна, и они не являются определяющими в клинической картине болезни. Однако их нельзя не учитывать, так как дисфункция ЛЖ может усугубить уже имеющиеся нарушения гемодинамики как большого, так и малого кругов кровообращения. При изучении типов ремоделирования ЛЖ нами выявлено, что у трети больных без недостаточности кровообращения сохранена нормальная геометрия ЛЖ, в то время как у пациентов с декомпенсацией легочного сердца она встречается лишь в 17,8% случаев.

Таким образом, необходимо отметить отсутствие достоверных различий в диастолической и систолической функции левого желудочка у пациентов с наличием и отсутствием декомпенсации кровообращения. В то же время у подавляющего числа больных с признаками недостаточности кровообращения имеется диастолическая дисфункция правого желудочка, что свидетельствует о роли нарушений диастолической функции правого желудочка в генезе развития декомпенсации хронического легочного сердца.

Повреждение эндотелия и функциональное состояние сосудистой стенки у больных ХОБЛ.

В работе проведена оценка повреждения сосудистой стенки, антшромбогенной и вазоре-гулирующей активности эндотелия периферической артерии (плечевой) у больных ХОБЛ различной степени тяжести в разные периоды заболевания. У пациентов выявлено снижение ан-тикоагулянтной и фибринолигаческой активности стенки сосудов по сравнению с аналогичными показателями здоровых лиц. Нарушения анпггромбогенной активности сосудистой стенки более выражены у пациентов с СДЛА 2 41 мм рт.сг., наличием диастолической дисфункции ПЖ.

Установлено наличие повреждения эндотелия и нарушение вазорегулирукнцей функции эндотелия у больных ХОБЛ, более выраженное в период обострения и у пациентов с тяжелым ХОБЛ (табл. 3)

Параметры повреждения эцщлеяия и исследования плечевой артерии у бальных ХОБЛ _различной стеиени тяжести в гераэд обострения и ремиссии (М±т)_

Показатель Контроль и=20 Группа 1 п=И/26 Груша2 п=1Ш8

Исходный диаметр ПА, мм 4,08+0,11 3.93MJ22 3,92±0,15 3.97+020 4,0040,11

Толщина стенки ПА, мм 034±0,03 03810.05 0,42+0,03 0.41+0.04 0,4410,03*

Нгналыия скорость кровотока, м/с 0,6810,03 0,73+0,02 0,64+0,03 0,62±0,05* 0,6210,02

Потокзависимая дилггсавдя на 30 сос, % П,79±1,46 13.42±1,46 10,67±1,70 8271136* 8,58+0,90

Потокзавиямая дилатация на 60 сек, % 15,43+137 14.95+2.47 153711,73 10.65±133* 10,25+0,78**##

НТГ-ицаупированная дилатация, % 20,6511,59 22,7013.82 24,4Ш,17 19.06i2.82 213312,03

Индекс НТГ / гогсжзависимая дштагашм, уся. ед 1,41+0,12 1.77+0.59 1,63±0,19 222+0.19* 2,46+0,43**

Гиперемия, % увеличения скорости 963 7± 13,81 mj8±3.07 106,90±11$ 115.75119,5 111,68±7,70

Индекс реактивная гиперемия / тогокзависимая далагация,уся. ед. 6,02±1,13 7,66+137 11,54±4Д4 10,57+1.48* 143212,83*** #

Циркулирующие эндсггелиальные клеим, клетки на 100 mkil 6,8&±0,86 17.14f3.75*** 7,11±1,43 16,1014.62*** 12Д5+2Д9**##

Примечание. В числителе представлены данные в период обосграшя, в знаменателе - в период ремиссии ХОБЛ. Достоверность различий показателей больных ХОБЛ с группой контроля: * - р0,05, ** - р<0,01, *** - р<ЩЮ 1; достоверность различий показателей между группами больных: #-р,0.05,##-р<0,01.

Выявлена взаимосвязь между потокзависимой дилатадией и тяжестью ХОБЛ (г=-0,60, р<0,05). Также установлено наличие признаков ремоделнрования сосудистой стенки у пациентов с ХОБЛ в виде тенденции к увеличению толщины стенки плечевой артерии, более выраженное у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ как в период обострения, так и в период ремиссии заболевания. В общей группе пациентов с ХОБЛ в период ремиссии выявлена взаимосвязь между интенсивностью курения и толщиной стенки плечевой артерии (г=0,48, р<0,01).

В настоящее время одной из основных причин, вызывающей нарушение легочной гемодинамики и приводящей к развитию легочного сердца, принято считать артериальную гипоксе-мию. В нашей работе снижение БаОг в период обострения отмечено лишь у 36,4% больных, а в период ремиссии у 18,2% пациентов.

Для более полного анализа взаимосвязи легочной гипертензии и повреждения эндотелия с развитием его дисфункции мы выделили две группы больных ХОБЛ в период ремиссии, сопоставимых по возрасту, тяжести ХОБЛ. У пациентов с СДЛА £ 36 мм рт.сг. повреждение эндотелия (р<0.05), увеличение толщины стенки плечевой артерии (р<0.05), снижение потокзависимой вазодилатации (р<0 05), увеличение индексов НТГ/потокзависимая дилатация (р<0 01) и РГ/потокзависимая дилатация (р<0.01) более выражены, чем у здоровых лиц. У больных с

СДЛА менее 36 мм рт.сг. отмечено лишь повышение индекса РГ/потокзависимая дилатация (р<0.05).

Снижение потокзависимой дилатации менее 10% отмечено у 23,1% больных с СДЛА<36 мм рт.ст. и у 44% пациентов с СДЛА^Зб мм рт ст. Полученные результаты свидетельствуют о взаимосвязи между повреждением эндотелия, структурными изменениями плечевой артерии, нарушением вазорегулирующей функции сосудистой стенки и выраженностью легочной гипер-тензии у больных ХОБЛ. Выявленные в процессе корреляционного анализа зависимости указывают на наличие взаимосвязи отмеченных нарушений не только с легочной гипертензией, но и с исследуемыми параметрами геометрии и функции правых и левых отделов сердца, что свидетельствует, по-видимому, как о значении повреждения и дисфункции эндотелия в развитии и прогрессировали« легочной гипертевдии, так и о «однонаправленности» процессов рсмодели-рования сердца и сосудов. Установлено наличие взаимосвязи между повреждением эндотелия с развитием его дисфункции и выраженностью бронхообсхруктивных нарушений, гипоксемии, активностью системного воспаления (уровень лейкоцитов, СОЭ). У больных ХОБЛ как в период обострения, так и в период ремиссии, отмечается нарушение чувствительности сосудистой стенки к изменению напряжения сдвига на плечевой артерии, что приводит к нарушению его вазорегулирующей функции. Данные изменения более выражены у пациентов с СДЛА ¿36 мм ртсг.

Для оценки развитая эндотелиалыюй дисфункции были изучены активность фактора Вил-лебранда и продукция оксида азота. У пациентов с ХОБЛ, преимущественно с тяжелым течением, отмечаются снижение базальной продукции N0 и повышение активности фактора Виллеб-ранда как в период обострения, так и в период стабильного состояния пациентов, что подтверждает развитие эвдотелиальной дисфункции у этой категории пациентов (табл. 4) Установлены взаимосвязи между активностью фактора Виллебранда н количеством конгломератов ЦЭК (повреждение эндотелия), индексами НТГ/ потокзависимая дилатация я РГ/ потокзависимая дилатация (вазорегулирующая функция эндотелия). Выявленные нами изменения функциональной активности эндотелия ПА взаимосвязаны с нарушением легочной гемодинамики, диастоличе-ской функцией ПЖ, что, вероятно, свидетельствует о существовании взаимосвязи между повреждением эндотелия в большом и малом кругах кровообращения

Таблипз4

Концентрация СМда и активность фактора Виллебранда в период обострения и ремиссии ХОЕЛ

Показатели Контроль, Период обострения, п=20 Период ремиссии; н=20

Концентрация СМмо в плазме (мкмешь/дп) 17,48+2,39 4,73±1,08*** 6,80±2,75**

Активность фактора Виллебранда, % 109,33+11,90 164,00+26,56* 208,00*23,06***

Примечание Достоверность различий с группой контроля * - р<0.05, **- р<0 01, ***- р<0 001.

Изучение механизмов повреждения эндотелия, развития эвдотелиальной дисфункции, формирования легочного сердца у больных ХОБЛ. К таким возможным механизмам мы отнесли гипоксемию, курение, развитие оксидативного стресса и системного воспаления низкой

градации у пациентов с ХОБЛ. В период обострения и ремиссии у пациентов с гипоксемией (5а0г290%) выраженность легочной гипертензии, гипертрофии и дилатации правого желудочка, дилатации правого предсердия превышает аналогичные показатели у больных без гипоксе-мии (табл. 5). Также отмечено увеличение желудочкового индекса, отражающего соотношение правого и левого желудочка, у пациентов с гипоксемией по сравнению с аналогичным показателем у больных с нормальным уровнем ваОг в покое.

В период ремиссии у больных с гипоксемией частота выявления диастолической дисфункции правого желудочка достоверно превышает частоту диастолической дисфункции у пациентов без гипоксемии (р<0.001). При этом как в период обострения, так и в период ремиссии, у пациентов без гипоксемии в развитии диастолической дисфункции правого желудочка основную роль играет нарушение скорости раннего наполнения ПЖ, в то время как у пациентов с гипоксемией нарушения, в первую очередь, связаны с увеличением скорости позднего наполнения правого желудочка.

У больных с гипоксемией в период обострения признаки повреждения эндотелия выражены в большей степени, чем у больных без гипоксемии (р<0.05). Достоверных различий в выраженности нарушений вазорегулирующей функции эндотелия в период обострения и ремиссии у больных ХОБЛ не выявлено Отмечена тенденция к более выраженному утолщению стенки плечевой артерии при наличии гипоксемии как в период обострения, так и в период ремиссии.

В периоды обострения и ремиссии установлены взаимосвязи между параметрами повреждения эндотелия, его вазорегулирующей функцией и исходной 5а02, ее изменением в процессе теста с нагрузкой. Выявлены зависимости между выраженностью гипоксемии и легочной ги-пергензией, параметрами геометрии правых и левых отделов сердца как в период обострения, так и в фазе стабильного состояния больных.

Таким образом, для пациентов с гипоксемией в покое характерны более выраженные легочная пшертензия, признаки ремоделирования правых отделов сердца (гипертрофия и дилатапия правого желудочка, дилатация правого предсердия), нарушения диастолической функции правого желудочка. В период обострения признаки повреждения сосудистой стенки у пациентов с гипоксемией выражены в большей степени, чем у бальных без гипоксемии. Нарушения вазорегулирующей функции эндотелия у больных обеих групп сопоставимы как в период обострения, так и в период ремиссии. В то же время, выявленные взаимосвязи между исходной БаОг, ЭаОг после физической нагрузки н параметрами повреждения и функции эндотелия подтверждают значимость гипоксемии в развитии повреждения сосудистой стенки и в развитии ее вазорегулирующей дисфункции. У пациентов с гипоксемией также отмечена тенденция к более выраженному утолщению стенки плечевой артерии.

У больных с исходно нормальной ЭаОз, снижающейся при физической нагрузке <90%, отмечены более выраженные признаки диастолической дисфункции правого желудочка, повреждения сосудистой стенки и нарушения вазорегулирующей функции эндотелия по сравнению с пациентами с сохраненной БаОг в покое и при физической нагрузке В нашей работе продемонстрировано развитие эндотелиальной дисфункции у пациентов с легким и среднетяжелым течением ХОБЛ, при которых выраженной гипоксемии не наблюдается.

Легочная гипергеюия и параметры правых и левых отделов сердца в период

обострения и ремиссии у больных с тяжелым течением ХОЕЛ(М+т)

Показатель Группа контроля (ц=15) Sa0j>90%, п=19/81 Sa02<90%, пе=12/27

СДЛА, мм рт.сг. 27,78±0,52 41.71+1.18*** 41,25±0,74*** 57.76±6.07***## 54,06±3,19***Ш

Толщина передней стенки ПЖ, см 0,48±0,01 0.65+0.01*** 0,64±0,007*** 0.71±0.04*** 0,69+0,02* **###

КДР правого желудочка, см 2,39±0,07 3.04±0,09*** 2,93+0,03*** 333+0,15*** 3,17+0,07***Ш

КДР правого предсердия, см 3,65±0,04 4,22±0.07*** 4,09±0,04*** 4.5ШЖ** 4,42±0,09***»

Диаметр легочной артерии, см 2,06+0,03 2,40+0,05*** 2,24+0,02*** 2,41+0.10** 2,39+0,05***Ш

Максимальная скорость раннего наполнения ПЖ(Е),м/с 0,59±0,03 0.4ШШ2*** 0,44±0,01** 0.55±0.04## 0,48±0,04

Максимальная скорость позднего наполнения ПЖ (А), м/с 0,4210,03 0,51±0,03 0,50+0,01 0,67±0,05**## 0,60±0,04**##

Опюшение E/A, усл. ед 1,42+0,09 0.86±0.08*** 0,93±0,04*** 0.86+0.11** 0,78+0,05***#

Диасголическая дисфункция ПЖ, % 0 733%*** 78,9%*** 71,4%*** 94,1%***###

КДР левого предсердия, см 3,75±0,04 4,13+0.10 3,90±0,04 3,80±0.14# 3,98+0,08*

КДР левого предсердия/ КДР правого предсердия, усл. ед 1,02±0,005 0.98+0.01 0,95±0,006*** 0.85+0,04## 0,91±0,02***##

КДР левого желудочка, см 5,09±0,09 525±0Л2 5,1410,05 4.47±0.19**## 5,07+0,13

Ударный объем, мл 79,96+3,51 8039Ö.08 80,29±1,98 57.12±5.85**## 77,75±4,02

Толщина задней стенки левого желудочка, см 1,04+0,02 1.27±0,05*** 1,15+0,02* 1.15±0.03** 1,22±0,02***#

Толщина межжелудочковой перегородки, см 1,02±0,02 1200.05*** 1,15±0,02** 1.12±0.03** 1Д2+Я.02***

Индекс массы миокарда левого желудочка, гЛл2 76,81+1,57 99.56±5.03 92,46+2^4* 81.86±3.48# 93,87+2,60***

КДРПЖ/КДРЛЖ,усл.ед 0,47+0,01 0,58±0,01 0,57±0,006*** 0.77Ю.06Ш 0,64±0,03***Ш

Диасголическая дисфункция левого желудочка,0/« 0 88.9%*** 88,9%*** 63,6%*** 95,8%***

Примечание' в числителе представлены данные в период обострения, в знаменателе - в период ре-

миссии ХОБЛ. Достоверность различий показателей больных ХОБЛ с группой контроля *-р<0,05, ** - р<0,01, ***- р0,001, достоверность между группами больных ХОБЛ: § - р<0,05, Ш - р<0,01, ###- р<0,001.

Это указывает на существование других факторов, способных вызывать нарушение функциональной активности эндотелия на ранних стадиях хронических заболеваний легких. К факторам, роль которых может обсуждаться в развитии эндотелиальной дисфункции, патогенезе легочного сердца у больных ХОБЛ можно отнести курение. В нашем исследовании практически все больные являлись активными курильщиками с длительным стажем курения, в связи с чем мы провели исследование взаимосвязи показателей активности курения и СДЯА, параметрами ремоделирования правых и левых отделов сердца у больных ХОБЛ (табл. 6). Проведенное нами исследование свидетельствует о влиянии курения на формирование хронического легочного сердца (легочная гипертензия, изменения правого предсердия и желудочка) у больных ХОБЛ. При этом имеются особенности влияния интенсивности и длительности курения на изучаемые параметры. Необходимо отметил, более выраженное нарушение диастолическоб функции правого желудочка у пациентов с ХОБЛ с интенсивностью курения более 45 пачка/лег.

Для оценки влияния курения на выраженность повреждения эндотелия и вазорегулирую-щую функцию сосудистой стенки мы выделили группу контроля (практически здоровые некурящие лица), группу сравнения 1 (практически здоровые курящие люди) и группу сравнения 2 (курящие и некурящие пациенты с бронхиальной астмой) (табл. 7). Полученные данные свидетельствуют о том, что у «здоровых» курильщиков, больных ХОБЛ, курящих пациентов с астмой (как со срсднетяжелой, так и тяжелой), структурные изменения плечевой артерии и нарушения вазорегулирующей функции эндотелия выражены в большей степени, чем у некурящих пациентов с астмой, здоровых лиц. При этом у курящих пациентов с хроническими обструк-тивными заболеваниями легких признаки ремоделированяя сосудистой стенки, нарушения ее вазорегулирующей функции выражены в большей степени, чем у «здоровых» курильщиков. Установлено, что с увеличением интенсивности курения отмечаются прогрессирующее снижение эндотелийзависимой вазодилатацни и повышение частоты встречаемости ее нарушений. У больных астмой (курящих и некурящих) и ХОБЛ установлено снижение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига при проведении пробы с реактивной гиперемией, что свидетельствует о выраженном нарушении вазорегулирующей функции сосудистой сгенки у этой категории больных.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют об усугублении выраженности структурных изменений и снижении вазорегулирующей активности эндотелия у активных курильщиков. Эти изменения нарастают по мере увеличения интенсивности курения. Значимого «дополнительного» влияния курения на чувствительность плечевой артерии не установлено. В нашей работе впервые проведено исследование влияние курения на повреждение сосудистой сгенки, ремоделирование плечевой артерии, нарушение вазорегулирующей активности сосудистой стенки у пациентов с хроническими обсгруктивными заболеваниями легких. Проводимые ранее исследования были направлены преимущественно на «здоровых» курильщиков без признаков респираторных заболеваний.

Таблица б

Легочная гипертензия и параметры правых и левых отделов сердца у больных ХОБЛ с разной интенсивностью курения (М±т)

Показатель Группа контроля, п=15 Группа 1, п-16 Группа 2, п=17 Группа 3, п=14

Систолическое давление в легочной артерии, мм ргт.ст 27,7810,52 34,75+1,08 *** 37,19±1,18 *** 38,7310,98*** #

Толщина передней стенки ПЖ, см 0,4810,01 0,5510,02" 0,6110,02«* 0,62+0,02***#

Конечный диастол ический размер ПЖ, см 2,39±0,07 2,72+0,09** 2,5710,08 2,8410,12**

Конечный диастол ический размер правого предсердия, см 3,6510,04 3,71+0,11 3,87±0,07** 3,87±0,08*

Диаметр легочной артерии, см 2,06+0,03 2,14±0,04 2,15±0,04 2,17±0,05

Максимальная скорость раннего наполнения ГШ (Е), м/с 0,59±0,03 0,52±0,03 0,50+0,04 0,41±0,04**#

Максимальная скорость позднего наполнения ПЖ (А), м/с 0,42+0,03 0,5110,04 0,4810,05 0,46±0,02

Отношение E/A, уел ед 1,42±0,09 1,09±0,11 1,12±0,10 0,9410,11**

Диасголическая дисфункция правого желудочка, % 0 50% ** 46,7%* 70% ***

Фракция выброса ПЖ, % 51,01±2,80 47,59+1,89 45,6012,88 48,78±2,25

Примечание: группа 1 - индекс курения ¿30 пачка/лег; группа 2 - индекс курения 31-45 пачка/лег, группа 3 - индекс курения > 45 пачка/лет.

Таблица 7

_Параметры исследования плечевой артерии у больных астмой и ХОБЛ (М±т)_

Показатель Группа контроля, п=48 Группа сравнения п=23 Некурящие больные астмой п -79 Курящие больные астмой п=59 Больные ХОБЛ п=40

Исходный диаметр ПА им 3,5510,07 1,10+0,12*** 3,83±0,07** 4,1010,10*** 3,9610,10**

Толщина стенки ПА, мм 0,34±0,02 0,30±0,02 0,37±0,02 0,41±0,02*» 0,4110,02**##

Начальная скорость кровотока, н/с 0,6810,02 0,73±0,03 0,72±0,02 0,7010,02 0,6310,02

Потокзависимая дилатация 15 с, % 12,0411,05 7,6711,34* 8,4110,80** 8,57Ю,93* 9,3111,06

Потокзависимая дилатация 60 с, % 16,3711,00 11,7011,30** 11,4210,77*** 10,87+0,99" • 13ДШ.22*

НТГ-инцуцироваяная дилатация, % 22,7811,20 17,90±1,49* 20,2011,08 20,4611,71 24,16±2,29#

Индекс НТГУпотамвисима* дилатация, уел ед. 1,6910,18 1,92±0,29 2,13±0,17* 2.53Ю.37* 1,8710,17*

Гиперемии, % увеличения скорости 81,5617,41 85,15±9,71 91,9315,53 100,9216,11* 112,7517,92*1»

Индекс реактивная гиперемия / потокзависимая дилатация, усл. ед 6,2911,09 11,2б±2,76* 11,0411,25** 11,3611,35" 12,7012,68*»

Циркулирующие эадотеяиалькые клетки, на 100 мкл. 6,ОМО,59 S,S9± 1,73* 8,0210,61" 10,0811,30* 10,5711,95**

Количество конгломератов эндоте-лиоципэв, % 0% 13,3% 11,9% 15,8% 10,0%

Примечание. Достоверность различий показателей с группой контроля * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001. Достоверность различий показателей с группой сравнения # - р<0,05, ## - р<0,01.

У больных ХОБЛ в период обострения отмечается повышение концентрации малонового диальдегида (р<0.01) и снижение активности каталазы (р<0.001) по сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц В период ремиссии отмечается нормализация содержания малонового диальдегида, однако активность каталазы остается сниженной. Полученные данные сви-

детельствушт об активации у пациентов с ХОБЛ в период обострения перекисного окисления липндов и снижении активности антиоксидантной системы, то есть о развитии у этих больных оксидативного стресса. В период ремиссии у больных ХОБЛ сохраняется сниженная активность антиоксидантной системы, что свидетельствует о сохранении нарушений в системе окси-дант/ангиоксидант со сдвигом в сторону оксидантов. Выявленные изменения более выражены у пациентов с тяжелым течением заболевания, наличием гипертрофии правого желудочка. Установленные взаимосвязи между повышением оксидантов и увеличением циркулирующих зндо-телиальных клеток, снижением потокзависимой дилатации, чувствительности плечевой артерии свидетельствуют о наличии зависимости между перекисным окислением липидов и повреждением эндотелия с развитием его дисфункции

В период ремиссии отмечаются однонаправленные изменения системы оксидантов и формирования структурных изменений правых отделов сердца и плечевой артерии (ее расширение, увеличение толщины стенки). Склонность к активации перекисного окисления липидов нарастает по мере нарастания тяжести состояния пациентов, выраженности дыхательной недостаточности. Также установлены взаимосвязи между развитием оксидативного стресса (сдвиг системы оксидант/антиоксида1Гт в сторону оксидантов) и выраженностью воспаления (фибриноген, IL6, IL8, СОЭ).

Необходимо отметить, что такие взаимосвязи выявлены именно в период стабильного состояния больных. В период обострения ХОБЛ у пациентов отмечены прямая взаимосвязь между содержанием оксидантов и ЦИК, ФНОа, a также обратная зависимость между активностью ангиоксидантов и ЦИК, содержанием средних молекул. Важным представляется факт наличия четкой корреляция между тяжестью течения заболевания, бронхообегруктивными нарушениями, гипоксемией и выраженностью нарушений перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы. Одновременно с этим были выявлены взаимосвязи между параметрами системой оксидант/антиоксидант и наличием признаков легочного сердца (СДЛА, гипертрофия правого желудочка). Установлены взаимосвязи между проявлениями оксидативного стресса и системным воспалением, гипоксемией, повреждением эндотелия и развитием эндотелиальной дисфункции, структурными изменениями плечевой артерии.

К повреждению эндотелия и развитию эндотелиальной дисфункции может также приводить воспаление. В период обострения у больных ХОБЛ выявлено достоверное повышение лейкоцитов (р<0.05), СРБ (р<0.05), фибриногена (р<0.05), ЦИК (р<0.001) и провоспапительных шггокинов: IL-1(5 (р<0.05), IL6 (р<0.001), IL8 (р<0.05) по сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц В период ремиссии сохраняются повышенными уровни лейкоцитов (р<0.05), ЦИК (р<0 05) и провоспапительных щггокинов: IL-1(3 (р<0.01), IL6 (р<0.01), IL8 (р<0.05) то сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц. Полученные данные подтверждают наличие не только местного, но и хронического системного воспаления низкой градации при ХОБЛ. Отмечено более выраженное повышение ЦИК, провоспалительных цитоки-нов, СРБ у пациентов с более тяжелым течением ХОБЛ, выраженной дыхательной недостаточностью Установлено наличие взаимосвязи между интенсивностью курения и выраженностью системного воспаления. Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют о

том, что активное курение и бронхообструкшвные нарушения являются важными факторами риска развития хронического системного воспаления низкой градации. Установлены взаимосвязи, свидетельствующие о роли системного воспаления в повреждении сосудистой стенки, ее ремоделировании, нарушении эндотелийзависимой функции. При ХОБЛ воспаление является хроническим персистируюпщм процессом, что и обусловливает, наряду с другими факторами, сохранение повреждения эндотелия и эндотелиальной дисфункции вне периода обострения ХОБЛ.

Содержание провоспалительных цитокинов и маркеров воспаления изучалось в сопоставлении с некоторыми параметрами геометрии правых и левых отделов сердца. Описанные нами проявления системного воспаления нарастают по мере развития легочного сердца (нарастания легочной гипертензии, развитии гипертрофии и дилатации правого желудочка), ремоделировании левого желудочка. Полученные результаты свидетельствуют о вероятной роли системного воспаления при ХОБЛ в формировании легочной гипертензии, ремоделировании правых и левых отделов сердца. Установлено наличие взаимосвязей между параметрами воспаления, про-воспалительными цитокинами, интенсивностью курения, системой оксвдант-антиоксидант, ги-поксемией и повреждением эндотелия, нарушением его эндотелийзависимой функции, что свидетельствует о возможной патогенетической роли этих факторов в формировании повреждения эндотелия и его дисфункция. Вышеуказанные факторы, по всей видимости, создают определенный патологический круг, вызывающий повреждение сосудистой стенки, нарушение ее функции, способствуют развитию легочной гипертензии и ремоделированию правых и левых отделов сердца.

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о сложном патогенезе эндотелиальной дисфункции при ХОБЛ. Помимо гипоксии, в ее развитии принимают участие и другие факторы: курение, системное воспаление низкой градации, оксидативиый стресс. Они тесно взаимосвязаны между собой, и их влияние на развитие дисфункции эндотелия трудно разделить. Вероятно, на ранних этапах формирования дисфункции эндотелия при ХОБЛ, преимущественное значение имеет курение, которое стимулирует воспалительный процесс (местный и системный) и оксидативиый стресс. Гипоксия/гипоксемия на ранних этапах ХОБЛ, по-видимому, имеет небольшое значение. Хотя не исключается ее влияние на функциональную активность эндотелия в период обострений ХОБЛ, при значительной физической нагрузке. В то же время на поздних этапах, при формировании необратимой бронхообсгрукции, с развитием постоянной гипоксемии, именно она начинает оказывать преобладающее значение, ведущее не только к повреждению эндотелия, но и к ремоделированию правых и левых отделов сердца. Клиническое значение эндотелиальной дисфункции связано с ее ролью в развитии легочной гипертензии, ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии у больных ХОБЛ, определяющих в конечном итоге исход заболевания. Таким образом, прогрессирование легочной гипертензии и развитие сердечно-сосудистых заболеваний у больных ХОБЛ тесно связаны с развитием эндотелиальной дисфункции, что должно учитываться при выработке плана лечения этой категории пациентов.

Артериальная гипертензия у бальных ХОБЛ. Выявленная в нашей работе эндотелиаль-ная дисфункция может лежать в основе развития артериальной гипертензии и ИБС, которые являются основными среди сопутствующих ХОБЛ заболеваний. По результатам проведенного нами исследования, артериальная гипертензия выявлена у 142 (61,7%) пациентов с ХОБЛ. При сопоставлении больных ХОБЛ с наличием и отсутствием артериальной гипертензии отмечено, что пациенты с АГ были несколько старше (р<0.01), имели больший индекс массы тела (ИМТ) (р<0.01) по сравнению с больными без АГ. У пациентов с ХОБЛ и артериальной гипертензией снижение ОФВ[<50% выявлено в 72,7% случаях, а без гипертонии - в 56,1% (р<0.05). Таким образом, у пациентов с ХОБЛ фактором риска развития артериальной гипертензии является выраженная бронхообструкция (снижение ОФВ| менее 50%)

По данным литературы, распространенность артериальной гипертензии среди мужчин в России (1992-1999 гг.) составляет 39,2%. По нашим данным, среди мужчин с ХОБЛ встречаемость АГ составила 61,7%. Среди всех возрастных групп встречаемость артериальной гипертензии у обследованных пациентов с ХОБЛ превышает аналогичный показатель среди мужчин по данным эпидемиологических исследований. Эти различия более выражены у мужчин с ХОБЛ в возрасте до 60 лет. У обследованных нами мужчин с ХОБЛ систолическое и диастоли-ческое артериальное давление превышают аналогичные показатели в популяции во всех возрастных категориях; наиболее заметны эти различия в возрасте до 60 лег.

Ожирение - один из основных факторов, определяющих распространенность АГ гипертонии в общей популяции. Увеличение ИМТ > 25 кг/м2 выявлено у 84 1% лиц с эссенциальной гипертензией из группы сравнения, у 55.1% больных ХОБЛ с гипертензией и у 26% больных ХОБЛ без гипертензии. Среди мужчин с ХОБЛ удельный вес лиц с избыточной массой тела и с ожирением во всех возрастных группах был в 1,4-1,5 раза меньше, чем по данным популяцион-ного исследования NHANESIII

Таким образом, результаты проведенного анализа свидетельствуют о большей частоте выявления артериальной гипертензии, также как и о более высоком среднем систолическом и диа-сголическом АД в разных возрастных группах у пациентов с ХОБЛ по сравнению с популяцией. Это позволяет считать наличие ХОБЛ фактором риска развития артериальной гипертензии в популяции. В отличие от пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией для больных ХОБЛ и артериальной гипертонией не характерна наследственная отягощенносп». По сравнению с данными исследования NHANES III у обследованных больных ХОБЛ встречаемость избыточной массы тела и ожирения меньше, чем в популяции При этом частота встречаемости артериальной гипертензии и уровень систолического артериального давления у обследованных больных ХОБЛ больше, чем в популяции. У 45% пациентов с ХОБЛ артериальная гипертензия развивается в среднем через 7-8 лег от начала явной клинической симптоматики (появление одышки). Факторами риска развития артериальной гипертонии у больных ХОБЛ являются избыточная масса тела, а также снижение ОФВ i менее 50% от должного

При исследовании суточного профиля систолического и диастолического артериального давления было выявлено, что в группе сравнения у больных эссенциальной артериальной гипертонией без ХОБЛ преобладает тип «dipper». У больных ХОБЛ как с артериальной гипертен-

зией, так и с нормальным АД, тип «dipper» встречается менее чем у трети пациентов, а доминирует тип «поп-dipper». У пациентов с ХОБЛ и артериальной гипертонией чаще отмечается тал «night-peakers» по сравнению с частотой аналогичного типа в группе пациентов с эссенциаяь-ной гипертонией. У половины пациентов с лабильной артериальной гипертонией сохранен профиль «dipper» по САД (р<0.01 с больными со стабильной гипертонией). У пациентов со стабильной гипертензией достоверно чаще встречается устойчивое повышение ночного АД (СИ САД<0), чем среди больных с лабильной артериальной гипертензией (р<0.01). У больных со стабильной формой гипертензии суточный индекс САД и ДАД достоверно ниже аналогичных показателей в группе сравнения (р<0.001 и р<0.01 соответственно). При нарастании бронхооб-структивных нарушений у больных ХОБЛ, в первую очередь, с гипертонией, происходит повышение средних значений ЧСС, а также средних значений ДАД и среднего АД. У пациентов со стабильной артериальной гипертензией отмечено повышение нагрузкой САД за ночь (индекс времени) по сравнению с больными группы сравнения.

Таким образом, артериальная гипертензия у пациентов с ХОБЛ отличается преобладанием патологических типов суточной кривой АД, характеризующихся недостаточной степенью ночного снижения АД. Необходимо отметитц что у пациентов с ХОБЛ без артериальной гипертонии также отмечается тенденция к недостаточному снижению ночного АД, что свидетельствует, по всей видимости, о том, что само обструктивное заболевание легких может нарушать нормальный циркадный ритм АД. Учитывая установленные отклонения суточного профиля АД в виде изменений циркадного ритма, суточное моииторирование АД рекомендуется в качестве обязательного метода обследования больных ХОБЛ с артериальной гипертензией, так как они представляют группу высокого риска развития сердечпо-сосудистых осложнений.

Для определения возможных особенностей влияния системной артериальной гипертензии на изменения правых и левых отделов сердца у больных ХОБЛ обследованы 180 мужчин с ХОБЛ вне периода обострения без инфаркта миокарда в анамнезе. Увеличение частоты возникновения системной артериальной гипертонии у больных ХОБЛ коррелирует с нарастанием легочной гипертонии и позволяет предположить, что развитие системной и легочной гипертонии при ХОБЛ имеет общие патогенетические механизмы

Выявлены особенности формирования изменений правого предсердия у больных ХОБЛ с артериальной гипертензией как по сравнению с пациентами с нормальным АД, так и по сравнению с лицами с эссенциальной гипертензией га группы сравнения' если у пациентов с ХОБЛ и нормотензией одним из ранних проявлений формирования хронического легочного сердца является относительное расширение правого предсердия, то у пациентов с артериальной гипертензией этот показатель имеет меньшее диагностическое значение. При длительном анамнезе ХОБЛ значимость относительного расширения правого предсердия у больных с артериальной гипертензией уступает значению его истинной дилатации. При рассмотрении динамики развития хронического легочного сердца у больных ХОБЛ с наличием и отсутствием артериальной гипертензии установлено, что при любой длительности заболевания (как менее, так и более 5 лет) формирование легочной гипертензии и ремоделирование правого желудочка происходят одинаково у больных с наличием и отсутствием системной гипертонии Основными отличиями

между группами являются частота истинного расширения правого предсердия и дилатация правого желудочка, которые развиваются несколько чаще у пациентов с гипертензией.

При проведении корреляционного анализа установлены взаимосвязи в общей группе пациентов с ХОБЛ между систолическим/диастолическим АД и отношением E/A правого желудочка (р<0.05 и р<0 05 соответственно). Эти взаимосвязи более характерны для пациентов с ХОБЛ и артериальной гипертензией и отсутствуют у больных с нормальным АД. Полученные данные указывают на неблагоприятное влияние повышенного артериального давления на формирование диастолической дисфункции правого желудочка. У пациентов с ХОБЛ в развитии легочной гипертензии, изменениях правого предсердия имеют значения средние показатели САД и ДАД, показатели «нагрузки давлением» - индексы времени и площади. Обращает на себя внимание, что в развитии гипертрофии и дилаггации ПЖ имеют значение, прежде всего, среднесуточная, дневная и ночная ЧСС. С этими же показателями выявлены взаимосвязи и СДЛА, КДР ПЛ. Полученные данные свидетельствуют о взаимном влиянии параметров суточного мониторирова-ния артериального давления и СДЛА, показателей геометрии и функции правого желудочка. Определенное влияние на ремоделирование правых отделов сердца оказывают средние значения и индексы нагрузки САД и ДАД. Обращает на себя внимание увеличение КДР ПЖ по мере снижения суточного индекса ДАД в общей группе больных ХОБЛ.

В ряде работ доказано неблагоприятное влияние гипертрофии левого желудочка на прогноз артериальной гипертензии. У больных ХОБЛ с артериальной гипертензией выявлено увеличение массы миокарда и индекса массы миокарда левого желудочка по сравнению с аналогичными показателями у пациентов с нормотензией (р<0,001 и р<0 001 соответственно). Отмечено, что гипертрофия ЛЖ развивается уже у больных ХОБЛ с лабильной AI', о чем свидетельствуют повышение ММЛЖ и индекс ММЛЖ у этой группы по сравнению с аналогичными показателями у лиц с нормальным АД (р<0 05 и р<0.05 соответственно). Это подтверждает тот факт, что в ремоделировании левого желудочка у пациентов с АГ имеет значение не только повышение артериального давления, но и сам факт его повышения и вариабельность в течение суток, что подтверждается данными корреляционного анализа

При изучении типов ремоделирования миокарда левого желудочка отмечено, что нормальная геометрия ЛЖ у пациентов с ХОБЛ и артериальной гипертензией сохранена лишь у 19.6% лиц (р<0.001). Концентрическая гипертрофия левого желудочка выявляется у 34,6% больных ХОБЛ с артериальной гипертензией (р<0.001 с пациентами с нормотензией). У пациентов с артериальной гипертензией эксцентрическая гипертрофия левого желудочка выявляется в 2 раза чаще, чем у больных с нормотензией (27,1 и 13,6% соответственно). Таким образом, у больных ХОБЛ с артериальной гипертонией установлены особенности развития ремоделирования левого желудочка по сравнению с пациентами с нормальным артериальным давлением.

Нарушение диастолической функции левого желудочка по релаксационному типу установлено у 70,5% больных с нормальным артериальным давлением, у 82,4% пациентов с артериальной гипертензией и у 90,5% лиц го группы сравнения. Нарушения диастолической функции у больных с артериальной гипертензией обусловлены преимущественно увеличением максимальной скорости позднего наполнения левого желудочка (р<0 01), что приводит к снижению

соотношения скоростей раннего и позднего наполнения левого желудочка у этой группы больных (р<0.05). Полученные данные свидетельствуют о развитии диастолической дисфункции левого желудочка на начальных стадиях системной гипертонии, даже при отсутствии значимых структурных изменений левого желудочка (гипертрофии и дилатации).

Таким образом, проведенное нами исследование свидетельствует о наличии особенностей формирования хронического легочного сердца у больных ХОБЛ с артериальной гипертензией. У больных ХОБЛ имеется комплекс гемодинамических факторов риска, которые повышают вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений, вследствие чего эти больные могут рассматриваться в качестве группы высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Наличие артериальной гипертензии у больных ХОБЛ способствует формированию гипертрофии левого желудочка, нарушению его диастолической функции. Отмечено, что при снижении суточного индекса ДАД у пациентов с ХОБЛ и артериальной гипертонией имеется тенденция к нарушению систолической и диастолической функций ЛЖ.

В настоящее время не все механизмы патогенеза артериальной гипертонии при ХОБЛ и их взаимоотношения достаточно изучены. В последние десятилетия в патогенезе артериальной гипертензии, как, собственно, и в атерогенезе значение придается повреждению эндотелия и развитию эндотелиальной дисфункции. В нашей работе было продемонстрировано, что у пациентов с ХОБЛ без артериальной гипертонии уже имеются повреждение сосудистой стенки и нарушение антитромбогенной и вазорегулирующей функций эндотелия, причем эти нарушения существуют как в период обострения, так и в фазе стабильного состояния пациентов; более выражены они у больных с тяжелым течением ХОБЛ. В основе выявленных нарушений лежит целый комплекс патогенетических факторов, включающих гипоксемию (в том числе преходящую при физической нагрузке, в период обострения, сна), курение, оксидативный стресс, системное воспаление низкой градации. Таким образом, развитие при ХОБЛ артериальной гипертензии является в определенной .степени закономерным. Группой риска, как было показано в нашей работе, являются пациенты с тяжелым течением заболевания.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что у пациентов с ХОБЛ и артериальной гипертензией как в период обострения, так и в период ремиссии, выявляются более выраженные признаки повреждения сосудистой стенки, нарушения вазорегулирующей функции эндотелия по сравнению с аналогичными показателями у больных ХОБЛ с нормальным давлением и у здоровых лиц (табл. 8). Эти различия наиболее выражены в период обострения ХОБЛ, что, вероятно, может быть связано с истощением компенсаторных механизмов у пациентов с гипертонией. При этом в период стабильного течения ХОБЛ у больных с артериальной гипертонией более выражено повреждение сосудистой стенки, а в период обострения - нарушение эцдотелийзависимой дилатации по сравнению с больными с нормотензией

Выявленные нарушения у пациентов с гипертензией взаимосвязаны с такими факторами риска, как курение, системное воспаление (СРБ, ЦИК), выраженность бронхообсгрукции, ги-поксемии, а также с проявлениями легочного сердца и гипертрофией ЛЖ. Менее выражены взаимосвязи с уровнем АД, не отмечено зависимости изучаемых параметров и длительности АГ. Обращают на себя внимание выявленные взаимосвязи между показателями СМАД и ремо-

делированием плечевой артерии, повреждением эндотелия и нарушением его вазорегупирующей функции. При этом значение имеют не только средние значения САД и ДАД, но и показатели нагрузки и вариабельности, время и скорость утреннего подъема САД, циркадный ритм АД.

Таблица 8

Параметры исследования плечевой артерии у больных с тяжелым течением ХОБЛ

с наличием и отсутствием артериальной гипертензии (М±т)

Контроль п=20 Без АГ, п=11/23 САГ, п=22/43

Толщина стенки ПА, мм 0,34+0,03 0.41±0.04 0,44±0,03* 0,46±0,03* 0,48±0,03*

Потокзависимая дилатация 30 с, % 11,79±1,46 8,27±1.3б* 8,73+0,93 6,61±1,20** 8,75±0,77*

Потокзависимая дилатация 60 с, % 15,43±1,37 11,65±1.33 10,15±0,80** 9.12+1,41** 10,98±1,00**

НТГ-индуцированная дилатация, % 20,65+1,59 19.06+2.82 21,05+2,17 16.74±1.93 20,35±1,54

Индекс НТГ/потокзависимая дилатация, усл. ед 1,41+0,12 1.78±0.19* 2,46±0,46* 2.13±0.39* 2,38±0,31*

Гиперемия, % увеличения скорости 84,77±13,81 115.75+19.53 110,65±7,98 89,25±10,97 107,44±8,11

Индекс реактивная гиперемия/потокза-висимая дилатация, усл. ед 6,02±1,13 10,57±1.48* 14,48±2,95** 12.86+2.65** 12,92±1,81**

Циркулирующие эндотелиальные клетки, на 100 мкл. 6,88±0,86 16.10+4.62*** 12,68±2,37** 15.00±2.86*** 10,67±1,16**

Количество конгломератов эндотелиоци-тов, % 0% 30% 4,5% 31.8%* 32,6%*#

Примечание В числителе приведены данные в период обострения, в знаменателе - в период ремиссии ХОБЛ. Достоверность различий показателей больных ХОБЛ с группой контроля: * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001; достоверность различий показателей больных ХОБЛ с наличием и отсутствием АГ: # - р<0,05.

Таким образом, на основании комплексного клшшко-функционального обследования можно говорить о значимости проблемы сочетания ХОБЛ и артериальной гипертензии в практической медицине. Выделение ведущих патологических звеньев и клинико-функциональных особенностей в формировании и течении гипертонии у больных ХОБЛ позволяет выделить ее в группу особых видов артериальной гипертензии.

Атеросклероз и ишемическая болезнь сердца у больных ХОБЛ. Для изучения частоты встречаемости и особенностей течения ИБС обследованы 233 больных ХОБЛ в возрасте от 40 до 77 лет. При анализе частоты встречаемости у пациентов с ХОБЛ основных факторов риска ИБС отмечено, что у большинства пациентов имеется сочетание нескольких факторов риска. Наиболее часто отмечалось сочетание двух (35,9%) и трех (32,3%) факторов риска, курение + артериальная гипертензия (у 24,9% больных), курение + артериальная гипертензия + избыточная масса тела (у 30,9% пациентов); только курение, без сочетания с другими факторами риска

выявлено у 26,7% лиц с ХОБЛ, Риск развития коронарной болезни сердца в ближайшие 10 лет у 42.6% пациентов с ХОБЛ без клинических проявлений ИБС является высоким (20-40%), а еще у 39,1% больных - умеренным (10-20%). Основная часть этих пациентов - лица трудоспособного возраста (менее 60 лет). Десятилетний риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ХОБЛ без проявлений ИБС также достаточно высокий у 64% и очень высокий у трети пациентов трудоспособного возраста Обращают на себя внимание выявленные взаимосвязи между риском развития коронарной болезни сердца, риском смерти от ССЗ и такими клиническими характеристиками ХОБЛ, как длительность и интенсивность курения, тяжесть течения ХОБЛ, выраженность бронхообструктивного синдрома, наличие системного воспаления (СРБ), а также легочной гипертензией, дилатацией правого желудочка, гипертрофией левого желудочка, нарушением диастолической функции правого и левого желудочков Наличие ише-мической болезни сердца установлено у 27% пациентов: инфаркт миокарда - у 33 больных, стенокардия - у 30 человек. Среди больных, перенесших инфаркт миокарда, неО-инфаркт был у 17 человек, О-инфаркт - у 16 больных. У 17 пациентов (51,5%) с перенесенным инфарктом миокарда (из них у 8 человек с трансмуральным) отмечена безболевая форма инфаркта; его диагностика основывалась на типичных ЭКГ-признаках. Анализ полученных данных показал, что у 28,1% пациентов с ХОБЛ инфаркт миокарда развивается в возрасте моложе 50 лег Все обследованные пациенты были разделены на три группы: без ИБС, с проявлениями ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда) и с перенесенным инфарктом миокарда Больные с наличием и отсутствием ИБС достоверно различались между собой по возрасту (р<0.001), тяжести заболевания (р<0,01), длительности и интенсивности курения (р<0.001 и р<0.01 соответственно), выраженности обструктивных нарушений (р<0.05). В то же время по индексу массы тела, частоте наличия артериальной гипертензии, уровню холестерина пациенты обеих групп достоверно не различались между собой. У больных с тяжелым течением ХОБЛ инфаркт миокарда выявлялся в 2.1 раза чаще, чем у пациентов с менее тяжелым течением заболевания (17,1% и 8% соответственно).

Все обследованные больные ХОБЛ были разделены на три группы с высоким, умеренным и низким риском в соответствии с Категориями риска развития фатальных осложнений от сердечно-сосудистых заболеваний, предложенными Европейскими рекомендациями по профилактике ССЗ. Более значимыми факторами риска фатальных осложнений у больных ХОБЛ являются возраст больных, тяжесть течения ХОБЛ и выраженность бронхообструкции, длительность и интенсивность курения, наличие артериальной гипертензии и гипертрофии левого желудочка, легочной гипертензии и ремоделирования правого желудочка и предсердия, системное воспаление (СРБ).

Мы сопоставили по основным клингасо-анамнестическим характеристикам две группы больных (с ХОБЛ и без нее), умерших в кардиологическом отделении от инфаркта миокарда. Пациенты с ХОБЛ были моложе, чем больные с инфарктом миокарда без ХОБЛ (р<0,05): в возрасте до 60 лег умерли 25 0% пациентов без ХОБЛ и 50 0% больных с ХОБЛ. Среди пациентов с ХОБЛ и ИБС достоверно чаще выявлялись активные курильщики, чем в группе больных без признаков ХОБЛ (р<0.001). В то же время в группе с ХОБЛ достоверно реже определялся такой

фактор риска развития ИБС, как артериальная гипертензия (р<0.05), а длительность артериальной гипертензии была меньше (р=0.05). Сахарный диабет в обеих группах установлен с одинаковой частотой (25% и 21,4%). У пациентов обеих группах частота повторных инфарктов миокарда была сопоставимой (56,3% и 50%), однако рецидивирующее течение инфаркта миокарда в 1 5 раза чаще отмечалось у больных ХОБЛ.

Таким образом, анализ собственных наблюдений подтверждает положение о том, что развитие ИБС на фоне обструктивных заболеваний легких отнюдь не является клиническим раритетом, а часто сопутствует ХОБЛ, преимущественно при тяжелом течении заболевания. Более значимыми факторами риска развития ИБС у больных ХОБЛ и риска фатальных осложнений от ИБС являются возраст больных, тяжесть течения ХОБЛ и выраженность бронхообструкции (снижение ОФВО, системное воспаление (СРБ). Наличие ХОБЛ является также фактором риска более тяжелого течения инфаркта миокарда, смерти от инфаркта миокарда. При этом у пациентов с ИБС и ХОБЛ встречаемость других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний или сопоставима, или выражена в меньшей степени, чем у больных без ХОБЛ (например, сахарный диабет, артериальная гипертензия). Необходимо отметить также более молодой возраст умерших от инфаркта миокарда больных с ХОБЛ. Проявления ИБС, в частности, инфаркта миокарда, не всегда имеют типичную клиническую симптоматику, нередки безболевые формы инфаркта миокарда. Эти данные определяют необходимость дополнительного обследования пациентов из группы риска (тяжелое течение ХОБЛ, возраст старше 60 лет) на выявление безболевой ишемии миокарда. Сложность обследования больных ХОБЛ заключается в том, что клиническая симптоматика ИБС у этой группы пациентов выражена незначительно или носит нетипичный характер, нагрузочные тесты у этих больных практически не применимы из-за выраженности дыхательной недостаточности. Следовательно, большое значение приобретают такие методы, как суточное мониторирование ЭКГ.

Обсуждая вопрос о сочетании ИБС и ХОБЛ, необходимо отметить, что оба эти заболевания имеют одинаковые факторы риска и патогенеза. Одним из таких факторов риска является курение. Нами выявлено различие между больными с наличием и отсутствием ИБС по длительности и интенсивности курения (р<0.001 и р<0.01 соответственно). Общность патогенеза ХОБЛ и атеросклероза, лежащего в основе ИБС, также определяется проблемой оксидативного стресса и воспаления. Наличие в системной циркуляции клеток воспаления и провоспалигельных медиаторов у больных ХОБЛ не может не приводить к повреждению эндотелия, развитию эндоте-лиальной дисфункции - одного из основных патогенетических механизмов атерогенеза. В нашей работе у пациентов с ХОБЛ как в период обострения, так и в стабильный период, продемонстрировано повышение интерлейкинов-6, 8, 1 р, фибриногена, лейкоцитов, СРБ. Уровень фибриногена у пациентов с ХОБЛ в период обострения, а также у больных ХОБЛ и ИБС в фазы обострения и ремиссии, больше, чем у здоровых лиц (р<0 05 для всех групп). У больных ХОБЛ с инфарктом миокарда уровень фибриногена был в 1.09 раза выше, чем у пациентов без ИБС. У пациентов с ХОБЛ и ИБС в 1,6 раза чаще выявляется С-реактивный белок (42,3%) по сравнению с больными без ИБС (26%). Необходимо отметить наличие взаимосвязи между уровнями СРБ и ОФВ| (г=-0.81, р<0 01) у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда.

В работе также были продемонстрированы развитие оксидативного стресса, воспаления низкой градации, развитие повреждения сосудистой стенки, антитромбогенной и вазорегупирующей дисфункции сосудистой стенки у больных ХОЕЛ без артериальной гипертонии и ИБС. Таким образом, можно предположить, чпх> при ХОБЛ развитие ИБС является, в определенной мере, закономерным, особенно при наличии других факторов риска.

Выявлены особенности формирования изменений правого предсердия у больных ХОБЛ при наличии у них ИБС. Если у пациентов с ХОБЛ диагностическое значение имеет развитие относительного расширения правого предсердия, то при наличии ИБС, особенно перенесенного инфаркта миокарда, внимание следует обращать на истинное расширение правого предсердия. Установлены особенности развитая гипертрофии и ремоделирования левого желудочка у больных ХОБЛ с ИБС, особенно с перенесенным инфарктом миокарда, по сравнению с пациентами без ИБС. Проведенное исследование свидетельствует о наличии особенностей формирования хронического легочного сердца у больных ХОБЛ с ишемической болезнью сердца, особенно с перенесенным инфарктом миокарда. Развитие ИБС, преимущественно инфаркта миокарда, у больных ХОБЛ способствует нарастанию легочной гипертензии, формированию дилатации правого и левого предсердий, левого желудочка, гипертрофии левого желудочка, развитию систолической дисфункции правого и левого желудочков, диастолической дисфункции левого желудочка, что обусловливает ограничение физической активности пациентов, повышение риска коронарной смерти пациентов с ХОБЛ.

У пациентов с ХОБЛ и ИБС выявлены более выраженные нарушения вазорегулирующей функции эндотелия по сравнению с аналогичными показателями у больных ХОБЛ без ИБС.

Таким образом, сочетанное течение ХОБЛ и ИБС приводит к взаимпому отягощению и прогрессировал!®) этих заболеваний, что основывается на объединении патогенетических механизмов формирования вторичной легочной гипертензии, усилении посшагрузки на правые отделы сердца и левое предсердие, повышении потребности миокарда в кислороде и ограничении коронарной фракции сердечного выброса, Это требует целенаправленных методов диагностики и профилактики кардиореспирагорных нарушений.

Изменения параметров легочной гемодинамики, геометрии и функции правых и левых отделов сердца у больных ХОБЛ в процессе динамического наблюдения. Для того чтобы оценить формирование легочного сердца у больных ХОБЛ в динамике, мы выделили группу из 62 мужчин с ХОБЛ, у которых повторно провели ЭХО-КГ через год, через 2 года (29 больных) и через 3 года (15 человек). Полученные данные свидетельствуют о прогрессивном нарастании легочной гипертензии у пациентов с ХОБЛ: среднее изменение давления в легочной артерии в течение первого года наблюдений составило 1,75±0,78 мм рт.ст. (р<0.05 с исходным СДЛА), через 24 месяца наблюдения средний прирост СДЛА составил 2,24+0,87 мм рт.ст. (р<0.05 с исходным СДЛА) Отмечено параллельное нарастание легочной гипертензии и гипертрофии, дилатации правого желудочка, дилатации правого и левого предсердия, гипертрофии левого желудочка (рис 1-2). Выявлено влияние исходной выраженности бронхообструктивного синдрома, дыхательной недостаточности, гипоксемии на уровни СДЛА, выраженность гипертрофии и дилатации ПЖ, диастолическую функцию ПЖ через 12 и 24 месяца наблюдения

- ♦ - СДЛА - * - КДР ПП —А—Толщина ПСПЖ ■ КДР ПЖ

Рис. 1. Динамика исследуемых показателей (в % к исходному) у больных ХОБЛ в процессе трехлетнего наблюдения.

Достоверность различий с исходными показателями: * - р<0,05, ** - р<0.01, *** - р<0.001.

Рис. 2. Динамика исследуемых показателей (в % к исходному) у больных ХОБЛ в процессе двухлетнего наблюдения.

Достоверность различий с исходными показателями- * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001.

В течение первого года наблюдения происходит параллельное сопоставимое нарастание легочной гипертензни, гипертрофии и дилатации правого желудочка Однако если в течение следующего года наблюдения темпы прогрессирования легочной гипертензии и гипертрофии

правого желудочка замедляются, то процесс формирования дилатации правого желудочка продолжается.

В течение двухлетнего наблюдения отмечается прогрессирующее ремоделирование левых отделов сердца: увеличение КДР левого предсердия и желудочка, увеличение толщины задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки, индекса массы миокарда левого желудочка. Статистически достоверных различий в формировании легочной гипертензии, ре-моделировании правых отделов сердца у пациентов с наличием и отсутствием артериальной гипертонии не отмечено.

Через 24 месяца наблюдения отмечено различие в темпе изменения ударного объема ЛЖ между пациентами двух групп (р<0.05), ММЛЖ (р<0.05) и ИММЛЖ (р<0.05), которые достоверно выше у пациентов с артериальной гипертонией.

Под нашим наблюдением в течение 3-5 лет находилось 90 больных ХОБЛ. Помимо изучения процессов формирования хронического легочного сердца мы выделили группу больных с так называемыми «неблагоприятными исходами», развившимися в процессе наблюдения. За время наблюдения лишь у 39 (43,3%) больных ХОБЛ не зарегистрировано ничего из учитываемых «неблагоприятных исходов». 25 пациентов умерли, из них 22 человека - от основного заболевания и его проявлений (дыхательная недостаточность, декомпенсация кровообращения); 2 пациента скончались от инфаркта миокарда; 1 - от опухали желудка с метастазами. Умершие больные были старше (р<0,001), имели большую интенсивность (р<0.001) и длительность (р<0.001) курения. Они имели более низкие показатели ОФВ| и ФЖЕЛ (р<0.01 и р<0.05), БаОг (р<0.01) и более плохой результат теста с шестиминутной ходьбой (р<0 001). У умерших пациентов с ХОБЛ чаще отмечались инфаркт миокарда (р<0.05) и недостаточность кровообращения по большому кругу (р<0,001).

При сравнении параметров ЭХО-КГ между двумя группами больных выявлено, что умершие пациенты имели более выраженную легочную гипертензию (р<0.001), гипертрофию (р<0.001) и дилатацию правого желудочка (р<0.001), дилатацию правого предсердия (р<0 001) и расширение диаметра легочпой артерии (р<0.001). У этой категории больных была более выражена диастолическая дисфункция правого желудочка при отсутствии значимых различий в систолической функции правого желудочка. Также у умерших больных были выявлены более значимое преобладание правого предсердия над левым (р<0.05), снижение фракции выброса левого желудочка (р<0,05), увеличение ИММЛЖ (ркО 01), МОС (р<0.05) и систолического индекса (р<0.05).

Для обследованных пациентов значимыми предикторами смерти являются выраженность гипоксемии, легочной гипертензии, ОФВ1. Нами был разработан индекс HODEH (Hypoxemia, airflow Obstruction, Dyspnea, Exercise capacity, pulmonary Hypertension), который использован для анализа прогноза выживаемости у пациентов с ХОБЛ (табл 9). Индекс HODEH был в 1,7 раза больше в группе умерших пациентов (9,48+0,46 и 5,48+0,19, р<0.001) У них достоверно чаще отмечался индекс 9-12 баллов, что можно определить как прогностически неблагоприятный фактор риска смерти пациентов ХОБЛ. При этом была получена достоверная взаимосвязь между индексом HODEH и периодом времени, прошедшем до смерти больных (р=-0 53,

р<0.01). В то же время индекс 0-5 баллов можно рассматривать как прогностически благоприятный у пациентов с ХОБЛ.

Таблица 9

Показатель 0 1 2 3

OOBi (% от долж.) ä 65 50-64 36-49 ¿35

6-мин. тест с нагрузкой (м) ¿350 250-349 150-249 ¿149

Индекс одышки по шкале MMRC, балл 0-1 2 3 4

СДЛА, мм рт.ст <30 30-49 ¿50

Sa02>% >90 ¿90

Таким образом, предикторами риска смерти больных с ХОБЛ можно считать ОФВ(<40% от должного; Sa02<90%; результат теста с шесгаминутной ходьбой <300 м; систолическое давление в легочной артерии ¿40 мм рт.сг; толщину стенки правого желудочка >0,7 см; размер полости правого желудочка ¿3,0 см; диастолическую дисфункцию правого желудочка; развитие клинических симптомов декомпенсации кровообращения; склонность к гиперкинетическому типу кровообращения. Риск смерти выше у пожилых пациентов старше 60 лет с длительностью одышки более 10 лет, курящих более 40 лет с индексом курения >50 пачка/лет. У курильщиков с индексом курения > 50 пачка/лет смертность в 2.5 раз выше, чем при меньшей интенсивности курения (р<0.01). Разработан индекс HODEH, значения которого 9-12 баллов можно определить как неблагоприятный фактор риска смерти пациентов с ХОБЛ.

В комплексной терапии 22 пациентов с ХОБЛ в течение первого года наблюдения и у 13 человек в течение двух лет наблюдения использовался ингибитор АПФ эналаприл («Энап», KJRKA, Словения). Полученные данные свидетельствуют о наличии влияния эналаприла на легочную гипертензию, на процессы ремоделирования как правого, так и левого желудочка. Этот эффект более выражен в течение первого года приема препарата.

Таким образом, проведенное исследование динамики кровообращения у больных ХОБЛ методом ЭХО-КГ позволило уточнить состояние гемодинамики малого и большого круга кровообращения в зависимости от тяжести течения ХОБЛ, вентиляционной способности легких, наличия системной гипертензии, гипоксемии. Полученные данные свидетельствуют, что термин «хроническое легочное сердце» не является точным, так как он наряду с обозначением гипертрофии и/или дилатации правого желудочка не включает функциональные нарушения кровообращения как предшествующие, так и сопутствующие ему. Это определение не учитывает изменения левого желудочка, которые, наряду с нарушением его диастолической функции, нередко сопутствуют ремоделированию правых отделов сердца. Проведенное исследование позволило вскрыть новые вероятные патогенетические механизмы формирования легочного сердца: повреждение эндотелия и эндотелиальная дисфункция, курение, системное воспаление низкой градации, оксидативный стресс В то же время показано значение гипоксемии, имеющейся как в покое, у пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью, так и развивающейся в определенных ситуациях (физическая нагрузка) у пациентов с менее тяжелым течением ХОБЛ. Полученные данные имеют практическое значение, так как полноценное лечение и реабилитация больных ХОБЛ должны проводиться с учетом формирования ХЛС

Проведенное нами исследование показывает, что .при ХОБЛ создаются благоприятные условия для формирования кардиоваскулярной патологии: легочного сердца, системной артериальной гипертензии, атеросклероза и ИБС. В основе их развития лежит комплекс патогенетических механизмов, которые действуют непосредственно на органы-мишени (например, ремоде-лирование правых и левых отделов сердца в процессе развития легочного сердца) или опосредованно через развитие повреждения сосудистой стенки и эндотелиальной дисфункции К таким факторам относятся гипоксемия в покое или при физической нагрузке, курение, оксида-тивиый стресс, системное воспаление низкой градации (рис. 3).

Рис. 3 Возможные пути взаимоотношения ХОБЛ и кардиоваскулярной патологии.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с ХОБЛ установлено развитие легочной гипертензии, ремоделирова-ния и диастолической дисфункции как правых, так и левых отделов сердца. Эти изменения более выражены у больных с тяжелым и крайнетяжелым течением ХОБЛ, однако выявляются уже у пациентов с легким и среднетяжелым течением. В ремоделировании правых и левых отделов сердца одну из основных ролей играет стабильная легочная ги-пертензия. В то же время развитие гипертрофии, дилатации и недостаточности правого желудочка при относительно невысоком давлении в легочной артерии свидетельствует о значении и других факторов в развитии ремоделирования правых отделов сердца.

2. Выявлены повреждение эндотелия, увеличение толщины стенки плечевой артерии, снижение суммарной плазменной концентрации СМмо, повышение активности фактора Виллебранда, нарушения антитромбогенной и вазорегулирующей активности сосудистой стенки. Отмеченные изменения более выражены в период обострения заболевания и сохраняются в период стабильного течения ХОБЛ, особенно у пациентов с тяжелым

течением. Нарушения функциональной активности эндотелия плечевой артерии взаимосвязаны с нарушением легочной гемодинамики, параметрами правого и левого желудочков, предсердий, диастолической функцией правого желудочка.

3. У пациентов с ХОБЛ отмечено влияние гипоксемии на развитие повреждения сосудистой стенки, снижение ее эндотелийзависимой дилатации, формирование легочной гипертензии, ремоделирование правых отделов сердца, нарушение диастолической функции правого желудочка.

4. Установлено отрицательное влияние курения на формирование хронического легочного сердца (легочная гипертензия, изменения правого предсердия и желудочка), структурные изменения плечевой артерии и нарушение вазорегулирующей функции эндотелия.

5. У пациентов с ХОБЛ отмечены активация перекисного окисления липидов и снижение активности антиоксидантной системы, более выраженные в период обострения. Проявления оксидативного стресса нарастают по мере увеличения тяжести течения заболевания, выраженности бронхообструкгивных нарушений, гипоксемии. Выявлено наличие взаимосвязей между параметрами системы оксидант/антиоксидант и признаками хронического легочного сердца (СДЛА, гипертрофия правого желудочка), повреждением эндотелия и развитием эндотелиальной дисфункции, структурными изменениями плечевой артерии, системным воспалением, интенсивностью курения.

6 У больных ХОБЛ выявлено наличие системного воспаления: как в период обострения, так и в период стабильного состояния пациентов повышены уровни интерлейкинов 1Р, 6, 8, циркулирующих иммунных комплексов, лейкоцитов. Указанные изменения нарастают по мере увеличения тяжести заболевания, развития дыхательной недостаточности, формирования легочного сердца. Установлены взаимосвязи, свидетельствующие о роли системного воспаления в повреждении сосудистой стенки, ее ремоделировании, нарушении эндотелийзависимой функции.

7. Гипоксемия, системное воспаление, оксидативный стресс оказывают однонаправленное действие на развитие повреждения сосудистой стенки, эндотелиальной дисфункции, формирование легочного сердца.

8. Наличие ХОБЛ является фактором риска развития артериальной гипертензии. У больных ХОБЛ факторами риска развития артериальной гипертонии являются избыточная масса тела, а также снижение ОФВ| менее 50% от должного, длительное курение. Артериальная гипертония, развившаяся у пациентов на фоне ХОБЛ, имеет особенности по сравнению с эссенциальной гипертонией, что позволяет относить ее к гипертонии у особой категории больных. Артериальная гипертензия у больных ХОБЛ отличается преобладанием патологических типов суточной кривой АД, характеризующихся недос-

таточной степенью ночного снижения АД. У пациентов с ХОБЛ без артериальной гипертонии также отмечается тенденция к недостаточному снижению ночного АД.

9. Установлены взаимосвязи между основными показателями легочной и системной гемодинамики, параметрами структурно-функционального состояния миокарда правого и левого желудочков, указывающие на взаиморегулирующие механизмы поддержания давления в большом и малом кругах кровообращения.

10. У пациентов с ХОБЛ и артериальной гипертензией по сравнению с больными с нормотензией выявляются более выраженные нарушения вазорегулирукмцей функции эндотелия в период обострения и признаки повреждения сосудистой стенки в период ремиссии заболевания. Отмеченные изменения у пациентов с гипертензией взаимосвязаны с курением, системным воспалением, выраженностью бронхообструкции, гипок-семией, а также с признаками легочного сердца. Установлены взаимосвязи между показателями суточного мониторирования АД и ремоделированием плечевой артерии, повреждением эндотелия и нарушением его вазорегулирующей функции. Значение имеют не только средние параметры систолического и диасголического АД, но и показатели нагрузки и вариабельности, время и скорость утреннего подъема систолического АД, циркадный ритм АД.

11. Наличие ИБС выявлено у 27% пациентов с ХОБЛ. Риск развития коронарной болезни сердца в ближайшие 10 лет у 42.6% пациентов с ХОБЛ без клинических проявлений ИБС является высоким (20-40%), у 39,1% больных - умеренным (10-20%). Десятилетний риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ХОБЛ без проявлений ИБС также достаточно высокий у 64% и очень высокий у трети пациентов в возрасте 50-60 лет. Наиболее значимыми факторами риска развития коронарной болезни сердца у больных ХОБЛ и риска фатальных осложнений от ИБС являются возраст, тяжесть течения ХОБЛ, выраженность бронхообструкции, системное воспаление. Наличие ХОБЛ является фактором риска более тяжелого течения инфаркта миокарда, смерти от инфаркта миокарда.

12. Развитие ИБС, преимущественно инфаркта миокарда, у больных ХОБЛ способствует нарастанию легочной гипертензии, формированию дилатации правого и левого предсердий, левого желудочка, гипертрофии левого желудочка, развитию систолической дисфункции и диастолической дисфункции левого желудочка. У пациентов с ХОБЛ и ИБС выявлены более выраженные нарушения вазорегулирующей функции эндотелия по сравнению с аналогичными показателями у больных ХОБЛ без ИБС. Установлены взаимосвязи между повреждением эндотелия и риском развития коронарной болезни сердца, 10-летним риском фатальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний.

13. Предикторами риска смерти больных с ХОБЛ можно считать снижение ОФВ] менее 40% от должного, БаОг менее 90%, прохождение менее 300 м при тесте с шестиминутной ходьбой, повышение систолического давления в легочной артерии ¿40 мм рт.ст, увеличение толщины стенки правого желудочка >0,7 см, размера полости правого желудочка >3,0 см, развитие диастолической дисфункции правого желудочка, клинических симптомов декомпенсации кровообращения. Риск смерти выше у пожилых пациентов старше 60 лет с длительностью одышки более 10 лет, курящих более 40 лет с индексом курения ¿50 пачка/лет.

14. Разработан индекс 1КЮЕН, в который входят выраженность легочной гипертензии, гипоксемии, бронхообструкции, одышки, результат теста с шестиминутиой ходьбой. Значение индекса 9-12 баллов является прогностически неблагоприятным фактором риска смерти пациентов ХОБЛ.

15. На фоне длительной терапии ингибитором АПФ эналаприлом замедляются темпы развития легочной гипертензии, ремоделирование как правого, так и левого желудочка. Этот эффект более выражен в течение первого года приема препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанный метод объективизации состояния пациента (количественный индекс тяжести) может быть рекомендован для оценки тяжести состояния бальных ХОБЛ и осуществления динамического наблюдения за пациентами с оценкой клинической эффективности проводимой терапии.

2. В комплекс обследования больных ХОБЛ, прежде всего с тяжелым течением, рекомендовано включать динамическое исследование повреждения сосудистой стенки, вазорегу-лирующей активности сосудистой стенки.

3. Для оценки наличия хронического легочного сердца у больных ХОБЛ обязательно выполнение эхокардиографии. При этом помимо общепринятых маркеров хронического легочного сердца (легочная гипертензия, гипертрофия и дилатация правого желудочка), рекомендовано учитывать наличие относительного расширения правого предсердия и диастолической дисфункции правого желудочка.

4. В комплекс обследования пациентов с ХОБЛ рекомендовано включать шестиминутный тест с физической нагрузкой с обязательным исследованием Ба02 Снижение БаОг в процессе физической нагрузки, даже в случае исходного отсутствия гипоксемии, является неблагоприятным фактором для развития повреждения эндотелия, развития эндогелиальной дисфункции, формирования легочной гипертензии, ремоделирования правых отделов сердца, нарушений диастолической функции правого желудочка.

5. Пациенты с тяжелым течением ХОБЛ, избыточной массой тела, со снижением ОФВ( менее 50% от должного, длительным анамнезом курения формируют группу риска по развитию у них артериальной гипертензии.

6. Пациентам с ХОБЛ, особенно с наличием артериальной гипертензии, в комплекс обследования целесообразно включать суточное мониторирование АД для выявления нарушений циркадного ритма АД, оценки показателей нагрузки и вариабельности АД.

7. Пациентам с ХОБЛ, прежде всего с тяжелым и крайнетяжелым течением, целесообразно проводить дополнительное обследование, включая суточное мониторирование ЭКГ, для выявления у них безболевых форм ИБС и нарушений ритма.

8.Предикторами риска смерти больных с ХОБЛ можно считать снижение ОФВ] менее 40% от должного, Sa02 менее 90%, прохождение менее 300 м при тесте с шесгиминугаой ходьбой, повышение систолического давления в легочной артерии £40 мм рт.ст, увеличение толщины стенки правого желудочка SO,7 см, размера полости правого желудочка ¿3,0 см, развитие диастолической дисфункции правого желудочка, клинических симптомов декомпенсации кровообращения. Риск смерти выше у пациентов старше 60 лег с длительностью одышки более 10 лет, индексом курения >50 пачка/лет, длительностью курения более 40 лег.

9. Рекомендовано определять индекс BODE у пациентов с ХОБЛ, значение которого в 710 баллов можно определить как прогностически неблагоприятный фактор риска смерти пациентов ХОБЛ.

10. Разработанный индекс HODEH рекомендовано использовать для анализа прогноза выживаемости у пациентов с ХОБЛ. Прогностически неблагоприятным является индекс 9-12 баллов.

11. На основании выявленного в ходе исследования положительного влияния эналаприла на процессы ремоделирования как правого, так и левого желудочков, показана целесообразность его применения у больных ХОБЛ с легочным сердцем.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Кароли, Н А. Изменения функционального состояния эндотелия у больных бронхиальной астмой на фоне терапии ингибиторами аигиотензинпревращающего фермента / Н.А Кароли, АП. Ребров// Пульмонология.-2001 -№2. - С. 13-20.

2. Кароли, Н А Хроническое легочное сердце у больных бронхиальной астмой / Н.А Кароли, А.П. Ребров // Сердечная недостаточность. - 2002 - №3. - С.120-124

3 Кароли, Н А. Неинвазивное определение функции эндотелия у больных бронхиальной астмой / НА. Кароли, А П Ребров, О.В. Мешковская//Пульмонология. -2002. -№2 С 38-44.

4. Кароли, Н А Эхокардиографические показатели формирования хронического легочного сердца у больных бронхиальной астмой/Н А Кароли, АП Ребров //Клиническая медицина - 2002 - №12 - С 26-31.

5. Кароли, RA Эндотелиальная дисфункция у больных бронхиальной астмой с хроническим легочным сердцем / Н А Кароли, А П Ребров//Российский медицинский журнал. - 2002 - №4 - С 22-25

6 Кароли, Н.А Легочная гипертензия и состояние правых отделов сердца у больных бронхиальной астмой /Н А. Кароли, А.П Ребров // Пульмонология. - 2003. - №2 - С. 56-62

7. Кароли, НА Изучение циркулирующих эндотеяиальных клеток у больных бронхиальной астмой /Н.А Кароли, А П Ребров //Клиническая медицина. - 2003 - №7. - С. 22-25.

8. Кароли, НА Влияние курения на развитие эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ / Н А Кароли, АП Ребров //Пульмонология - 2004. - №2 - С 70-78

9 Кароли, НА Дисфункция эндотелия у больных хроническими обструктивными болезнями легких / Н А Кароли, АП Ребров,ЮН Юдакова//Проблемытуберкулеза -2004 -№4 -С 19-23

10 Кароли, Н.А Роль эндотелия в развитии легочной гипергензии у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких /Н.А Кароли, АП Ребров //Клиническая медицина - 2004. - № 8 -С 8-15

11 Кароли, Н А. Некоторые вопросы диагностики хронического легочного сердца у больных ХОБЛ /Н.А Кароли, АП Ребров //Практическая медицина. - 2004. - №1 (б). - С. 19-21

12. Кароли, Н.А Вазорегулирующая активность эндотелия и легочная гипертензия / Н.А Кароли, А.П. Ребров //Терапевтический архив. - 2004 - №12. - С. 39-44.

13 Кароли, Н.А Некоторые механизмы развития легочной гипергензии у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких (обзор литературы) /НА Кароли, АП Ребров //Терапевтический архив. - 2005 - №3 - С 87-93

14 Кароли, Н.А Хроническая обструктивная болезнь легких и ишемическая болезнь сердца / Н.А Кароли, АП Ребров //Клиническая медицина - 2005. - №6 -С. 72-77

15 Кароли, НА Некоторые патогенетические механизмы развития эндотелиальной дисфункции и ее клиническое значение у больных ХОБЛ (обзор литературы) / НА Кароли, АП Ребров //Клиническая медицина -2005. -№9 - С. 10-16

16. Кароли, Н А. Факторы риска смерти пациентов с ХОБЛ /НА Кароли, А П Ребров // Клиническая медицина - 2006. - №9 - С 24-27.

17 Кароли, НА Хроническое легочное сердце / Н А Кароли, АП Ребров - Саратов, 2002 - 162 с.

18 Кароли, НА Что необходимо знать о хроническом обструктивном бронхите': Методические рекомендации; Сост: АП Ребров, НА Кароли - Саратов, МЗ РФ - 1999.-26 с

19 Кароли, Н А Обучение больных хроническим обструктивным бронхитом в условиях стационара: Методические рекомендации, Сост • А П Ребров, Н А. Кароли - Саратов, МЗ РФ. - 2000 - 25 с

20 Кароли, НА Классификация и диагностика хронического легочного сердца /НА Кароли, АП Ребров, С А Чушинский//Информационное письмо. - Саратов, 2004 -13 с

21 Кароли, Н.А Артериальная гипертензия и хронические обструктивные заболевания легких /Н А Кароли, А П Ребров // Новое в диагностике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний Материалы Областной науч-практ. конф - Саратов, 2005 - С. 41-44

22. Кароли, ПА Хронические обструктивные заболевания легких и инфаркт миокарда /Н А Кароли, А П Ребров, Л. А Гладенина и др // Современные проблемы организации и оказания специализированной медицинской помощи Сб науч трудов - Саратов, 2005. - С 97-99

23 Кароли, Н.А Эндогелиальная дисфункция у больных ХОБЛ /Н А Кароли, А.П Ребров, Ю.Н Юдакова //Актуальные вопросы медицины. Сб науч трудов - Саратов, 2003. - С 40-45

24 Кароли, Н.А Факторы риска ИБС у больных ХОБЛ /Н А Кароли, АП Ребров, Л.А. Гладенина, М А Кароли //Тез докл. 15-го Национального конгресса по болезням органов дыхания - М, 2005 - С 228

25. Кароли, H.A. ИБС как причина летальности больных хроническими обструктивными заболеваниями легких /H.A. Кароли, А П. Ребров, А В. Алхимов //Тез. докл 15-гх> Национального конгресса по болезням органов дыхания. -М., 2005. - С. 136.

26. Karoli, N. Antithrombogenic activity of a vascular wall at the patients with COPD with pulmonary hypertension /N. Karoli, A. Rebrov //European Respiratory Society Annual Congress. - Berlin, 2001. - P.2810.

27. Karoli, N. Endothelial dysfunction at the patients with COPD with pulmonary hypertension /N Karoli, A. Rebrov //European Respiratory Society Annual Congress - Berlin, 2001. - P.2811

28 Karoli, N Evaluation Of Endothelial Dysfunction At The Patients with pulmonary hypertension /N Karoh, A. Rebrov // The 98th International Conference American Thoracic Society. - USA, 2002 - №601038.

29. Karoli, N. Antithrombogenic Activity Of A Vascular Wall At The Patients With Pulmonary Hypertension /N. Karoli, A. RebrovOThe 98th International Conference American Thoracic Society - USA 2002 -№600860.

30 Karoli, N. Endothelial dysfunction at the patients with pulmonary hypertension /N Karoli, A. Rebrov //European Respiratory Society Annual Congress. - Stockholm, 2002 - P. 75.

31. Karoli, N. Evaluation of endothelial dysfunction at the patients with bronchial asthma /N Karoli, A Rebrov //European Respiratory Society Annual Congress - Stockholm, 2002.-P. 261.

32. Karoli, N. Arterial hypertension in patients with obstructive lung diseases /N. Karoli, A Rebrov //European Respiratory Society Annual Congress. - Vienna, 2003. - №412.

33 Karoli, N. Right and left ventricular dysfunction in patients with bronchial asthma/N Karoli, A Rebrov //European Respiratory Society Annual Congress. - Vienna, 2003 - №199.

34 Karoli, N. COPD. right and left ventricular dysfunction /N Karoli, A Rebrov //14-th National Congress on Lung Diseases.-Moscow, 2004.-№571, P 151.

35 Karoli, N. Smoking, COPD end endothelial dysfunction /N. Karoli, A Rebrov //14-th National Congress on Lung Diseases -Moscow, 2004.-№609,P 161

36 Karoli, N Pulmonary hypertension at the patients with bronchial asthma and COPD /N. Karoli, A Rebrov//European Respiratoiy Journal -2004 - Vol.24, Suppl48 -P 58s(P483)

37. Karoli, N. Pulmonary hypertension and nght ventricular impairment m patients with COPD /N. Karoli, A Rebrov//European Respiratory Journal -2004 - Vol. 24, Suppl 48. - P. 59s (P484).

38 Karoli, N. Evaluation of endothelial dysfunction at the patients with COPD /N Karoli, A Rebrov //European Respiratory Journal -2004 -Vol 24, Suppl 48. - P. Ills (P776)

39 Karoli, N Endothelial dysfunction, smoking and COPD /N Karoli, A Rebrov //European Respiratory Journal -2004. - Vol. 24, Suppl 48 -P. 316s (P2015)

40 Karoli, N Endothelial dysfunction at the patients with COPD /N, Karoh, A Rebrov //Turkish Thoracic Society 8th Annual Congress. - Antalya, 2005 - P. 2156

41. Karoli, N. Pulmonary hypertension at the patients with bronchial asthma and COPD /N Karoli, A Rebrov //Turkish Thoracic Society 8th Annual Congress. - Antalya, 2005. - P. 2158

42. Karoli, N. Smoking, COPD and Endothelial dysfunction /N. Karoli, A. Rebrov //Turkish Thoracic Society 8th Annual Congress - Antalya, 2005. - P. 2568

43. Karoli, N. Changes in nitric oxide production in patients with COPD /N Karoli, A Rebrov. N. Ly-amina,V. Senchikhin, S Lyamina//European Respiratory Journal -2006 - Vol 28 -P. 190s

44. Karoli, N Pulmonary hypertension, nght and left ventricular dysfunction in patients with COPD / N. Karoli, A. Rebrov //European Respiratory Journal, 2006 - Vol. 28. - P. 404s

45. Karoli, N. Endothelial dysfunction as systemic effects of COPD /N Karoli, A Rebrov //European Respiratory Journal. - 2006 - Vol. 28 -P 652s

46 Karoli, N. Charactenstics of adults dying (rem obstructive lung disease /N Karoli, A Rebrov //European Respiratory Journal. - 2006. - Vol. 28. - P 626s.

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкин

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ - индекс массы тела

КДО - конечный диастолический объем

КДР - конечный диастолический размер

КСО - конечный систолический объем

КСР - конечный систолический размер

ЛГ - легочная гипертензия

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МЖП - межжелудочковая перегородка

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

НТГ- нитроглицерин

ОТО - относительная толщина стенок

ОФН; — объем форсированного выдоха за первую секунду

ПА - плечевая артерия

ПЖ - правый желудочек

ПП - правое предсердие

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РГ - реактивная гиперемия

САД - систолическое артериальное давление

СДЛА — систолическое давление в легочной артерии

CMno - стабильные метаболиты оксида азота

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СРБ - С-реакгивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТСПЖ - толщина стенки правого желудочка

ФВД - функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ФНОа - фактор некроза опухоли а

ХС - холестерин

ХЛС - хроническое легочное сердце

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ЦЭК- циркулирующие эндотелиальные клетки

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЭКГ - электрокардиография

ЭХО-КГ - эхокардиография

N0 - оксид азота

Sa02 - сатурация кислорода

Подписано к печати 3.11.2006 Формат 60x84 1/16.

Бумага офсетная. Печать трафаретная. Объем 1,5 усл. печ. л. Тираж 100 экз. Заказ № 1524.

Отпечатано в типографии «Новый ветер», г. Саратов, ул. Б. Казачья, 113

Хронически сбструктивная болезнь легких (ХОБЛ) сегодня определяется кик табалсва-ннс. я^актершуюиижея частично необратимым ограничением МХЩуипюго потока, которое носит, как правила неуклонно црмрссяфукчшй характер н связано с воспалительной реак-шк'н легочной tHuot Ha раг'фажапк рсплпчш.^п» патогенными агентами и noaMR В диплом опредйтеннн основное нннчшпк- сосредоточено на бромхолегочмых проявлениях ХОБЛ. В то же время в пюслеянне годи все utnpe обсуждаются экстрапульмоналыв-ю проявления ХОБЛ. наиболее изученными т котормх являются мсгайачнчссик и мышепвхкелетные нарушения дисфункция скелетных мышц снижение массы ic.hl оаеаверол и лр [130]. Печатано, ■rro развитее внетегочных эффектов ХОБЛ нчеет важное клиническое и прогностическое ншчппк [135]. Признание падения вдлрапульмонаньньк проявлений ХОЬЛ является клинически значимым и может приводить к лучшему пошмжнио развили заболевания. В качестве пклтшнапыш системных проявлений ХОБЛ рвосморнвантся каршюваскулярп* эффекта, ередн которых фшуриругат поврежлегак ^ндогепм с развитием зияпешшвй дне* фунжцнн, хроническое легочное еердце( -XJ3C), атеросклероз с формированием ИБС, артериальная плкртапш 1130,352].

Хроническое легочное сердив являемся одной ю важных проблем сацсжпюй мслиии-ны. Это обусловлено млрюжшей частотой хронгшой обструкшвной бапсин легких, являющейся в 80-90% причиной развития хронического легочного сердна в иримышленно раэмпык странах. В то время как за последи» деатаепк смертность or всех заболеваний смаплась на 22%. смертность от ХОБЛ вцркла на 28% |2| Счерпксть от ХОБЛ в пасти-usee вроы занимает чепкр iyio гюэишно срелн все* прнч! не смерти в США [ 145.314 J. По пропилам ВОЗ к 2020 г. распространенность ХОБЛ среди населения сместится с двенаддагого на петое место, а смертность с пятою ни трене 1145)

По данным ря,та авторов, ХОБЛ сопровождаются развитием легочной птертентин в 3050% случаев [20,55. !05, 110,303]. Наличие -точной ппкргсшин упшт иронии и яатя-стея одним ю основных факторов, опредошмшк ■ыживаоюегь больных е ХОБЛ 1143,342, 41КУ| Уровень давления и легочной артерии является не только фактором гцхнткна, по н фактором преаикгаром госпгсаянэащин больных ХОБЛ [284] Отмечено. «но прогноз жизни больных ХОЗЛ становится не&тагонрнягным при стабилизации легочной гннертсшнн и раэ-йнпт недостаточности ировообршцави [122,143.418], Было плаваю, 'по легочное ссрлле занимает второе место и структуре обшей смертности бальных ХОБЛ, уступая лишь дыхательной IKjКХТТЛТОЧ!кхггн [2.4341 Две трети больных ХОБЛ умирают в период от 15 месяцев ло 5 лет после появления декомпенсации Kpomxvfuiiici not. которой занимает 3-е место носче артериальной ппкртсшнн и хронической коронарной недостаточности среди нричшз смерти и возрастной группе старик 50 лет [2t, til. 145] Несмотря на то. что дешмлененрованне ХЛС в 30-37% случаев является причиной смерти от недостаточности кровообращения н в 12,6% всех случае» причиной смерти от отечно-сосудистых заболеваний. оеглотся актуальными вопросы ранней диагностики ХЛС, сто декомпенсации H разработки эффективного лечения, разрешение которых i котаелимо от iюмшанкя патогенен ХЛС [50. (04].

Несмотря на многолетнее юученне проблемы ХЛС многие вопроси шгагенеза, лиапю-стикм и „кчення лото состояния остаются дискуссионными, а имеющиеся данные литерату ры противоречивы С одной стороны, это связано с не окончательно раскрытыми механиыа-ми формирования ХЛС с другой. • с объективными трудностями диагностики его на ранних этапах. У пациентов на ранних стадиях заболевания могут отсутствовать клнинчсские симптомы. укатывающие не только на поражение респираторного тракта, но и на изменения со стороны серлеч1 ю-сосудиегой системы Возможности ультразвуковых методов лля изучая w пндиашк малого крута кровообращения остаются до настоящего времени недостаточно изученным, в особен) tocm применительно к ранним нарушениям систолической и диастази-ческой функции правого желудочка, диагностике шча.зьной степени легочной гипертягош. Не конкретизированы измокши «ржчпо-оосуднстой системы на этапах компенсации и декомпенсации .неточною сердца. Нечетко определены изменения миокарда правого и левого желудочков >ш ратных этапах ратвнпш легочного сердца, их взаимосвязь с функцией внешне-годыхшм, наличием птокссмни.

Патогенез лскинюй гиифтегоии при ХОБЛ окончательно не тучен Хрошяеспа ппюк-ссчня традиционно рассматривается как основа патогенеза легочной пякретекэнн при ХОБЛ. Гииокссмня шиупнруст ваюмонстрикиию легочник артерий и в дальнейшем может шиуцировэть хроническое ремолслированис артерий. с начала 90-х годов порня об основной рати Хронической ппзоксемни в развитии легочной патерплини у балы пах ХОНЛ начала изменяться. Структурные н функциональные изменении легочных артерий выявлялись у пациентов с норчюкеией и H.PKL3IJBJMH стадиями XOKJL13 качестве факторов паим снега легочной лозергензии ярн ХСЖЛ начали ршшрш. курение и воспапсщк низкой |ршии однако рать этих фактезров it настоящее время полностью еше не раскрыта.

За последние годы накапливается вес больше данных о тначеннн эндотслиальной дне* футшав! а формирования км лсрвнчюА. так к гггор»гпюй лёгочной лгаркмзмг при рагим-ных формах патологии. Активация atom повреждение эидогеяи имеет фундаментальное Мйчение н раингпш широкого спектра i ъп од оп г tec ю к процессов. Очевидно, что оценки состояния эндотелии моокст иметь очень важное клиническое значение для расширения понимания патогенеза мноптх заболеваний человека и пропит нтрпвання развития осложнений,

В последние ,'копь лет ПОЯВИЛИСЬ новые данные о зашченш! возорегулирующей функции эндотеямн и патогенезе легочной птергапни [46. 75,115,116,4 II] Работы по юучению лн-дотслиалыюй дисфункции пропаднлнсь у больных с першгп юй легочной пвкрпзпией и у ГШ1|нсктов с различными формами торенной легочной гшкртенэней. В to же время в литературе шйяогог единичные работы по изучение изменений эщдоелнвлмюй рсп.тчдли соеу-дзетою тонуса при легочной ппкртпац обусловленной хроническими обструктивнымн эаболсваишмн легких. Данные литературы свидетельствуют о том, что развитие эндотелн-алыюй дисфункщш сепдоя является одним ю основных факторов патогенез легочной tn-пергензни при ХОБЛ. Развитие легочного сердца с юмснением ираиьк, а. на определенных этагах, и левых отделов Сердца также можно рассматривать кок системное 1фОЯИеннс XOfijl

I30J

Дручнми ютможнымн системшлми карднсваскулярньсик эффектами ХОБЛ, тесно сватанными с развитием эндотелндлыюй дисфункции, яшшются сердечно-сосудистые заболевания: артериальная гнперплоия и ИБС. Сочетание у пациент нескольких патологий нрнно-лит к взаимовлиянию болезней, часто суп «огненно меняющим кдитогкекую картину. Заболеваемость ХОБЛ и ИБС иргярессняио нарастает с всарастом и в клишмсской фактике посте 40 лет наблюдается достаточно частое их сочетание. Есть сведения о том. что ХОБЛ попытает риск развития ссрдечно<оеуи1иешх заболеваний ь два-три paw (260. ЗМ J. По данным некоторых авторов, ссрде«1но-сосуднстыс заболевания, в том числе ИБС являются одной га основных превши повторных гоенншизаинй папистов с ХОБЛ [260.368J, а шоке одной га основных причиной смерти больных с ХОБЛ {132.136.244.260.385]. Крупные поиу.шаюн-ные исследования свидетельствуют, что у пациентов с ХОБЛ в 2-3 рая иьшк |Чк;к сердечнососудистой смертности [275,385] В ряде работ доказано, что наличие ХОБЛ можно россмат-pf№in> как независимый фактор р«кна ИБС. Иврчду с вотраетсис, курением, уровнем холссте-рнна, снетолнчссжм АД [224,251 275,385). В тоже время шполоошисся исследования № шкнне четко очерчивают факторы риска, приводите к развитию АГ и ИБС у больных

ХОБЛ, 1КД0Стагом> отражают особенности тпюиапненеза н течения ХОБЛ в условиях со-чсганной пятолопи. Небольшое нолтеспо исследований. посвященных частоте сочетай 7ПСХ заболеваний, чялоизучаиосп. вопросов распространенности AT и ИБС у нацистов с ХОБЛ» МИМОМШЫХ ctfuuix путей патогенеза делают :пу щхчдлсму достигаю актуальной. lltnpoKo nmvtita зффетшюеп. ннпйнгоров АПФ при системной аргериалитй rnnq> пин и яромгчсской сердечной недостаточности. Однако недостаточно данных об зффек-пшноеги эгой группы npeinpjTDB при легочном сердце» ибуокя1,и.111 ЮМ ХОБЛ. Приетнчеси! попяченным остается вопрос о дтпелыюм непрерывном пршжшп илпйигоров АПФ в лечении легочного сердца, влиянии ттнх препаратов на состояние мтисарда правого желудочка, легочную гипсргензию.

Таким образом, в настоящее время актуальная проблема взаимосвязи карщюваскудярчюй патологии н хронической оОстрчхлпиюЛ болезни легких остается не до конца раненной.

Цель работы

Не основе ко мгпетюго тучети факторов риска, легочной гемодинамики, состояния правых и лещотделов сердна, поЕрскдешп митинга II лндоТйаюлыюП дисфункции определил» ктуптко-ф^'икшюна'шил: вмнмооотюпкиня карлиоваскудяртюй втгологин и ХОБЛ. разработать крнгсрин неблагоприятного прогноза

Задачи исследования

Провести комплексное изучение легочной гемодинамики, состояния iqwraax и левых отделов ссрд! и у больных ХОБЛ с различной i яжссшо процесса

2- Илучгтгь иоврелезение сосудистой era иен. анптгромбогеннуто и вазорпулнруннимо функции чьхтгипы у бальных ХОБЛ с рагшчной тлчссспао процесса, в разные фаш заболе-шиша

3. Выявить наличие взаимосвязей между повреждением эндотелия. нарушением его впэо-рсгулнрукнией фуншнм и 1шраметрамн ра эыпти легочного сердца

-J } Ьучить мехащпмы ппиреждеюи эндотелия, развился исюгеднальной дисфункции, формцроваютя легочного сердца у больны* хронической обструьтнвной болсшыо легки*

5- Изучил, особенности формирования и течения apivpiCnuiHwi тнерютнш у больных ХОБЛ,

6 Изучить ишсчосаязн cimcuHofl н легочной гемодинамики с функциональной акшиио-стио ткаотслия у больных ХОБЛ.

7 Изучить встречаежеп. ирдноваскуяцямх факторов риска у бадьных ХОБЛ. нх взаимосвязь с leuopeiл л ируюиtefi функцией и повреждением знлдосмя. особенности роовмня ятсросетерсоа и клинически 41 ячнмых форм ИБС у большое ХОБЛ,

8 Изучить особопюспj формирования xpoi пгческого легочного сердца у больных ХОБЛ в ирлкххе ДИШШНВСКОГО наолюдення, на фоне даишпыюй терапии ншибитором АПФ знать прнлом, разработал. фнкрии прогнозирования пейнпощрмхпого терния ХОБЛ

Научлая новизна

Проведено комплексное изучение показателей центральной и легочной гемодинамики, ремоделнро Bai и я правых и левых отделов сердил в инка см ости от выраженности брог ixcxso-струстивных нарушений у батьных ХОБЛ на различных тгапах формирования хрсшгксхого легочного сердца. Рикше гипертрофии дилшашен н недостэточност правого желудочка при относительно ншкик тиш давления в легочной артерии свидетельствует о том. «по рать легочной шнертапин я развитии ремаделировання правых отделов серднд не является единственной.

Впервые изучена роль лцдотелналыюй дисфункции. курения, системного доспало сна и мкцлтанхо стресса в формировании ; la очною сердца у пациентов с ХОБЛ, Виянлеим пнренше яоогонц увеличение толщины стенки плечевой артерии, снижение суммарной плюынвюй концентрации hobiiIiuchhc активности фактора Випебршш. нарушения випнроыбогаяюй и вазорегулирующей активности сосуд СТОЙ стенки. Отмеченные изменения более выражены в период обострения заболевания и сохраняются н период стабильного течения ХОБЛ особе*шо у папистов с тяжелым и крайне тяжелым течением. Указанные нарушения функциональной активности знюплия нпечежй артерии иаимосм «ты с нарушением легочной юппншщ пдшерш правого и левого желудочное, предсердий, дкзсттической фу изшей правого желу дочка.

У больных ХОБЛ выявлено ншшчие системною воспаления: кап № период обострения, так и в период стабильного состояния пациентов* повышены уровни ишерлсйхшюв 6, В. циркулирующих иммунных комплексов, лейкоцитов Указанные изменения ЮфйСпиот по мере увеличения тяжести заболевашм. развития дыхательной недостаточности. форгрзрова-ния легочного сердца.

1иння. Отмеченные изменяв» у даинентон с гипсрпзаией взаимосвязаны с такими факторами, как курение, системное воспаление, выраженность 6poi тхообе i рун qui, тППОКСеини, а также е проявлениями легочного сердца н гипертрофией левого желудочка. Установлены взаимосвязи между показателями суточного могагторироваиня АД и речюделировшвтеч плс-чеяоД артерии, повреждал см эндоюия и нщшаиеи его ьюорегуШфукшкЛ функции. У пациентов с ХОБЛ и ИБС ипмш более выраженные нарушения вазорегулнруюшей ф> нюни I эндотелия по сравнению с аналогичными покшпелями у больных ХОБЛ без ИБС Установлены взаимосвязи между ПОврезденнем яиотелня и риском развития коронарной болезни сердш, ] О-яепшм риском фвтадысых исколов от ссрдечио-сосуумктк заболевший

Впервые проведено изучение кврднонжкулярных факторов риска рагшггия коронарной болезни cep.ua. риска смерти от ИБС у бальных ХОБЛ Установлено, что риск розякпы коронарной болезни сердца в ближайшие 10 лег к десятилетий риск с черт от сердечнососудистых заболеваний у патентов с ХОБЛ трудоспособного возраст без проявлений ИБС яшиюгея достаточно высокими Наиболее значимыми факторами риска развития коронарной болезни сердца у больных ХОБЛ и риска фатальных осложнений от ИБС являются возраст, тяжесть течения ХОБЛ, выраженность бронхообетрукщвз, системное воспаление. Нали-чнс ХОБЛ является фактором р«кка более тяжелено тешка инфаркта миокарда. смерти сл инфаркта миокарда У пациентов с ИБС и ХОБЛ встречаемость jpjm\ факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний сопоставима или выражена в меиынеЛ сплюни, чем у больных без ХОБЛ (например, сахарный диабет. артериальная птертекзкя).

Впервые проведено комплексное изучение пре;снкторов риска смерти бальных с ХОБЛ. Установлено, что снижение ОФВ| менее 40% or должного, SaOi менее 90%. прОХОМДОНе менее 300 м при тесте с шкшмшупкй хядабой, скимиетб сиегацртеекого давления в ле-то'нтой артерии >40 мм рт.ет, унеигвние толщины стенки правого желудочка £0,7 см, размера полости правого желудочка а3,0 ем. развитие лшсити 1ческоП дисфункции правого желудочка. клшшчсскнч симптомов денспакнсаинк кровообращения являются неблатоатриятны-мн цтнсписаш факторами Риск емерш лише у пациентов старше 60 лет с длительностью одышки более 10 лег, курязинх более 40 .лет с индексом к) рения >50 пачка-ser

Практическая значимость.

Помученные данные расширяют представления о i пик снос развития хронического легочного cqv?rca у баяьных ХОБЛ Пражьюнстрнраъня высокая нтчимосп. тханлдоюгро-фнн п диагностике легочной птергензип. изменений правых и левых отделов сердца При тгом помою абщецмнпых маркеров ХЛС (дегочтвя ивюрпяаи*. гипертрофия н дивпшщ правого желудочка) устаноалсно значение относительного рясшцхния правого предсердия и днясталической днефункдон правого желудочка.

Обосновано включение в впмпнгапй план обжйшт больных ХОБЛ, особсигю с тяжелым течением, динамического исследования зянрезюкния сосудистой стенки, ваэорегу -тирующей активности сосудистой стенки. суточного мошпорировалня ЭКГ и АД. шестммн-пупюго тала с физической нагрузкой с обязательным исследование*! SaOi в процессе физической нагрузки

Выпеленв группа риска пациентов с ХОБЛ по рдяиппго артериальной шпфк'иши бальные с тяжелым течением ХОБЛ, избыточной массой тела со снижением ОФВ i менее 50% от лолжногсч длительным анамнезом трения.

Определены предикторы риска смерти бальных с ХОНЛ снижение ОФВ] менее 40% ог должного, SaiOj метке 90%, Гфоосаодеяне менее 30Q м при тесте с шестнмииутной ходьбой, повышение систолического давления в легочной артерии >40 мм рт.ст, увеличение гошннны стенки правого желудочка £0.7 см. размера полости правого желудочка £3.0 см, развитие дна-столической джфузими правого желудочка, клинических симпгоаюв декомпенсации кровообращения. Риск смерти вьппе у пожилых папистов старше 60 лег с дюлклыюспяр одышки более J0лет, куряшнч более40 лет с индексом курения £50 пачка-тег

PajpoCoraii н внедрен новый диапюстичсскнй и прогностический критерий течения ХОБЛ индекс HODEH. который позволяет онттааздоватъ динамическое набладлешв: папистов Значение индекса 9-12 баллов можно определить как прогностически неблагоприятный фактор риска смерти папист ов ХОБЛ

Проведено илчепие процессов формирования хронического легочного ссрл*сз у пациентов с ХОБЛ на фоне длительной терапии эиалапрнлом 11олученные данные епидстельегауют о наличии атияння швнбиторои АПФ. в частности, гшаланрила. на легочную гнгкрпяпшо. на процессы рсмолслировання как правого, так и левого желудочка. Этт эффект (налсе выражен в лечение первого года приема инзибторов АПФ.

Основные наложения. выносимые на защип

1. Хроническое легочное «рдне выявляется у большинства бошвш ХОБЛ В диагностике легочного сердив. помимо общепринятых маркеров (легочная гипертония, шпертро-фия и дилатащн пртэого желудочка), имею г дннение отосикшюе расширение правого предсердия, диаспмнчеекая днофунгави правого желудочка. развиваю нвихя на ранних тга-пах. Легочная гипергензия у бальных ХОБЛ редко достигает высоких значен nil однако, па-рилу с речоделнрованием правых отослав» выявляется уже у пациентов с лепам и ерелист*-жедыы течением ХОБД «по ащекпсцуп о том. что легочная гнпертешии у больных ХОБЛ яллнеген нижним, но не единственным механизмом политеиста хронического легочю-ncqw

2. В патогенезе легочной ппкртеняи имеют значение повреждение сосудистой стенки, рлзнапие иистгслналыюй дисфункции. которые выявляются у пациентов с любой ТйЖССто ХОБЛ, ио наиболее выражены в период обострения у Сольных с тяжелим и крайне тяжелым течением ХОБЛ.

3. У наниенгоя с ХОБЛ отмечается высокая частота артериальной гннертенши и ИБС, установлено иянмотягощающее влияние этих заболеваний друг на Друга, ведущее к нх про-[рессировшпяо it по витающее риск ннаан июапии и счерти больных Вэшвдюе «тягота пк и I tpcx ресо фовянне хронического легочного сердил, (ркрвшшй пптергстии. ИБС у бм» них ХОБЛ основывается на объединении некоторых гитогенепрреских звеньев (курение, системное воспаление шикпй градации. океидапсшЕый стресс, ггаюксемняХ которые самостоятельно или опосредованно через зндогет1илы1уто дисфункцию обусловливают рюшггис кар-дтпфщннй патологии при ХОБЛ

4. Предикторами риска счерти банках с ХОБЛ можно считать снижение ОФВ[ менее ■40% от должного, SaOj менее 90%, прохождение менее 300 м 1(И тесте с шесшмннупкЛ хошбоК, повыакнпе систолического давления в легочной артерии £40 мм рт ст. увеличение толщины стснки правого желудочка й0.7 см. размера полости правого желудочка гЗ.О см. развитие лнаетолнческой дисфункшп! правого желудочка, клншпсскнх симптомов декомпенсации кроиообрапкння. Риск смсрш выше у пожилых пациентов старик № лет с длительностью одышки более 10 лет, индексом курения гичкз'лет, дгшзелыюстыо курения более 40 лет.

Внедрена»

Материалы диссертации нсткмыунжч в проведении практических занятий и в лскгаюн-ноч курсе на кафедре гостпвлмюП тератом лечебного факультета ГОУ ВГЮ «Саратовский ГМУ Роезлрша» Результаты исследовании внедрены в практику днапюсттгкскоЙ н лечебной работ пуявдонедаппесяого и терапевтического отделений Областной кчиш (ческой боль-hhidj г. Саратова. Оформлены 2 рационализаторских предложения, Апробация работы

Материалы диссертации представлены на 13-м (2003), 14-м <2004), 15-м (2005) ] Ifuoio-нальныя конгрессах по болезням органов дыхания; Конгрессах European Respirrtny Society в 2001 „ 2002,2003,2004,2006 гг.: на заседаниях терапевттрюекото и кардиалопгюснсио обществ (2003,200$, 2005 гг.?. Первом съеме пулвминаюпж 1!ояатаал (г. Волгоград. 2002 г.).

По материалам диссертации опубликовано 46 робот, в том числе олна монография, 19 работ в зарубежной печати.

Объем и структура лнссер ш ник,

Диссертация состоит in введения. сбж|« литературы, трех глав собственных шхледова-iBffi, заключения, вывело®, практически реномендеший. приложения и списка литературы, включающего 128 озечссзвесашх и 306 зарубеимых источников. Текст диссертации изложен на 404 сграиииах, содержит J 23 таблицы. 58 рисунков

выводы

К У пациентов с ХОБЛ успвювяою разите легочной гтертсннвз, ремаделфовапня и диа-стилтгчесхой дисфункции как itjvuu.iv так н левых отделов сердца Отмеченные изменения Go лее выражены у больных с тяжелым м крийнсгяжедыч течением ХОБЛ однако выявляется уже у пациентов с легким и срсднетяжелым течением В рсмадслировзинк щхиилх и левых отделок сердив одну кз основных радей играет с"габп:пышя увил гнпергензкя. В то же время развитие гипертрофии, дилапшни и недоегаточноеш правою желудочка ipe опюетсдию невысоких велгвгинах давления r легочной артеризз смретельстауст о том. что рать легочной пн нертопии в ралыгтии ремоде.озронашея правых отделов сердил не является едниегаетнюй

2.0ыяйлены шврежденне эндотелия. увеличение толщины стснхн плечевой артерии, снижение суммарной плазменной концентрации СМщ. повышение активности фактора Внллсбрзн-да, нарушения знгнтромбогавзой и вазорезулирузошен мгшннистм сосулнетой етенкн. Отмеченные изменения более выражав.! в период обострения зпбодееашея, сохраняются в период стабильного течения ХОБЛ. «юбенно у геи вкзггов с тяжелым течением. Указанные нарушали функциональной активности тндот етня плечевой артерии кйлмоеккзаны с нарулзклтием легочной tCMOjiHi имнкн. гшраметрими правого и .левою желудочков, предсердий. даистлнческой функцией травою желудочка.

ЗУ пллненгов с ХОБЛ отмечак» влтвитне гиткжеемин на ратвипк повреждения сосулнетой стенки, снижение се яиотсдийзависююй днлагацин, формирование легочной гнпергнпнн. ре-чюдешфоваине правых отделов сердца, нарушешк дзисталнчеекой футекцнн 1фавого ЖСЛуДОЧ-Ка

4,Установлено офииателыюе влиятвк курения на формнронагвзе хрогогвекпго легочного серпы (легочная покртапня, нзлкнення правою нредсер.лкч и желудочка), структурные илме-нств1Я плечевой вргсрнн и нарушителе вхюрстуяируюшеЙ функции энаотсчиЯ

5,У шниегпов с ХОБЛ отмечены зктиващзя тюрекзкного окисления .'витилов и снижение ак-пзвносш атгпюксидлтгтзюй системы, более выраженные в период гхЯклрення I (раяалсиня ок-силнгны юго стресса нарастают но мере увеличения тяжссш течензя тэбалсшишн. выражешю-сги 6p0Hxoc6ctpyi(Traa0J\ нарушений. гипоксемт Выявлено наличие взаимосвязей между параметрами системы окендазп' липпнаtnirr и пркяыК1чи хронического легочного сердца (СДЛЛ. гипертрофия правою желудочка), повреждением -эндотелия и развтием лндотелиаль-ной дисфункции, структурными шметкэзиями плечевой артерии, «клемтзым иосиатсинсм, toi-таклвнЮСТЫо курения.

12. Наличие I'tEC выявлено у 27% пшоюттон с X06JL Pikk рознили коронарной балезнн сердца в бдижайшнс 10 лег у 416% шцнентш с ХОБЛ ба клшшчетак прошений ИБС виляете* высоким (20Ц0%Х у 39,1% болшых умеренным < 10-20%), ДвашиепшЯ рек счерти от ссрдсчно<осудисшх заболеваний у птвкэшя с ХОБЛ без проявлений ИБС' также достаточно высокий у М.% и очень высокий у трети пшцатя u юпрасте 30-60 лет,

13 Наиболее значимыми факторами риска развития коронарной болезни сердца у больных ХОБЛ н риска фхшлыцдо осложнений сп ИБС являются возраст, тюкеегь течения XOEJL иы-pbtaa«Kvn.fip.^4(Xifvtp\KiiiDi, системное востшленне. Ha urine ХОБЛ является фактором риска более тяжелого течения инфаркта мнокцт смерти от инфергш мноюртв. У папистов с ИБС и ХОЕЛ встречаемость других фаятт^чте риска серцсикнхн^'дисгых заболеваний сопоставима ими выражена н меньшей степени. чем у болыых би ХОБЛ (нжфнмер, сяхярньА бет, яргсриапыия гнпфгааня).

14. Ритнтк.* ИБС, лренмушопкнно инфаркта М1кжщ\лд, у бальных ХОБЛ способствует na-ректанию легочной ittlicprctniEU, форпЕиранаимо дилапшнн иршкчо м левого Цредссрднй, лепо-го желудочка, ии (ертрофш! даюси желудей розмпию систолической и днастчнческай лир-ф\пн тип левого желудочка.

15. Упшиенгов с ХОБЛ и ИБС яыяшгспы более выражение lnpvuscl lit* №№pety.itipy>otiiefl функции жютсдия по сравнено с шалептшш тжшоши у больных ХОБЛ без ИБС. Установлены взаимосвязи между повреждением зндагслня н риском развития коронарной бо-ледш серлш. 10-летим риском фатальных исходов or осрдсавхосу днетх кУхълемниЙ

16. Прсдикгорами риска смерт билышх с ХОБЛ можно comm. енгсюяте СМ®] менее40% от ллтжнот, SaOj менее 90%, прохождение менее 300 м при тесте с шестнмлнупюй ходьбой, повышение систолическое давление н легочной apivptni >40 мм pa ct, увеличение to. ihihuij era kh правого желудочка so.7 см, размера паюсти правого желудочка >3,0 см. ралли не лиа-стаигческой дисфункини правого желудочка, клинических емтппкп демомнакашн кровообращения Pick смерти выше у ножниьк нацистов erapiiie 60 лег с ллитетьносЕыо одышки Гхпсе Ю лег, куржнцп Более 40 лет с индексом курения 250 гичкалет

17. Piipaxrmai индекс HQDFH. в который входят выраженное п. ле*очноЛ птергешии, ги-ноксемни. бронхообетрукцни. одышки pcrt.iutar теста с июлнмннупюй ходьбой Зкаченне индекса 9-12 баллов является прогностически неблагонргапным фаюором риска смерти пазаi-eirionc ХОБЛ.

18, На фенедлитслыюй терапии ингибитором АПФ jtcutaiридом замедляются темпы развили легочной тнткртензцн, рематегпрованнс как правого, так и левого желудочка. Этот лффехт более выражен влечение первого года гриема препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. РвзрвбопяятыЯ метол обьекптпнзатнтн состояния пациента (нолпкпемвй индекс л»-жсет) может был. рекомендован для оценки тяжести состояния больны* ХОБЛ ц оеушссл в-/нлвы динамического наблюдения и пациентами с оценкой клтввгчссиой эффективности про-ВОДнмсй терапии

2. В комплекс обследования больных ХОБД прежде всего с тяжелым течением, рекомендовано включать динамическое исе'кдоианне повреждения сосудистой стенки, лаюрегулн-р)тощей атпнвносш сосудистой стенки

3. Для оценки наличия хронического легочного сердит у болы тик ХОБЛ обязательно выполнение эхокарлкхрвфни. 11рн зпмт тмимо общепринятых маркеров хронического легочно-ю сердца (легочная гиткртетиия, гипертрофия и дилапшня правого жетудочка к рекомендовано учитывать ноше отжюлсяыпго расширения правого предсердия и днастолнческой дисфункции правого желудочка

4. В комплекс обе'вдоваввтя патвюпон с ХОБЛ рекомендовано включал» шестммннуптый тест с физической штрузкюй с обязательным исследованием SaQj Снимая ihc SaOj в процессе фюичссяпй нагрузки, даже в етучве лехцщюго отсутствия локнюечни. является пей шогрнят-ным факиром для рювтпня повреждения жители. po3Birn« энклвлнальной дисфункции, формирован^) легочной гинертстаин, ремолслнрсва1во1 грантах отделов лр.иla. нарушений днастолической функции правого желудочка.

5. Пацкнзы с тяжелым течением ХОБД избыточной массой тела, со снижением ОФВ) менее 50% от должного, длительным анамнезом курения формируют труппу риска но развитию у них артериальной гипертешин.

6. Пациентам с ХОБД особетвю с наличием артярналыкй гиткртензин в комплекс обсле-доваття целесообразно включать суточное манторнрованне АД для выявления нарушения нормального циргадного ритма АД опенки шншгелей нагрузки н вариабелызоепт АД

7 Патмапам с ХОБЛ. прежде кето с тяжелым н крайнегажешм течением, целесообразно проводить донолтвпелыюс обследование, включая суточное мониторирование ЭКГ. для выявления безбеитевых форм ИБС н нарушений рвгша

КТЕроокгорами риска смерти больиш с ХОБЛ можно считать снижение ОФВ| менее 40% от должного, SaD3 менее 90%, прохождсюк маке 300 м rtptt тесте с шеспадгнупюй ходьбой, повышаете систолическое давление н легочной арприн >40 мм рт.ст, увелияешк шюш стенкн правого желудочка £0,7 см. размера полости правого желудочка >3.0 см. развитие диа-стлнчсской афнщп правого желудочка, шмгшаи симптомов декомпенсации крово-оброшегвн. Риск смерти выше у пожилых i твннентои сгарше 60 лет с длительностью одышки батее 10дет. длительностью курению более 40 лет. индексом курения 2-50 пачка/лст.

9-В комплекс обоццмвш патентов с ХОБЛ рекомендовано включать индекс BODE, япченне которого в 7-10 багзов можно онредетшь как прогностически неблагоприятный фактор риска смсрш пациентов ХОБЛ

10 Разработанный шгдекс НООЕН рекомендовано неполъзовапь для анализа прогноза вы-жнваемосшу пациагтов с ХОБЛ. Прогностически неблагоприятным является индекс 9-12 баллов.

11.11» основании выявленного в холе исследования положительного штияния эншилркта то процессы ремолсофования как правого, так и левого желудочка, показана целесообразность его применения у бацлых ХОЬЛ с легочным сердцем