Холодовая крапивница у больных с атопией

Аксенова, Светлана Анатольевна

Диссертации по медицине → Клиническая иммунология, аллергология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Холодовая крапивница у больных с атопией

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Аксенова, Светлана Анатольевна Москва 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Холодовая крапивница у больных с атопией

На правах рукописи

АКСЕНОВА Светлана Анатольевна

4842697

ХОЛОДОВАЯ КРАПИВНИЦА У БОЛЬНЫХ С АТОПИЕИ

14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 0 ЯК3 2311

Москва - 2010

4842697

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант:

доктор биологических наук, профессор

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Мешкова Раиса Яковлевна

Константинова Нэлля Александровна

Балаболкин Иван Иванович

Стенина Марина Александровна

Ведущая организация:

ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Защита состоится « К _2011 г. в «_

заседании диссертационного совета Д 208.072.05 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1.

_» часов на

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1. Автореферат разослан «2М » 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Т.Е. Кузнецова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

Холодовая крапивница (ХК) - это одна из форм крапивниц, обусловленных физическими факторами [Mótala С,2005]. В настоящее время выделяют приобретенную и врожденную формы ХК. В свою очередь, приобретенную ХК подразделяют на первичную или идиопатическую и вторичную, возникающую на фоне инфекционных, лимфопролиферативных, аутоиммунных заболеваний [Claudy А.,2001, Geller M.,2001, Greaves M.W,2000].

На сегодняшний день сведения о частоте встречаемости ХК разноречивы. По данным разных авторов ХК встречается с частотой от 0,05% до 0,6% в популяции; от числа всех больных с хронической крапивницей ХК составляет 10-30%, а от числа больных с физическими крапивницами - 3-27% [Katsarou-Katsari А.,2008; Racheva S.T,20Ó6; Лусс Л.В.,2000]. В тропических регионах частота встречаемости ХК составляет 0,05-5,2%, а в странах с холодным климатом - 33,8% [Hsu J.W.,2009]

Исследования о частоте встречаемости атопии среди больных с ХК малочисленны; так, по данным А.Muller (1996) у пациентов с ХК атопия встречается в 46,5% случаев. В единичных работах показано, что у детей с ХК атопия встречается более чем в 20% случаев [Alangari A.A., 2004]. У взрослых пациентов с ХК наличие атопии оказалось выше, чем в общей популяции [Alain Claudy, 2001].

Отсутствует единое мнение о том, в каком возрасте впервые отмечается манифестация симптомов ХК. По данным одних авторов возникновение ХК не зависит от возраста больного [Greaves M.W.,2000], по мнению других исследователей [Лолор Г.,2000, Hsu J.W.,2009] ХК наиболее часто возникает в молодом возрасте.

В доступной нам литературе не было обнаружено работ по комплексному изучению особенностей ХК у пациентов с атопией. В то же время изучение этого вопроса является актуальным, поскольку в последние годы отмечается неуклонный рост как числа больных с атопией, так и проявлений ХК у них.

Следует особо отметить важность изучения особого класса белков -криоглобулинов (КГ) при ХК, обнаружение которых носит патогенетический характер. Влияние атопии на процессы синтеза криобелков изучены недостаточно, а имеющиеся на сегодняшний день сведения по криобелкам в основном касаются больных с аутоиммунной патологией и хронической вирусной инфекцией [Константинова H.A. 1999; A.Claudy 2001; Geller M.2Û01;Ito А.,2003].

В литературе имеются единичные работы по исследованию содержания КГ в сыворотке больных атопическим дерматитом (АтД), в которых показано, что уровень криобелков зависит от распространенности кожного процесса, тяжести и периода заболевания, предполагается также, участие IgE в формировании криопреципитата, что может влиять на механизмы формирование ХК у пациентов с атопией [Arino Р. 1999].

В последние годы появились работы по изучению цитокинового статуса у больных с ХК. В частности, исследования уровня ИЛ-1 и ИЛ-6 у больных с врожденными формами ХК [Hoffman Н.М.2001,2004]; уровня ФНО-а у пациентов с локализованной формой ХК [Tillie-Leblond 1.1994]; экспрессии рецепторов к ИЛ-8, ИЛ-3, ФНО-а на тучных клетках больных ХК [Hermes В.1999]. В тоже время изучение уровня цитокинов и их роли в патогенезе ХК у больных с атопией остается малоизученной проблемой.

Все вышесказанное позволяет отнести проблему ХК к числу актуальных и обуславливает необходимость изучения клинических особенностей и иммунопатогенеза ХК, которая протекает на фоне атопии.

Целью работы явилось изучение иммунопатогенеза и клинических особенностей холодовой крапивницы у пациентов с атопией и без атопии.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинического течения ХК у пациентов с атопией, установить частоту встречаемости ХК у данной группы больных.

2. Определить уровень криоглобулинов и динамику их изменений в период обострения и ремиссии ХК у пациентов с атопией.

3. Провести изучение цитокинового статуса (ИЛ-lß, ФНО-а, ИЛ-4, ИЛ-8, ИНФ-у) у больных ХК.

4. Изучить содержание сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G, Е и ЦИК в зависимости от клинической формы холодовой крапивницы и наличия атопии в анамнезе.

5. Провести анализ корреляционных взаимосвязей клинико-иммунологических параметров с целью уточнения иммунопатогенеза холодовой крапивницы у пациентов с атопией.

Научная новизна.

В работе впервые:

в отличие от больных ХК без атопии, для которых характерным является преобладание в клинической картине генерализованной и системной форм заболевания, отсутствие сезонности и возникновение ХК в течение всех сезонов года;

- показано, что уровень криоглобулинов у больных с атопией независимо от клинической формы и стадии ХК достоверно ниже в сравнении с больными без атопии;

- выявлены корреляционные связи между клинической формой ХК и уровнем криоглобулинов в сыворотке крови на разных стадиях заболевания;

- установлено, что в сыворотке крови больных с атопией в период обострения ХК отмечается усиление продукции ИНФ-у и снижение уровня цитокинов ИЛ-4 по сравнению с пациентами с атоническими заболеваниями без признаков ХК;

- выявлено, что ХК у больных с атопией сопровождается снижением синтеза интерлейкинов 1Ь-1|3, И.-8, ФНО-а по сравнению с соответствующими показателями у больных ХК без атопии

Практическая значимость В результате проведенных исследований разработан и внедрен алгоритм диагностических критериев ХК у больных с атопическими заболеваниями, который можно рекомендовать к использованию в клинической практике для диагностики, а также разработки прогноза течения заболевания ХК у данной группы больных. Для клинической практики предлагается разработанная классификация ХК в зависимости от наличия атопии у больного, от локализации и распространенности поражения (по клиническим формам), что позволило повысить качество диагностики и прогноза течения заболевания.

Реализация результатов исследования Разработанные клинические и лабораторные критерии диагностики холодовой крапивницы внедрены в практику областного Центра иммунологии и аллергологии МЛПУ КБ №1. Материалы диссертации включены в учебный курс для студентов, клинических ординаторов и врачей-интернов.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на заседании проблемной комиссии по иммунологии, иммуноморфологии и иммунопатофизиологии СГМА, межкафедральном заседании СГМА.

Материалы диссертации доложены: на конференции молодых ученых СГМА (2002г.); VIII научно - практической конференции «Диагностика и лечение аллергических заболеваний» (Смоленск, 2002г.); на заседании Смоленского регионального научного общества иммунологов (2003г.); II Всероссийской конференции с международным участием «Аллергология и иммунология для практической педиатрии» (Москва, 2004г.); XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005г.); на Международном Конгрессе «Иммунитет и болезни: от теории к терапии» (Москва 2005г.); VI съезде аллергологов и иммунологоСНГ (Москва 2006г); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007г.), Всероссийской телеконференции «Зудящие дерматозы. Атопический дерматит» (Воронеж, 2008г.), научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической медицины» (Смоленск, 2009г.); на заседании Смоленского регионального научного общества иммунологов (Смоленск, 2010г.).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, раздела собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего работы отечественных и зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 14 рисунками и 22 таблицами.

Положения, выносимые на защиту

1. Наличие атопии у пациентов существенно влияет на клинические проявления ХК, возрастную манифестацию, продолжительность течения заболевания.

2. У больных холодовой крапивницей в сыворотке выявляются криоглобулины, а их концентрация достоверно превышает показатели у здоровых лиц. У больных с атопией при обострении холодовой крапивницы уровень криоглобулинов достоверно ниже в сравнении с больными без атопии независимо от клинической формы крапивницы. В период ремиссии холодовой крапивницы у больных как с атопией, так и без атопии уровень криоглобулинов достоверно снижается по сравнению с периодом обострения, при этом их уровень у

больных с атонией определяется на достоверно более низком уровне по сравнению с больными без атопии.

3. В период обострения ХК у больных с атопией по сравнению с пациентами с атопическнми заболеваниями, у которых не отмечалось эпизодов ХК, отмечается достоверное усиление продукции ИНФ-у. При обострении ХК в сыворотке крови больных с атопией имеет место достоверное снижение уровня IL-lß, 1L-8 по сравнению с больными ХК без атопии.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследований

Работа выполнена на базе кафедры клинической аллергологии и иммунологии СГМА, областного центра аллергологии и иммунологии МЛПУ КБ №1 г.Смоленска. Исследование уровня цитокинов в сыворотке крови, показателей иммунного статуса проводились в лаборатории клинической иммунологии Центра по профилактике СПИДа. Исследование содержания криоглобулинов в сыворотке крови проводилось в лаборатории кафедры экспериментальной и теоретической физики медико-биологического факультета РГМУ.

Все пациенты, включенные в исследование, были отобраны методом сплошной выборки. Обследовано 162 человека из них 118 больных с ХК, 15 пациентов с атопическнми заболеваниями и 29 клинически здоровых доноров.

В основу деления пациентов на группы было положено наличие или отсутствие у них атопии:

1-я - группа представлена больными с ХК и наличием у них атонических заболеваний (п=47). Среди них было 15 мужчин и 32 женщины. Средний возраст составил 28,7±12 лет.

Н-ая группа - больные с ХК, у которых атопические заболевания отсутствовали (п=71). Среди них было 27 мужчин и 44 женщины. Средний возраст больных составил 30,8+12,1 года.

Ш-я - больные с атопическими заболеваниями без проявлений ХК (п=15). Среди них было 7 мужчина и 8 женщин. Средний возраст, которых составил 35,5±11 лет.

IV-ая группа - клинически здоровые доноры (п=29). Среди них было 11 мужчин и 18 женщин. Их средний возраст составил 26,5±8,58 лет.

Критериями включения больных в исследование являлось наличие у них идиопатической формы ХК и положительного холодового теста.

Критерии исключения из исследования: наличие у пациентов заболеваний, лежащих в основе вторичной, ХК:> онкопатология (лейкозы, лимфомы, миелома, и др.); аутоиммунные (аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный артрит и др); вирусные инфекции (вирусные гепатиты А, В, С, инфекционный мононуклеоз и др); инфекции (септический эндокардит, сифилис и др.); паразитарные заболевания (эхинококкоз, гоксакороз др.); болезни печени (хронические гепатиты, цирроз); болезни почек (гломерулонефриты); болезни кожи (псориаз).

Для исключения аутоиммунной природы крапивницы всем больным I и II групп проводили внутрикожную пробу с аутосывороткой.

Диагностику ХК осуществляли на основании данные анамнеза, объективного осмотра и холодового теста с кубиком льда. / > :'

Клинически ХК оценивали в соответствии' с модифицйрованной нами классификацией Wanderer et al. 1986. Учитывая распространенность элементов крапивницы после воздействия холода и ее локализацию, нами были выделены следующие клинические формы ХК: : '

• локализованная— крапивница только на участках тела, подвергшихся охлаждению;

• генерализованная - крапивница, выходящая за пределы воздействия холода;

• системная -- генерализованная крапивница с проявлениями поражения других органов и систем (ЦНС, сердечно-сосудистая система, ЖКТ); . . . "

в изолирова.нный. ангиоотек - отек только на участках тела подвергшихся воздействию низких температур;

• сочетанная форма - крапивница и ангиоотек, выходящие за пределы воздействия холода.

С целью математической обработки выраженности клинических проявлений нами была проведена оценка степени тяжести ХК в баллах:

1 балл - локализованная ХК или изолированный ангиоотек; 2 балла -генерализованная ХК; 3 балла - системная ХК; 4 балла - сочетанная форма.

Всем больным в стадии ремиссии было проведено аллергологическое обследование, которое включало сбор аллергоанамнеза, постановку скарификационных кожных тестов с бытовыми, эпидермальными, пыльцевыми и пищевыми аллергенами с использованием аллергенов НПО «Микроген» (г. Ставрополь).

Содержание криоглобулинов определяли методом G.Kolvidouris (1978) в модификации H.A. Константиновой и соавт. (1984).

В работе также использованы современные и общепринятые методы иммунологического обследования: определение уровня ИЛ-1(3, ФНО-а, ИЛ-4, ИЛ-8 и ИНФ-у в сыворотке крови методом твердофазного ИФА с помощью коммерческой тест-системы производства ТОО «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург), общего сывороточного JgE твердофазным иммуноферментным методом, с помощью тест-систем «IgE-общий ИФА-БЕСТ-стрип» (ЗАО «Вектор-Бест», г. Новосибирск), сывороточных IgA, IgM, IgG (по Manchini G., Fahey J.,), уровня циркулирующих иммунных комплексов методом преципитации в полиэтиленгликоле (ПЭГ-6000), активность нейтрофилов в латексном тесте (В. Н. Федосеева, 1993).

Статистический анализ проводили в системе статистического анализа SAS (программный пакет SAS Institute, США, версия 8.02 для Windows ХР). Использовали t-критерий Стьюдента, критерий Вилкоксона-Манна-Уитни, парный t-критерий Стьюдента, критерий Вилкоксона для парных сравнений.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Нами установлено, что у пациентов с ХК атонические заболевания выявляются в 39,8% случаев.

Изучение частоты встречаемости ХК в зависимости от клинической формы атопического заболевания показало (рис.1), что ХК преимущественно имела место у пациентов с аллергическим ринитом (86%). Значительно реже ХК встречалась у пациентов с бронхиальной астмой (6%) и атопическим дерматитом (8%).

Рис.1 Частота встречаемости ХК в зависимости от клинической формы атопического заболевания

В I группе исследуемых больных нами установлены следующие клинические особенности, которые затрагивали как степень выраженности ХК, так и динамику заболевания. Так у больных с атопией преобладала локализованная форма ХК, тогда как в группе больных без атопии - генерализованная и системная формы заболевания (табл.1).

Таблица!

Клинические формы ХК у больных в исследуемых группах

Клинические формы ХК Группы

I группа (с атопией) (п=47) II группа (без атопии) (п=71)

а % п %

Локализованная 31 66% 11 15%

Генерализованная 9 19% 19 27%

Системная 5 11% 28 40%

Ангиоотек, изолированный - - 2 3%

Сочетание крапивницы и ангиоотека 2 4% И 15%

Итого 47 100% 71 100%

Системная ХК у больных с атопией отмечалась в 4 раза реже в сравнении с больными без атопии. Изучение клинических особенностей внекожных проявлений у больных с системной формой ХК показало, что при наличии атопии эти проявления у больных ограничивались мигренеподобными болями и отеками слизистой полости рта. В то же время у больных без атопии системные проявления были выражены более значительно и затрагивали сердечно-сосудистую систему, ЦНС и проявления ангиоотека гортани, у части больных имели место потеря сознания и анафилактоидный шок, вызванные системным воздействием холода при купании в открытых водоемах.

Далее нами проанализирована тяжесть течения отдельных эпизодов ХК у больных в сравниваемых группах путем бальной оценки симптомов. Установлено, что у больных с атопией степень тяжести крапивницы была достоверно ниже по сравнению с больными без атопии, (соответственно 1,5±0,8 баллов и 2,5±0,9 баллов, 1=1,98, р<0,05). В целом у больных с атопией преобладали более легкие формы заболевания.

Изучение возрастных особенностей манифестации ХК показало, что у больных с атопией первые эпизоды крапивницы возникали в более раннем возрасте по сравнению с больными без атопич, соответственно 20,4±10,7 лет и 25,5113,1 лет (р<0,05).

1-9 лет |0-14лст 15-18 лет 19-29 лет 30-39 лет 40лети

старше

■ I группа 11 группа

Рис.2 Распределение больных ХК в зависимости от возраста манифестации заболенания (% от группы)

Как видно из рис.2 у пациентов с атопическими заболеваниями первые эпизоды ХК возникали преимущественно в детском и подростковом возрасте (53%) и в возрастном периоде от 20-ти до 29 лет (22%), тогда как у больных без атопии первые эпизоды ХК возникали преимущественно в возрасте от 30 до 40 лет и старше. Таким образом, нами установлено, что более ранняя манифестация клинических симптомов ХК имела место у больных с атонией.

С целью изучение провоцирующего воздействия разного уровня температур окружающей среды на клинические проявления ХК нами было проведено динамическое наблюдение за больными в разные сезоны года в течение пяти лет. Наиболее часто в роли провоцирующих холодовых факторов выступали холодный воздух, вода, осадки в виде дождя, снега, холодная пища, напитки, холодные твердые объекты.

Рис.3 Распределение больных с обострением ХК (% от группы) а зависимости от температурных факторов окружающей среды

В результате изучения роли провоцирующих температурных факторов нами установлена сезонность, определяющая возникновение ХК у больных с атопией. У этой группы больных крапивница возникает преимущественно при воздействии низкой температуры окружающей среды (ниже 0°С), в основном в холодное время года (рис.3). В то же время у пациентов без атопии крапивница возникает круглогодично, не только при воздействии низкой температуры окружающей среды, но и при резких перепадах температур, как в теплые, так и в холодные сезоны года.

Нами установлено, что у больных с атопией выраженность холодового теста в большинстве случаев была слабой и средней степени, тогда как при отсутствии атопии чаще встречался резко положительный результат холодовой пробы.

С учетом вышеизложенного нами разработаны клинико-диагностические критерии ХК у больных с атопическими заболеваниями (табл.2).

Таблица 2

Клинико-диагностические критерии ХК у больных с атопией

Критерии ХК у больных с атопией ХК у больных без атопии

1. Начало заболевания Чаще в детском и молодом возрасте Чаще после 30-ти лет

2. Клинические формы ХК Преобладает локализованная форма крапивницы Преобладают генерализованные и системные формы крапивницы

3. Наличие системных реакций Относительно редко Часто

4. Сезонность обострений Преимущественно в зимнее время Круглогодично

1 5 Выраженность холодовой пробой + или ++ ++ или +++

Таким образом, нами показано, что наличие атопии определяет целый ряд особенностей клинических проявлений ХК и выраженности их в различные сезоны года.

Изучение иммунопатогенеза заболевания, в частности роли КГ показало, что у всех больных ХК в сыворотке крови присутствуют КГ, а их концентрация достоверно превышает показатели у здоровых лиц (табл.3).

Таблица 3

Концентрация криоглобулинов (мкг/мл) в сыворотке крови больных

с ХК на разных стадиях заболевания

Исследуемые группы Стадия заболевания

Обострение Ремиссия

п М±ш п М ± m

1 группа 28 184,6±19,8А'*'* 23 51,9+7,5*'*

II группа 47 524,92±46,08а'* 24 141,4±22,4 *■ *'*

III группа 11 25,1±7,За

IV группа 23 10,8±2,1

Примечание: значимость различий (р<0,05) при сравнении показателей: - с группой здоровых доноров, * - с группой больных с атопией и без ХК, * - между I и II группами в сравниваемые периоды заболевания

В период обострения ХК у больных с атопией концентрация КГ достоверно ниже по сравнению с больными без атопии. В период ремиссии ХК у больных как I, так и II группы уровень КГ достоверно снижается по сравнению с периодом обострения, при этом у больных с атопией содержание КГ определяется на достоверно более низком уровне по сравнению с больными без атопии и не превышает верхней границы условно принятой нормы, тогда как у больных без атопии их содержание превышало условную норму в 2 раза.

Исследование содержания КГ у больных в зависимости от клинической формы ХК (табл.4) показало, что в период обострения крапивницы имеет место резкое повышение содержания криобелков как у больных с атопией, так и у больных без атопии по сравнению со здоровыми донорами. Однако у пациентов с атопией концентрация КГ была ниже, чем у больных без атопии, при этом выявлена достоверная разница показателей при локализованной и системной формах ХК. В стадии ремиссии ХК уровень КГ у пациентов с атопией и без атопии снижается, однако как в той, так и другой группе не достигает показателей у здоровых доноров.

Таблица 4

Содержание криоглобулинов (мкг/мл) в зависимости от клинической формы ХК на разных стадиях заболевания

Клинические формы ХК Исследуемые группы

I группа II группа IV группа

обострение ремиссия обострение ремиссия

Локализованная 164,8+98,2*' А п=22 51,17+9,6*'* п=23 345+66*'* А п=10 51,2+17,6*'* п=6 10,84111,4 п=29

Генерализованная 212,6+110* п=5 60,5±10,1*'* п=5 403,8+56,7** п=5 151,8±27,5*' », ♦ п=12

Системная 2351186,1 *'4 п=5 45,5123*'* п=4 645,141393*' а п=30 162±37,7*' п=20

Примечание: значимость различий (р< 0,05) при сравнении показателей: * - со здоровыми донорами, * - внутри I и II групп в сравниваемые периоды ХК, 4 - между I и II группами в период обострения ХК, *- между I и II группами в период ремиссии ХК

Выявленные нами различия в уровне криобелков у больных с атопией и без нее, вероятно, связаны с особенностями иммунного ответа у пациентов с ^Е-зависимой аллергией. В этой связи нами была изучена роль отдельных цитокинов в патогенезе ХК (табл.5).

Таблица 5

Уровень цитокинов в сыворотке больных исследуемых групп (М±т)

Показатель Группы больных

(пкг/мл) I группа II группа III группа IV группа

(п=8) (п=9) (п=15) (п=29)

ИЛ-1р 0,78±0,49 15,8318,56* 2,7±0,86 1,35Ю,4

ИЛ-4 0,59±0,28 - 6,66+2,56 3,37Ю,9

ИЛ-8 17,73913,6*'* 197,36±95,1 *'* 9,79±0,89 11,3312,26

ФНО-а 0,3410,04*'* 2,06±1,43 2,2610,6 1,9210,38

ИНФ-у 578,0+281,16*' * 1576,211163,Г 39,67+7,6 80,3113,69

Примечание: *р<0,05-0,001 - различия с группой здоровых доноров #р<0,05 - различия между I и II группами * р<0,05 - различия с III группой

Установлено, что в сыворотке крови больных I группы имело место достоверное снижение уровня интерлейкинов - 1Ь-1р, 1Ь-8, и тенденция к снижению содержания ФНО-а и ИНФ-у по сравнению с соответствующими показателями у больных ХК без атопии. При сравнении показателей цитокинов у больных I и II групп со здоровыми

донорами, установлено, что в обеих группах имеет место повышение уровня ИЛ-8 и ИНФ-у. В то же время у больных с атопией при крапивнице отмечалось достоверное снижение ФНО-а и тенденция к снижению 1Ь-1р, тогда как при отсутствии атопии эти показатели оставались в пределах возрастной нормы и даже отмечалась тенденция к их повышению.

Нужно отметить, что в период обострения ХК у больных I группы имела место тенденция к снижению уровня ИЛ-4 в сравнении с больными с атопией, у которых не было проявлений ХК. При отсутствии атопии крапивница, индуцированная холодом, не сопровождается повышением синтеза ИЛ-4.

Таким образом, полученные результаты могут свидетельствовать об участии в развитии клинических проявлений ХК различных цитокинов, продуцируемых как ТЫ-, так и ТИ2-лимфоцитами. Нами отмечено повышение содержания цитокинов, продуцируемых ТИ1 -клетками у больных ХК с атопией и без атопии по сравнению со здоровыми донорами.

Поскольку в состав криопреципитагов могут входить иммуноглобулины разных классов, нами проведено изучение содержания в сыворотке ^А, ^М, ^Е, ЦИК (табл.6).

Таблица 6

Уровень сывороточных иммуноглобулинов и ЦИК у больных с ХК (М±т)

Показатель Группы больных

I группа И группа III группа IV группа

п=35 п=55 п=15 п=14

1£А (г/л) 1,51 ±0,92 1,42±0,73 1,36±0,55 1,29±0,44

1|'М (г/л) 1,21 ±0,75 1,18±0,65 0,82±0,30 1,23+0,79

1йО (г/л) 8,39±3,08 8,92+2,83* 8,42±3,05 7,29+1,0

^Е (МЕ/мл) 460,9±41,48** 118,25±19,57**' * 484,51±73,85** 8,49±4,5

ЦИК (г/л) 1,86±0,36 2,94±0,31 *'# 2,14±0,52 1,49+0,38

Примечание: * - р< 0,05, ** - р< 0,0001- различия со здоровыми донорами *р<0,05 - различия между I и II группами

Как видно из табл.б ХК сопровождается повышением уровня ЦИК как у больных с атопией, так и без атопии, при этом в последнем случае эти изменения носят достоверный характер. Существенной разницы в показателях сывороточных иммуноглобулинов ^А, ^М, у больных ХК с атопией и без атопии нами не обнаружено.

Изучение содержания сывороточных иммуноглобулинов в зависимости от клинической формы ХК показало, что в группе больных с атопией содержание ^Е было достоверно выше, чем у больных ХК

без атопии независимо от клинической формы заболевания (табл.7). Следует отметить статистически значимое повышение уровня ^Е как в I, так и во II группе по сравнению со здоровыми донорами при всех формах ХК.

Таблица 7

Содержание сывороточных иммуноглобулинов в сыворотке крови больных ХК в зависимости от клинической формы заболевания

Показате ль Локализованная ХК Генерализованная ХК Системная ХК Здоровые доноры п=14

1 п=25 II п=10 1 п=5 II п=15 1 п=5 II п=30

^А (г/л) 1,46+0,19 1,86±0,2 1,19±0,2 1,32+0,19 2,02±0,3" 1,37±0,2 1,29+0,1

1§М (г/л) 1,1910,16 1,17±0,17 1,39±0,36 1,37+0,18 1,07±0,1 1,09±0,13 1,2310,79

ДО (г/л) 7,910,56 9,1310,54 8.77±1,3 7,9810.68 10,4±1,6 9,1+0,67 7,2911,0

1&Е (МЕ/мл) 486+49,7 *-* 113+34' 3991101** 71,7±12,7' 414И30* 147135" 8,4914,5

ЦИК (г/л) 1,810,4 3,35+0,6* 1,26±0,5 2,58±0,5 2,6+1,1 3,4210,5* 1.4910,38

Примечание: р<0,005 - достоверность различий с IV группой * р< 0,05- достоверность различий между I и II группами

Концентрация иммуноглобулинов классов А,М,С, ЦИК у больных I группы при всех клинических формах ХК достоверно не отличалась от соответствующих показателей у больных II группы.

С целью уточнения патогенеза ХК, нами исследована корреляционная зависимость между содержанием КГ в сыворотке крови и клинической формой ХК (табл.8). Как видно из приведенной таблицы в период обострения ХК у больных с атопией существует прямо пропорциональная корреляционная зависимость между уровнем КГ и клинической формой заболевания.

Таблица 8

Коэффициент корреляции клинической формы ХК с уровнем КГ

Клиническая форма ХК Стадия заболевания I (ХК+атопия) II (ХК без атопии)

г Р г Р

Локализованная обострение 1 р<0,001 1 р<0,001

ремиссия 0,72 р<0,001 0,38 р>0,05

Генерализованная обострение 1 р<0,001 I р<0,001

ремиссия -0,43 р>0,05 0,59 р<0,05

Системная обострение 1 р<0,001 1 р<0,001

ремиссия 0,46 р>0,05 0,57 р<0,01

В период ремиссии ХК также существует прямая корреляционная взаимосвязь между содержанием КГ в сыворотке и клинической формой заболевания, а именно: у больных на фоне атопии - в случае локализованной крапивницы и у пациентов без атопических заболеваний при генерализованной и системной формах.

Таким образом, одним из диагностических критериев тяжести ХК у больных с атопией может являться высокий уровень КГ в сыворотке крови при разных клинических формах заболевания в период обострения ХК. Выявленные корреляционные связи между клинической формой ХК и уровнем криоглобулинов в сыворотке крови на разных стадиях заболевания, возможно, определяют патогенетические особенности ХК у больных с атопией.

При исследовании взаимосвязи уровней иммуноглобулинов и ЦИК в группе больных с ХК и атопией выявлена прямая корреляционная зависимость между уровнями ^А, ^М и ЦИК, соответственно г=0,45 р<0,05 и г=0,5, р<0,001, тогда как в группе больных без атопии подобной взаимосвязи выявлено не было.

Изучение взаимосвязи показателей гуморального иммунитета с концентрацией КГ показало, что между уровнем КГ и ЦИК в группе больных ХК с атопией выявлена умеренная, а в группе больных без атопии слабая прямая статистически значимая корреляционная зависимость (соответственно г=0,36, р<0,05 и г=0,15, р<0,05).

Установлено отсутствие корреляционной взаимосвязи между концентрацией КГ и уровнем общего ^Е у больных I и II групп. Данные корреляционной зависимости между уровнем общего ^Е и содержанием КГ в сыворотке крови у больных с различными формами ХК представлены в табл.9.

Таблица 9

Корреляционные связи между уровнем КГ и общего ^Е у больных с

различными клиническими формами ХК

Клинические формы ХК коэффициент корреляции (г) между уровнем КГ и ^Е

1 группа 11 группа

N п г

Локализованная 22 0,3 10 0,6*

Генерализованная 5 -0,1 15 0,3

Системная 5 0,2 30 0,7*

Примечание: * - р<0,05

Как видно из табл.9 у больных с атопией отсутствовала статистически значимая корреляционная зависимость между исследуемыми показателями при всех клинических формах ХК, тогда

как в группе больных без атопии при локализованной и системной формах заболевания установлена умеренная прямая связь.

Нужно отметить, что между уровнями и ^Е в I группе существовала обратная корреляционная взаимосвязь (г=-0,3, р<0,05), тогда как в группе больных без атопии подобной взаимосвязи выявлено не было.

Таким образом, на основе полученных данных можно предположить, что в состав криопреципитатов у больных с атопией входят ^А и ^М. С учетом полученных данных предлагается следующая схема иммунопатогенеза ХК (рис.4).

Рис.4. И.ммунопатогенез холодовой крапивницы

ВЫВОДЫ

1. Холодовая крапивница имеет место у 39,8% больных с атопией. В 86% случаев холодовая крапивница встречается у больных с аллергическим ринитом, значительно реже у больных с бронхиальной астмой (6%) и атоническим дерматитом (8%).

2. У больных с атопией холодовая крапивница клинически проявляется преимущественно в виде локализованной формы, тогда как у больных без атопии в генерализованной и системной формах.

3. У больных с атопией отмечается сезонность обострений холодовой крапивницы (температура окружающей среды <0°С), в то время как у больных без атопии характерно отсутствие сезонности и возникновение холодовой крапивницы в течение всех сезонов года (важную роль играют не только низкие температуры, но и степень перепада температур).

4. У больных холодовой крапивницей в сыворотке выявляются криоглобулины, а их концентрация достоверно превышает показатели у здоровых лиц. У больных с атопией при обострении холодовой крапивницы уровень криоглобулинов достоверно ниже в сравнении с больными без атопии независимо от клинической формы крапивницы. В период ремиссии холодовой крапивницы у больных как с атопией, так и без атопии уровень криоглобулинов достоверно снижается по сравнению с периодом обострения.

1Р в сравнении с больными холодовой крапивницей без атопии. Влияние холодовой крапивницы на уровень ИЛ-4 в сыворотке крови больных с атопией не выявлено.

6. Установлена роль криоглобулинов, сывороточных иммуноглобулинов и отдельных цитокинов в иммунопатогенезе холодовой крапивницы у больных с атопией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение уровня КГ в сыворотке крови при разных клинических формах на разных стадиях заболевания следует считать информативным тестом оценки тяжести ХК у больных с атопией и рекомендовать его к более широкому использованию в диагностике ХК у данной группы больных.

2. Разработанные нами клинические и лабораторные диагностические критерии холодовой крапивницы у больных с атопическими заболеваниями можно рекомендовать к более широкому использованию в клинической практике для диагностики холодовой крапивницы у данной группы больных, а также прогноза течения заболевания.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

.1. Уровень сывороточных иммуноглобулинов и ЦИК у больных холодовой аллергией / С.А. Аксенова, Р.Я. Мешкова, H.A. Константинова // В сб.: "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии". - 2002. - С. 9.

2. Синдром холодовой аллергии: клинико-иммунологические особенности и характер сопутствующей патологии / С.А. Аксенова, Р.Я. Мешкова, М.И. Коновалова, Л.В. Сазоненкова// Вестник Смоленской медицинской академии. - 2004. - С. 116117.

3. Клинико-иммунологические особенности холодовой крапивницы у больных с атопией / С.А. Аксенова, Р.Я. Мешкова, Н.И. Федотова, H.A. Константинова // Вестник Смоленской медицинской академии. - 2005. - №1. - С. 63-64.

4. Холодовая крапивница: особенности у больных с атопией разного возраста / С.А. Аксенова, Р.Я. Мешкова, H.A. Константинова // Вестник Смоленской медицинской академии.

- 2005. - №4. -С. 96-98 .

5. Результаты исследования уровня цитокинов у больных с холодовой крапивницей / С.А. Аксенова, Р.Я. Мешкова, М.И. Коновалова H.A. Константинова // Вестник Смоленской медицинской академии. - 2005. - №3. - С. 54-55

6. Роль криоглобулинемии в выборе терапии у больных холодовой крапивницей / С.А. Аксенова, Р.Я. Мешкова, H.A. Константинова, И.Ю. Куликова // Материалы XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. -2005.-С. 301.

7. Современные подходы к терапии холодовой крапивницы / С.А. Аксенова, Р.Я. Мешкова II Материалы XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. -2005.-С. 301-302.

8. Холодовая Крапивница у больных с атопическими заболеваниями / С.А. Аксенова, Р.Я. Мешкова, H.A. Константинова, И.Ю. Куликова // Российский аллергологический журнал. - 2005. - №2. - С. 27-32.

9. Холодовая крапивница: особенности у больных с атопическими заболеваниями / С.А. Аксенова, Р. Я. Мешкова, Н. А. Константинова // В сб.: "Материалы международного конгресса «Иммунитет и болезни от теории к терапии»". - Москва. - 2005.

- С. 206.

10. Исследование уровня цитокинов у больных с холодовой крапивницей ! С.А. Аксенова, Р.Я. Мешкова, H.A. Константинова II Аллергология и иммунология. - 2006. - Том 7. - №3. - С. 279.

11. Криоглобулины у больных холодовой крапивницей на разных стадиях заболевания / С.А. 'Аксенова, H.A. Константинова, И.Ю. Куликова // Материалы XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. -2006. - С. 49.

12. Профилактика холодовой крапивницы у больных с аллергией / С. А. Аксенова, Р.Я. Мешкова, H.A. Константинова // материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство»". - Москва. - 2007. - С. 340.

13. Опсонитические свойства криоглобулинов в фагоцитарных реакциях с периферическими нейтрофилами здоровых доноров / Т.Ю. Истомина, H.A. Константинова, К.К. Острейко, Н.Ф. Хомякова, О.В. Грабовская, И.Ю. Куликова, С.А. Аксенова, А.Н. Комаров, В.И. Скворцова // В сб."Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии". Москва. - 2007,- С.23.

14. Уровень цитокинов в периферической крови больных с холодовой крапивницей // Материалы национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология -междисциплинарная проблема». - Российский аллергологический журнал. - Москва. - №1. - приложение №1. -2008.-С 12-13.

15. Холодовая крапивница / Р.Я. Мешкова, С.А. Аксенова // Российский аллергологический журнал. - 2007. - N°5. - С, 2935.

16. Холодовая крапивница: клинико-иммунологические особенности у больных с атопией / С.А. Аксенова, Р.Я. Мешкова // Вестник Смоленской Медицинской Академии. -2008. - № 3. - С. 65-67.

17. Холодовая крапивница у больных с атопией / С.А. Аксенова, Р.Я. Мешкова, H.A. Константинова // Российский иммунологический журнал. - 2008. -Том 2 (11). - №2-3. -С.209.

18. Клинические особенности холодовой крапивницы у больных с атопией / С.А. Аксенова, Р.Я. Мешкова // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической медицины». - Смоленск. - 2009. - С.24-29.

19. Распространенность холодовой крапивницы и ее клинические особенности у лиц молодого возраста I A.B. Макарова, С.А. Аксенова, Р.Я. Мешкова, Е.В. Слабкая // Вестник Смоленской медицинской академии. - 2009. - №3. - С. 37-40.

20. Клинические проявления холодовой крапивницы и уровень криоглобулинов у больных с атопией / С.А. Аксенова, Р.Я. Мешкова, H.A. Константинова // Материалы национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология -практическому здравоохранению». - Российский аллергологический журнал.- 2010. - №1. - вып.1,- С.6-7

21. Изучение клинических особенностей холодовой крапивницы и уровня криоглобулинов у больных с атопией / С.А. Аксенова, Р.Я. Мешкова, H.A. Константинова, Е.В. Слабкая, М.И. Коновалова // Вестник Смоленской Медицинской Академии. - 2010. - №3. - С. 5962.

Подписано в печать 22.12.2010 г. Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная № 1. Печать офсетная Обьем 1 п. л. Тираж 100 экз. Заказ № 14991.

Отпечатано ОАО «Смоленская городская типография«, 214000, г. Смоленск, ул. Маршала Жукова,16, тел.: 59-99-07, 38-28-65, 38-14-53.

Оглавление диссертации Аксенова, Светлана Анатольевна :: 2011 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Часть I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. ХОЛОДОВАЯ КРАПИВНИЦА.

1.1. Эпидемиологические, патогенетические аспекты холодовой крапивницы.

1.2. Клинические формы холодовой крапивницы и их диагностика.

1.3. Холодовая крапивница и атопические заболевания.

Глава 2. КРИОГЛОБУЛИНЫ, КРИОГЛОБУЛИНЕМИИ

И ХОЛОДОВАЯ КРАПИВНИЦА.

2.1. Современные представления о криоглобулинах.

2.2. Заболевания, ассоциированные с криоглобулинемией.

2.3. Криоглобулинемия у больных с атопией.

Глава 3. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ХОЛОДОВОЙ

КРАПИВНИЦЫ У БОЛЬНЫХ С АТОПИЕЙ.

3.1. Цитокины и их роль в патогенезе аллергических заболеваний.

3.2. Роль цитокинов в патогенезе холодовой и других видов крапивниц.

3.3. Показатели иммунного статуса у больных с атопией, криоглобулинемией и холодовой крапивницей.

Часть II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 4. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

4.1 .Клиническая характеристика больных с холодовой крапивницей.

4.2. Диагностика холодовой крапивницы.

4.3. Аллергологическое обследование.

4.4. Проба с аутосывороткой.

4.5. Выделение криоглобулинов и оценка концентрации криопреципитата в сыворотке крови больных с холодовой крапивницей при различных температурах.

4.6. Оценка иммунной системы больных с холодовой крапивницей.

4.7. Методы статистической обработки полученных результатов.

Глава 5. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯХОЛОДОВОЙ КРАПИВНИЦЫ У БОЛЬНЫХ

С АТОПИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.

5.1. Анализ возрастных и половых показателей у больных с холодовой крапивницей.

5.2.Анализ структуры атопических заболеваний и спектра сенсибилизации у больных с холодовой крапивницей.

5.3. Изучение особенностей клинических проявлений холодовой крапивницы.у больных с атопическими заболеваниями.

5.4. Изучение роли температурного режима и сезонности на возникновение холодовой крапивницы у больных с атопией

5.5. Изучение характера манифестации холодовой крапивницы у больных с атопическимим заболеваниям.

5.6. Анализ результатов оценки холодовой пробы у больных с холодовой крапивницей.•.

Глава 6. КРИОГЛОБУЛИНЫ У БОЛЬНЫХ С ХОЛОДОВОЙ

КРАПИВНИЦЕЙ НА ФОНЕ АТОПИИ.

6.1. Изучение уровня криоглобулинов и их динамики у больных с холодовой крапивницей в зависимости от стадии заболевания, а также наличия атопических заболеваний у пациентов.

6.2. Исследование уровня криоглобулинов у больных с холодовой крапивницей в зависимости от клинической формы заболевания.

Глава 7. ИЗУЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУНИТЕТА

ПРИ ХОЛОДОВОЙ КРАПИВНИЦЕ У БОЛЬНЫХ САТОПИЕЙ.

7.1. Исследование концентрации цитокинов ИЛ-ip, ФНО-а, ИЛ-4, ИЛ-8, ИНФ-у в сыворотке крови больных с холодовой крапивницей.

7.2. Сравнительное изучение параметров врожденного и приобретенного иммунитета в период обострения холодовой крапивницы у больных с атопией и без атопии.

Глава 8. ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОРРЕЛЯЦИОННЫХ СВЯЗЕЙ

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ И УРОВНЯ КРИОГЛОБУЛИНОВ ПРИ ХОЛОДОВОЙ КРАПИВНИЦЫ НА ФОНЕ АТОПИИ.

8.1. Корреляционная зависимость клинической формы холодовой крапивницы и уровня криоглобулинов.

8.2. Корреляционная зависимость уровней сывороточных

IgA, IgM, IgG, IgE и ЦИК и уровня криоглобулинов.

Введение диссертации по теме "Клиническая иммунология, аллергология", Аксенова, Светлана Анатольевна, автореферат

Актуальность проблемы

Холодовая крапивница. (ХК) - это одна из форм крапивниц, обусловленных физическими факторами [168].

В настоящее время выделяют приобретенную и врожденную формы ХК [200,43]. В свою очередь, приобретенную ХК подразделяют на первичную или идиопатическую и вторичную, возникающую на фоне основного заболевания [111,112,200,43]. Вторичная ХК появляется на фоне различных заболеваний: инфекционных (вирусный гепатит В и С, мононуклеоз, ЦМВ и др.); лимфопролиферативных (хронический лимфолейкоз, лимфома, множественная миелома и др.); аутоиммунных и иммунокомплексныех (СКВ, ревматоидный артрит, синдром; Шегрена, склеродермия; аутоиммунный тиреоидит и др.)[19;70,109, 134, 161].

На: сегодняшний день, сведения о частоте встречаемости ХК разноречивы. По данным разных авторов ХК встречается с частотой от 0,05% до 0,6% в популяции; от числа всех больных с хронической крапивницей ХК составляет 10-30%, а от числа больных с физическими крапивницами - 3-27% [23,145,162,177]. В тропических регионах частота встречаемости ХК составляет 0,05-5,2%, а в странах^ с холодным климатом - 33,8% [129;* 145,162,209]:

В? последние годы повысился: интерес авторов к изучению? атопии у пациентов с ХК. Аллергические заболевания широко распространены во всем мире, и заболеваемость ими неуклонно растет. Об этом?; свидетельствуют многочисленные эпидемиологические исследования, проведенные как у нас в стране, так и за рубежом [10,58]: Исследования о- частоте встречаемости, атопии среди больных с ХК малочисленны; так, по данным А.МйНег (1996) у пациентов с ХК атопия встречается в 46,5% случаев [162]. В единичных работах показано, что у детей с ХК атопия встречается более чем в 20% случаев [71]. У взрослых пациентов с ХК наличие атопии оказалось выше, чем в общей популяции [70,102,209].

Все эти работы находятся на стадии оценки феноменов и требуются углубленные исследования патогенетических механизмов взаимного влияния ХК и атопии.

Отсутствует единое мнение о том, в каком возрасте впервые отмечается манифестация симптомов ХК. По данным, одних авторов возникновение; ХК не зависит от возраста больного [112], по мнению других исследователей [26,129] ХК наиболее часто возникает в; молодом возрасте. Средний возраст начала заболевания при ХК по некоторым данным составляет 18-25 лет [197]. Однако нередко ХК возникает у детей т подростков, причем имеет место тяжелое течение заболевания [62,71,58,146,197,198].

Поражение больших площадей тела при ХК может привести к развитию анафилактоидной реакции, опасной для жизни [112]. Литературные данные последнего десятилетия свидетельствуют о росте ургентных состояний? при ХК [69,147,173,188,203].

Крапивница может возникать как на отдельных участках тела, подвергшихся воздействию холода, так и распространяться по всему кожному покрову. Кроме того, у некоторых пациентов отмечаются системные проявления в виде поражения ЦНС (головная/ боль, головокружение), сердечно-сосудистой системы (тахикардия), органов дыхания (одышка) [40]. В доступной нам литературе не было обнаружено; работ по комплексному изучению особенностей ХК у пациентов^ с атопией; В то же время изучение этого вопроса является актуальным, поскольку в последние годы отмечается неуклонный рост как числа больных с атопией,.так и проявлений ХК у них.

Следует особо отметить важность изучения особого класса белков -криоглобулинов (КГ) при- ХК, обнаружение которых носит патогенетический характер. Влияние атопии на процессы синтеза криобелков изучены недостаточно, а имеющиеся на сегодняшний день сведения по криобелкам в основном касаются больных с аутоиммунной патологией и хронической вирусной инфекцией [19,69,70,109,134,202].

В литературе имеются единичные работы по исследованию содержания КГ в сыворотке больных атопическим дерматитом (АтД), в которых показано, что уровень криобелков зависит от распространенности кожного процесса, тяжести и периода заболевания, предполагается также, участие ТдР. в формировании криопреципитата, что может влиять на механизмы формирование ХК у пациентов с атопией [19,69,78,209].

В последние годы появились работы по изучению цитокинового статуса у больных с ХК [187,127]. В частности, исследования уровня ИЛ-1 и ИЛ-6 у больных с врожденными формами ХК [191,124]; уровня ФНО-а у пациентов с локализованной формой ХК [175]; экспрессии рецепторов к ИЛ-8, ИЛ-3, ФНО-а на тучных клетках больных ХК [120]. В тоже время изучение уровня цитокинов и их роли в патогенезе ХК у больных с атопией остается малоизученной проблемой.

Цель исследования

Задачи исследования

2. Определить уровень криоглобулинов и динамику их изменений в период обострения и ремиссии холодовой крапивницы у пациентов с атопией.

3. Провести изучение цитокинового статуса ( ИЛ-1р, ФНО-а, ИЛ-4, ИЛ-8, ИНФ-у) у больных холодовой крапивницей.

4. Изучить содержание сывороточных иммуноглобулинов ^А,

Е и ЦИК в зависимости от клинической формы холодовой крапивницы и наличия атопии в анамнезе.

5. Провести анализ корреляционных взаимосвязей клинико-иммунологических с целью уточнения иммунопатогенеза холодовой крапивницы у пациентов с атопией.

Научная новизна.

В работе впервые:

- охарактеризованы клинические особенности ХК у больных с атопией, у которых ХК протекает преимущественно в локализованной форме и в основном провоцируется низкой температурой окружающей среды, преимущественно в зимний период времени; в отличие от больных ХК без атопии, для которых характерным является преобладание в клинической картине генерализованной и системной форм заболевания, отсутствие сезонности и возникновение ХК в течение всех сезонов года;

- выявлены корреляционные связи между клинической формой ХК и уровнем криоглобулинов в сыворотке крови на разных стадиях заболевания, определяющие патогенетические особенности ХК у больных с атопией;

- установлено, что в сыворотке крови больных с атопией в период обострения ХК отмечается усиление продукции цитокинов, продуцируемых ТЬ] лимфоцитами - ИНФ-у и снижение уровня цитокинов, синтезируемых ТЪ2 лимфоцитами - ИЛ-4 по сравнению с пациентами с атопическими заболеваниями без признаков ХК;

- выявлено, что ХК у больных с атопией сопровождается снижением синтеза интерлейкинов 1Ь-1р, 1Ь-8, ФНО-а и ИНФ-у по сравнению с соответствующими показателями у больных ХК без атопии

Практическая значимость

В результате проведенных исследований разработан и внедрен алгоритм диагностических критериев ХК у больных с атопическими заболеваниями, который можно рекомендовать к использованию в клинической практике для диагностики, а также разработки прогноза течения заболевания ХК у данной группы больных. Для клинической практики предлагается разработанная классификация ХК в зависимости от наличия атопии у больного, от локализации и распространенности поражения (по клиническим формам), что позволило повысить качество диагностики и прогноза течения заболевания.

Положения, выносимые на защиту

3. В период обострения ХК у больных с атопией по сравнению с пациентами с атопическими заболеваниями, у которых не отмечалось эпизодов ХЕС отмечается достоверное усиление продукции ИНФ-у. При обострении ХК в сыворотке крови больных с атопией, имеет место достоверное снижение уровня IL-ip, IL-8 по сравнению с больными ХК без атопии, по сравнению со здоровыми лицами отмечается достоверное увеличение ИНФ-у, IL-8 и достоверное снижение содержания ФНО-а.

Внедрение результатов исследования

Разработанные клинические и лабораторные критерии диагностики холодовой крапивницы внедрены в'практику областного Центра иммунологии и аллергологии МЛПУ КБ №1. Материалы диссертации включены в учебный, курс для студентов, клинических ординаторов и врачей-интернов.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на заседании Смоленского регионального научного общества иммунологов, на заседании проблемной комиссии по иммунологии, иммуноморфологии и иммунопатофизиологии СГМА, межкафедральном заседании СГМА.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 21 научная работа, из них 13 в центральной печати.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Холодовая крапивница у больных с атопией"

ВЫВОДЫ

3. У больных с атопией отмечается сезонность обострений холодовой крапивницы (температура окружающей среды <0°С), в то время как у больных без атопии характерно отсутствие сезонности и возникновение ХК в течение всех сезонов года (важную роль играют не только низкие температуры, но и степень перепада температур).

5. В период обострения холодовой крапивницы у больных с атопией имеет место достоверное повышение концентрации ИНФ-у, снижение ФНО-а в сравнении с пациентами с атопическими заболеваниями без симптомов холодовой крапивницы и здоровыми донорами (р<0,05), а также снижение уровня 1Ь-8 и 1Ь-1{3 в сравнении с больными холодовой крапивницей без атопии. Влияние холодовой крапивницы на уровень холодовой крапивницы на уровень ИЛ-4 в сыворотке крови больных с атопией не выявлено. 6. Установлена роль криоглобулинов, сывороточных иммуноглобулинов и отдельных цитокинов в иммунопатогенезе холодовой крапивницы у больных с атопией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение уровня криоглобулинов в сыворотке крови при разных клинических формах на разных стадиях заболевания следует считать информативным тестом оценки тяжести холодовой крапивницы у больных с атопией и рекомендовать его к более широкому использованию в диагностике холодовой крапивницы у данной группы больных.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Аксенова, Светлана Анатольевна

1. Абажиди М.А., Лукушкина Е.Ф., Маянская И.В. Уровень цитокинов в секрете ротовой полости у детей с бронхиальной астмой // Цитокины и воспаление. 2002. Tl. - №3. - С. 9-14.

2. Гущин И. С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль // М.: Фармус Принт. 1998. - 252 с.

3. Григорьева Т.Ю. Неравномерность активации и апоптоза субпопуляций Т-лимфоцитов в норме и при некоторых иммунопатологических процессах: Автореф. дис. канд. мед. наук. -Москва. -2002.- ИЗ с.

4. Герасимова Л. И. Влияние длительности проживания на Европейском Севере на частоту холод-ассоциированных симптомов // Вестник Российского университета дружбы народов. 2000. - №3. - С. 35-38.

5. Данилычева И.В. Хроническая крапивница. Клинический разбор // Российский аллергологический журнал. 2007. - №6. - С. 15-21

6. Данилычева И.В. Дезлоратадин — повышенные дозы в лечении холодовой крапивницы: теория и практика // Клиническая дерматология и венерология. 2009. - №1. - С.58-63

7. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология // М.;МИА.-2003. С.552-567.

8. Дягтерева М.В., Дягтерев Н.Д., Володин H.H., Ковальчук Л.В. Роль интерлейкина-1 и фактора некроза опухолей у детей в норме и патологии // Педиатрия. 1996. - №1. - . 93-97.

9. Зайцева О.В., Лаврентьев A.B., Самсыгина Г.А. Роль некоторых цитокинов при бронхиальной астме у детей // Педиатрия. 2001. - №1.-С. 13-19.

10. Ю.Ильина Н. И. Эпидемия аллергии в чем причины? // Российский аллергологический журнал. - 2004. - №1. - С. 37-41

11. П.Ильина Н. И. Аллергология в различных регионах России по результатам клинико-эпидемиологических исследований: Автореф. диссертации д-ра мед. наук. М., 1996

12. Ильина Н. И., Огородова JI.M. Характеристика цитокинового профилиля у пациентов с терапевтически резистентной астмой // Иммунология. 2003. - № 4. - С. 223-226.

13. Йегер JI. Клиническая иммунология и аллергология: Пер. с нем. // М.: Медицина. 1990. - Т.1. - 526 с.

14. Н.Калимолдаева С. Б. Хроническая крапивница: этиопатогенетическая роль инфекции Helicobacter pylori и разработка методов лечебно-профилактической коррекции // Автореф. дис. док. мед. наук. -Алматы. 2008. — 50 с.

15. Кетлинский С.А. ИЛ-ip в эксперименте и клинике // Человек и лекарство: Тез. докл. III Российского национального конгресса 16-20 апреля 1996.-Москва, 1996. С. 26.

16. Ковальчук JI. В., Ганковская JI.B. Иммуноцитокины и локальная иммунокоррекция // Иммунология . 1995. - №1. - С. 4-7.

17. Ковальчук JL В., Ганковская JI.B., Соколова Е.В. Система цитокинов, комплемента и современные методы анализа // Учебно-методическое пособие. -М.- 2001.- 158 с.

18. Козловская JI.B., Гордовская Н.Б., Малышко Е.Ю., Тэгай С.В., Коротчаева Ю.В., Милованова С.Ю. Клиническое значение смешанной криоглобулинемии // Российский медицинский журнал. 2003. - №4. -С.11-15.

19. Константинова Н.А. Криоглобулины и патология. М.: Медицина. -1999.- 175 с.

20. Комплексная оценка иммунного статуса при гигиенических массовых обследованиях здоровья населения // Методич. Реком.- МЗСССР, АМН СССР, Москва. 1988. - 74 с.

21. Коновалова М. И. Топическая аутоцитокинотерапия в лечении больных поллинозом: Автореф. дисс. канд. мед. наук. — Смоленск 1999.-29 с.

22. Лемешко В.В., Цымбал Л.В. Всесоюзная конференция по теоретической и прикладной криобиологии. — Харьков, 1984. Т.1. - С. 46.

23. Лусс Л. В. Роль аллергии и псевдоаллергии в формировании аллергических заболеваний кожи // Consilium medicum. 2002. - Том 2. -№ 2. -С. 29-33.

24. Лусс Л. В. Современные представления о патогенезе и принципах терапии крапивницы и ангионевротических отеках Квинке // Лечащий врач. 2001. - №4. - С. 26-30.

25. Лобкова Ю.С., Калинина Н.М., Лобкова О.С., Сысоева К.Ю., Солнцева О.С. Цитокиновый профиль как критерий оценки специфической иммунотерапии атопических заболеваний // Экспериментальная и клиническая аллергология. 1999. - №2. - С. 35-38.

26. Лолор Г., Фишер Т., Адельман Д. Клиническая иммунология и аллергология: Пер. с англ. // М.: Практика. — 2000. 805 с.

27. Медуницын Н.В. Цитокины и аллергия // Иммунология. 1999. - №5. — С. 5-9.

28. Медуницына Е.Н. Аллерген-специфическая иммунотерапия, комбинированная с а-2 интерфероном, у больных атопическими заболеваниями: Диссертация. канд. мед. наук. Москва. - 2001. - 113 с.

29. Мешкова Р.Я., Ковальчук Л.В., Коновалова М.И. Клиника диагностика и лечение некоторых форм иммунодефицитов и аллергических заболеваний с основами организации службы клинической иммунологии // Смоленск: Полиграмма. — 1995. — 173 с.

30. ЗО.Намазова JI. С., Ревякина В. А., Балаболкин И. И. Роль цитокинов в формировании аллергических реакций у детей // Педиатрия. 2000. -№1. - С. 56-67

31. Орлов С. М., Гулый Ю.Л., Сюсюкин Ю.П. Холодовая крапивница //Бронхиальная астма: Тезисы токладов. М., 1972. С. 35-36

32. Пальцев М. А. Цитокины и их роль в межклеточных взаимо-действиях//Архив патологии. — 1996. Т.58. - №6. - С. 3-6.

33. Паттерсон Р., Греммер Л.К., Гринберг П.А. Аллергические болезни: Пер. с англ. под ред. акад. РАМН Чучалина А.Г. // М.: Гэотар Медицина. 2000. - С. 315-334.

34. Погомий М.В., Прыткина O.A., Малашина Г.М. и др. Холодовая гиперчувствительность у детей: новые методы диагностики лечения // Педиатрия. 2000. - № 6. - С. 4-8.

35. Потапнев М. П. B-лимфоциты. Цитокинообразующая функция // Иммунология. 1994. - С. 4-8.

36. Потапнев М. П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении // Иммунология. 1995. - №4. - С. 34-40.

37. Польнер A.A., Минин Д.С., Польнер С.А. Роль адгезии в аллергическом воспалении при бронхиальной астме, аллергическом рините и других заболеваниях // Иммунология. 1998. - №2. - С.13-17.

38. Платонова Н. С. Аллергические реакции на холод // Актуальные вопросы клинической медицины в условиях Севера. Якутск, 1994. -С. 128-137

39. Платонова Н. С. Некоторые клинико-иммунологические показатели холодовой аллергии: Автореф. дисс. канд. мед. наук. — Москва, 1982. — 20 с.

40. Прыткина М. В. Клинико-патогенетические варианты холодовой гиперчувствительности у детей и дифференцированная тактика их лечения: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Москва, 1994. - 29 с.

41. Пинегин Б. В., Андронова Т. М., Хаитов Р. М. Все, что известно сегодня о цитокинах // Практ. врач. 1996. - №5-6.— С. 13-15.

42. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова A.B. Аллергические заболавания // Изд. 3-е. М.: Триада-Х. 1999. - 470 с.

43. Российский национальный согласительный документ. Крапивница и ангиоотек. Рекомендации для врачей // М.:Фармус Принт Медиа. -2007. 128 с.

44. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. Пер. с англ. // М.: Мир. 2000. - 592 с.

45. Салмаси Ж.М. Механизмы нарушения регуляторного звена иммунной системы при бронхиальной астме и принципы их коррекции // М.: Автореферат диссертационной работы. 1998. - 40 с.

46. Святкина О.Б. Патогенетическое значение структурно-функциональных изменений мембран иммунокомпетентных клеток и возможность их коррекции при атопической бронхиальной астме: Диссертация . канд. мед. наук. М., 1987. - 257 с.

47. Серебренникова Э.Г. // Вопросы медицинской химии. — 1989. №4. — С. 92-96.

48. Слабкая Е.В. Иммунобиологические свойства и клиническая эффективность ФГА- и лазер-индуцированных цитокинов у больных с вторичной иммунной недостаточностью: Диссертация . канд. мед. наук. Смоленск. - 1999. - 138 с.

49. Симбирцев А. С. Цитокины в иммунопатогенезе и лечении аллергии // Российский алергологический журнал. 2007- №1. С. 5-20.

50. Удалова В.А., Латышева Т.В., Варфоломеева М.И., Никонова М.Ф., Ярилин А.А. Перспективы изучения цитокинового профиля у больных бронхиальной астмой // Российский аллергологический журнал. 2005. - №3. — С. 12-20.

51. Феденко Е. С. Современные представления о крапивнице // Consilium medicum. 1999. - Том 2. - № 5. - С.188-193.

52. Фрейдлин И. С. Диагностическая и прогностическая значимость иммуноцитокиновых тестов // Аллергология и клиническая иммунология. 1994. - №1. - С. 81-86.

53. Фрейдлин И. С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети // Иммунология. 1995. — №3. - С. 44—48.

54. Федосеева В.Н., Прядин В.Г., Ковальчук JI.B., Чередеев А.Н., Коган В.Ю. Руководство по иммунологическим и аллергологическим методам в гигиенических исследованиях. М.: Промедэк.- 1993. - 320 с.

55. Фримель Г. Иммунологические методы: Пер. с нем. М.: Медицина. -1987.-472 с.

56. Хаитов P.M. Иммунология. Учебник для вузов с компкат диском // М.: ГЕОТАР Медицина. 2006. - 311с.

57. Чередеев А. Н. Интерлейкины: функциональная роль как медиаторов иммунной системы // Лабораторное дело. 1990. - № 10.-С. 4-11.бО.Чередеев А. Н. Fc-рецепторы на фагоцитирующих клетках // Иммунология. 1995. - №3. - С. 21-30.

58. Чебуркин А.А., Чистякова Г.М., Прыткина М.В. Холодовая аллергии у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1996. - №1. -С. 56-59.

59. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой/антицитокиновой терапии // Иммунология. 1998. - №2. -С. 9-13.

60. Щепеткин И.А., Чердынцева Н. В., Васильев Н. В. Регуляция нейтрофилов цитокинами // Иммунология. — 1994. — №1. — С. 4-7.

61. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее фунцционирования в норме и патологии // М., Иммунология. 1997. № 5. - С. 7-14

62. Ярилин А.А. Основы иммунологии // М.: Медицина. 1999. - 606 с.

63. Arino P., Aguado L., Cortada V., Baltasar M., Margarita M. Cold Urticaria Associated with Intraoperative Hypotension and Facial Edema // Anesthesiology. 1999. - Vol 90. - № 3. - P. 907-910.

64. Alain Claudy. Cold urticaria // linvestigative Dermatology. 2001. - № 6.- P. 144-142

65. Alangari A.A. et. al. Clinical features and anaphylaxis in children with cold urticaria // Pediatrics. 2004. - V. 113. - № 4. - P.313-317.

66. Barranco Sanz P., Lopez Serrano C. Cold urticaria associated with serologic markers of hepatitis B and cryoglobulinemia // Allergol Immunopathol (Madr).- 1987.-Vol 15.-№ 3.-P. 167-169.

67. Barnes P.J., Chung K.F., Clive P. Inflammatory mediators of asthma // Pharmasol. Rev. 1998. - Vol 50. - №4. - P. 515-596

68. Barbaud A. Physical urticarias // Ann Dermatol Venereol. — 2003. — Vol. 130. N5 (suppl). - P. 16-27.

69. Bertin J, DiStefano PS. The PYRIN domain. A novel motirfound in apoptoiiis and inflammation proteins // Cell Death Differ. 2000. - Vol 7. -P. 1273-1274.

70. Bentley B. Cold-induced urticaria and angioedema: diagnosis and management // Am J Emerg Med. 1993. - Vol 11. - №1. - P. 43-46.

71. Bell S.J., Metzger W.J., Welch G.A., Gilmour M.I. A role for Th2 T-memory cells in early airway obstruction // Cels Immunology. 1996/ - Vol. 170.-№2.-P. 185-279.

72. Boyce J.A. Successful treatment of cold-induced urticaria/anaphylaxis with anti-IgE // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2006. - Vol. 117. -Issue 6.-P. 1415-1418.

73. Bradding P, Okayama Y, Howarth P.H., Church M.K., Holgate S.T. Heterogeneity of human mast cells based on cytokine content // J Immunol. -2000. Vol 155. -P. 297-307.

74. Burton Bentley II. Cold induced urticaria and angioedema: Diagnosis and management // Am J Emerg Med. 1998. - № 11. - P. 43-46.

75. Burroughs J.R, Patrinely J.R, Nugent J.S. Cold Urticaria: An Underrecognized Cause of Postsurgical Periorbital Swelling // Ophthal Plast Reconstr Surg. -2005.- Vol. 21. -P.327 -330.

76. Capulonc MC, Tomikawa M, Tahara K, Akasawa A, Iikura Y: Cold stimulation test and histamine release in primary acquired cold urticaria // Int Arch Allergy Immunol. 1997. - Vol 114. P. 400-403.

77. Chang M. W. Cold Urticaria in Children // J. Watch Dermatology. 2004. -Vol.113.-N.-P. 313-317

78. Cohen SJ, Pittelkow MR, Su WP. Cutaneous manifestations of cryoglobulinemia: clinical and histopathologic study of seventy-two patients // J Am Acad Dermatol. 1999. - Vol 25. P. 21-27.

79. Constanzi JJ, Coltman JR, Donaldson VH. Activation of complement by a monoclonal cryoglobulin associated with cold urticaria // J Lab Clin Med. -1969.-Vol 74.-P. 902-910.

80. Cooke RA. Essential acquired cold urticaria: stimulated only by systemic as well as local cooling // Occup Med (Lond). 1996. - Vol 46. - №2. - P. 157-158.

81. Criado P.R., Jardim Criado R.F., Maruta C.W. Urticaria // An Bras Dermatol. 2005. - Vol. 80, - N.6. - P. 613-632.

82. Czarnetzki B.M., Zwadlo-Klarwasser G., Brocker E.B., Sorg C. Immunohistochemical demonstration of migration inhibitory factor (MIF) in different types of urticaria // J Invest Dermatol. 1999. - Vol 93. - P. 471474.

83. Dalai I., Levine A., Somekh E., Mizrahi A., Hanukoglu A. Chronic Urticaria in Children: Expanding the "Autoimmune Kaleidoscope" // Pediatrics. -2000. Vol 106. - №.5. - P. 152-158.

84. Daoud M.S., Lust J.A., Kyle R.A., Pittelkow M.R. Monoclonal gammopathies and associated skin disorders // J of the American Academy of Dermatology. 1999. - Vol 40. - № 4. - P. 507-535.

85. Del Prete G., De Carli M., D'Elios M.M. et al. Allergen exsposure induces the activation of allergen-specific Th2 cells the airway mucosa of patients with allergic respiratory disorders // Eur J Immunol. 1993. — Vol 23. -P. 1445-1449.

86. Del Sere F., Gerini G., Velluzzi M., Petrini N., Fabbri P. Granulocytic "deactivation" in cold urticaria // G Ital Dermatol Venereol. — 1990. Vol 125. -№10. -P. 423-428.

87. Delorme N, Drouet M, Thibaudeau A, Verret JL. Cold-induced urticaria // Allerg Immunol (Paris). 2002. - Vol.34. - N. 7. - P.255-258

88. Dice JP. Physical urticaria // Immunol Allergy Clin North Am. 2004. -Vol.24.-N.2.-P.225-246.

89. Duke W. W. Urticans caused specifically by the action of physical agents // JAMA.- 1924.-Vol. 83.-№1.-p. 3-10.

90. Docrat M.E. Urticaria a review and new therapeutic options // Current Allergy and Clinical Immunology. - 2006. - V. 19. - № 3. - P. 145-155.

91. Muckle-Wells Syndrome and Familial Cold Urticaria; A Novel Mutation Underlies Both Syndromes // Am J Hum Genet. 2002. - Vol 70. - P. 14981506.

92. Doutre M.S. Urticaria and angioedema associated with cryoglobulinemia in children // Allerg Immunol (Paris). — 1999. Vol 25. -№8.-P. 343.

93. Doeglas H.M., Rijnten W.J., Schroder F.P., Schirm J. Cold urticaria and virus infections: a clinical and serological study in 39 patients // Br J Dermatol. 1986. - Vol 114. - №3. - P. 311-318.

94. Dowds T.A., Masumolo I., Chen F., Ogura Y., Inohara N., Nunez G. Regulation of cryopyrin. Pypafl signaling by pyrin the ramilial Mediterranean fever gene product \\ Biochem Biophys Res Commun. -2003. Vol 302. - P. 575-580.

95. Dupin N., Chosidow O., Lunel F. et al. Essential mixed cryoglobulinemia. A comparative study of dermatologic manifestations in patients infected or noninfected with hepatitis C virus // Arch Dermatol. — 1995.-Vol 131.-P. 1124-1127.

96. Eady R.A.J., Greaves M.W. Induction of cutaneous vasculitis by repeated cold challenge in cold urticaria // Lancet. 1978. - №1. - P. 336337.

97. Fahey J., McKelvy E. Quantitation determination of serum immunoglobulins in antibody agar-plates // G. Immunol. 1965. - Vol. 94.-P. 84-90.

98. Fernando S.L. Cold-induced anaphylaxis // J Pediatr. 2009. -P. 148154.

99. Fordyce A.M., Coulson I.H. Familial cold urticaria a rare cause of lip swelling // Br Dent J. 1993. - Vol 175. - №11-12. - P. 417 - 418.

100. Geller M. Physical urticaria: dermatoses with mast cell dysfunction -classification // Dermatología. 2001. - V. 76. - № 1. - P. 105-113

101. Gene K. Primary (idiopathic) cold urticaria and cholinergic urticaria // Dermatology Online Journal. 2004. - Vol. 10. -N 3. - P. 13.

102. Greaves M.W., Kaplan A.P. Urticaria and Angioedema // New York—Basel: Marcel Dekker. 2004. - P. 188—214.

103. Greaves M.W. Current reviews of allergy and clinical immunology // J Allergy Clin Immunol. 2000. - Vol 105. - №4. - P. 664-672.

104. Gruber B.L., Baeza M.L., Marchese M.J., Aguello V., Kaplan A.P. Autoantibodies in urticarial syndromes // J Invest Dermatol. 1988. - Vol 90.-P. 213-217.

105. Gumber S.C., Chopra S. Hepatitis C a multifaceted disease. Review of extrahepatic manifestations // Ann Intern Med. 1995. - Vol 123. - P. 615620.

106. Haas N., Schadendorf D., Henz B.M. Endothelial adhesion molecules in immediate and delayed urticarial whealing reactions // Int Arch Allergy Immunol. 1998. - Vol 115. - P. 210-214.

107. Haas N., Iwen W., Grabbe J., Uchanska-Ziegler B., Czarnetzki B.M. MHC class II expression in different forms of urticaria // Int Arch Allergy Immunol. 1996. - Vol 109. - P. 177-182.

108. Haas N., Falcone F.N., Holland MJ. Early IL-4: its role in the switch towards a Th2 response and IgE-mediated allergy // Int. Arch. Allergy Immunol.- 1999. Vol 119. - P. 86-94.

109. Hermes B., Prochazka A., Haas N. Upregulation of TNA-a and IL-expression in lesional and uninvolved skin in different types of urticaria// J. Allergy Clinical Immunology. 1999. - Vol. 103. -N2.

110. Hogendijk S., Hauser C. Wasp sting-associated cold urticaria // Allergy. 1997. - Vol 52. - №11. - P. 1145-1146.

111. Horton B.T., Brown GE., Roth G.M.: Hypersensitiveness to cold with local and systemic manifestations of a histamine-like character: Its amenability to treatment // JAMA.- 1936.- Vol.- 107. P. 1263-1269.

112. Houser D.D., Arbesman C.E., Ito K., Wicher K.: Cold urticaria: Immunologic studies // Am J Med. 1970. - Vol 49. P. 23-33.

113. Hofftnan H.M., Wanderer A.A., Broidc D.H. Familial cold autoinfhinniatory syndrome: Phcnotype and genotype of an auiosomal dominant periodic fever // J. Allergy din Immunol. 2001. - Vol 108. - P. 615-620.

114. Hoflman H.M., Gregory S.G., Mueller J.L., Tresierras M., Broide D.H, Wanderer A.A., Kolodner R.D. Fine structure mapping of CIASI: Identification of an ancestral haplotype and a common FCAS mutation, L353P // Hum Genet. 2003. - Vol 112. - P. 209-216.

115. Hoffman H.M. Familial cold autoinfhinniatory syndrome // Allergy Clin Immunol Int J World Allergy Org. - 2005. - Vol 17. - №4. - P. 131136.

116. Hsu J. W., Hill S.E. Itchy Hives and Ice Cubes: Cold Urticaria in Children // Practical Dermatology Clinical Focus: Pediatrics. 2009. - P. 48-50.

117. Husz S., Toth-Kasa I., Obal F., Jancso G. A possible pathomechanism of the idiopathic cold contact urticaria // Acta Physiol Hung. 1999. - Vol 77.-№3-4.-P. 209-215.

118. Inseon S.C., Youngil I.K., Se-Woong C. et al. Late Local Urticaria as a Long-term Sequela of Allergen-Specific Immunotherapy // Korean J of Internal Medicine. 2004. - Vol. 19. - P.202-204.

119. Invernizzi F., Galli M., Serino G., Monti G., Meroni P.L., Granatieri C., Zanussi C. Secondary and essential cryoglobulinemias. Frequency, nosological classification, and long-term follow-up // Acta Haematol. -1983. Vol 70. - №2. P.73-82.

120. Ito H., Suzuki M., Mamiya S., Takagi I., Baba S. Study on-changes in the level of serum IL-4 and soluble CD23 with iinmunotherapy in nasal allergy patients //Acta Oto-Laryngologica -Supplement. 1996. - N525. - P. 98-104.

121. Ito A., Kazama T, Ito K., Ito M. Purpura with Cold Urticaria in a Patient with Hepatitis C Virus Infection-Associated Mixed Cryoglobulinemia Type III: Successful Treatment with Interferon // J Dermatol. 2003. - Vol 30. - N4. - P.321-325.

122. Johnstone R.F., Dolen W.K., Hoffman H.M. A large kindred with familial cold automflammatoiy syndrome // Ann Allergy Asthma Immunol. 2003. - Vol 90. - P. 233-237.

123. Jacobi H.H., Poulsen L.K., Reimert C.M. et al. IL-8 and the activation of eosinophils and neutrophils following nasal allergen challenge //Int. Arch. Allergy Immunol. 1998. - Vol. 116, - N 1. - P. 53-59.

124. Kaloviudoris A.E., Jonson R.L. // Ann. Rheum. Dis. -1978. Vol. 34. P. 444-448

125. Kano Y., Orihara M., Shiohara T. Cellular and molecular dynamics in exercise-induced urticarial vasculitis lesions // Arch Dermatol. 1998. - Vol 134. P. 62-67.

126. Kay A.B, Ying S, Varney V.A, Gaga M, Durham S.R, Moqbel R.i

127. Katayama I., Kimura K., Nishioka K. Cold induced complement activation in hepatitis C virus associated vasculopathy // J Rheumatol. -1995.-Vol 22.-P. 1806-1807.

128. Kotou-Fili K., Borici-Mazi R., Kapp A., Matjevic L.J., Mitchel F.B.: Physical urticaria and angiodema: Classification and diagnosis guidelines // Allergy: principles and practice. 1998. - Vol 52. - P. 1108-1112.

129. Koeppel M.C., Bertrand S., Abitan R., Signoret R., Sayag J. Urticaria caused by cold. 104 cases // Ann Dermatol Venereol. 1996. - Vol 123. -№10.-P. 627-632.

130. Kalogeromitros D., Katsarou A., Armenaka M., Polizou E., Zografakis I., Stratigos I. Familial cold urticaria: a father and daughter withtypical clinical and laboratory features // Ann Allergy Asthma Immunol 1995. Vol 74. - № 4.- P. 295-303.

131. Kim D.S., Shin S.A., Oh J.W. et al. A Case of Cold Urticaria Induced by Ice Cream in a 5-Year-Old Boy with Family History // Allergy Respir Dis. Korean. 2005. - Vol. 15. - N 1. - P. 72-77.

132. Kivity S., Schwartz Y., Wolf R., Topilsky M. Systemic cold-induced urticaria: clinical and laboratory characterization // J Allergy Clin Immunol. 1991. - Vol 87. - №1. - P. 137-138.

133. Kuniyuki S., Katoh H. Urticarial vasculitis with papular lesions in a patient with type C hepatitis and cryoglobulinemia // J Dermatol. 2000. -Vol 23. -№4.-P. 279-283.

134. Lockhart C.H., Brownrigg J.C.: Anesthetic hazards of cold urticaria // Anesthesiology. 1973. - Vol 38. - P. 96-97.

135. Lawlor F., Bird C., Camp R.D.R., Barlow R., Barr R.M., Kobza-Black A. Increased interleukin 6, but reduced interleukin 1, in delayed pressure urticaria // Br J Dermatol. 1999. - Vol 128. - P. 500-503.

136. Lamas A.M., Arnold PI., Schultz D.R. Deficiency of serum CI subcomponents and low functional activity of CI- inhibitor in a patient with urticaria and cryoglobulinemia // Am J Med. 1992. - Vol 92. - №4. - P. 445-446.

137. Lee C.W., Sheffer A.L. Primary acquired cold urticaria // Allergy Asthma Proc. 2003. - Vol 24. - N1. - P. 9-12.

138. Liles W.C., Van Voorhis W.C. Review: Nomenclature and Biologic Significance of Cytokines Involved in Inflamation and the Host Immune Response // J. Inf. Dis.- 2000.- Vol. 172. P. 1573-1580.

139. Linden M., Greiff L., Andersson M. et al. Nasal cytokines in cold and allergic rhinitis //Clin. Exp. Allergy. -1995.- Vol. 25. N2.- P.166-172.

140. Magerl M., Schmolke, J., Siebenhaar F. Maurer, M. Acquired cold urticaria symptoms can be safely prevented by ebastine // Allergy. 2007. -Vol. 62. - N 12. - P. 1465-1468.

141. Maltby N.H., Ind P.W., Causon R.C., Fuller R.W., Taylor G.W. Leukotriene E4 release in cold urticaria // Clin Exp Allergy. 1989. - Vol 19. - №1. — P. 33-36.

142. Massoud Mahmoud Cold-induced urticaria // JAOA. 2001. - Vol. 101. - N 5. -P. S1-S4.

143. Manchini G., Carbonara A., Heremans I. Immunochemical quantitation of antigens by single radial immundiffusion // Immunochemistry. 1965. - Vol. 2. - P. 235-254.

144. Mathelier-Fusade P., Aissaoui M., Bakhos D., Chabane M.H., Leynadier F. Clinical predictive factors of severity in cold urticaria // Arch Dermatol.-1998.-Vol 134. -№1.-P. 106-107.

145. Miralles-Lopez J.C., Lopez Andreu F.R/, Sanchez-Gascon F. et al. Cold urticaria // Allergol Immunopathol (Madr). 2005. - Vol. 33. - N 3. -P. 172-174.

146. Muller A., Henning M., Zuberbier T., Czarnetzki H. Epidemiology and clinical aspects of cold urticaria // Hautarzl. 1996. - Vol 47. -№7. -P. 510-514.

147. Muller A., Henz B.M., Grutzkau A., Lippert U., Schwarz T., Aragane ' Y. et al. Comparative cytokine gene expression, regulation and release byhuman mast cells // Immunology. 1998. - Vol 93. - P.289-295.

148. Mittelbach F. Cold urticaria and purpura in cryoglobulinemia // Z Hautkr 1987. Vol 62. - №6. - P. 481-490, 495-496.

149. Misch K., Black A.K., Greaves M.W., Almosawi T., Stanworth D.R. Passive transfer of idopathic cold urticaria to monkeys // Acta Derm (Stockh). 1983.-Vol 63.-P. 163-164.

150. Moreno J.N, Harfi H.A. Cold urticaria in Saudi- Arabia // J. Allergy. 1989. - Vol 63. - №4. - P. 331- 334.

151. Motala C. Chronic and popular urticaria in childhood // Allergy Clin Immunol Int J World Allergy Org. - 2005. - Vol 17. - №4. - P. 137-144.

152. Neittaanmaki J.J. Cold urticaria: clinical findings in 270 patients // J Am Acad Dermatol. 1985. - Vol 13. - P. 636-644.

153. Nuutinen P., Harvima I.T., Ackermann L. Histamine, but not leukotriene C4, is an essential mediator in cold urticaria wheals // Acta Derm Venereol. 2007. -Vol. 87. -N. 1. - P. 9-13.

154. Ormerod A.D., Smart L., Reid T.M., Milford-Ward A. Familial cold urticaria. Investigation of a family and response to stanozolol // Arch Dermatol. 1993. - Vol 129. -№3. - P. 343-246.

155. Ormerod A.D., Kobza-Black A., Milford-Ward A., Greaves M.W. Combined cold urticaria and cholinergic urticaria clinical characterization and laboratory findings // Br J Dermatol. 1988. - Vol 118. - №5. - P. 621627.

156. Orfan N., Marhoul J., Lerner C., Lawrence I.D. Systemic cold urticaria in a five-year-old boy // Ann Allergy. — 1991. Vol 67. -№2. — P. 143-146.

157. Pasricha J.S., Naggar K.C., Idiopathic acquired cold urticaria in North India. Am. Allergy. - 1975. - Vol 34. - №6. P. 363-365.

158. Patricia M., Juillermo Z.R. Urticaria aspectos clinical de Ínteres, bases para su diagnostico, y tratamiento. Allergia. — 1978. - Vol 25. - №2. - P. 71-84.

159. Pedrosa Delgado M, Martín Muñoz F, Polanco Allué I, Martin Esteban M. Cold urticaria and celiac disease // J Investig Allergol Clin Immunol. -2008. Vol 18. -N2. - P. 123-125.

160. Racheva S.T., Drumeva P., Georgieva F. Our trail in treatment and prophylaxis of cold urticaria with desloratadine // Journal of IMAB -Annual Proceeding . 2006. - Book 3. - P. 17-19.

161. Robinson D.S., Hamid Q., Ying S. Predominant Th2-like bronchoalveolar T-lymphocyte population in atopic asthma // N. Engl. J. Med. 1992. - Vol 326.- P. 298-304.

162. Romagnani S. The TH1/TH2 paradigm // Immunol. Today. — 1997. -Vol 18.-№6.-P. 263-266.

163. Ronnov-Jessen A.D., Birgens H.S. The cryopathies // Ugeskr Laeger. 1990. - Vol 152. - №12. - P. 799-803.

164. Rosenkranz A.R., Wekkeli M., Hippmann G., Benda H., Jarisch R., Götz M. Cold urticaria as a model of mediator release: platelet factor 4, eosinophil cationic protein and histamine // Allergy. 1992. - Vol 47. - №4. -P. 366-370.

165. Santaolalla Montoya M. Cold urticaria: review of twelve cases // Allergol Immunopathol (Madr).-2002.-Vol.30.-N5.-P.259-262.

166. Siebenhaar, F.; Weller, K.; Mlynek, A. et al. Acquired cold urticaria: clinical picture and update on diagnosis and treatment // J Clinical & Experimental Dermatology. 2007 - Vol. 32. - N 3. - P 241-245.

167. Stehlik C., Lee S.H., Dorfleutner A., Stassinoponlos A., Sagara J., Reed J.C. Apoplosis-associaled speck-like protein containing a caspase recruitment domain is a regulator of procaspase-1 activation // J. Immunol. -2003.-Vol 171.-P. 6154-6163.

168. Stafford C.T., Jamieson D.M. Cold urticaria associated with C4 deficiency and elevated IgM // Ann Allergy. 1986. - Vol 56. - №4. - P. 313-316.

169. Soter N.A., Wasserman S.I., Austen K.F. Cold urticaria: release into the circulation of histamine and eosinophil chemotactic factor of anaphylaxis during cold challenge // N Engl J Med. 1976. - Vol 294. - P. 687-690.

170. Tillie-Leblond I., Gosset P., Janin A., Dalenne R., Joseph M., Wallaert B., Tonnel A.B. Tumor necrosis factor-alpha release during systemic reaction in cold urticaria // J Allergy Clin Immunol. 1994. - Vol 93. - №2. - P. 501-509.

171. Toppe E., Haas N., Henz B.M. Neutrophilic urticaria clinical features, histological changes and possible mechanisms // Br J Dermatol. 1998. -Vol 138.-P. 248-53.

172. Tindall J.P., Beeker S.K., Rosse W.F. Familial cold urticaria. A generalized reaction involving leukocytosis Arch intern Med. — 1969. - Vol 124.-P. 129-134.

173. Till S.s Walker S., Dickason S et all. IL-5 production by allergen-stimulated T cells following grass pollen immunotherapy for seasonal allergic rhinitis // Clin. Exp. Immunology. 1999. - Vol. 110. - N1. - P. 114-121.

174. Tosoni C., Lodi-Rizzini F., Bettoni L. et al. Cinnarizine is a useful and well-tolerated drug in the treatment of Acquired Cold Urticaria // European Journal of Dermatology. -2003. -Vol. 13. -N. 1. P. 54-56

175. Torok L., Borka I., Szabo G. Waldenstrom's macroglobulinaemia presenting with cold urticaria and cold purpura // Clin Exp Dermatol. -1993. Vol 18. - №3. - P. 277-279.

176. UranoY., Shikiji T., Sasaki S., Fukuhara K., Arase S. An unusual reaciion to cold: A sporadic case of familial polymorphous cold eruption // Br J Dermaiol. 1998. - Vol 139. - P. 504-507.

177. Valsecchi R., Rozzoni M., Sena P., Pansera B. Cold urticaria and delayed pressure urticaria in the same patient // Acta Derm Venereol. -1996.-Vol 76. №1. — P. 89.

178. Visitsunthorn N., Tuchinda M., Vichyanond P. Cold urticaria in Thai children: comparison between cyproheptadine and ketotifen in the treatment // Asian Pac J Allergy Immunol. 1999. - Vol 13. - №1. - P. 29-35.

179. Visitsuntorn N., Tuchinda M., Arunyanark N., Kerdsomnuk S. Ice cube test in children with cold urticaria // Asian Pac J Allergy Immunol. -1992.-Vol 10.-№2.-P. 111-115.

180. Vitali C., Ferri C., Nasti P. et al. Hypercomplementaemia as a marker of the evolution from benign to malignant B cell proliferation in patients with type II mixed croglobulinemia // Br J Rheuinaiol. 1994. - Vol 33. - P. 791-792.

181. Wanderer A.A: Cold urticaria syndromes: Historical background, diagnostic classification, clinical and laboratory characteristics, pathogenesis, and management. // J Allergy Clin Immunol 1990. Vol 85. -P. 965-981.

182. Wagner D.R, Eckert F., Gresser U., Landthaler M., Middeke M., Zollner N. Deposits of paraprotein in small vessels as a cause of skin ulcers in Waldenstrom's macroglobulinemia // Clin Invest. — 1993. Vol 72. - P. 46-49.

183. Wanderer A.A, Maselli R, Ellis EF, Ishizaka KJ. Immunological characterisation of serum factors responsible for cold urticaria // Allergy 1971.-Vol 48.-P. 13-22.

184. Wanderer A.A. A potential new therapy for cold urticaria and chronic idiopathic urticaria // J of Allergy and Clinical Immunology. -2007. Vol. 119.-Issue 2

185. Wallengren L.B. Heterozygous al-antichymotrypsin deficiency may be associated with cold urticaria // Allergy. 1992. - Vol47. - P. 456-458.

186. Wallengren J., Moller H., Ekman R. Occurrence of substance P, vasoactive intestinal peptide, and calcitonin gene-related peptide in dermographism and cold urticaria // Arch Dermatol Res. 1987. - Vol 279. -№8.-P. 512-515.

187. Wasserman S.I., Soter N.A., Center D.M., Austen K.F. Cold urticaria //J. Clin. Invest. 1977. - V60. - №1. - P. 189-196.

188. Wang L., Manji GA. Grenier J.M., Al-Garawi A., Meniam S., Lora J.M., Geddes B.J., Briskin M., DiStefano P.S., Berlin J. PYPAF7, a novel153 >^^

189. PYRIN-con-tainingApaH -like protein that regulates activation of NF-kappa B and caspase-1 dependent cytokine processing // J. Biol Chem 2002. - Vol 277.-P. 29874-29880.

190. Zacharisen M.C. Pediatric urticaria and angioedema // J. Immunology and Allergy Clinics of North America. 1999. - Vol 19. - N. 2. - P. 367-368.

191. Zip CM, Ross JB, Greaves MW, Scriver CR, Mitchell JJ, Zoar S. Familial cold urticaria // Clin Exp Dermatol. 1993. - Vol 18. - №4. - P. -338-341.

192. Zignego A.L., Ferri C., Giannini C. et al. Hepatitis C virus genotype analysis in patients with type II mixed cryoglobulinemia // Ann Intern Med 1996.-Vol 124.-P. 31-34.