Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Химиотерапия местно-распространенного рака ротовой полости и глотки

ол

2«"

л НК» а'Я .

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ ІНСТИТУТ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ, ОНКОЛОГІЇ І РАДІОБІОЛОГІЇ ім Р.Є. КАВЕЦЬКОГО

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ УКРАЇНСЬКИЙ НАУКОВО-ДОСЛІДНИЙ ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ І РАДІОЛОГІЇ

На правах рукопису

КАЧМАР ТАРАС БОГДАНОВИЧ

ХІМІОТЕРАПІЯ М1СЦЕВО-РОЗПОВСЮДЖЕНОГО РАКУ РОТОВОЇ ПОРОЖНИНИ ТА глотки

14.01.07. - Онкологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Київ -1997

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Львівському державному медичному університеті МОЗ України

Наукові керівники: заслужений діяч науки і техніки України

доктор медичних наук, професор Б.Т. БІЛИНСЬКИЙ кандидат медичних наук, доцент Я.В. ШПАРИК

Офіційні опоненти: професор, доктор медичних наук

КУЛИК Г.І.

кандидат медичних наук ОСТАПЕНКО О. М.

Провідна організація: Донецький медичний університет

Захист дисертації' відбудеться 28 травня 1997р. о 13 год. ЗО хв. н. засіданні спеціалізованої вченої ради Д 016.83.02 по захисту дисертацій і Інституті експериментальної патології, онкології та радіобіології ¡V Р.Є.Кавецького НАН України (252022, Київ, вул.Васильківська, 45).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інститут експериментальної патології, онкології та радіобіології ім.Р.Є.Кавецьког НАН України (252022, Київ, вул. Васильківська, 45).

Автореферат розісланий 24 квітня 1997р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради кандидат біологічних наук

Ю.В.ЯНІШ

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРАЦІ

Актуальність дослідження. Згідно з даними за 1995 рік, у структурі захворюваності чоловічого населення України рак ротової порожнини займає 5-те місце і складає 4,7%. У 1995 році на рак ротової порожнини захворіло 4538 осіб. В Україні летальність до року хворих на рак, вперше зареєстрованих у 1994 році, складала 42,9%.

Найважливішим критерієм ефективності лікування злоякісних процесів є дані про тривалість виживання хворих. Згідно з даними різних авторів, п'ятирічне виживання цієї категорії пацієнтів у середньому складає: при раку язика 13%-30%, дна порожнини рота 5%-17%, слизової щоки 9%-23%, верхньощелепної пазухи 0%-4% (відповідно III та IV стадії). Є відмінності в безпосередній ефективності та виживанні гетерогенних груп пацієнтів. Окремі хворі мають поганий прогноз при стандартному лікуванні, тому вони потребують інших терапевтичних підходів. Отже, можливість ідентифікувати прогностичні підгрупи є необхідною для поліпшення ступеня виліковності раку ротової порожнини та глотки.

Запущеність при первинному звертанні хворих на рак ротової порожнини та глотки (РПГ) обмежує можливості хірурґічних методів лікування. При їх застосуванні в комбінованому лікуванні раку ротової порожнини та глотки загальний рівень виживання сягає 40%, тоді як при нерезектабельності пухлини — 20%. Променева терапія (ПТ) продовжує складати основу лікування місцево-розповсюдженого плоскоклітинного раку ротової порожнини та глотки. Проте ефективність тільки променевої терапії недостатня.

Головною метою сучасних досліджень стало підвищення ефективності лікування місцево-розповсюдженої хвороби з допомогою хіміотерапії (ХТ), застосованої перед (неоад’ювантна хіміотерапія), під час (одночасна хіміопроменева терапія) або після (ад’ювантна хіміотерапія) основного лікування.

Суттєвим обмежуючим фактором застосування хіміотерапії є токсичність цитостатичних препаратів. Вивчення механізмів цього типу ускладнень необхідне для поліпшення якості життя багатьох пацієнтів.

МЕТА: підвищити ефективність лікування місцево-розловсюдженого раку ротової порожнини та глотки.

ЗАВДАННЯ:

• Вивчити фактори, які впливають на проґноз виживання хворих на місцево-розповсюджений рак ротової порожнини та глотки.

• Вивчити причини смерті хворих на рак ротової порожнини та глотки.

• Порівняти ефективність застосування хіміотерапії перед та під час проведення променевої терапії з тільки променевою терапією.

• Проаналізувати токсичність при застосуванні схеми цисплатин + фторурацил.

НАУКОВА НОВИЗНА: уперше на значному клінічному матеріалі засвідчено, що застосування неоад'ювантної хіміотерапії в комбінації з променевою терапією порівняно з застосуванням лише променевої терапії дає можливість підвищити кількість повних реґресій пухлин на 9% та продовжити виживання хворих на рак РПГ чоловічої статі з IV стадією і локалізацією раку в ротовій порожнині та ротоглотці на 19%.

ПРАКТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ. Встановлені лроґностичні фактори виживання дають змогу підібрати адекватний метод лікування пацієнтів з місцево-розповсюдженим раком ротової порожнини та глотки. Результати аналізу протоколів автопсій дають можливість уникнути лікарських помилок, які можуть призводити до смерті хворих з прогресуючим раком ротової порожнини та глотки. Підтверджено ефективність застосування схеми хіміотерапії цисплатин + фторурацил. Виявлено перевагу у тривалому виживанні хворих при застосуванні хіміотерапії як неоад'ювантно, так і одночасно з променевою терапією в певних прогностичних підгрупах раку ротової порожнини та глотки.

Декларація конкретного особистого внеску дисертанта в розробку наукових результатів, що виносяться на захист. Дисертант брав участь у зборі архівного матеріалу, проведенні досліджень та лікуванні пацієнтів. Самостійно здійснював облік та аналіз усього отриманого матеріалу,

з

сформулював основні положення та висновки роботи. Підготував до друку всі наукові роботи, що відображають результати дисертації.

Основні положення, які виносяться на захист:

1. Неоад'ювантна хіміотерапія в комбінації з променевою терапією дає

можливість підвищити кількість повних репресій та продовжити

виживання хворих на рак рак ротової порожнини та глотки чоловічої статі з IV стадією та локалізацією раку в ротовій порожнині та ротоглотці.

2. Застосування одночасної хіміопроменевої терапії підвищує частоту

загальної репресії та продовжує тривалість виживання хворих на місцево-розповсюжджений рак ротової порожнини та глотки.

3. Факторами, що впливають на проґноз виживання хворих на місцево-

розповсюджений рак ротової порожнини та глотки є: поширення

злоякісного процесу в лімфовузли, стадія захворювання, локалізація

первинного процесу, стать та ступінь репресії пухлини на момент закінчення лікування.

4. Фахівцям, які займаються лікуванням раку ротової порожнини та глотки, необхідно частіше проводити додаткові обстеження дихальної системи для вчасного виявлення пневмоній.

Впровадження у практику результатів дослідження: Результати дослідження впроваджено в навчальний процес на кафедрі онкології Львівського державного медичного університету та в практичну роботу хіміотерапевтичного відділів Львівського онкологічного регіонального лікувально-діаґностичного центру та Івано-Франківського обласного клінічного онкологічного диспансеру. За матеріалами дисертації підготовлено методичні рекомендації: Білинський Б.Т., ШпарикЯ.В., Качмар Т.Б. та ін. Цисплатин в комплексному лікуванні раку голови і шиї // Методичні рекомендації'. - Львів, 1995. - 27 с.

Апробація отриманих результатів. Основні результати досліджень було викладено на II Національному конгресі молодих учених-медиків України (Київ, 1994), симпозіумі "Клінічне застосування вепезиду, платинолу,

параплатину та таксолу в онкології* (Львів, 1994), XVI-me Forum de carcinologle (Париж 1995), VI Конґресі Світової федерації українських лікарських товариств (Одеса, 1996), засіданні експертної ради з апробацій докторських та кандидитських дисертацій при Інституті експериментальної патолоіїі, онкології і радіобіології ім Р. Кавецького НАН України (1997).

На тему дисертації опубліковано 21 наукову працю, з них три статті в журналах.

Структура дисертації: Текст дисертації викладено на 112 сторінках машинописного тексту; він складається із вступу, огляду літератури, опису клінічного та експериментального матеріалу, результатів власних досліджень, обговорення та висновків. Бібліоґрафічний покажчик має 135 літературних джерел. Дисертацію проілюстровано 23-ма рисунками та 20-ма таблицями.

ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ

Для з'ясування прогностичних факторів виживання проаналізовано історію хвороби 254 пацієнтів з місцево-розповсюдженим плоскоклітинним раком РПГ - III та IV стадії без віддалених метастазів (тобто М0), які отримували ПТ з березня 1983 по листопад 1994 року у Львівському обласному клінічному онкологічному диспансері (табл. 1).

Променева терапія проводилась на апаратах 60Со (АГАТ-PM, ЛУЧ-1) за загальноприйнятою методикою: разова доза складала 2 Гр, 5 сеансів на тиждень до сумарної вогнищевої дози (СВД) 50-70 Гр.

Проаналізовано 70 протоколів розтинів хворих з прогресуючим раком РПГ (III - IV стадія), які померли у клініках Львова з 1964 по 1994 p.p. Більшість складали чоловіки віком від 38 до 80 років. При аналізі протоколів автопсій встановлено, що у 39 випадках (56%) патологоанатом виявляв дві або більше безпосередні причини смерті. Через це в подальшому викладі матеріалу сума причин смерті перевищує 100%.

Для аналізу ефективності лікування місцево-розповсюдженого плоскоклітинного раку РПГ порівняно результати лікування трьох груп

хворих: 1) 254 пацієнти, які отримали лише ПТ; 2) 68 хворих, які отримали неоад'ювантну ХТ та ПТ (з них 31-го пацієнта лікував автор); 3) 19 хворих, які отримали одночасну ХПТ (табл. 1), Променева терапія у названих групах здійснювалась згідно з стандартними рекомендаціями (див. вище). Неоад’ювантна ХТ+ПТ. У 81% пацієнтів (55 осіб) проведено 1, 2 або 3 цикли ХТ (кожних 4, рідше 3 тижні) до проведення ПТ за схемою :

Цисплатин — 100 мг/м2 в/в у 1-й день;

Фторурацил — 1000 мг/м2/добу (90 год. інфузія з 1-го по 5-й день).

/ решти пацієнтів (19%) застосовувались інші цисплатин-вмісні схеми ХТ. Одночасна ХПТ: на 1-5-й та 21-26-й дні ПТ одночасно з сеансами опромінення проводилась ХТ (12 хворих за вже описаною схемою, решта за ншими цисплатин-вмісними схемами).

Проаналізовано історії хвороб сімнадцяти хворих з III (9 осіб) та IV [8 осіб) стадіями плоскоклітинного раку РПГ, що отримали комплексне ■»кування. Середній вік пацієнтів - 58 років. Чоловіків було 14, жінок - 3. Первинна локалізація новотвору: слизова оболонка щоки -1, верхня щелепа ■ 5, дно порожнини рота - 9, язик - 2. Схема лікування складалась із юслідовно застосованих променевої терапії, реґіонарної знутрішньартеріальної ХТ, оперативного втручання. Внутрішньоартеріальну <Т провів професор Готь І.М. у відділі щелепно-лицьової хірургії Львівської обласної клінічної лікарні шляхом катетеризації зовнішньої сонної артерії <ерез поверхневу скроневу до устя артерії, яка постачає кров'ю відповідну інатомічну ділянку. Регіонарну ХТ проводили щоденною інфузією (по 2 ^икли кожних 10 днів):

Зінбластин - 5 мг (або вінкристин по 0,5 мг) на 1-й день;

Метотрексат - 10 мг з 1-го по 5-й день;

4иклофосфамід - 200 мг (або проспідин по 100 мг) з 1-го по 5-й

день.

Оперативне лікування здіснювалось через 1-4 тижні шляхом повного іидалення первинної пухлини та реґіонарних лімфатичних вузлів.

Всебічну оцінку застосування неоад’ювантної XT проведено у 31-го чоловіка віком від 42-х до 72-х років (медіана - 55). Локалізація первинної пухлини: дно ротової порожнини (12 хв.); язик (9 хв); мигдалик (3 хв); гайморова пазуха, піднебіння, альвеолярний паросток нижньої щелепи, носоглотка, підщелепова залоза, ретромолярна ямка, ротоглотка (по одному хворому відповідно). У 10-ти пацієнтів встановлено III стадію раку, у 21-го -четверту.

Спеціальні дослідження токсикозу проведено у відділі штучних органів та медичної біотехнологїї Інституту експериментальної патолоґії, онколоґії і радіобіології ім. Р. Кавецького. Для оцінки рівня інтоксикації при проведенні XT (цисплатин + фторурацил) до робочого протоколу було включено 23 особи чоловічої статі: 1) 13 пацієнтів з місцево-

розповсюдженим раком ротової порожнини та глотки без віддалених метастазів (111 стадія - 4 особи, IV стадія - 9 осіб, середній вік 55 років); 2) 10 здорових донорів (середній вік 50 років).

Сироватковий альбумін (СА) виділяли за методом Vasilieva R. зі співавт., 1981. Криві плавлення сироватки крові та СА записувались на диференціальному адіабатичному скануючому мікрокалориметрі ДАСМ-4 згідно з методикою Nikolaev V.G. зі співавт., 1991. Для кількісної оцінки цитотоксичності сироватки крові використовували тимоцитарний тест, який ґрунтується на визначенні кількості живих і мертвих тимоцитів статевонезрілих мишей BALB/c після інкубації у фізіолоґічному розчині з додаванням дослідної сироватки.

Ефективність лікування оцінено за критеріями Міжнародного протиракового союзу: повна репресія (ПР) - зникнення всіх видимих ї пальпабельних проявів пухлини; пасткова реґресія (ЧР) - зменшення пухлини понад 50%; мінімальна реґресія (МР) - зменшення пухлини менше, ніж на 50% але більше, ніж на 25%; без змін (БЗ) - зменшення пухлини менше, ніж на 25%, або стабільність розмірів; прогресія (П) - збільшення

Таблиця 1

Розподіл прогностичних факторів у групах: лише променева терапія, хіміопроменева терапія та неоад’ювантна хіміотерапія з променевою терапією

Променева Одночасна Неоад’ювант терапія ХПТ на ХТ + ПТ

% абс. % абс. % абс.

Стать

Чоловіки 87 221 94.7 18 94.1 64

Жінки 13 33 5.3 1 5.9 4

Вік

< 50 років 21.3 54 21.1 4 25 17

50 - 59 років 37.4 95 73.7 14 39.7 27

60 - 69 років 30.7 78 5.3 1 30.9 21

> 70 років 10.6 27 - - 4.4 3

Первинна пухлина

Т1 2.4 6 - - 1.5 1

12 18.9 48 5.3 1 13.2 9

ТЗ 50.8 129 52.6 10 54.4 37

14 28 71 42.1 8 30.9 21

Реґіонарні лімфовузли

N0 26.4 67 10.5 2 17.6 12

N1 29.9 76 31.6 6 32.4 22

N2 37.4 95 47.4 9 45.6 31

N3 6.3 16 10.5 2 4.4 3

Стадія

III 39.4 100 26.3 5 38.2 26

IV 60.6 154 73.7 14 61.8 42

Локалізація

Верхня щелепа 10.6 27 10.5 2 4.4 3

Носоглотка 5.9 15 5.3 1 1.5 1

Ротова порожнина 66,9 170 73.7 14 83.8 57

Ротоглотка 16.5 42 10.5 2 10.3 7

Умовна група (див. с. 9)

Група А 56.7 144 42.1 8 44.1 ЗО

Група Б 43.3 110 57.9 11 55.9 38

Сумарна вогнищева доза

до 50 Гр 16.9 33 21.1 4 15.0 17

50-59 Гр 19.7 50 15.8 3 27.9 19

понад 60 Гр 63.4 161 63.2 12 47.1 32

Всього хворих 254 19 68

розмірів пухлини понад 25% або поява нових проявів пухлини під час терапії. Під загальною реґресіею (ЗР) розуміють суму повної та часткової ремісій. Медіана виживання - період часу, протягом якого живе половина хворих.

Клінічна оцінка токсичності XT проводилась згідно з критеріями ВООЗ. Загальне виживання оцінено за методом Kaplan - Meier, результати порівняно за допомогою тесту LOGRANK (уніваріантний аналіз) та Сох-реґресивної моделі (мультиваріантний аналіз) [Двойрин В.В., Клименков А.А., 1985 та Сох D.R., 1972]. Відмінності вважали статистично достовірними при р<0,05.

Тест LOGRANK - критерій, який використовується у фундаментальних дослідженнях для виявлення статистично достовірних відмінностей між порівнюваними кривими виживання. Уніваріантний аналіз -статистичний аналіз, який проводиться за допомогою тесту LOGRANK і дає можливість встановити достовірність впливу окремо взятого дослідником фактора на проґноз виживання пацієнтів. Мультиваріантний аналіз - це аналіз прогностичних факторів, встановлених шляхом уніваріантного аналізу, який дає можливість вибрати серед них незалежні прогностичні фактори. Незалежний прогностичний фактор - це фактор, який статистично достовірно та незалежно від інших факторів впливає на виживання вибраної групи пацієнтів.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Загальної репресії (ЗР) злоякісного процесу в результаті проведення променевої терапії при місцево-розповсюдженому раку ротової порожнини та глотки було досягнуто в 77%, у тому числі повної - у 20% пацієнтів. Найвищий ступінь повної реґресії (ПР) спостерігався при лікуванні хворих на рак носоглотки та ротоглотки (відповідно 47% та 48%), що значно перевищувало аналогічний показник при раку верхньої щелепи (19%) та ротової порожнини (11%). Пацієнти з первинною пухлиною, класифікованою як Т2, мали найвищу безпосередню ефективність у своїй підгрупі - 33% ПР та 90% ЗР. Аналіз двох груп хворих, розділених згідно зі стадіями процесу,

продемонстрував перевагу в безпосередній ефективності лікування пацієнтів з III стадією: ПР складали - 26% та 16% (р<0,05), ЗР - 80% та 75% (

III та IV стадії відповідно). Ефективність ПТ не корелювала зі статтю, віком, поширенням процесу в реґіонарні лімфовузли та з кількістю перерв у лікуванні.

Загальне виживання не відрізнялось у пацієнтів з N0 та N1. Виявлено лише тенденцію до погіршення віддалених результатів при ураженні реґіонарних лімфовузлів (N1, N2, N3), на противагу неураженим (N0) (р=0.09). Білатеральність, збільшення чисельності (N2), а також розмірів лімфовузлів (N3) суттєво погіршували проґноз (р<0.0001). Пацієнти з III стадією захворювання мали значно кращі показники виживання, ніж з IV (р=0.035). Проґноз у хворих на рак верхньої щелепи та носоглотки був статистично суттєво кращим, ніж у пацієнтів з іншими локалізаціями раку (р=0.005). Жінки мали довшу медіану виживання (12,5 місяців проти 9,8 місяців), ніж чоловіки (р=0,017). Пацієнти з ПР мали краще виживання ніж з ЧРта сумарно з мінімальною реґресією, без ефекту, прогресією (відповідно медіани -14,5; 9 та 5,2 місяців).

У результаті проведення уніваріантного аналізу проґностичних факторів виживання пацієнтів було поділено на дві групи. До групи А увійшли пацієнти з відносно сприятливішими прогностичними факторами, а до групи Б - пацієнти з найгіршим проґнозом. Група А включає усіх осіб жіночої статі, чоловіків з III стадією (усі локалізації) та IV стадією захворювання з локалізацією раку в носоглотці та верхній щелепі. Група Б включає тільки чоловіків з IV стадією захворювання та локалізаціями раку в ротовій порожнині та ротоглотці (рис. 1).

Результати мультиваріантного аналізу - статистично достовірними та незалежними факторами кращого проґнозу були: III стадія захворювання (р = 0,001), умовна група А (р = 0,0001), жіноча стать (р = 0,063).

При першому знайомстві з низкою ретроспективних робіт за останніх шість років, у яких описано виживання пацієнтів з плоскоклітинним раком голови та шиї, впадають в очі цифри 30-36 місячної медіани

Рис. 1 Виживання пацієнтів залежно від умовних прогностичних груп (Іодгапк, р<0,0001).

Тривалість виживання (роки) виживання та 30-36% п’ятирічного виживання. Причини порівняно високої ефективності лікування, на наш погляд, такі: застосування для лікування частини хворих хірургії; велика питома вага І та II клінічних стадій - від 22% до 44% пацієнтів. Після відбору робіт із застосуванням лише стандартної ПТ у хворих на місцево-розповсюджений рак (III та IV ст.) виявлено медіану виживання близько 12 місяців та 5-річне виживання від 11% до 27%. Отримані нами результати - медіана виживання 10,2 місяців та 5-річне виживання 16,7% при застосуванні лише ПТ цілком порівняльні з уже названими цифрами.

Основною причиною смерті хворих у всіх 70-ти протоколах розтинів визначено рак ротової порожнини та глотки. У 59% хворих (41 особа)

загальної групи безпосередніми причинами смерті вважались інфекційні ускладнення (з них пневмонії - у 50% випадків (35 осіб), кровотечі (аспірація крові + постгеморагічна анемія) - у 20% (14 хв), кахексія - у 19% (13 хв), Генералізація процесу - у 6% (4 хв), інтоксикація - у 4% (3 хв), асфіксія внаслідок розростання первинного процесу - у 3% (2 хв).

У 47-ми пацієнтів (67%) у паталогоанатомічному діаґнозі вказано наявність пневмоній, причому в більшості випадків (36 хв) - двобічні (77%). У 26-ти випадках (55%) до клінічних діагнозів не включали запальних захворювань легенів. При аналізі протоколів розтинів патолоґоанатомічні ознаки виснаження виявлено у 35-ти пацієнтів, що складає 50%.

Наше дослідження підтвердило дані інших авторів щодо найчастіших локалізацій віддалених метастазів (легені та печінка), але виявило їх лише у 23% протоколів автолсій. Високий процент пневмоній, виявлений патологоанатомами, білатеральність у 77%, а також значний відсоток відсутності цього в клінічних діаґнозах повинен насторожити практикуючих спеціалістів і стати стимулом до додаткових обстежень пацієнтів з раком ротової порожнини та глотки.

При перегляді таблиці 1 можна зробити висновок: порівнювані групи (лише ПТ, неоад'ювантна ХТ+ПТ та одночасна ХПТ) подібні за основними проґностичними для виживання факторами, встановленими вище. Незначні відмінності стосуються або факторів, які не мають впливу на ефективність лікування, або ці відмінності є на користь групи з лише ПТ. Застосування ХТ, як одночасно, так і перед проведенням ПТ, у нашому дослідженні дало перевагу над використанням лише ПТ в досягненні загальної рефесїі злоякісного процесу - відповідно 90%, 79% та 77%. В умовній групі Б кількість повних репресій після проведення неоад’ювантної ХТ+ПТ була вдвічі більша, ніж після ПТ (21,1% проти 11,9%).

Порівняти результати застосування ХТ в нашому дослідженні з результатами інших учених є доволі важко тому, що праці більшості авторів мають: частину хворих з II стадією захворювання; різне співвідношення III -

IV стадій захворювань, не кажучи вже про відмінності за класифікацією ТИМ;

різне.співвідношення операбельних та неоперабельних хворих; відмінності за локалізаціями пухлин; відмінності за схемами цитостатичного лікування. Якщо розглядати дослідження з подібними протоколами лікування та групою хворих, то загальна реґресія злоякісного процесу після одночасної ХПТ та неоад’ювантної ХТ (відповідно 90% та 79%) порівняльна з результатами інших авторів: одночасна ХПТ - від 70% до 100%; неоад'ювантна ХТ - 8580%. '

Отриману помірну перевагу підходів із застосуванням ХТ над стандартною ПТ в досягненні повної реґресії злоякісного процесу важаемо закономірним результатом недостатньої кількості циклів хіміотерапії та порівняно низькою сумарною вогнищевою дозою ПТ. На момент планування нашого дослідження стандартом вважалось два цикли лікування. Сумарна вогнищева доза ПТ в провідних онкологічних центрах складає 65 - 70 Гр. У нашому дослідженні трохи більше, ніж половина пацієнтів, отримали понад 60 Гр, але лише у 12% хворих сумарна вогнищева доза перевищувала 64 Гр.

Медіана виживання у групі пацієнтів з лише променевою терапією складала 10 місяців, з неоад’ювантною ХТ+ПТ - 15, одночасною ХПТ - 41 місяців. При проведенні уніваріантного аналізу та побудові кривих виживання в загальній групі пацієнтів (рис. 2) застосування неоад’ювантної ХТ + ПТ давало статистично недостовірну перевагу (р=0,17) у виживанні над лише ПТ, а застосування одночасної ХПТ значно поліпшувало загальне виживання (р=0,028). Чотирьохрічне виживання складало відповідно 20% у групі лише ПТ, 25% у групі неоад’ювантна ХТ+ПТ та 34% у групі одночасна хіміопроменева терапія. Порівняння виживання в умовній групі Б довело перевагу поєднання неоад’ювантна ХТ+ПТ над лише ПТ (р=0,02) (рис. 3).

Значну перевагу одночасної ХПТ над лише ПТ у виживанні доведено однозначно. Це збігається з недавно опублікованими результатами досліджень Білісі І. зі співавт., 1995 та Мегіапо М. зі співавт., 1992. Питання доцільності проведення неоад'ювантної ХТ перебуває під постійним критичним поглядом скептиків, які в низці робіт доводили

відсутність переваги (або статистично недостовірну перевагу) цього підходу над лише стандартним лікуванням при оцінці загального виживання. Проте, низка дослідників дотримується протилежної думки. Spaudling М.В. зі співавт., 1992 та Lore J.M. зі співавт., 1995 довели перевагу в загальному виживанні для підгрупи операбельних хворих з високою питомою вагою IV стадії (70% та 65%). A Paccagnella А. зі співавт., 1994 - у підгрупі неоперабельних пацієнтів. Наше дослідження узгоджується і з одними, і з другими. У цілому неоад’ювантна ХТ не дає статистично достовірної переваги у виживанні. Проте, застосовуючи сучасні комбінації цитостатиків у певній підгрупі хворих (IV стадія, чоловіки та локалізація раку в ротовій порожнині та ротоглотці), можна досягти кращих показників довготермінового виживання.

У сімнадцяти хворих з пізніми стадіями плоскоклітинного раку РПГ було проведено комплексне лікування (курс променевої терапії, реґіонарну ХТ та оперативне втручання). Оцінку ефективності внутрішньоартеріальну ХТ проведено в порівнянні зі станом злоякісного процесу до проведення ХТ, а не в порівнянні зі станом до ПТ. Повністю дотримано схеми запланованого курсу ХТ в 71% хворих, у решти проведено лише один цикл ХТ. ЧР досягнуто в 77% (13 хворих), МР - у 12% (2 хворих), БЕ та П - по одному хворому відповідно. Всього скеровано на оперативне лікування 14 (82%) пацієнтів, а прооперовано 9.

Безпосередні результати проведеної нами внутрішньоартеріальної ХТ свідчать про значну ефективність методу. Цей показник порівняльний з досягненнями інших авторів - 75-80%. Сумарну кількість ускладнень оцінюємо як значну (катетер-залежні - 60% хворих; токсичність цитостатичного лікування - 73%, з них 20% III-IV ступеня).

Показник п'ятирічного виживання 35,3% (пацієнта, які отримали повний комплекс лікування) порівнянно з тими групами хворих, що не були прооперовані, - 10,8%, був значно кращим. При зіставленні показників виживання з результатами інших дослідників виявилось, що більшість авторів або не вказують довготривалих результатів лікування, або наводять

Рис. 2 Виживання пацієнтів залежно від типу отриманого лікування (341 пацієнт)

Тривалість виживання (роки)

Рис. З Виживання пацієнтів залежно від типу отриманого лікування в умовній групі Б (Іодгапк р=0,02 при порівнянні нєад'ювантна ХТ+ПТ з ПТ)

і

М

0 В

і р н

і

с т ь

в и ж и в а н н я.

Тривалість виживання (роки)

дані лише про медіану виживання - 24 місяці (у нашому дослідженні 60 місяців в групі прооперованих пацієнтів та 12 місяців у непрооперованих пацієнтів). Лукач Е.В., 1990 наводить цифру 8,5% п'ятирічного виживання у хворих на місцево-розповсюджений рак носа та біляносових пазух.

Токсичні прояви та безпосередню ефективність при застосуванні неоад'ювантної хіміотерапії оцінено у 31 хворого, що їх особисто лікував автор. Два цикли неоад’ювантної хіміотеран проведено 21-му пацієнту, три -10-ом. ЗР злоякісного процесу складала 70%, ПР - 12,9%. Ці показники порівняльні з результатами, досягнутими іншими дослідниками, в яких була подібна за локалізацією та іншими характеристиками група хворих - 59-71% ЗР. Дещо кращої ефективності неоад’ювантної ХТ вдалось досягнути низці дослідників завдяки сприятливішій у прогностичному плані групі пацієнтів: лише операбельні раки, перевага хворих з 111 стадією, наявність хворих з II стадією, локалізація раку в гортані. Згідно з Paccagnella А. та співавт., 1994 повна репресія злоякісного процесу після першого циклу ХТ складала 2%, після другого - 7%, після третього - 19%, після четвертого - 31%. У нашому дослідженні із 31 пацієнта 70% отримало два цикли ХТ, решта три цикли. Тому досягнення повної реґресії в 13% хворих можна зіставити з результатами більшості авторів.

Загалом, токсичність цієї схеми хіміотерапії вважаємо допустимою. Семеро пацієнтів (22%) зовсім не мали токсичних проявів хіміотерапії. Найнебезпечнішу токсичність цисплатину - ниркову було нейтралізовано пре- і постгідратацією з форсованим діурезом. Менш життєво небезпечну, але значно тяжчу для пацієнтів - диспептичну - вдалось редукувати до 30% (2 + 3 ступінь за ВООЗ) завдяки застосуванню сучасних антиеметичних засобів. Низка авторів виявили анемію в 26-23% хворих, у нашому дослідженні - у 10%. Paccagnella А. зі співавт., 1994 наводить дані про 20% кардіотоксичності серед своїх пацієнтів. Згідно з нашими даними, в 6% пацієнтів виявлено клінічні прояви кардіотоксичності. Лейкопенією за даними окремих учених, ускладнювалось від 18% до 75% циклів ХТ, у нашому дослідженні - 3%. Стоматити та ентероколіте, згідно з даними низки авторів,

проявляються у 29-50% циклів ХТ. У нашому дослідженні стоматитів не було, а діареї та болі в животі сумарно складали 7%.

Крива плавлення сироваткового альбуміну онкологічних хворих де початку першого циклу ХТ практично не відрізняється від кривої у здорових донорів. Але вже через 3 години після введення хіміопрепаратів виникають певні зміни, характерні для посилення процесу ліґандизації білка. Ці зміни наростають через 21 годину після початку введення хіміопрепарату і поступово нівелюються після закінчення введення цитостатиків. За два дні до другого циклу хіміотерапії параметри кривих плавлення альбуміну практично не відрізняються від норми. Але вже через 3 години після введення цитостатиків (2 цикл) виявляється різка зміна форми криво'і плавлення СА, з явним зростанням амплітуди другого високотемпературного максимуму, порівнянно з ендотермою плавлення СА здорових донорів.

Зміни в термограмах плавлення сироваткового альбуміну (СА) навряд чи пов’язані з прямим впливом цитостатиків на молекулярну структуру альбуміну, наприклад з його алкілуванням. Базуючись на гіпотезі про прямий вплив цитостатика на СА, важко пояснити відмінності у вираженості цього ефекту при проведенні І та II циклів ХТ. Імовірно, йдеться про зростання ступеня ліґандизації СА гідрофобними метаболітами, які утворюються в результаті цитостатичної атаки на злоякісні та інші клітини.

Загальний рівень цитотоксичності сироватки крові хворих за два дні до І циклу ХТ складав 36±2,4 одиниць цитотоксичності (ОЦ), що в чотири рази перевищує цитотоксичність сироватки контрольної групи - 9+1,0 ОЦ. Протягом першої доби введення цитостатиків виявлено транзиторне зниження цитотоксичної активності сироватки крові до 28,6+2,1 ОЦ та 20,7±2,2 ОЦ відповідно через 3 та 21 годину після початку інфузії. Найвищий рівень цитотоксичності 40,5±3,1 ОЦ встановлено на останній день ХТ. Через 48 годин після закінчення першого циклу ХТ цитотоксична активність сироватки крові знизилась до 35,1±3,8 ОЦ. За два дні до початку друго циклу ХТ рівень цитотоксичності сироватки крові складав 28,3±2,1 ОЦ. Через 3 години після початку інфузії цитостатиків цитотоксична активність

сироватки крові, на відміну від першого циклу, підвищилась до 34,2±4,0 ОЦ. Через 21 годину цитотоксичність знизилась до 27,4+4,0 ОЦ, а останній день ХТ характеризувався найвищим рівнем цитотоксичності - 37,7±3,3 ОЦ, який знизився до 24,4+1,8 ОЦ через 48 годин.

Підвищення у чотири рази цитотоксичної активності сироватки крові (ЦАСК) у хворих на рак ротової порожнини та глотки доводить наявність у крові речовин, токсичних для тимоцитів мишей, як наслідок негативного впливу злоякісної пухлини на організм. Це підвищення, імовірно, зумовлено токсичністю продуктів взаємодії пухлини та орґанізму на тлі певного пригнічення в онкологічних хворих функцій природних детоксикаційних систем. Розбіжність між двома критеріями оцінки інтоксикації в цьому випадку свідчить про те, що названі токсичні речовини не зв’язуються з СА.

Детальний аналіз динаміки ЦАСК вказує на низку однотипних змін: транзиторне зниження ЦАСК на 21-у годину після початку ХТ; максимальний підйом на 96-й годині (останній день ХТ); остаточне зниження через 48 годин після закінчення токсичного впливу.

Перший феномен, на наш погляд, пов'язаний із сумацією впливу природної та штучної детоксикації - тривале і масивне наводнення організму на тлі форсованого діурезу. Другий феномен, імовірно, спричинено накопиченням продуктів взаємодії цитостатиків з пухлиною та іншими клітинами-мішенями, а також наростанням кумулятивного впливу фторурацилу. Третій феномен доводить здатність детоксикаційних систем орґанізму, незважаючи на ослаблений потенціал печінки, відновити гомеостаз після токсичного впливу ХТ.

ВИСНОВКИ

1. Статистично достовірними факторами, які впливають на проґноз виживання хворих на місцево-розповсюджений рак ротової порожнини та глотки, які отримували лише променеву терапію, є: поширення злоякісного процесу в лімфовузли, стадія захворювання, локалізація первинного процесу, стать, умовна група та ступінь реґресії пухлини на

момент закінчення лікування. Незалежними факторами кращого прогнозу виживання е: 111 стадія захворювання, жіноча стать, умовна група А (особи жіночої статі, чоловіки з III стадією усіх локалізацій та IV стадією захворювання з локалізацією раку в носоглотці та верхній щелепі).

2. Згідно з даними автопсій хворих з професуючим місцево-розповсюдженим раком ротової порожнини та глотки віддалені метастази виявлено в 23% випадків. Інфекційні ускладнення та кахексія є провідними безпосередніми причинами смерті хворих на прогресуючий рак РПГ, не залежно від курабельності пацієнтів.

3. Застосування одночасної ХПТ підвищує загальну репресію злоякісного процесу на 10% та продовжує виживання на 14% у хворих на місцево-розповсюжджений рак РПГ.

4. Неоад'ювантна хіміотерапія раку РПГ за схемою цисплатин + фторурацил дає можливість досягнути 70% загальної репресії злоякісного процесу з допустимою токсичністю.

5. Характер термічної денатурації альбуміну та цитотоксичність сироватки крові дають можливість оцінювати динаміку токсикозу в процесі проведення хіміотерапії.

6. Максимальна токсичність при лікуванні за схемою цисплатин + 5-фторурацил (оцінена за кривими денатурації альбуміну та цитотоксичністю сироватки крові) проявляється на третю та дев'яносто шосту години від початку хіміотерапії.

7. Неоад'ювантна ХТ в комбінації з променевою терапією, порівнянно з лише променевою терапією, дає можливість підвищити кількість повних рефесій на 9% та продовжити виживання на 19% у хворих на рак РПГ з

IV стадією захворювання, чоловічої статі та локалізацією раку в ротовій порожнині та ротоглотці.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ НА ТЕМУ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Качмар Т.Б., Шпарик Я.В., Ковальчук І.В., Кравець А.І., Олійник Ю.Ю., Білинський Б.Т. Виживання хворих на плоскоклітинний рак верхньої щелепи, ротової порожнини та глотки III - IV стадій після променевої терапії. // Укр. радіол, журнал. - 1996. - Т.4, N3. - С.253-257.

2. Білинський Б.Т., Хіміяк Я.З., Качмар Т.Б., Ковбуз М.О., Артим І.І., Семенів В.О., ШпарикЯ.В., Ніколаєв В.Г., Іванюк A.A. Ентеросорбція під час хіміотерапії, експериментальне підтвердження. // Acta Med. Leopol. -1995. - Т. 1, N2/3. - C. 37-42.

3. Готь I.М., Кравець АЛ., Качмар Т.Б. Внутрішньоартеріальна хіміотерапія в комплексі лікування злоякісних пухлин щелепно-лицевої ділянки. Безпосередні та віддалені результати. // Вісник стоматології. -1994 - N1. - С. 27-30.

4. Білинський Б.Т., Шпарик Я.В., Качмар Т.Б. та ін. Цисплатин в комплексному лікуванні раку голови та шиї. // Методичні рекомендації. -Львів, 1995. - 27 с.

5. Білинський Б.Т., ШпарикЯ.В., Ковальчук І.В., Качмар Т.Б., Огорчак М.А., Косенко Е.Т., Машалига М.С. Профілактика та лікування нудоти і блювання при хіміотераії раку. // Матеріали науково-практ. конф. "Хіміотерапія в комплексному лікуванні онкологічних хворих”. - Чернівці, 13-14 листоп. 1996 р. - С.4-6.

6. Качмар Т.Б., ШпарикЯ.В., Білинський Б.Т., Філіпська Т.А., Кравець А.І. Порівняльна характеристика антагоністів 5НТ(3) рецепторів при лікуванні нудоти та блювоти, викликаної цисплатином у хворих на рак голови та шиї. // Матеріали науково-практ. конф. "Хіміотерапія в комплексному лікуванні онкологічних хворих’1. - Чернівці, 13-14 листоп. 1996 р. - С. 35-36.

7. Кравець А.1., Білинський Б.Т., Качмар Т.Б., Семенів В.О., Шпарик Я.В. Медіана виживання хворих з раком ротової порожнини та глотки після променевої терапії. // Тези доповідей VI Конгресу Світової Федерації Українських Лікарських Товариств. - Одеса , 9-14 вересня 1996. С.168.

8. Качмар Т.Б., Білинський Б.Т., Шпарик Я.В., Кравець А.І., Семенів В.О. Порівняльна ефективності ондансетрону та метаклопраміду при лікуванні блювоти викликаної цисплатином. // Тези доповідей Vl-ro Конгресу Світової Федерації Українських Лікарських Товариств. - Одеса , 9-14 вересня 1996. С.113.

9. Bilynsky В.Т., Khimiak Y.Z., Katchmar Т.В., Kovbuz M.O., Shparik J.V., Artym 1.1., Semeniv V.O. Fifth international conference of Anticancer Research, October 17 - 22, 1995, Corfu, Greece . Enterosorbtion during chemotherapy. Experymental verifiing. // Anticancer Res. - 1995. - V15, N5A. - P. 1722.

10. Katchmar T.B., Bilynski B.T., Shparik J.V. XV-eme Forum de Cancérologie, le 12 -14 juin 1995, Paris. La survie des patients avec des tumeurs avancées de la cavité buccale et de l’oropharynx après la radiothérapie en Ukraine. Il Bull du cancer. -1995. - V.82, N6. - P.490.

11. Кравець A.!., Шпарик Я.В., Качмар Т.Б. Неоад'ювантна хіміотерапія пухлин голови та шиї. // Вінниця, 13-15 вересня 1995р.: Тез. доп. IX з'їзду онкологів України. Київ, 1995. - С. 134-135.

12. Качмар Т.Б., Петрончак O.A., Плахтин Д.Л., Куніна І.О., Коваль Ю.В. Безпосередні причини смерті хворих на рак голови та шиї. // Вінниця, 1315 вересня 1995р.: Тез. доп. IX з'їзду Онкологів України. Київ, 1995. - С 132.

13. ШпарыкЯ.В., Билынский Б.Т., Кравець А.И., Дукач В.М., Иванцов P.M., Ковальчук И.В., Качмар Т.Б., Куфтяк О.В. Рак головы и шеи: лучевая терапия + цисплатин. // Харьков, 16-18 октября 1994 г.: Материалы медицинской секции международного семинара "Организация научных исследований и высшего образования в Израиле и Украине". Харьков, 1994. - С. 8.

14. Билынский Б.Т., ШпарыкЯ.В., Кравець А.И., Дукач В.М., Ковальчук И.В., Качмар Т.Б., Куфтяк О.В. Одновременная радио- и химиотерапия (цисплатин и 5-фторурацил) при поздних стадиях рака головы и шеи. // Харьков, 16-18 октября 1994 г.: Материалы медицинской секции

международного семинара "Организация научных исследований и высшего образования в Израиле и Украине*. Харьков, 1994. - С. 36.

15. ШпарикЯ.В., Білинський Б.Т., Качмар Т.Б., Кравець А.І., Ковальчук І.В., Куфтяк О.О. Хіміотерапія карбоплатином при рецидивах раку голови та шиї. // Променева діагностика захворювань голови та шиї. Одеса, 20-22 вересня 1994 р.: Тез. доп. Української наук.- практ. конф. Київ, 1994. - С. 91-92.

16. Кравець А.І., Шпарик Я.В., Білинський Б.Т., Ковальчук І.В., Куфтяк 0.0., Качмар Т.Б. Одночасна хіміопроменева терапія раку щелепно-лицевої зони. // Променева діагностика захворювань голови та шиї. Одеса, 20-22 вересня 1994 р.: Тез. доп. Укр. наук,-практ. конф. Київ, 1994. - С. 85.

17. Шпарик Я.В., Білинський Б.Т., Кравець А.і., Дукач В.М., Іванців Р.В., Ковальчук І.В., Качмар Т.Б., Куфтяк О.О. Рак голови та шиї: променева терапія + цисплатин. // Матеріали V Конгресу Світової Федерації Українських Лікарських Товариств. - Дніпропетровск, 4-9 вересня 1994. -С.138.

'8. Качмар Т.Б. Неоад'ювантна хіміотерапія цисплатином і 5-фторурацилом орофарингеального раку. П Сучасні питання клінічної та експериментальної онкології. Київ, 18-19 травня 1994 р.: Тез. доп. II Нац. конгресу молодих вчених-медиків України. Київ,-1994. - С. 44.

9. Білинський Б.Т., Шпарик Я.В., Дукач В.М., Качмар Т.Б., Кравець А.І., Ковальчук І. В., Куфтяк 0.0. Застосування нового платинового цитостатика карбоплатину у хворих з рецидивами раку голови та шиї. II Львів, 27-29 травня 1994 р.: Тез. доп. І Конгресу Світової Федерації Українських Фармацевтичних Товариств. - Львів, 1994. - С. 340.

0. Білинський Б.Т., Качмар Т.Б., Куфтяк 0.0., Шпарик Я.В., Кравець А.І. Комбінація променевої терапії з хіміотерапією (цисплатин + фторурацил) у хворих раком органів порожнини рота. II Шляхи впровадження найбільш ефективних методів обліку та лікування онкохворих. Донецьк, 23-24 вересня 1993 р.: Матеріали наук,- практ. конф. онкологів України. Донецьк, 1993. - С. 43. .

21. Шпарик Я.В., Білинський Б.Т., Ковальчук І.В., Куфтяк О.О., Огорчак М.А., Качмар Т.Б. Неоад'ювантна хіміотерапія: надії та проблеми. // Шляхи впровадження найбільш ефективних методів обліку та лікування онкохворих. Донецьк, 23-24 вересня 1993 p.: Матеріали наук.- практ. конф. онкологів України. Донецьк, 1993. - С. 229-230.

RESUME

Katchmar Т. В. The chemotherapy of local advanced cancer of oral cavity and oropharynx. The manuscript. The dissertation for Candidate of medical science degree in the speciality 14.01.07. - oncology. The R. Kavetsky Institut of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology, Ministry of Health Care of Ukraine; Kyiv, 1996. The dissertation is defended, the main materials of which are represented in 10 scientific works, in which the results of treatment of 428 patients with local advanced cancer of oral cavity and oropharynx are presented. It was estimated, that use of neoadjuvant chemotherapy (cisplatin + fluorouracil) in combination with radiotherapy permitted to improve comlete response from

11.9% to 21.1% and overall survival from 7% to 26% when compared with only radiotherapy in group of patients with following characters: only men with IV stage and localisation of primary in oropharynx and oral cavity.

АННОТАЦИЯ

Качмар Т.Б. Химиотерапия местно-распространенного рака полости рта и ротоглотки (рукопись). Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07. - онкология, Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р. Кавецкого НАН Украины; Украинский НИИ онкологии и радиологии М3 Украины; Киев, 1997. Защищается диссертационная работа, основные положения которой изложены в 21 научной работе, содержащей результаты лечения 428 больных с местно-распространенным раком полости рта и ротоглотки. Установлено, что неоадъювантная химиотерапия (цисплатин + фторурацил) в комбинации с лучевой терапией по сравнению с только

лучевой терапией повышает количество полных регрессий с 11,9% до 21,1% и продлевает выживание с 7% до 26% у больных с IV стадией, мужского пола и локализацией рака в полости рта и ротоглотке.

)

КЛЮЧОВІ СЛОВА

Рак ротової порожнини та глотки, прогностичні фактори, хіміотерапія.