Хирургическое лечение гипоспадии при вариантах андроген-детерминированного дисгенеза половой системы

Жарков, Данил Анатольевич

Диссертации по медицине → Урология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.23) на тему:Хирургическое лечение гипоспадии при вариантах андроген-детерминированного дисгенеза половой системы

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Жарков, Данил Анатольевич Саратов 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.23

Автореферат диссертации по медицине на тему Хирургическое лечение гипоспадии при вариантах андроген-детерминированного дисгенеза половой системы

На правах рукописи

Жарков Данил Анатольевич

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ГИПОСПАДИИ ПРИ ВАРИАНТАХ АНДРОГЕН-ДЕТЕРМИНИРОВАННОГО ДИСГЕНЕЗА ПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ

14.01.23 - урология 14.01.19-детская хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 НЮН 2010

Саратов-2010

004608221

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Научные руководители: член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук доктор медицинских наук, профессор

Глыбочко Петр Витальевич; Морозов Дмитрий Анатольевич. Ростовская Вера Васильевна; Кузьменко Владимир Васильевич.

Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение «Научно-исследовательский ииститут урологии» Росмедтехнологий.

Защита диссертации состоится «_

2010г.

на заседании диссертационного совета Д.208.094.01 ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Росздрава по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б.Казачья 112.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава.

Автореферат разослан «__»_

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

профессор Маслякова Г.Н

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Традиционно гипоспадия относилась к изолированному врожденному пороку развития половой системы у мальчиков (Рудин Ю.Э.,2003; Carlson W.H., Kisely S.R., MacLellan D.L., 2009). В последние годы часть исследований посвящена гипоспадии, как синдрому нарушения формирования пола (Володько Е.А., Окулов А.Б., Бровин Д.Н., 2007; Lee P., Houk С., Ahmed S., et al., 2006). В них поднят вопрос о роли пренатального андрогенною дефицита в патогенезе гипоспадии, но лишь в части проксимальных форм (Володько Е.А.,2006). Исследований, комплексно оценивающих андроген-детерминированный дисгенез всей половой системы ребенка при вариантах гипоспадии, нет. С 2008г. в Российской Федерации активно используется классификация нарушений формирования пола, принятая Европейской Ассоциацией Детских Эндокринологов ESPE (2006 г.). Номенклатура заболеваний построена с учетом генетических и морфологических основ патологии пола и включает в себя изолированную мошоночную гипоспадию и гипоспадию в сочетании с крипторхизмом, микропенисом (Lee P., Houk С., Ahmed S., et al., 2006). В научном мире нет единого взгляда на дисгенез предстательной железы у пациентов с гипоспадией (Люль-ко A.B., 2005). Критерии разделения простатической маточки и влагалищного отростка урогенитального синуса дискутируются (Окулов А.Б., Негмаджанов Б.Б., 2000; Бондаренко C.B., Тарусин Д.И. 2005; Cook С., Vezina С. M., Hicks S.M., et al.,2007).

Классификации гипоспадии основаны на уровне дистопии меатуса и не учитывают дисгенез андроген-зависимых тканей и органов (Русаков В.И., 1998.; Продеус П.П., Староверов О.В.,2003). В литературе представлены единичные работы по андрогенной стимуляции в дооперационном периоде с целью увеличения площади «пластического материала» (Меновщикова Л.Б., Калин-ченко Н.Ю., Ташпулатов Б.К.,2008; Kaya С., Bectic J., Radmayr С., Schwentner С., et al., 2008). Оценка непосредственных результатов хирургической коррекции после андрогенной стимуляции анализирована недостаточно. Даже в со-

временных методиках хирургической коррекции (Файзулин А.К., Демин Н.В., 2006) не учтен дисгенез андроген-зависимых органов половой системы. По сводным данным (Рудин Ю.Э., 2003), частота послеоперационных осложнений в разных клиниках остается высокой, достигая 45%.

Цель исследования:

Улучшить результаты лечения гипоспадии за счет комплексной диагностики андроген-детерминированого дисгенеза половой системы и дифференцированного выбора хирургической тактики.

Задачи исследовання:

1. Провести сравнительный анализ развития кавернозных тел полового члена, простаты и тестикул у детей с различными вариантами гипоспадии.

2. Определить особенности васкуляризации кожи полового члена при различных вариантах гипоспадии путем операционной биопсии и гистологического исследования.

3. Разработать классификацию степеней андроген-детерминированного дисгенеза половой системы у детей с вариантами гипоспадии с учетом комплексного анализа развития органов репродуктивной системы.

4. Изучить клиническую эффективность воздействия андрогенов на кавернозные тела полового члена, простату и тестикулы у детей с вариантами гипоспадии. Определить изменения васкуляризации кожи полового члена у детей при андрогенной стимуляции.

5. Провести сравнительный анализ результатов хирургического лечения гипоспадии у пациентов с различными степенями андроген-детерминированного дисгенеза после андрогенной стимуляции.

6. На основе математического моделирования разработать алгоритм диагностики и лечения детей с различными вариантами гипоспадии, с учетом степени андроген-детерминированного дисгенеза.

Научная новизна работы

В итоге проведенного исследования впервые обоснована необходимость выделения вариантов андроген-детерминированного дисгенеза половой системы при различных формах гипоспадии.

Впервые проведен комплексный клинико-морфологический анализ андроген-детерминированного дисгенеза при различных формах гипоспадии.

Обоснована эффективная предоперационная подготовка с учетом андроген-детерминированного дисгенеза при различных формах гипоспадии.

Впервые проведено математическое моделирование вероятности осложнений в зависимости от предоперационной подготовки и с учетом клинико-морфологических вариантов андроген-детерминированного дисгенеза при различных формах гипоспадии.

Научные положения, выносимые на защиту:

1. Гипоспадия - гетерогенное заболевание, отражающее различные клини-ко-морфологические варианты андроген-детерминированного дисгенеза. До-операционная диагностика андроген-детерминированного дисгенеза является необходимой для выбора хирургической тактики.

2. Андрогенная стимуляция позволяет улучшить результаты хирургического лечения гипоспадии.

3. При выборе хирургической тактики в лечении гипоспадии необходимо учитывать степени андроген-детерминированного дисгенеза в соответствии с разработанным алгоритмом.

Практическая значимость:

Проведенное исследование позволило:

1.Выделить клинико-морфологические варианты андроген-детерминированного дисгенеза при гипоспадии.

2.Создать оптимальную схему диагностики основных клинико- морфологических форм андроген-детерминированного дисгенеза.

3.Обосновать критерии выбора хирургической тактики при всех вариантах гипоспадии и улучшить непосредственные результаты оперативного лечения.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Всероссийском конгрессе по андрологии (г.Сочи, 2007); научно-практической конференции с международным участием «Молодежь и наука: итоги и перспективы» YSRP - 2007 (г.Саратов, 2007);VI Российском научно-образовательном форуме «Мужское здоровье и долголетие» (г.Москва, 2008); V Региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (г.Казань, 2008); научном обществе эндокринологов (г. Саратов, 2008); Российской научной конференции с международным участием «Фундаментальные исследования в уронефрологии» (г. Саратов, 2009); VIII Российском научно-образовательном форуме «Мужское здоровье и долголетие» (г. Москва, 2010).

Публикация и внедрение

По теме диссертации опубликовано 13 работ, Зжурнальных статьи, из них 2 - в журналах, включенных в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации. Разработанные лечебно-диагностические методики используются в работе отделения детской урологии Клинической больницы им. С.Р. Миротворцева; в педагогическом процессе кафедры хирургии детского возраста ГОУ ВПО «Саратовского ГМУ им. В.И Разумовского» Росздрава.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Текст диссертации изложен на 177 страницах, иллюстрирован 19 рисунками и 54 таблицами. Обзор литературы содержит 145 отечественных и зарубежных источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Исследование проведено на базе кафедры хирургии детского возраста им. профессора Н.В. Захарова (зав. кафедрой - профессор, доктор мед. наук Д.А.

Морозов) и НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Росздрава.

Проведен сравнительный анализ диагностики, хирургического лечения и его результатов у 219 детей с гипоспадией в возрасте от 6 месяцев до 15 лет (среднее - 8,22+2,73) в период с 2000 по 2008 гг. Для классификации гипоспа-дии использовали процедуру Barcal (1973) с интраоперационным расправлением кавернозных тел и только последующим определением уровня эктопии меа-туса. Группу сравнения составили 10 детей с обрезанием крайней плоти. Всех больных обследовали по единому протоколу, включавшему в себя клинический осмотр с генитометрией, кариотипирование (при задних формах гипоспадии и при сочетании любой формы с крипторхизмом), лабораторную диагностику с оценкой гормонального профиля, ультразвуковое исследование предстательной железы и гонад, рентгеноконтрастные исследования мочевого пузыря и уретры и морфологическое исследование кожи полового члена.

В ходе клинического осмотра и генитометрии пациентов определяли состояние наружных половых органов, уровень дистопии меатуса, местоположение яичек, развитость мошонки на стороне неопущенного яичка. Обязательной регистрации подлежали длина и диаметр кавернозных тел, расстояние от ги-поспадического меатуса до коронарной борозды, дайна головки от коронарной борозды до верхушки. Визуально оценивали наличие искривления. Измерения проводили при помощи штангенциркуля.

Цитогенетические исследования проводились в медико-генетической лаборатории Областной детской больницы г.Саратова. Анализ кариотипа осуществляли по общепринятой методике, анализировали 30 ядер лимфоцитов. Гибридизацию in situ (FISH) проводили пациентам при наличии мозаицизма, нерасшифрованных маркерных хромосом, структурных дефектов Y -хромосомы путем анализа 1000 интерфазных клеточных ядер в препаратах культуры лимфоцитов периферической крови с использованием ДНК-зондов на центромерные районы хромосом X (DXZ1) и Y (DYZ1 или DYZ3).

Гормональный профиль оценивали у пациентов с задними и средними формами гипоспадии, в том числе при сочетании гипоспадии и крипторхизма. Исследовали уровень свободного тестостерона, лютеинизирующего и фолли-кулостимулирующего гормонов. Проба с хорионическим гонадотропином проводилась по стандартной методике (Дедов И.И.,1995) из расчета 5000 ЕД на 1м2 поверхности тела пациента. Полученная доза равномерно распределялась на три инъекции, препарат вводился 1 раз в сутки ежедневно. Через сутки после последнего введения выполняли забор крови для определения уровня тестостерона. Пробу считали положительной при уровне тестостерона 3,5 нмоль/л и выше. С целью возможной коррекции дисгенеза и микропении за 7 дней до проведения операции пациентам назначали тестостерон (0мнадрен-250) внутримышечно в дозе из расчета 100 мг/м2 площади поверхности тела. Эндокринологическая часть работы консультирована таршим научным сотрудником НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии «Саратовского ГМУ им. В.И. Разумовского» Росздрава - к.м.н. Н.Ю. Райгородской.

Ультразвуковое исследование выполняли на аппарате «Simens SO-NOLANE G 40» линейными и секторальными датчиками на 5 и 7,5 Мгц в режиме реального времени. УЗИ яичек выполняли в продольном и поперечном положениях с каждой стороны мошонки. В случае отсутствия яичка в мошонке, проводилась эхография пахового канала. Оценивали размеры тестикул и придатков, их эхогенность и эхоструктуру. Исследование предстательной железы производили трансабдоминально поперечным и продольным сканированием с использованием линейных или конвексивных датчиков. Регистрировали эхо-структуру, ширину, длину и передне-задний размер предстательной железы по методике О.Ф Иванченко (1994).

Для выполнения ретроградной уретрографии использовали 76% урогра-фин либо «Омниопак» в разведении 1:5.Исследование выполняли пациентам с задними формами гипоспадии и во всех случаях сочетания с крипторхизмом под контролем электронно-оптического преобразователя на рентгенаппарате фирмы «Philips Diagnost 56». Для выполнения цистоуретроскопии использова-

ли цистоскоп фирмы «Karl Shtors» с торцевой оптикой 0° и тубусом 9,5 по шкале Шарьера. Манипуляция выполнялась под общим обезболиванием.

Морфологическая оценка биоптатов кожи полового члена (п=59) была проведена в отделе морфологии (руководитель отдела - профессор Г.Н. Масля-кова) НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского Росздрава. Биоптаты предварительно фиксировали в растворе нейтрального формалина, затем по стандартным методикам изготавливали препараты с окраской по Ван-Гизону и гематоксилин-эозином. Оценивали качественные критерии: акантоз, кератоз, папилломатоз, вакуольную дистрофию, гипертрофию, эрозии, лейкоцитарную инфильтрацию, васкулиты, склероз, отек и количественные критерии - количество сосудов под эпидермисом и количество сосудов в глубоких слоях (х400 в 10 полях зрения с вычислением среднего арифметического). Проводили также гистологическое исследование удаленных гонад, дериватов мюллерово-го протока, streak.

Общая характеристика оперативных методик

Для коррекции гипоспадии во всех анализируемых группах пациентов вне зависимости от формы использовали одноэтапные методики (табл.1). Во всех случаях меатус выводили на вершину головки. Деривацию мочи осуществляли уретральным катетером сроком от 7 до 15 дней.

Таблица1

Типы операций, выполненных в ходе исследования (2000-2008 гг.)

Методики 2000-2003 гг. 2003-2006 гг. 2006-2008 гг.

Duplay 37 20

MAGPI 10 15 10

Mathieu 5 10

Duckett 10 16 12

Hodgson III 5 6 7

Snodgrass 3 39

Snyder III 10

Hodgson III(onIay-tube-onlay) 4

ВСЕГО 219

В группе передней гипоспадии (п=15) выбор методики определялся расположением меатуса. Если меатус располагался в пределах головки, использовали методику MAGPI, если он был расположен в проекции коронарной борозды и ниже - методику Snodgrass. В группе средней гипоспадии (п=19) при отсутствии искривления, невыраженной дисплазии кожи вокруг меатуса и хорошей ладьевидной ямки применяли методику Snodgrass. В случае дисплазии кожи вокруг меатуса без искривления полового члена - Snyder-III. При наличии искривления применяли методики Ducket и Hodgson xx-Ducket-Asopa. При задних формах (п=15) гипоспадии преимущественно использовали методики Ducket, Hodgson III в различных модификациях. Проксимальный анастомоз накладывали в косом направлении. У 4 детей была выполнена пластика по методике Hodgson III (onlay-tube-onlay).

Пациентам с нарушением формирования пола, имеющим крипторхизм, на первом этапе проводилась ревизия пахового канала. При обнаружении дериватов мюллерового протока, дисгенетичных гонад выполняли их удаление. В случаях нахождения полноценного яичка производили орхиопексию по методике A. Biven.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На всех этапах обследования была проведена оценка развития андроген-зависимых органов - тестикул, предстательной железы и полового члена. У пациентов с задними формами гипоспадии и/или сочетанием гипоспадии и крип-торхизма стандартный комплекс обследования был дополнен рентгеноконтра-стными методами диагностики урогенитального синуса и кариотипированием. При клиническом осмотре 219 пациентов установили наличие крипторхизма у 27 детей (12,3%). Одностороннее поражение встретилось у 21 пациента, двустороннее - у 6. Была выявлена высокая частота (89%) сочетания проксимальной гипоспадии с крипторхизмом, причем отмечена достоверная взаимосвязь частоты сочетания крипторхизма с тяжестью формы гипоспадии (р<0,05). В группе углубленного исследования (п=49) частота сочетаний составила 20,6%.

При передних формах (п=15) крипторхизм выявлен у 1 пациента (6,6%), при средних(п=19) - у 2 (10,5%), при задних - у 7 детей (66,6%.).

При анализе данных, полученных в ходе карнотипирования (п=98), у 6 человек были установлены различные варианты хромосомных нарушений, в том числе мозаичного характера (48,ХУУУ\45,Х\46,ХУ- один пациент, 45,Х/47,ХХУ/46, XX / 46, ХУ - один пациент; 46,ХУ/45,Х - два пациента; 46, XYqh+ - два пациента). В одном наблюдении нами был диагностирован «синдром хх-шап» (кариотип 46,XX), ребенок воспитывался в мужском поле. При анализе группы сочетания гипоспадии и крипторхизма (п=27), у 4 пациентов (14,8%) был выявлен мозаицизм кариотипа. При изолированных формах гипоспадии в трех случаях (15%) выявлены генетические нарушения, которые характеризовались структурными изменениями У хромосомы 46ХУяЬН- - в двух случаях. У одного пациента с синдромом ХХ-тап во второй Х- хромосоме обнаружен локус, содержащий БЯУ ген. У остальных пациентов (91,3%) выявили нормальный кариотип.

Генитометрическое исследование (п=79) проводили с условным разделением пациентов по возрасту - до 2 лет, 3-9 лет и 10-15 лет. Анализ соотносили с группой сравнения. У детей в возрасте до 2 лет при любом варианте гипоспадии длина полового члена достоверно не отличалась. Однако у детей в возрасте 3-9 и 10-15 лет было зарегистрировано уменьшение длины полового члена при средних и задних формах гипоспадии по сравнению с группой контроля (р=0,00065 и р=0,04, соответственно). При сравнении диаметра кавернозных тел мы зарегистрировали его достоверное уменьшение у детей в возрасте 3-9 лет при всех формах гипоспадии (р=0,0009). Длина головки полового члена была достоверно ниже у детей со средними и задними формами гипоспадии в возрасте до 9 лет (р=0,0006).

В ходе ультразвукового исследования у детей во всех возрастных группах было выявлено достоверное уменьшение суммарного объема тестикул у пациентов с задними гипоспадиями (р<0,005). При передних и средних формах статистически значимых отличий суммарного объема тестикул выявлено не

было. При оценке объема предстательной железы было выявлено достоверное уменьшение объема у детей в возрасте до 9 лет с задними формами по отношению к группе сравнения (р=0,01 ).

При исследовании гормонального профиля (n=37) у 25 пациентов был зарегистрирован положительный результат после трехдневной пробы с ХЧГ. Отрицательный результат пробы был получен у 4 детей, причем у 3 - при сочетании гипоспадии и крипторхизма. У 7 детей был диагностирован гипергона-дотропный гипогонадизм. Таким образом, анализ результатов пробы с хорио-ническим гонадотропином у пациентов с различными формами гипоспадии показал, что сочетание задних форм гипоспадии и крипторхизма сопровождалось определенным нарушением функции тестикул.

В ходе проведенных рентгеноконтрастных методов диагностики влагалищного отростка урогенитального синуса (п=37) последний был выявлен у 5 пациентов, причем у 3 - при сочетании гипоспадии с крипторхизмом. При выполнении цистоуретроскопии влагалищный отросток урогенитального синуса был выявлен у 10 детей, из них только у 1 с изолированной формой гипоспадии. В двух случаях была диагностирована гипоплазия семенного бугорка.

Таким образом, в результате комплексного клинико-лабораторного и дополнительного обследования мы получили факты, свидетельствующие о существенной гетерогенности гипоспадии. Абсолютное большинство детей (93,78%) наряду с гипоспадией, имели различные нарушения развития тестикул, полового члена и предстательной железы. Значительная часть - хромосомные и генные нарушения. Согласно современной Международной классификации нарушений формирования пола (Peter A. Lee, 2006), мы посчитали возможным установить диагноз - «нарушение формирования пола» в общей группе у 41 пациента (16,3%). Из них: «46XY нарушение формирование пола» -у 33; «секс-хромосомное нарушение формирование пола» - у 6; «синдром рецепторной нечувствительности к андрогенам неполная форма» - у 1, «46ХХ нарушение формирования пола» (синдром XX-men) - у 1 ■

У 59 пациентов в послеоперационном периоде был проведен детальный морфологический анализ кожи полового члена (п=59). Достоверных различий в выраженнности дисплазии получено не было, акцент исследования переместили на анализ васкуляризации кожи полового члена.

Субэпидермальная васкуляриза- Васкуляризация глубоких слоев

ция кожи полового члена кожи

Рисунок 1.Гистологическое исследование васкуляризации кожи полового члена

В ходе исследования было установлено, что в группе сравнения в коже полового члена количественно преобладали сосуды в глубоких слоях (рис.1), нежели под эпидермисом (р=0,01). При различных формах гипоспадии, напротив, получили обратное соотношение, доказанное статистически (р= 0,01). В последующем была проведена сравнительная оценка васкуляризации кожи при различных формах гипоспадии и в норме. Выявили, что при передних формах гипоспадии количество сосудов и их расположение не отличались от нормы (р=0,2). При анализе средних форм отмечено статистически значимое уменьшение количества сосудов в глубоких слоях (р=0,04), тогда как увеличения количества сосудов под эпидермисом не было доказано. (р=0,2). В группе задних форм уменьшение количества сосудов в глубоких слоях и увеличение сосудов под эпидермисом по отношению к группе сравнения явились статистически достоверными (р=0,01). При сравнительном анализе задних и средних форм гипоспадии доказали достоверное снижение количества сосудов в глубоких слоях (р=0,048) (табл.2).

Таблица 2

Сравнительная характеристика количества сосудов под эпидермисом и в глубоких слоях кожи при различных формах гипоспадии и в норме

Формы гипоспадии Количество сосудов под эпидермисом (среднее арифметическое в 10 полях зрения) Количество сосудов в глубоких слоях (среднее арифметическое в 10 полях зрения)

Передняя(п=15) 21 18,01

Средняя(п=19) 28,3* 17,3*

Задняя(п=15) 30,1* 11,7*

Группа сравнения^ 10) 14,2* 27,75*

Примечание:*различия статистически значимы (11-критерий Манна-Уитни р<0,005).

Развитие кавернозных тел полового члена, предстательной железы и тес-тикул не всегда прямо коррелировало с уровнем дистопии меатуса и между собой. Установление закономерностей дисгенеза составило следующую задачу. В ходе работы провели корреляционный анализ выявленных изменений в половом члене, предстательной железе и гонадах, с учетом морфологических данных. У пациентов с изолированной формой гипоспадии была выявлена достоверная зависимость изменений между длиной и диаметром кавернозных тел и обьемом предстательной железы (критерий Кендала - 0,5093, р=0,0004 и критерий Кендалла 0,5610, р=0,00001, соответственно). В группе пациентов с сочетанием гипоспадии и крипторхизма была доказана связь между объемом предстательной железы, длиной головки и диаметром кавернозных тел (критерий Кендалла - 0,7857, р=0,0064; критерий Кендалла - 0,7139, р=0,013393 соответственно).

Таким образом, в результате анализа проведенных исследований доказали, что андроген-детерминированный дисгенез при гипоспадии характеризовался уменьшением длины полового члена, гипоплазией предстательной железы, эк-

топией меатуса, сочетанием с крипторхизмом, нарушением функциональной способности гонад и у части пациентов - сложными нарушениями формирования пола. Полученные данные позволили предложить выделение различных степеней тяжести андроген-детерминированного дисгенеза у пациентов с ги-поспадией (табл.3).

Таблица 3

Характеристика степеней андроген-детерминированного дисгенеза поло-

вой системы

Первая степень Передняя форма гипоспадии без сочетания с крипторхизмом

Вторая степень Средние формы гипоспадии с уменьшением длины кавернозных тел без нарушения формирования пола и патологических изменений функциональной способности гонад

Третья степень Средние формы гипоспадии в сочетании с крипторхизмом и изолированные задние формы, характеризующиеся уменьшением длины кавернозных тел и объема предстательной железы.

Четвертая Задние формы гипоспадии в сочетании с крипторхизмом или дисгенезией гонад, видимым искривлением и уменьшением длины кавернозных тел, гипоплазией предстательной железы или ее отсутствием. Хромосомные аберрации, проявляющиеся нарушением формирования пола.

Влияние андрогенной стимуляции на результаты хирургического лечения гипоспадий

Гипотеза андроген-детерминированного дисгенеза половой системы определила, необходимость изучения возможного патоморфоза в ситуации постна-

тального андрогенного воздействия. У 13 пациентов (средние формы - 5, задние - 8) с целью коррекции дисгенеза и микропении за 7 дней до проведения операции пациентам назначали препарат тестостерона (0мнадрен-250) внутримышечно в дозе из расчета 100 мг/м2 площади поверхности тела, однократно. Проведенный анализ показал, что после стимуляции отмечалось достоверное увеличение размеров кавернозных тел (р=0,01), длины полового члена (р=0,01) и объема предстательной железы (р=0,02) у 11 пациентов. У 2 детей с задними формами гипоспадии реакции на введение тестостерона получено не было. При морфологическом исследовании пластического материала в результате проведенной стимуляции тестостероном регистрировали увеличение количества сосудов как в глубоких слоях кожи, так и под эпидермисом (табл.4).

Таблица 4

Увеличение количества сосудов в коже полового члена под действием тестостерона

До стимуляции После стимуляции

Средняя (п=5) 28,3* 30* 17,3* 21,6*

Задняя (п=8) 30,1* 38* 11,7* 20,5*

Группа сравнения(п=10) 14,2* 27,75*

Примечание:*различия статистически значимы (и-критерий Манна-Уитни, р<0,005)

Таким образом, при воздействии андрогенами достоверно увеличилось количество сосудов в глубоких слоях (р=0,01) и количество сосудов под эпидермисом (р=0,04). Необходимо отметить, что мы имели возможность проанализировать васкуляризацию кожи у ряда пациентов со средними формами гипоспадии, достигших пубертатного возраста, и обнаружили, что закономерности в распределении сосудов глубоких слоев кожи и субэпидермально практически

полностью соответствовали таковым у детей допубертатного возраста, получавших стимуляцию тестостероном. У этих пациентов отмечалось увеличение количества сосудов под эпидермисом до 23-24, количество сосудов в глубоких слоях соответствовало группе сравнения - 25-26.

Результаты хирургической коррекции и их прогнозирование

Все пациенты в группе исследования были оперированы по одноэтапным методикам. Послеоперационные осложнения в исследуемой группе были выявлены у 9 (18,3%) больных (табл. 5).

Таблица 5

Структура послеоперационных осложнений при различных степенях андроген-детерминированного дисгенеза

Степень Количе- Осложнения

андроген- ство ос- Свищи Стриктуры Несостоятельность

детерминированного ложнений неоуретры неоуретры головчатого отдела

дисгенеза неоуретры

I степень (п=14) - - - -

II степень (п=17) 1 1 - -

III степень (п=11) 3 2 1 -

IV степень (п=7) 5 I 2 2

Всего 9 4 3 2

При анализе структуры осложнений было отмечено, что свищи возникали при второй и третьей степенях андроген-детерминированного дисгенеза при отсутствии стимуляции тестостероном. При третьей и четвертой степенях анд-роген-детерминированного дисгенеза отмечалось увеличение количества стриктур и несостоятельности головчатого отдела, причем при третьей степени в одном случае возникла стриктура при отсутствии предоперационной подго-

товки тестостероном. При четвертой, на фоне предоперационной подготовки тестостероном, отмечались - в одном - стриктура и в одном случае - несостоятельность головчатого отдела. При анализе осложнений в зависимости от формы гипоспадии наибольшее количество отмечалось при задней форме -7 (46,6%), причем присутствовал весь спектр осложнения, а наименьшее количество осложнений получили при передней форме гипоспадии. Из 9 осложнений только 3 возникли после терапии тестостероном.

В итоге работы было проведено математическое моделирование вероятности осложнений при помощи логистического регрессионного анализа (рис. 2), в ходе которого производился расчет оценок регрессионных коэффициентов уравнения. В данной модели зависимый признак (У)- наличие или отсутствие осложнений - является не самим значением признака(Р), а его логит-преобразованием к^к (Р) = 1п (Р\(1-Р)), что увеличивало чувствительность данной функции к изменению комбинаций разнообразных прогностических факторов. У= Ь0+Ь1Х1+Ь2Х2 , где Ь0,Ы,Ь2 -регрессионные коэффициенты, XI, Х2-факторы риска, т.е. степень андроген-детерминированного дисгенеза и форма гипоспадии. Отсутствие осложнений было определено коэффициентом «О», а наличие осложнений - коэффициентом «1». Уравнение модели вероятности развития осложнений при различных формах гипоспадии было построено следующим образом:

У—1,0871+(-0Д7989*Х степень щдрогеи-дегермивирошшного днс«неза)^*(2»06936 X стимуляция тестостероном). Учитывая, что У является логиг-преобразованием вероятности осложнений, мы преобразовали данное уравнение иначе:

Р=ехр(-14)871+(^Д7989)*х-1^2да где Р-

риск осложнений, X - степень андроген - детерминированнного дисгенеза, У-наличие экзогенного тестостерона.

Модель:1_од|5йс гедгеэвюп (1одй) г=ехр(-1,0871+(-,17989)*х+(2,06936)*уУ(1+ехр(-1,0871+(-,17Э89)*х+(2,06936)*у))

□ 0,4

□ 0,3

Рисунок 2. Логистическая регрессионная модель прогнозирования результатов лечения гипоспадии с учетом андроген-детерминированного дисгенеза

Данная регрессионная модель прогноза результатов лечения гипоспадии являлась статистически обоснованной и достоверной (р = 0,0239). Согласно данной модели было математически установлено, что заживление напрямую зависело от введения экзогенного тестостерона (р=0,0081). Следуя установленным закономерностям, создали алгоритм диагностики и лечения различных форм гипоспадии у детей, из которого на первом этапе исключались передние формы гипоспадии, достоверно не зависящие от андроген-детерминированного дисгенеза половой системы (рис.3).

Рисунок 3.Алгоритм выбора лечебно-диагностической тактики при гипоспадии

Таким образом, в результате проведенного исследования удалось установить варианты андроген-детерминированного дисгенеза половой системы у больных гипоспадией, разработать дифференцированный выбор лечебно-диагностической тактики, доказать значение постнатального воздействия анд-рогенов на патоморфоз и соотнести с этим выбор хирургической тактики, уменьшив число осложнений.

ВЫВОДЫ

1. Расположение меатуса проксимально прямо коррелировало с уменьшением размера кавернозных тел полового члена и объема простаты. При проксимальных формах гипоспадии уменьшался также суммарный объем тес-тикул.

2. При средних и задних вариантах гипоспадии васкуляризация глубоких слоев кожи превалировала над субэпидермальной. Имелась прямая зависимость между уровнем эктопии меатуса и количеством сосудов в глубоких слоях кожи.

3. Комплексный анализ развития органов репродуктивной системы у пациентов с вариантами гипоспадии позволил обосновать наличие четырех степеней андроген- детерминированного дисгенеза половой системы, не всегда прямо коррелирующих с уровнем эктопии меатуса.

4. При проведении андрогенной стимуляции пациентам с вариантами гипоспадии были зарегистрированы увеличение размеров кавернозных тел полового члена и простаты и отсутствие реакции тестикул вне зависимости от степени андроген-детерминированного дисгенеза половой системы. После андрогенной стимуляции статистически достоверно увеличивалось количество сосудов как в глубоких слоях кожи, так и субэпидермально.

5. У пациентов с четвертой степенью андрогенной недостаточности зарегистрировано большее число осложнений хирургического лечения, нежели при первой и второй. Андрогенная стимуляция в предоперационном периоде позволила снизить количество свищей и несостоятельности головчатого отдела уретры.

6. Предложенный алгоритм диагностики и лечения детей с различными вариантами гипоспадии, с учетом степени андроген-детерминированного дисгенеза половой системы, достоверно улучшил непосредственные результаты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. До операции при любой форме гипоспадии необходимо выполнять комплексное ультразвуковое исследование предстательной железы и тестикул.

2. Уменьшение обьема простаты, по данным УЗИ в сочетании с уменьшением длины кавернозных тел, сочетание любой формы гипоспадии и крип-торхизма, изолированные задние формы гипоспадии требуют глубокого обследования репродуктивной системы пациента, которое должно включать: карио-типирование, исследование функциональной способности гонад, диагностический поиск влагалищного отростка урогениталыюго синуса и морфологическое исследование удаленных гонад.

Маскулинизирующую пластику необходимо выполнять после регистрации всех выявленных нарушений и установления формы нарушения формирования пола.

3. Предоперационная стимуляция тестостероном при средних и задних формах может рассматриваться как один из путей улучшения результатов хирургического лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Проксимальная гипоспадия в структуре нарушения половой дифферен-цировки/ Д.А. Жарков, Д.А. Морозов, И. В. Горемыкин, Б.В. Долгов// Материалы Всероссийского Конгресса по андрологии.- Сочи, 2007.-С. 9.

2. Жарков, Д.А. Ложный мужской гермафродитизм при проксимальных формах гипоспадии/ Д.А.Жарков, Б.В. Долгов // Молодежь и наука: итоги и перспективы: Материалы научно-практической конференции с международным участием -Саратов, 2007,- С.166-167.

3.Высокие медицинские технологии в оказании хирургической помощи детям с эндокринной патологией/ Д.А. Морозов, Д.А.Жарков, Ф.К. Напольников, Н.Ю. Райгородская// Высокие медицинские технологии: Материалы научно-практической конференции - М., 2007- С.175-176.

4.Жарков, Д.А. Варианты ложного мужского гермафродитизма при проксимальных формах гипоспадии/ Д.А. Жарков// Мужское здоровье и долголетие: Материалы 6"го Российского научно-образовательного форума,- М., 2008. -С.71.

5.Жарков, Д.А Клинико-морфологическое изучение андрогенного статуса при хирургическом лечении гипоспадии // Педиатрия и детская хирургия в Поволжском федеральном округе: Материалы V Региональной научно-практической конференции. Казань // Практическая медицина.-2008. -№6(30). -С.41.

6. Жарков, Д.А. Влияние андрогенного статуса на хирургическое лечение гипоспадии / Д.А. Жарков // Материалы I Российского съезда детских уроло-гов-андрологов. - Москва-Ликино,2008.-С.42.

7. Клинико-морфологическая характеристика андрогенного статуса у детей с гипоспадией и его влияние на результаты хирургической коррекции / Д.А. Жарков, Н.Ю. Райгородская, Ф.К. Напольников, E.H. Цмокалюк.// Саратовский научно-медицинский журнал,- 2009. -№3- С.23-28.

8. Жарков, Д.А. Клинико-морфологическая оценка андрогенного статуса и его влияние на результаты хирургической коррекции при гипоспадии/ Д.А. Жарков, И.В. Горемыкин, Б.В. Долгов// Фундаментальные исследования в уро-нефрологии: Материалы Российской научной конференции с международным участием. - Саратов: Изд-во СГМУ, 2009.- С.468-469.

9. Междисциплинарный подход в диагностике и лечении нарушений формирования пола у детей / Е.И. Краснова, Н.Ю. Райгородская, Д.А. Жарков, Б.В. Долгов// Фундаментальные исследования в уронефрологии: Материалы Российской научной конференции с международным участием.- Саратов: Изд-во СГМУ, 2009.-С.472.

Ю.Жарков, Д.А. Клинико-морфологическое изучение андрогенного статуса у мальчиков с гипоспадией/ Д.А. Жарков, Б.В. Долгов // Андрология и геки-тальная хирургия. - 2009-№2.-С.156.

П.Жарков, Д.А. Клинико-морфологический анализ андрогеннных нарушений у пациентов с гипоспадией / Д.А. Жарков// Мужское здоровье и долголетие: Материалы 8"го Российского научно-образовательного форума.

- М., 2010.- С.58.

12. Критерии клинической диагностики и выбор лечебной тактики у пациентов с неопределенностью пола/ Н.В. Болотова, Д.А. Морозов, Н.Ю. Райгородская, Д.А. Жарков//Саратовский научно-медицинский журнал. - 2010.- №1.-С.19-24.

13. Овотесгакулярное нарушение формирования пола вследствие гоносом-ного мозаицизма/ Н.Ю.Райгородская, Д.А.Морозов, Н.В. Болотова, Д.А.Жарков // Проблемы эндокринологии.- 2010.-.№2.-С.19-24.

Подписано в печать 14.04.2010. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman. Печать RISO. Объем 1 печ. л. Тираж 100 экз. Заказ № 052.

Отпечатано с готового оригинал-макета Центр полшрафических и копировальных услуг Предприниматель Серман Ю.Б. Свидетельство № 3117 410600, Саратов, ул. Московская, д. 152, офис 19, тел. 26-18-19,51-16-28

Оглавление диссертации Жарков, Данил Анатольевич :: 2010 :: Саратов

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Современные представления о гипоспадии в структуре синдрома андроген-детерминированного дисгенеза половой системы. Особенности выбора лечебной и диагностической тактики (литературный обзор).

1.1 История вопроса.

1.2 Этиология и патогенез гипоспадии.

1.3 Современные классификации гипоспадии.

1.4 Клиническая генитометрия у больных с гипоспадией.

1.5 Анатомия и функция гонад у пациентов с гипоспадией.

1.6 Развитие предстательной железы у пациентов с гипоспадией.

1.7 Современная диагностика влагалищного отростка урогени-тального синуса у пациентов с гипоспадией.

1.8 Исследование гонадостата и гипоталамо-гипофизарной регуляции у пациентов с гипоспадией и крипторхизмом.

1.9 Результаты морфологических исследований в диагностике ан-дрогенного дефицита у пациентов с гипоспадией. Морфометрия, цитохимические исследования.

1.10 Современные концепции комплексного лечения гипоспадии сквозь призму андроген-детерминированного дисгенеза. Коррекция гормональных нарушений и прогнозирование фертильности. Алгоритмы лечебной и хирургической тактики. Выбор способов оперативной коррекции.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Общая характеристика больных.

2.2 Методы диагностики.

2.3 Общая характеристика методик оперативного лечения.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КОМПЛЕКСНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

АНДРОГЕН-ДЕТЕРМИНИРОВАННОГО ДИСГЕНЕЗА ПРИ ВАРИАНТАХ ГИПОСПАДИИ.

3.1 Концепция исследования андрогенного дефицита и характеристика больных. Клинический «портрет» пациента с гипоспадией, результаты группировки больных. Гипоспадия и крипторхизм.

3.2 Результаты генетического исследования и молекулярной диагностики у больных вариантами гипоспадии. Диагностика генных нарушений.

3.3.Результаты клинического осмотра и стандартизированной гени-тометрии у пациентов гипоспадией.

3.4 Гормональный статус пациентов с вариантами гипоспадии. Диагностика гипогонадизма.

3.5 Результаты комплексного сонографического исследования гонад и предстательной железы у пациентов с вариантами гипоспадии.

3.6 Диагностика влагалищного отростка урогенитального синуса. Сравнительный анализ результатов цистоуретроскопии и уретрогра-фии.

3.7 Сравнительный анализ и результаты комплексной оценки анд-роген-детерминированного дисгенеза при вариантах гипоспадии.

ГЛАВА 4. МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ КОЖИ ПОЛОВОГО ЧЛЕНА У ПАЦИЕНТОВ ГИПОСПАДИЕЙ. АНДРОГЕННАЯ СТИМУЛЯЦИЯ И ПАТОМОРФОЗ. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ.

4.1. Результаты морфологического исследования кожи полового члена у пациентов с вариантами гипоспадии. Признаки андроген-детерминированного дисгенеза.

4.2. Экзогенная андрогенная стимуляция. Клинико-морфологическая оценка результатов стимуляции при различных вариантах гипоспадии.

4.3. Результаты хирургического лечения вариантов гипоспадии, характеристика оперативных вмешательств. Анализ результатов хирургической коррекции в зависимости от степени андроген-детерминированного дисгенеза.

4.4. Анализ осложнений после хирургического лечения вариантов гипоспадии в зависимости от степени андроген-детерминированного дисгенеза.

4.5. Математическое моделирование и прогнозирование частоты и форм осложнений после хирургического лечения гипоспадии в зависимости от степени андроген-детерминированного дисгенеза.

Введение диссертации по теме "Урология", Жарков, Данил Анатольевич, автореферат

Частота рождения мальчиков с гипоспадией в настоящее время 1:200, что составляет до 0,5% всех новорожденных мальчиков (Tsutomu Tsutomu О., Laporte J., Fukami M. - 2009. - Vol.71- P.245-252), по сравнению с 50-60 годами прошлого века выросла в несколько раз (Савченко Н.Е. - 1974г. - С.191). В структуре порока преобладают в основном дистальные формы гипоспадии, что составляет 60-80% от общего количества пациентов (William H. Carlson, Stephen R. Kisely, Dawn L.MacLellan.- 2009 - Vol.7. P.345 - 352.).

Традиционно, гипоспадию разделяли на две условные группы: «простые формы» (Окулов А.Б., Негмаджанов Б.Б. 1988г. - 22 е.), и гипоспадии при нарушениях формирования пола (Lee P., Houk С., Ahmed S., Hughes I., et all. 2006. - Vol. 118. №. 2, P.488-500). Однако, при научном анализе этапов этиопатогенеза порока, многими авторами была доказана общность андрогенных нарушений. (Odame I., Donaldson С., Wallace A. M., Cochran W., Smith P. 1992- № 67- P. 720-723, Володько E.A, Окулов. А.Б, Бровин Д.H. 2007 - №4 - С.6-10.). Все гипоспадии отражали нарушения внутриутробной андрогенизации плода разной степени выраженности.

В настоящее время предложены диагностические стандарты при нарушениях формирования пола (Окулов А.Б., Негмаджанов Б.Б. 2000 г - С.300., Olaf Jose., Hellwinkel A-Carlos, Mueller Anke, Dagmar Struve and Olaf Hiort. 2000 - Vol. 143 №6 - P. 217-225., Рудин Ю.Э 2003 г.- C.36). В них отражена сложность и неоднозначность диагностики проксимальных гипоспадий, иногда требующих смены пола. При этом, «простые формы» гипоспадии изучены недостаточно. (McAleer I.M., Kaplan G.W. 2001-Vol.l65.№6 - Р. 29-31.).

Необходимость клинико-морфологического анализа андрогенных нарушений при любых формах гипоспадии практически не обсуждается.

До 70-х годов прошлого века арсенал детского уролога состоял преимущественно из двухэтапных методик хирургического лечения (Савченко Н.Е. - 1974 г. -191 е.). В настоящее время в большинстве случаев используют одноэтапные методики. Большое количество осложнений до 50%, (Файзулин А.К 1995г. - С.23) и возрастающие требования к косметическим результатам после хирургической коррекции требуют поиска новых методик оперативного лечения. (Файзулин А.К., Коварский С.Л., Корзникова И.Н. 2001 г. - №1 - С. 120-122., Рудин Ю.Э 2001 г. - №4 - С. 67-72). Произошли изменения в сроках оперативного лечения, с учетом данных о раннем психо-эмоциональном становлении мальчика (Кущ Н.Л., Слепцов., В.П,. Кущ Т.Н. 1983 г.- С.259., Рудин Ю.Э 2003 г.-С.38.).

Стандартным объемом оперативного вмешательства в настоящее время считается одноэтапная коррекция в возрасте от бмес до 18 мес., (Файзулин А.К 2002 г. - С.36.).

Многообразие свыше трехсот методик хирургической коррекции гипоспадии (Продеус П.П., Староверов О.В. 2003 г.-153с.) зачастую приводит к бессистемному подходу к лечению. В литературе до настоящего времени встречаются сообщения о многоэтапных методиках и большом количестве осложнений (Чиликов A.JL, Основин Л.Г., Федорова Н.П. 2008 - С. 113). Окончательных критериев выбора объема оперативного вмешательства не существует. Не учитывается спектр андрогенных нарушений при выборе объема оперативного вмешательства.

Таким образом, ежегодно увеличивается количество больных с различными формами гипоспадии, в то время как роль андрогенных нарушений при различных формах гипоспадии остается до конца не изученной. Отсутствуют критерии выбора оперативного пособия в зависимости от степени выраженности андроген-детерминированного дисгене-за половой системы ребенка.

Цель исследования:

Задачи исследования:

4. Изучить клиническую эффективность воздействия андроге-нов на кавернозные тела полового члена, простату и тестикулы у детей с вариантами гипоспадии. Определить изменения васкуляризации кожи полового члена у детей при андрогенной стимуляции.

Научная новизна работы:

Научные положения, выносимые на защиту:

1. Гипоспадия — гетерогенное заболевание, отражающее различные клинико-морфологические варианты андроген-детерминированного дисгенеза. Дооперационная диагностика андроген-детерминированного дисгенеза является необходимой для выбора хирургической тактики.

2. Андрогенная стимуляция позволяет улучшить результаты хирургического лечения гипоспадии.

Практическая значимость.

Проведенное исследование позволило:

1. Выделить клинико-морфологические варианты андроген-детерминированного дисгенеза при гипоспадии.

2. Создать оптимальную схему диагностики основных клинико -морфологических форм андроген-детерминированного дисгенеза.

3. Обосновать критерии выбора хирургической тактики при всех вариантах гипоспадии и улучшить непосредственные результаты оперативного лечения.

Заключение диссертационного исследования на тему "Хирургическое лечение гипоспадии при вариантах андроген-детерминированного дисгенеза половой системы"

ВЫВОДЫ

4. При проведении андрогенной стимуляции пациентам с вариантами гипоспадии были регистрированы увеличение размеров кавернозных тел полового члена и простаты и отсутствие реакции тестикул вне зависимости от степени андроген-детерминированного дисгенеза половой системы. После андрогенной стимуляции статистически достоверно увеличивалось количество сосудов, как в глубоких слоях кожи, так и субэпидермально.

5. У пациентов с четвертой степенью андрогенной недостаточности регистрировано большее число осложнений хирургического лечения, нежели при первой и второй. Андрогенная стимуляция в предоперационном периоде позволила снизить количество свищей и несостоятельности головчатого отдела уретры.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Уменьшение обьема простаты по данным УЗИ в сочетании с уменьшением длины кавернозных тел, сочетание любой формы гипоспадии и крипторхизма, изолированные задние формы гипоспадии требуют глубокого обследования репродуктивной системы пациента, которое должно включать: кариотипирование, исследование функциональной способности гонад, диагностический поиск влагалищного отростка урогенитального синуса и морфологическое исследование удаленных гонад.

3. Предоперационная стимуляция тестостероном при средних и задних формах может рассматриваться, как один из путей улучшения результатов хирургического лечения.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Жарков, Данил Анатольевич

1. Ахмедов Ю.М., Мавлянов Ф.Ш. Хирургическое лечение гипос-падий у детей.// Материалы Российскийско-Кубинского Форума 1-11 апреля Куба, Гавана о.Кайо Санта-Мария 2008 - С. 13

2. Аляев Ю.Г, Винаров А.З., Синицын В.Е., Газимиев М.А., Пешков М.Н., Савельев. Микционная спиральная томография уретры в диагностике интрапростатического рефлюкса// Андрология и генитальная хирургия 2004- № 4 - С. 23 - 26

3. Бекназаров Ж.Б., Ибрагимов У.К., Хотамов Х.Н.Дренирование и санация мочевого пузыря и уретры при одномоментной неоуретропла-стики у детей.// Детская хирургия. 2006 - №3 - С. 33-36.

4. Богданова Е.А., Адамян Л.В. К вопросу о сроках удаления половых желез у девочек с Y-хромосомой в кариотипе.// Материалы I международного конгресса по репродуктивной медицине. Москва, Медиа -Сфера - 2006- С.75-76.

5. Бондаренко С.В, Тарусин.Д.И. Поражения семявыносящих путей у детей и подростков //Андрология и генитальная хирургия 2005 -№1 - С. 6 - 16

6. Буканова C.B., Самсонова Л.Н., Касаткина Э.П. Андрологиче-ское здоровье пациентов с диффузным эндемическим зобом.// Детская хирургия. 2004 - №4 - С. 41-43.

7. Володько Е.А, Окулов. А.Б, Бровин Д.Н. Проксимальная гипос-падия основной симптом ложного мужского гермафродитизма.// Андрология и генитальная хирургия - 2007 - №4 - С.6-10.

8. Вишневский Е.Л., Продеус П.П., Казачков С.А., Староверов О.В., Сулимов A.B. Урофлоуметрия в диагностике обструкции уретры при гипоспадии у детей.// Детская хирургия 1999 - №3 - С.4 - 6.

9. Володько Е.А, Автореф. Дисс. . .докт.мед.наук. Москва - 2006 -38 с.

10. Васильев А.Ю., Ольхова Е.Б.Ультразвуковая диагностика в детской андрологии и гинекологии: Учебное пособие М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008- 152 с.

11. Голубева И.В Гермафродитизм. М.:М., 1983. - 175с.

12. Гаджиев Т.В., Староверов О.В. Урофлоуметрический мониторинг и его роль в оценке состояния уродинамики нижних мочевыводя-щих путей у детей с гипоспадией.// Детская хирургия 2006 - №1 - С. 16-21.

13. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: Норма и патология. Москва - 2002 - С.231.

14. Дедов И.И., Калинченко С.Ю., Возрастной андрогенный дефицит у мужчин. Практическая медицина.: Москва, 2006 — 239с.

15. Зоркин С.Н. Морфофунциональное созревание половой системы у мальчиков в онтогенезе.// Российский педиатрический журнал -2006-№4-С.51 -59.

16. Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А., Практическая андрология.-Практическая медицина.: Москва, 2009г 399с.

17. Калинченко С.Ю., Мельниченко Г.А., Гусакова Д.А Синдром Клайнфейтера. Практическая медицина.: Москва- 2007-80с.

18. Калинченко С.Ю. Трансексуализм. Практическая медицина.:1. Москва 2007 - 87 с.

19. Корнеев И.А.Достоверность методов оценки уровня тестостерона и резистентность андрогеновых рецепторов при диагностике возрастного дефицита андрогенов у мужчин.// Андрология и генитальная хирургия 2007 - №2 - С.6-10.

20. Коварский C.JI., Тюльпаков А.Н., Петрушин A.B., Гуревич

21. A.Н., Меновщикова Л.Б., Корзникова И.Н. О применении ультразвуковой допплерографии в оценке состояния гонад при криптохизме у детей.// Детская хирургия. 2008 - №3 - С.32-35.

22. Колмаков О.Ю.Современные методы коррекции гипоспадии у детей. // Материалы трудов VIII Международного конгресса урологов. -Харьков.: Изд., "Факт" 2000 — С.274-280.

23. Кущ Н.Л., Слепцов.В.П,.Кущ.Т.И. Хирургия аномалий полового развития у детей. Ташкент.: Медицина. УзССР, 1983.- 259с.

24. Курило Л.Ф. Частота и структура хромосомных аббераций у пациентов с репродуктивной недостаточностью.// Медицинская генетика -2007 том.6 -№10 - С.41 - 51.

25. Латышев О.Ю., Самсонова Л.Н. Лаврова Т.Р., Смирнов В.Ф., Окулов А.Б., Пыков М.И., Касаткина Э.П. Крипторхизм тестикулярный микролитиаз.// Андрология и генитальная хирургия 2007 - №3 - С.21-25

26. Люлько A.B. Хирургическая андрология- М.: МЕДпресс-информ,2005-504с.

27. Морозов Д.А., Болотова Н.В., Райгородская Н.Ю.,Поляков

28. B.К.Особенности течения пубертата у мальчиков с малыми формами патологии половой системы. // Детская эндокринная хирургия: Российский сборник научных трудов с международным участием Саратов.: Изд-во СГМУ,2008 - с. 132-136.

29. Меновщикова.Л.Б., Калинченко. Н.Ю., Ташпулатов. Б.К. Гормональные аспекты диагностики и лечения различных форм гипоспадии у детей. // Детская хирургия 2008 - №4 - С.37-39.

30. Мелентьева Е.П.Влияние отдаленных последствий гипоспадии на сексуальную гармонию супружеской пары.// Материалы трудов VIII Международного конгресса урологов. Харьков.: "Факт» 2000- С.297-300.

31. Окулов А.Б., Негмаджанов Б.Б. Диагностика нарушения формирования пола у детей: Методические рекомендации.- М. ЦОЛИ-УВ.1988 22с.

32. Окулов А.Б., Макиян З.Н., Боровая Т.Г., Степанян A.A. Анализ клинико-морфологических вариантов аномалий матки и влагалища в изучении эмбриогенеза. //Материалы I международного конгресса по репродуктивной медицине.: Медиа Сфера - 2006 - 94-95с.

33. Окулов А.Б., Мираков К.К., Курило Л.Ф., Черных В.Б., Бровин Д.Н., Окулов Е.А., Ахмина Н.И. Диагностика и лечение крипторхизма у детей.: Методические рекомендации М. 2005- 44с.

34. Окулов А.Б., Негмаджанов Б.Б., Годлевский Д.Н., Уринов М.Я. Педиатрическая андрология: Методические рекомендации -М.:ЦОЛИУВ- 1990-60с.

35. Окулов А.Б., Педиатрическая андрогинекология. //Детская эндокринная хирургия: Российский сборник научных трудов с международным участием Саратов: Изд-во СГМУ,2008 - С. 104-116.

36. Окулов А.Б., Негмаджанов Б.Б. Хирургическиеские болезни репродуктивной системы и секстрансфармационные операции. Руководство для врачей М.: Медицина, 2000 г - С.300.

37. Окулов А.Б., Бровин Д.Н., Мираков К.К., Поварнин О .Я. , Во-лодько Е.А. Синдром персистенции мюллеровых протоков у ребенка с паховой грыжей и крипторхизмом // Андрология и генитальная хирургия- 2004 № 4 —С. 55-57.

38. Переверзев A.C., Заклевенец Е.И., Кузьминский Р.Ю. 30 летний опыт лечения гипоспадии успехи и нерешенные проблемы.// Актуальные проблемы детской урологии. Материалы трудов VIII Международного конгресса урологов.:Харьков."Факт" - 2000. — С.238-271.

39. Продеус П.П, Староверов О.В. Гипоспадия М.: М., 2003153с.

40. Пыков М.И., Филиппова Е.А. Ультразвуковая диагностика репродуктивной системы у детей.// Репродуктивное здоровье детей и подростков.- 2006 №3 - С.32-37

41. Пугачев А.Г. Детская урология. М., ГЭОТАР-Медиа., 2009832с.

42. Рудин Ю.Э Реконструктивно пластические операции при лечении гипоспадии в детском возрасте. .Автореф доктор. Диссер.- 2003-М-С.38

43. Рудин Ю.Э Выбор метода оперативной коррекции дистальной гипоспадии. //Андрология и генитальная хирургия 2001 - №4 - С.67-72.

44. Русаков В.И.Хирургия мочеиспускательного канала.- Ростов н/Д: " Феникс". 1998—352с.

45. Роговая О.С., Васильев A.B., Файзулин А.К., Демин Н.В. Применение клеточных технологий для реконструкции уретры в детской урологии.// Андрология и генитальная хирургия .- 2009 №4 - С. 36-40.

46. Решение симпозиума детских урологов-андрологов «Гипоспадия» в рамках Всероссийского конгресса по андрологии/ Андрология и генитальная хирургия/ №3- 2007 С. 67-68.

47. Савченко.Н.Е. Гипоспадия и гермафродитизм. М.: - 1974191с.

48. Староверов О.В., Продеус П.П. Дифференциальная диагностика гипоспадии у мальчиков. //Детская эндокринная хирургия: Российский сборник научных трудов с международным участием.: Саратов: Изд-во СГМУ,2008- с. 160-161

49. Соловьев A.A., Астраханцев А.Ф., Морфологические изменения тестикул при крипторхизме// Материалы 8 Международного образовательного форума «Мужское здоровье и долголетие» 2010 с-98 С-125.

50. Терехин С.С, А.Н. Бастраков, Е.Ю, Пшеничная. Тезисы научных трудов Всероссийского Конгресса по андрологии -М.,2007-с.8-9.

51. Трубникова К.Е., Румянцева И.В., Назаров Т.Н.Эхография предстательной железы у мальчиков-подростков с задержкой полового и физического развития.// Материалы Российскийско-Кубинского Форума 1-11 апреля. Куба, Гавана о.Кайо Санта-Мария - 2008 - С.113

52. Файзуллин А.К Одноэтапная коррекция гипоспадии у детей автореф .Канд. Диссертации -1995-М-С.23.

53. Файзуллин А.К Гипоспадии у детей. Современные аспекты хирургического лечения Автореф докт. Мед. Наук. Москва. 2002г. С.36.

54. Файзуллин А.К., Коррекция проксимальной формы гипоспадии по методу onlay-tube-onlay "ото".// Материалы I международного конгресса по репродуктивной медицине.; Медиа Сфера. 2006 - С.95-96.

55. Файзуллин А.К., Прокопьев В.М.Использование методов тканевой инженерии при лечении проксимальных форм гипоспадии.// Материалы I международного конгресса по репродуктивной медицине.: Медиа Сфера. -2006 С.96.

56. Файзулин А.К., Демин Н.В.Лечение уретральных свищей с использованием методов тканевой инженерии.// Материалы 1 международного конгресса по репродуктивной медицине.: Медиа Сфера. -2006 С.97.

57. Файзулин А.К., Коварский C.JI., Корзникова И.Н.Пластика уретры по методу Hodgson-III у детей. //Андрология и генитальная хирургия 2001 - №1 - С. 120-122.

58. Файзуллин А.К., Прокопьев В.М.,Демин Н.В международным участием-Саратов:Изд-во СГМУ,2008- с. 147-158.

59. Шилова Н.В., Золотухина. Т.В. Интерфазная флуоресцентная in situ гибридизация (FISH) в диагностике числовых хромосомных аберраций. // Медицинская генетика 2007 - том.6 - №10 - С.53-59.

60. Щеплев П.А., Гвасалия Б.Р., Гарин Н.Н. Мегамеатус с интакт-ным препуцием: клиническое наблюдение.// Андрология и генитальная хирургия -2007 №2 - С.45-48.

61. Щеплев П.А., Гвасалия Б.Р., Гарин Н.Н. Правила уретральной хирургии. //Андрология и генитальная хирургия. 2008 - №2 - С.71-78.

62. Черных В.Б, Л.Ф. Курило. Синдром персистенции мюллеровых протоков// Проблемы репродукции. 2001 - № 4 - С.20-24.

63. Чиликов А.Л., Основин Л.Г., Федорова Н.П. Результаты лечения гипоспадии в Областной детской клинической больнице №1 за 2007.//Материалы Российскийско-Кубинского Форума 1-11 апреля.: Куба, Гавана о.Кайо Санта-Мария - 2008 - С. 113.

64. Урология: национальное руководство/ под ред. Н.А. Лопатки-на. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. С.307-364.

65. Хинманн Ф. Атлас урологических операций: Пер. с анг. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2003.

66. Avellan L. Morphology of hypospadias // Scand J Plast Reconstr Surg.- 1980. Vol.14. №3. - P. 239-47.

67. American Academy of Pediatrics: Evaluation of the Newborn With Developmental Anomalies of the External Genitalia// Pediatrics. 2000. -Vol. 106. №.1. - P. 138-142.

68. Al-Mutair A, Iqbal MA, Sakati N, Ashwal A. Cytogenetics and etiology of ambiguous genitalia in 120 pediatric patients//Ann Saudi Med. -2004 Vol.49, №5.- P.368-722.

69. Beleza-Meireles A, Kockum I, Lundberg F, Sóderháll C, Nor-denskjold A. Risk factors for hypospadias in the estrogen receptor 2 gene. //: J Clin Endocrinol Metab. 2007 - Vol.92, №9 - P. 36- 56.

70. Burgner D.P, Kinmond S, Wallace A.M, Young D.G, Forest M.G, Donaldson M.D. Male pseudohermaphroditism secondary to panhypopituitarism.// Arch Dis Child. 1996 - Vol.75.№2. P. 153- 158.

71. Bonnet P, Andrianne R, de Leval J. Adult müllerian duct or utricle cyst: clinical significance and therapeutic management of 65 cases.// J Urol. -2002 Vol.l67.№4 P. 17-40.

72. Brinkmann AO. Molecular basis of androgen insensitivity: //Mol Cell Endocrinol. 2001- Vol.179. №1-2. P.105-108.

73. Cast J.E., Nelson W.M., Early A.S., Biyani S., Cooksey G., Warnock, Peter K., Graper L. Geschelechtsorgane, Organa Genitalia// Handbuch der Anatomie des Kindes. 1938 -Vol.2№ 4- P.21-25.

74. Chai JI, Xin-Wen Huang, Rong-Wang Yang, Xu Wang, and Zheng-Yan Zhao. Gonadotropins and Sex Hormones in Healthy Chinese Infants//I ndian Pediatrics 2008 - Vol.45.№ 17 - P 35 - 58.

75. Crist Cook, Chad M. Vezina, Sarah M. Hicks, Aubie Shaw, Min Yu, Richard E. Peterson, and Wade Bushman. Noggin is required for normal lobe patterning and ductal budding in the mouse prostate//Dev Biol. 2007 -Vol.312 №1 - P. 217-230.

76. Cevdet Kaya.,J. Bectic, C.Radmayr, C.Schwentner, G.Bartsch and J.Oswald. The Efficcacy of Dihydrosterone Transdermal Gel Before primary hipospadias surgery a prospective, controlled, randomized study // J.Urology-2008-Vol. 179-684-688.

77. Yeung C.K., Sihoe J.D.Y.,. Tam Y.H, and. Lee K.H. Laparoscopic excision of prostatic utricles in children//BJU International 2001- Vol. 6, № 87 - P.505-508

78. David T. MacLaughlin D., and Patricia K. Donahoe. Sex Determination and Differentiation. //N Engl J Med 2004 - Vol. 350, № 4 - P.367-378.

79. Laguel Eric and. Tremblay Jacques J. Antagonistic effects of testosterone and endocrine disruptor mehp on INSL3 transcription in leydig cells//Endocrinology.- 2008 Vol.45.№ 4 - P. 3 - 10.

80. Evans B. A. J., Williams D. M., Hughes I. A. Normal postnatal androgen production and action in isolated micropenis and isolated hypospadias //Archives of Disease in Childhood 1991 - Vol. 66 № 6 - P/ 1033-1036

81. Martinetti M., Maghnine L., Salvaneschi N., et all. Immunoge-netic and Hormonal Study of Cryptorchidism// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1992- Vol. 74.№ 1- P. 345-456/

82. Malene Boas, Kirsten A Boisen, Helena E Virtanen, et all. Postnatal penile length and growth rate correlate to serum testosterone levels: a longitudinal study of 1962 normal boys. // European Journal of Endocrinology, -2007- Vol 154, №1, P.125-129.

83. Meisheri I.V., Motiwale S.S., Sawant V.V. Surgical management of enlarged prostatic utricle.// Pediatr Surg Int. 2001 - Vol.17. №7 - P. 199203

84. McAleer I.M., Kaplan G.W. Is routine karyotyping necessary in the evaluation of hypospadias and cryptorchidism?// J Urol.- 2001-Vol. 165.№6 -P. 29-31.

85. Okamoto E. A study of quantitative and qualitative abnormality of androgen receptor in patients with hypospadias associated with enlarged prostatic utricle //Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi.- 1992 Vol. 83 №10 - P.93-98.

86. Odame I., Donaldson C., Wallace A. M., Cochran W., Smith P. Early diagnosis and management of 5a-reductase deficiency// Archives of Disease in Childhood 1992- № 67- P. 720-723

87. Olaf Jose., Hellwinkel A-Carlos, Mueller Anke, Dagmar Struve and Olaf Hiort. In.uence of androgens and age on androgen receptor and 5a-reductase II transcription// European Journal of Endocrinology 2000 - Vol 143 №6-P. 217-225

88. Peterson A.C, Bauman J.M, Light D.E, McMann L.P, Costabile R.A :The prevalence of testicular microlithiasis in an asymptomatic population of men 18 to 35 years old.// J Urol.- 2001- Vol. 166 № 5 P. 1-4.

89. Landier F, Chaussain J.L, Job J.C. Early treatment of congenital hypoplasia of the penis with intramuscular delayed-action testosterone // Arch FrPediatr.- 1984-Vol.41 №7-P. 67-71.

90. Lee P., Houk C., Ahmed S., Hughes I., et all. Consensus Statement on Management of Intersex Disorders // J. PEDIATRICS. 2006. - Vol. 118. №. 2, P.e488-e500.

91. Kanamori Y, Iwanaka T, Nakahara S, et all. Survival in a neonate with complete urorectal septum malformation sequence after fetal vesico-amniotic shunting for a prominently dilated cloaca.// Fetal Diagn Ther. -2008 Vol. 24 №4 -P.458-461.

92. Kato H, Igawa Y, Furuya S, Nishizawa O. Miillerian duct remnant involving Wolffian system: a case report and literature review//Hinyokika Kiyo-. 2005- Vol.86. № 7- P.23-36/

93. Kato H, Hayama M, Furuya S, Kobayashi S, Islam AM, Nishizawa O. Anatomical and histological studies of so-called Miillerian duct cyst//. Int J Urol.- 2005 Vol.12 №5-P.465-468.

94. Kato H, Komiyama I, Maejima T, Nishizawa O. Histopathological study of the mullerian duct remnant: clarification of disease categories and terminology.// J Urol.- 2002 Vol.167, №1 - P.133-136.

95. Kojima Y, Hayashi Y, Maruyama T, Sasaki S, Kohri K Comparison between ultrasonography and retrograde urethrography for detection of prostatic utricle associated with hypospadias.// Urology. 2001- Vol. 57. №6 -P.1151-1155.

96. Kvist K., Thorup J.,. Byskov A.G.,. Heyer P.E., M0llgard K. and. Yding Andersen C. Cryopreservation of intact testicular tissue from boys with cryptorchidism.// Human Reproduction 2006- Vol. 21.№2 - P.484-491

97. Jian-Hong Li, Tian-Hua Huang, Xue-Wu Jiang , Qing-Dong Xie. 46, XX male sex reversal syndrome//Asian J Androl. 2004- № 6 - P. 165167

98. Jolanta Slowikowska Hilczer, Maria Szarras-Czapnik, and Krzysztof Kula. Testicular Pathology in 46,XY Dysgenetic Male Pseudohermaphroditism: An Approach to Pathogenesis of Testis Cancer.// Journal of Andrology - 2003 - Vol. 22, №5 - P.324-543.

99. Jeannie Visootsak and John M. Graham. Klinefelter syndrome and other sex chromosomal aneuploidies// Orphanet Journal of Rare Diseases -2006-Vol. 1№42-P. 1750-1172.

100. Itari Sato, Atsuko Yoshikawa, Masatoshi Fugimoto, et all. Urinary Prostate-Specific Antigen Is a Noninvasive Indicator of Sexual Development in Male Children //Journal of Andrology 2007 - Vol. 28, №1 - P, 123-189.

101. Ida S. W., Henrik M., Jensen T., and. Skakkebak N. E . Cryptorchidism and Hypospadias in Sons of Gardeners and Farmers// Environmental Health Perspectives 1998.- Vol.106, №12 - P.358 - 464.

102. Ikoma F, Shima H, Yabumoto H. Classification of enlarged prostatic utricle in patients with hypospadias.// Br J Urol. 1985 - Vol.57№3 -P.334-337.

103. Hayama M, Furuya S, Kobayashi S, Islam AM, Nishizawa O. Anatomical and histological studies of so-called Miillerian duct cyst//. Int J Urol.- 2005-Vol.l2№5 -P.465-468.

104. Hwang A.H., Xie H.W., Deng C.H., Li X.H., Hardy B.E. Giant prostatic utricle associated with proximal hypospadias: repair by mucosa divesting and muscular tunnel obliteration.// : J Pediatr Surg. 2007-Vol.42.№ll - P. 1882-1886.

105. Fumi M., Shimada K., Futoshi M., Takashi O. Antenatally detected double prostatic utricle found in a neonate with ambiguous genitalia// Pediatr Surg- 2009 Vol.l4№23 -P.120-128.

106. Rui J., Jiang-Hua C., Hong-Wei L. Tong-Liang C. Folding and everting distal end of graft flap to reduce orifice stenosis following onlay ure-throplasty//Asian J Androl 2003 - №5 - P. 159-161.

107. Coutant R., Mallet D., Lahlou N., et all. Heterozygous Mutation of Steroidogenic Factor-1 in 46,XY Subjects May Mimic Partial Androgen Insensitivity Syndrome//The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2007 - Vol. 92,№8 - P.2868-2873

108. Rousso D., Iliopoulos F., Athanasiadou L., Zavopoulou G. Vas-siliou and Voyiatzis N. Congenital bilateral anorchia: hormonal, molecular and imaging study of a case //Genet. Mol. Res. 2006 -Vol.5№4 - P.638-642.

109. Tsutomu O.,, Laporte J.„ Fukami M. MAMLD1 (CXorf6): A New Gene Involved in Hypospadias.// Hormon Research 2009. - Vol.71— P.245-252.

110. Tundidor Bermúdez A. M., Brene Padrón D. Cystic dilatation of the prostatic utricle//. Arch Esp Urol. 2000 - Vol.53 №5 - P.464-467.

111. Terry L. Levin, Bokyung Han, and Brent P. Congenital anomalies of the male urethra//. Little Pediatr Radiol. 2007- Vol.37,№9 - P.43-48.

112. Tetsuo Hayashi, Yukio Kageyama, Kazuhiro Ishizaka, Toshihiko Tsujii and Hiroyuki Oshima. True hermaphroditism associated with microphthalmia European Journal of Endocrinology 1999 - Vol.140 P.62-65.

113. Tomlinson. C., Macintyre H., Dorrian C. A., Ahmed S. F., Wallace A. M.Testosterone measurements in early infancy Arch Dis Child// Fetal Neonatal Ed 2004 -Vol.89.P.558-559

114. Thomas Reinehr, Gideon de Sousa, Christian Ludwig Roth and Werner Andler. Androgens before and after Weight Loss in Obese Children// The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2005-Vol. 90, №10 -P.5588-5595.

115. Sultan C., Balaguer P., Terouanne B et all Eniveronmental xeno-estrogens, antiandrogens and disorders of male sexual differentiation.// Mol. Cell Endocrinol. 2001 - Vol.178. P.99-105.

116. Svensson J, Eneroth P, Gustafsson JA, Ritzén M, Stenberg A. Metabolism of androstenedione in skin and serum levels of gonadotrophins and androgens in prepubertal boys with hypospadias. //J Endocrinol. 1978 -Vol.76. №3-P.399-409.

117. Suzuki Y., Sasagawa I., Ashida J., Nakada T., Muroya K., Ogata T., Screening four mutation of the androgen receptior gene in patients with isolated cryptorchidism.// Fértil. Steril., 2001 - VoL76, - P.834-836.

118. Sergio E Recabarrenl, Pedro P. Rojas-Garcial, Monica P. Re-cabarrenl, Victor H Alfarol, Rosita Smith, Vasantha Padmanabhan, Teresa Sir-Petermann Prenatal testosterone excess reduces sperm count and //Endocrinology 2008 - Vol.10. P.1210.

119. Shimada K, Matsumoto F, Tohda A. Decision-making process about sex assignment in the neonate with ambiguous genitalia// Nippon Rin-sho. 2004 - Vol.62. №2 - P.390-396.

120. Zdravkovic D, Milenkovic T, Sedlecki K, Guc-Scekic M, Rajic V, Banicevic M. Causes of ambiguous external genitalia in neonates//Srp Arh Celok Lek. 2001 - Vol. 129.№ 3-4 - P.57-60.

121. Warne GL, Gyorki S, Risbridger GP, Khalid BA, Funder JW. Correlations between fibroblast androgen receptor levels and clinical features in abnormal male sexual differentiation and infertility.// Aust N Z J Med. 1983 - Vol.13 №4 -P.335-341.

122. Walsh P.C., Curry N., Mills R.C., Siiteri P.K. Plasma androgen responce to hCG stimulation in prepubertal boys with hypospadias and cryptorchidism.// . J Clin Endocrinol Metab. 1976 - Vol.42. №1 - P.52-59.

123. Willetts I. E., Roberts J. P., MacKinnon A. E. Laparoscopic excision of a prostatic utricle in a child// Pediatr Surg Int 2003 - Vol.19. P.557— 558.

124. William H. Carlson, Stephen R. Kisely, Dawn L.MacLellan. Maternal and fetal risk factors associated with severity of hypospadias A comparison of mild and severe cases.// J ornal of pediatric Urology 2009 -Vol.7. P.345-352.

125. Willetts I. E., Roberts J. P., MacKinnon A. E. Laparoscopic excision of a prostatic utricle in a child // Pediatr Surg Int 2003 - Vol.19. P.557-558.

126. Valdevenito J.P., Valdevenito R., Cuevas M., Espinoza A., Guerra J. Cyst of the prostatic utricle: report of a case complicated by giant lithiasis Arch Esp Urol. 2002 - Vol.55, №8 - P.960-962/

127. Yanping Wang, Qiang Lil, Jiajie Xu, Qingjie Liu, Weiqiu Wang, Yi Lin, Fen Ma Taiji Chen, Senkai Li and Yan Shen. Mutation analysis of five candidate genes in Chinese patients with hypospadias//European Journal of Human Genetics 2004 - №12, P.706-712.

128. William H. Carlson, Stephen R. Kisely, Dawn L.MacLellan. Maternal and fetal risk factors associated with severity of hypospadias A comparison of mild and severe cases.// J ornal of pediatric Urology 2009 -Vol.7. P.345- 352.

129. Willetts I. E., Roberts J. P., MacKinnon A. E. Laparoscopic excision of a prostatic utricle in a child // Pediatr Surg Int 2003 - Vol.19. P.557-558.

130. Valdevenito J.P., Valdevenito R., Cuevas M., Espinoza A., Guerra J. Cyst of the prostatic utricle: report of a case complicated by giant lithiasis Arch Esp Urol. 2002 - Vol.55, №8 - P.960-962.

131. Yanping Wang, Qiang Lil, Jiajie Xu, Qingjie Liu, Weiqiu Wang, Yi Lin, Fen Ma Taiji Chen, Senkai Li and Yan Shen. Mutation analysis of five candidate genes in Chinese patients with hypospadias//European Journal of Human Genetics 2004 - №12- P.706-712.

132. Snodgrass W.T. Snodgrass technique for hypospadias repair // BJU International.- 2005-№3-P. 683-693.

133. Elbakry A. Complications of the preputial island flap-tube urethroplasty // BJU Int.- 1999.-Vol. 84-№l-P.89-94.

134. Boddy SA, Samuel M. Mathieu and 'V' incision sutured (MAVIS) results in a natural glanular meatus // J Pediatr Surg.- 2000.-Vol. 35-№3-P.494-496.

135. Duckett J.W. and Snyder H.M.W: Meatal advancement and glanu-loplasty hypospadias repair after 1,000 cases: avoidance of meatal stenosis and regression // J.Urol.- 1992-№147-P.665.

136. Perovic S, Vukadinovic V. Onlay island flap urethroplasty for severe hypospadias: a variant of the technique // J Urol.- 1994.-Vol. 15 l-№3-P. 711 -714.