Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Химиотерапия диссеминированного рака желудка

российская академия медицинских наук

ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

ОД

На правах рукописи

':'.,) УДК 616.33-006.6-85

Базин Игорь Сергеевич

ХИМИОТЕРАПИЯ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА

ЖЕЛУДКА

(14.00.14 - Оикология)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских

наук

Москва - 1996 г.

Работа выполнена в онкологическом научном центре PAMF (директор - академик АМН России H.H. Трапезников).

Научные руководители:

Академик РАЕН, профессор Г арин A.M.

доктор медицинских наук Ефимов О.Н.

Официальные оппоненты:

доктр медицинских паук, профессор Борисов В.И. докюр медицинских наук, профессор Итин А.Б.

Ведущее учреждение - ¿е/с-с^ /'/^/

т »/3 « | nn¿

Защита состоится 1996 года в часов на засе-

дании Специализированного совета ( ) онкологическою

научного ценфа РАМН (115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ОНЦ РАМН.

Ученый секретарь Специализированного совета

Актуальность проблемы.

До настоящего времени, несмотря на все мероприятия по совершенствованию диагностики "раннего" рака желудка, у большинства пациентов данное заболевание впервые выявляется в далеко зашедших стадиях болезни.

Исходя из данных литературы, рак желудка в России диагностируют в III - IV стадии у 75 % больных, согласно тем же источникам оперативному лечению подвергаются около половины пациентов (Двойрин В.В., Аксель Е.М., Герасименко В.Н., Трапезников H.H. 1993 г.). Из оперированных по поводу рака желудка больных от 40 до 60 % признаются неоперабельными (Габуния З.Р. 1988 г., Летягин В.П. 1980г., Пирогов А.И. 1989 г., Pichlmayer Р. et al., 1982 г., Branchini L. et al., 1981 г. и другие). Это в свою очередь отрицательно сказывается на отдаленных результатах лечения. Так при III стадии болезни пятилетняя выживаемость составляет 38%, а при IV стадии продолжительность жизни исчисляется несколькими месяцами (Двойрин В.В., Аксель Е.М., Трапезников H.H. 1994 г.).

Поскольку большинство больных (более 60%) потенциально нуждается в проведении химиотерапии , либо из-за днссемннации в момент диагностики, либо из-за метастазирования после хирургического лечения, на повестку дня остро встает вопрос о необходимости совершенствования существующих методов и поиска новых путей в лекарственном лечении этого недуга, используемых тогда, когда оперативное лечение невозможно или паллиативно .

До последнего времени результаты химиотерапии рака желудка оставались неудовлетворительными.4 Противоопухолевые препараты практически не влияют на продолжительность жизни этой группы больных.

В конце восьмидесятых начале девяностых годов появился ряд публикаций, свидетельствующих о некотором прогрессе в данном на-

правлении, особенно при лечении местнораспространенного рака желудка. Благодаря применению системной химиотерапии удалось повысить продолжительность жизни больных и увеличить процент опе-рабельносш.

Однако современная химиотерапия рака желудка еще находится на стадии становления, в настоящее время не отработаны базовые лекарственные режимы в зависимости от возраста больных, морфологической структуры опухоли и клинических проявлений болезни, не ясна очередность использования чех или иных комбинаций химиотерапии.

Эго заствляст искать новые варианты лекарственного лечения больных раком желудка, за счет применения разных химиотерапев-тическнх препаратов и разработки более рациональных режимов их использования.

В литсритурс недостаточно осисщсп вопрос о значимости и взаимозаменяемости различных диагностических мероприятий, способных достоверно следить за развитием болезни. Подлежат переоценке критерии эффективности лекарственного лечения рака желудка (рентгенологические , эндоскопические , ультразвуковые , маркерные)

Цель исследования.

Целью данного исследования является попытка повысить эффективность лечения больных распространенным раком желудка, за счет разработки и применения новых методов и схем лекарственной терапии.

Задачи исследования.

1. Проанализировать литературные данные и обобщить опыт отделения клинической фармакологии и химиотерапии ОНЦ РАМН

по лекарственному лечению больных диссеминированным раком желудка.

2. Изучить эффективность н побочные эффекты новых схем химиотерапии диссеминированного рака желудка.

3. Дать сравнительную оценку изученных лечебных комбинаций.

4. Разработать рекомендации для использования химиотерапии диссемннированного рака желудка в практическом здравоохранении.

Научная новизна.

Разработаны новые схемы поли химиотерапии , включающие вумон, митомицин С, этопозид, цисплатин.

Выполнена сравнительная оценка разработанных режимов химиотерапии, используемых при лечении больных диссеминированным раком желудка.

Изучена эффективность химиотерапии по схеме ЕЛР, дополненной регионарным введением химиопрепаратов.

Проведен анализ значимости различных методов обследования, как то гастроскопия, рентгенография желудка, ультразвуковая и компьютерная томография в первичной оценке степени распространения болезни и контроле эффективности лечения .

Научно-практическое зпачепне.

В результате решения поставленных задач в медицинскую практику введены новые режимы химиотерапии диссеминированного рака желудка. Разработаны методические принципы, призванные содействовать npoipeccy научных исследований по дашюй проблеме.

Структура диссертация.

Работа состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, списка литературы. Библиография включает 122 наименований, из них отечественных авторов -19, иностранных - 105. Диссертация изложена на 133 страницах маши-

полисного текста, иллюстрирована 6 диаграммами, 34 таблицами, 4 приложениями и 4 фотографиями.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Нами были проанализированы 109 историй болезни больных диссеминированным раком желудка, находившихся на лечении в отделении клинической фармакологии и химиотерапии ОНЦ РАМН с 1992 по 1995 годы.

Для решения поставленных задач мы использовали 4 режима комбинированной химиотерапии: ЕАР (адриамицин, цисплатин, вепе-зид), NEP (нндран, цисплатин, вепезнд), МЕР (митомицин С, цисплатин, вепезид), МУР (митомицин С, цисплатин, вумон).

В исследование включались пациенты имеющие морфологическую верификацию диагноза, измеряемые проявления болезни.

В таблице № 1 приведены общие сведения о больных. Пациенты разделены на 4 группы, в зависимости от режимов химиотерапии.

Таблица №1.

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬ ных.

СХЕМА ЛЕЧЕНИЯ ЕАР МЕР ^р МУР

пол мужчины 13 33 15 12

женщины 3 19 5 9

медиана возраста 46,69 + 2,35 48,76 + 2,19 48,7 + 2,2 50,1 + 2,5

средний возраст 44,1 49,8 49,4 50

аденокарцинома: низкой средней высокой степени дифференцировки 4 1 6 14 3 12 1 5 7 4 2 7

карцинома $1шрех - 3 1 -

перстневидноклеточнын рак 3 12 3 5

другие гистологические формы 2 8 3 3

Первичная опухоль 9 - - -

Отдаленные метастазы - 12 1 6

Первичная опухоль + отдаленные метастазы 7 35 18 12

Рецидив опухоли + отдаленные метастазы - 5 1 3

У 98 больных диагноз верифицирован гистологически и остальных 11 цитологически. У абсолютного большинства больных при гистологическом исследовании обнаружена аденокарцинома различной степени днффсрснцнровки, другие гистологические формы встречались значительно реже.

Мужчин включенных в исследование было 73, женщин 36. Средний возраст больных составил 48,6 лет. 43 пациента ранее не лечились, 9 больных ранее получали химиотерапию, 56 пациентов подверглись операции - из них 21 больному выполнена радикальная операция, 14 -паллиативная и 21 больным пробная лапаротомия и одному больному помимо оперативного лечения выполнялась химиотерапия. Сведения о предшествующем лечении представлены в таблице №2.

Таблица №2.

ПРЕДШЕСТВУЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ.

Предшествующее лечение Число больных

Проводилась химиотерапия 9

Получали комбинированное лечение ( операция + химиотерапия) 1

Оперативное лечение Радикальная операция 21

Паллиативная операция 14

Пробная лапаротомия 21

Всего больных 66

Степень распространения опухолевого процесса оценивалась по данным рентгенологического и эндоскопического исследований , для оценки характера диссеминацин также использовались рентгенологическое исследование грудной клетки , ультразвуковая и в ряде случаев компьютерная томография брюшной полости и малого газа. У 19 больных при оценке эффекта химиотерапии была изучена динамика изменений уровня опухолевых маркеров СА 19-9 и СЕА.

Оценку результатов лечения и токсичности проводили согласно рекомендациям ВОЗ. Так как часть больных выбыла из под наблюдения после окончания лечения, мы оценивали время прослеженности (длительность наблюдения за пациентом от даты включения в исследование до даты последнего наблюдения).

При проведении настоящего исследования были использованы следующие препараты: доксорубицин, митомицин С, цисплатин, нид-ран (АОЧи), эгопошд (вепезнд, Ур16), тенипозид (вумон, Упгёб).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Режим ЕАР в терапии больных раком желудка.

В этом разделе изложены результаты применения режима ЕАР у больных раком желудка. Данный режим разработан , >УПке , который описал его эффективность в 70% случаев ( 1990 г. ) . Однако последующее изучение этой комбинации другими авторами не подтвердило столь высокой её эффективности. По различным литературным данным ее эффективность колеблется от 6% до 73 %. Мы посчитали необходимым иметь свой собственный опыт в использовании режима ЕАР , попытавшись усилить лечебный эффект этой схемы , добавив к системному введению препаратов их селективное внутриартериалыюе применение.

Комбинация ЕАР предполагает использование адриамицина, ве-пезида и цисплатина следующем режиме.

Адрнамиции 20 мг/м2 в/в етруйно в 1 и 7 дин.

Этоиозцд 100 мг/м2 в/в капельно в 4,5,6 дни.

Цисплатин 40 мг/м2 в/в капельно во 2 и 8 дни.

Курс лечения составлял 2 цикла системной химиотерапии с интервалом в 3 недели. Перед 3 курсом выполняли полное обследование. При отсутствии признаков профессирования болезни , проводили 3-й

цикл лечения с использованием внутрнартериальной регионарной химиотерапии по той же схеме.

Все больные после 3 циклов химиотерапии анализировались в отношении возможности проведения оперативного лечения. При положительном решении операция выполнялась через 4-5 недель после окончания 3 курса химиотерапии.

В случае выполнения радикальной или паллиативной операции, дополнительно проводились 2-3 курса системной химиотерапии, в том же режиме, начиная через один месяц после операции.

У неоперабельных больных проводилось еще 2-3 курса системной химиотерапии.

Лечение по программе ЕАР получили 16 больных .

16 больным было проведено 49 курсов химиотерапии, н среднем

-3.

Перед 3 циклом лечения были оценены все пациенты.

Полная регрессия после лечения зафиксирована у одного больного, получившего 2 курса системной химиотерапии. Регионарная химиотерапия этому больному не проводилась из-за отсутствия проявлений болезни. Дополнительно было выполнено 2 курса системного лечения и больной в дальнейшем находился под наблюдением без проявлений болезни в течении полугода. Через 6 месяцев у пациента развился местный рецидив и метастазы в забрюшинных лимфоузлах. Больной получил еще 2 курса системной химиотерапии , с частичным эффектом и ему была выполнена паллиативная гастрэкгомия. После чего было продолжено наблюдение. Больной в настоящее время без проявлений болезни в течении 57 недель.

Частичная регрессия зарегистрирована у одного больного после I цикла системной химиотерапии.

Стабилизация после 2 курсов лечения -у 10 пациентов . И у четверых больных болезнь про1рессировала на фоне лечения.

Рсшонарная химиотерапия выполнена 8 больным. У больного достигшего полной рецессии регионарная химиотерапия не проводилась из-за отсутствия проявлении болезни. Двое пациентов от регионарного введения отказались, у одного больного невозможно было установить катетер , в связи с анатомическими особенностями , и у чегверых после циклов системной химиотерапии было отмечено про-1рессирование болезни.

У всех 8 пациентов после завершения системного воздействия отмечалась стабилизация процесса. После решонарнон внутриарте-риалыюй химиотерапии у 2 больных зарегистрирована частичная регрессия проявлений болезни, у одного прогрессирование ( за счет декомпенсации стеноза ), и у остальных больных сохранилась стабилизация процесса.

Таким образом в результате лечения по схеме ЕАР один больной достиг полной регрессии проявлений болезни.

Частичные регрессии мы наблюдали у 3 больных (у 1 после одного курса системной химиотерапии и у 2 после выполнения дополнительного цикла регионарной химиотерапии). Длительность ремиссий составила в среднем 53,6 недели. Один больной у которого была достигнута частичная регрессия, от оперативного лечения отказался, и ему была продолжена системная химиотерапия (еще 2 курса). Двум другим пациентам дополнительно выполнено оперативное лечение -радикальная гастрэктомия. Больные продолжают наблюдаться, без проявлений болезни.

Медиана времени до профсссирования при наличии эффекта (полная + частичные рецессии) - 48,25 + 19,15 недель (п = 4) .

У 7 больных зарегистрирована стабилизация процесса. Длительность стабилизации от 9 до 60+ недель в среднем 26,1 недели. Медиана

стабилизации составила 23,045 ± 6,3 недель (п = 7) . У 3 больных имевших стабилизацию процесса был отмечен минимальный эффект, в виде уменьшения проявлений болезни менее чем на 50% . Уменьшение первичной опухоли у 2, исчезновение метастазов в лимфоузлах у 1 пациента. Шести больным достигшим стабилизации была выполнена операция: одному больному в объеме радикальной гасфэктомии при исчезновении метастазов в забрюшинных лимфоузлах, 4 пациентам паллиативная гастрэктомия , так как во время операции были обнаружены изменения в забрюшинных лимфоузлах или диссеминация по брюшине и у одного больного операция завершилась пробной лапа-ротомней.

У остальных 5 пациентов в процессе лечения отмечено прогрес-сирование. Двоим из них, в связи с нарастанием степени стеноза выходного отдела желудка, было выполнено оперативное вмешательство, закончившееся у одного больного формированием обходного гастро-энтероанастомоза и у другого пробной лапаротомией. Медиана времени до прогрессировання у этой группы больных составила 5,99 ± 1,8 недель (п = 5).

Т.о. 10 из 16 больных получавших лечение по схеме ЕАР были в последующем оперированы. Операции были выполнены у одного больного после 1 курса химиотерапии, у двоих после 2 циклов лечения, у 6 после 3 курсов химиотерапии и у одного после 4 циклов. Троим выполнена радикальная гастрэктомия, четверым паллиативная гастрэктомия. У двух пациентов операция завершилась пробной лапаротомией и у одного больного в связи со стенозом выходного отдела желудка был сформирован обходной анастомоз.

Из оперированных больных 6 получали селективную внутрнар-териальную химиотерапию. Из этих 6 больных двоим выполнена радикальная операция, троим паллиативная гастрэктомия и одному пробная лапаротомия. Из 4 больных которые не получали регионар-

ной химиотерапии одному пациенту выполнена радикальная гастрэк-томия, другому паллиативная гастрэктомия, в одном случае операция завершилась формированием гастро-энтероанастомоза и в последнем -пробной лапаротомисй.

Время до прогрессирования и результаты лечения указаны в таблицах № 3 и 4.

Таблица № 3.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ.

РЕЗУЛЬТАТ ЛЕЧЕНИЯ ЧИСЛО БОЛЬНЫХ

ПОЛНАЯ РЕГРЕССИЯ 1(6,25%)

ЧАСТИЧНАЯ РЕГРЕССИЯ 3(18,75%)

СТАБИЛИЗАЦИЯ 7(43,75%)

ПРОГРЕССИРОВАНИЕ 5(31,25%)

Таблица № 4. ВРЕМЯ ДО ПРОГРЕССИРОВАНИЯ (в неделях).

ВРЕМЯ ДО ПРОГРЕССИРОВАНИЯ РЕЖИМ ЕАР

МВДИАНА ВРЕМЕНИ ДО ПРОГРЕССИРОВАНИЯ 23,45 ±6,49

ВРЕМЯ ДО ПРОГРЕССИРОВАНИЯ 3-102+(ср. 24,6)

МЕДИАНА ВРЕМЕНИ ДО ПРОГРЕССИРОВАНИЯ при: полной регрессии 32

частичной регрессии 13 -102+(ср 53,6)

полной и частичной регрессии 48,25 ± 19,15 (п=4)

стабилизации 23,045 + 6,3 (п=7) 9-60 (ср. 22,4)

про1рсссировании 1,8 (п=5) 3 -14 ( ср. 8,5)

Прослежены были все больные . I больной прослежен до смерти и 15 - до даты последнего наблюдения. Средняя продолжительность наблюдения составила 46,8 недель .

Медиана времени прослеженное™ составила 46,19 + 11,6 (п=16) недель. Медианы длительности наблюдения в зависимости от эффективности лечения представлены в таблице № 5 .

Таблица № 5.

ВРЕМЯ ПРОСЛЕЖЕННОСТИ РЕЖИМ EAP

МВДИАНА ВРЕМЕНИ ПРОСЛЕЖЕННОСТИ 46,9 ±11,6(п=16)

ВРЕМЯ ДРОСЛ ЕЖЕ И1-1ОСШ 6-183+(ср. 46,8 + )

МВДИАНА ВРЕМЕНИ nPOtASJKEH-НОСГИ при: полной регрессии ср. 57+

частичной регрессии ср. 118,3 + (70-183+)

полной и частичной регрессии 108,0+8,48 (п=4)

стабилизации 97,5 + 1,06 ( п=7) ср. 40,2 +

прогрессировании И + 2,4 (п=5) 6 - 20 (ср. 11)

Токсичность была оценена у 15 из 16 больных получавших лечение по схеме EAP.

При оценке непосредственной токсичности режима EAP основными побочными эффектами были: тошнота и рвота - 11 случаев, в основном после применения цисплатана. Адекватная противорвотная терапии позволяла легко справляться с этими явлениями.

Отсроченная токсичность характеризовалась в основном гематологическими изменениями и алопецией, а также гастроинтестиналь-ной токсичностью. У одного больного была отмечена кардиальная токсичность, в виде появления экстрасистолии и у одного больного возникло снижение слуха после завершения 3 курсов лечения, у одного - периферическая нейропатия. Другие виды токсичности при лечении по данному протоколу не встречались.

Гематологическая токсичность режима оценена у 12 больных лечившихся по схеме EAP. Превалирующей в гематологической токсичности была лейкопения, 9 больных ( 76 % ), причем у большинства па-

циентов III - IV степени ( была зарегистрирована у 6 случаях). Тром-боцитопения возникла у 2 больных. Анемия - у 5 пациентов I-II степени, анемия как правило была длительной. Лейкопения отмечалась на 1 - 2 неделе после окончания курса, тромбоцитопения на 3 - 4 неделе. В I случае, из-за длительной лейкопении, мы вынуждены были отложить начало очередного курса лечения у больного.

Алопеция отмечена у 11 пациентов . Последняя была полной, но обратимой.

Гастроинтсстинальная токсичность характеризовалась диареей 1-11 степени - у 2 больных. И еще у двоих пациентов возник стоматит.

Характеристика побочных явлений режима EAP представлена в таблице № 6.

Таблица № 6.

ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ РЕЖИМА

EAP.

ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ СТЕПЕНЬ ВСЕГО

I П III IV ЧИСЛО БОЛЬНЫХ %

ТОШНОТА И РВОТА 2 3 4 2 11 73,3

ДИАРЕЯ 1 1 2 13,3

СТОМАТИТ 2 2 13,3

БОЛИ 2 2 13,3

АНЕМИЯ 2 3 5 41,6

ЛЕЙКОПЕНИЯ 1 2 5 1 9 75

ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ 2 2 13,3

КАРДИАЛЬНАЯ 1 1 6,6

ОТОТОКСИЧНОСТЬ 1 1 6,6

АЛОПЕЦИЯ 11 11 733

Т.о. - объективный ответ (ПР+ЧР) ним составил 25 % , ПР - 6,25 , ЧР - 18,75 соответственно. Чувствительность к данному режиму (объективный огает + минимальный эффект) составила 50%. Как следует из нашего опыта, улучшения результатов лечения при добавлении курса регионарной химиотерапии не происходит. Но очевидно и другое - применение комбинированного лечения (химиотерапия +

операция) при местнораспространенном раке желудка увеличивает продолжительность жизни этой категории пациентов.

Токсичность данного режима умеренная, что позволяет проводить полный курс лечения практически всем пациентам.

Режим №Р в терапии больных диссемипнро ванным раком желудка.

Комбинация ЫЕР предполагает использование следующих препаратов :

Нндрап (АСЛЧи) 1 мг/кг в/в струйпо в 1 и 7 дни.

Этопозид 100 иг/и2 в/в капельно в 4,5,6 дни.

Цнсплатин 40 мг/м2 в/в капельно во 2 я 8 дни.

Курс лечения составлял 4 цикла химиотерапии с интервалом в 4 недели. Лечение могло быть отсрочено, в случае низких показателей гемопоэза к моменту начала очередного цикла, до восстановления последних, но не более чем на одну неделю. Если сохранялась лейко-и/или тромбоцитопения доза нидрана снижалась на 25%.

В отделении клинической фармакологии и химиотерапии по программе ^Р получили лечение 20 больных.

20 больным было проведено 44 курса химиотерапии , в среднем-

2.

Полные регрессии при лечении по данному протоколу не встречались. Частичную регрессию мы наблюдали у 1 больного с низко-дифференцированной полиморфной опухолью, после 3 циклов химиотерапии. Длительность ремиссии составила 22 недели.

У 9 больных зарегистрирована стабилизация процесса. И у остальных 9 пациентов в процессе лечения отмечено прогрессирова-ние. Один больной отказался от лечения после 1-го курса.

Одним из критериев оценки результатов лечения, было определение времени до прогрессирования. Медиана времени до прогресси-рования при лечении больных по схеме ЫЕР составила 17,5 + 1,9 (п=19) недель (8 - 25 недель).

Длительность наблюдения была оценена у 18 больных. 6 больных прослежены до даты смерти и 12 - до даты последнего наблюдения , медиана срока прслеженности составила 30,6 + 1,8 недель.

При оценке непосредственной токсичности режима NEP основными побочными эффектами были: тошнота - 6 и рвота - 10 случаев, после применения цисплатина. Эти осложнения купировались введением 5 мг новобана или 8 мг зофрана.

При использовании нидрана , в последующие 1 - 2 дня, 6 больных отмечали усиление болей в желудке. Снижение аппетита и слабость в течении курса лечения испытывали 19 пациентов.

Отсроченная токсичность характеризовалась гематологическими изменениями , алопецией, гастроинтестинальной токсичностью.

Гематологическая токсичность режима оценена у 18 больных и была умеренной. Анемия и лейкопения I - II степени были зарегистрированы в 5 и 10 случаях соответственно. Реже встречалась тромбоци-топения - у 3 больных. Анемия, как правило, была длительной до 3,5 недель, лейкопения отмечалась на 2 - 3 неделе, тромбоцитопения на 3 -4 неделе. Однако в 2 случаях лейкопения была длительной, и мы вынуждены были отсрочить очередной курс лечения у этих больных.

Алопеция была у 15 больных. Наступала у 11 пациентов после 1 курса и у 4 - после второго. Была полной , но обратимой.

Гастроинтестинальная токсичность характеризовалась диареей II степени у 2 больших, отмечалась на 1 неделе , после окончания лечения.

Характеристика побочных явлений режима NEP представлена в таблице № 7.

Таблица № 7.

ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ РЕЖИМА

ГОР.

ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ Г СТЕПЕНЬ ВСЕГО

I и Ш IV ЧИСЛО БОЛЬНЫХ %

ТОШНОТА И РВОТА 6 3 6 1 16 80

ДИАРЕЯ 2 2 10

БОЛИ 8 8 40

АНЕМИЯ 3 2 5 27,7

ЛЕЙКОПЕНИЯ 3 5 1 9 50

ТРОМБОЦИТО-ПЕНИЯ 1 1 1 3 16,6

АЛОПЕЦИЯ 11 11 57,8

Как видно из представленного выше материала режим ЫЕР нельзя отнести к эффективным схемам химиотерапии рака желудка. Так объективный отвег был получен лишь и в 5,2% случаен.

Минимальный эффект отмечен у 5 больных. Чувствительность к лечению (частичная регрессия + мин. ответ) составила 31%. Токсичность комбинации КЕР умеренная.

Режим МЕР в терапии больпых днссемнпировапным раком желудка.

Режим МЕР применялся в двух вариантах: в первом случае мн-томицин С использовался дважды в 1 и 7 дни, а во втором случае лишь в I день.

I вариант: Митомицнн С 5 мг/м2 в/в струйно в 1 н 7 дни.

Этопознд 100 мг/м2 в/в капелыто в 4,5,6 дни. Цисплатин 40 мг/м2 в/в капельпо во 2 н 8 дин.

II вариант: Метомнцип С 8 - 10 мг/м2 в/в струйпо в 1 день.

Этопознд 100 мг/м2 в/в капельпо в 4,5,6 дни. Цисплатин 40 мг/м2 в/в капельпо во 2 и 8 дни.

Курс лечения составлял не менее 4 циклов химиотерапии с интервалом в 4 недели. При наличии объективного эффекта или значительного улучшения субъективного состояния, терапию продолжали после завершения 4 циклов химиотерапии.

Лечение по профаммс МЕР получили 52 больных (первый вариант использован у 27, а второй у 25 пациентов).

21 больной ранее не получали лечение, 5 пациентам проводилась химиотерапия и 26 - выполнено оперативное вмешательство.

Полная рарсссия зафиксирована у пяти больных. Длительность полных рефсссий в среднем - 64 недели.

Частичную регрессию мы наблюдали у 12 больных. Длительность ремиссий составила от 16 до 54+ недель. В среднем - 31,3 недели.

Медиана длительности полных и частичных ремиссий - 44,7 ± 8,9 (п = 17). При использовании 1-го варианта лечения медиана длительности полных и частичных ремиссий была - 33,5 + 4,2 (п = 10) и 49,57+10,45 (п=7) при применении второго. В расчет медианы не включены больные с продолжающейся ремиссией и малым сроком наблюдения.

У 21 больного зарегистрирована стабилизация процесса. Длительность стабилизации от 8 до 73+ недель в среднем 21,6 недели. Медиана стабилизации составила 25,8 ± 1,5 (п=21) (при использовании 1-го варианта лечения 25,73 ± 5,95 ( п=11 ) недели и 20,09 + 2,12 ( п=10 ) ! недель для второго). У 8 больных имевших стабилизацию процесса был отмечен минимальный эффект, в виде уменьшения проявлений болезни более чем на 25%. Уменьшение первичной опухоли у 6 больных, уменьшение мегасгазов в печепи у 3, уменьшение или исчезновение метастазов в лимфоузлах у 5 больных, исчезновение метастазов на брюшине у I нациста.

У остальных 14 пациентов в процессе лечения отмечено прогрес-сирование. Медиана времени до прогрессирования у больных леченных без эффекта-8,6 ± 1,1 (п=13).

Время до прогрессирования и результаты лечения указаны в таблицах № 8 и 9.

Таблица № 8.

РЕЗУЛЬТА! Т»1 ЛЕЧЕНИЯ.

РЕЗУЛЬТАТ ЛЕЧЕНИЯ ЧИСЛО БОЛЬНЫХ %

ПОЛНАЯ РЕГРЕССИЯ 5 9,6

ЧАСТИЧНАЯ РЕГРЕССИЯ 12 23,1

СТАБИЛИЗАЦИЯ 21 40,4

ПРОГРЕССИРОВАНИЕ 14 26,9

Из представленного материала следует, что объективный ответ (полная + частичная регрессии) при лечении по схеме МЕР составляет 32,7 %. Следует отметить, что при использовании двукратного применения митомицина С объективный ответ был 37 %, а при однократном его применении 28 %.

Чувствительность (объективный ответ + минимальный ответ) к лечению комбинацией МЕР была 48 %.

Таблица № 9.

ВРЕМЯ ДО ПРОГРЕССИРОВАНИЯ(иедели).

ВРЕМЯ ДО ПРОГРЕССИРОВАНИЯ РЕЖИМ МЕР

ВРЕМЯ ДО ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ср. 27,9 (5-100+)

МЕДИАНА ВРЕМЕНИ ДО ПРОГРЕССИРОВАНИЯ 30,9+3,4

МЕДИАНА ВРЕМЕНИ ДО ПРОГРЕССИРОВАНИЯ при: полной регрессия ср. 64 (26 -100+)

частичной регресса ср. 31,3 (16 -54+)

полная и частичная регрессии 44,7 + 8,9 ( п = 17 )

стабилизации 25,8 +1,5 (п=21)

прогрессирования 8,6+1,1(п=13)

Прослежены 49 пациентов, 7 больных прослежены до дня смерти и 42 - до даты последнего наблюдения. Средняя длительность наблюдения за больными составила 34,7 недели (6 - 140+). Медиана длительности наблюдения составила 39,09 ± 2,25 (п = 49) недель. Данные по срокам прослсжснности в зависимости от эффекта представлены в таблице № 10. Так для пациентов у которых был зарегистрирован эффект (полная или частичная регрессия), медиана длительности наблюдения равнялась 78,2 + 5,44 (п=15) неделям. В случае стабилизации процесса медиана составляла 32,47 + 4,6 (п = 21) недель. При прогрес-сировании болезни медиана срока наблюдения за больными была: 16,1±0,69(п=13).

Таблица № 10.

ВРЕМЯ ПРОСЛЕЖЕННОСГИ ЖИЗНИ БОЛЬ-НЫХ(недели).

ВРЕМЯ ПРОСЛЕЖЕННОСГИ РЕЖИМ МЕР

СРЕДНЕЕ ВРЕМЯ ПРОСЛЕЖЕННОСГИ (неделя) ср. 34,7(6-140+)

МЕДИАНА ВРЕМЕНИ ПРОСЛЕЖЕННОСГИ 39,09 + 2,25

МЕДИАНА ВРЕ -МЕНИ ПРОСЛЕЖЕННОСГИ при: полной регрессии ср. 75 (28-120+)

частичной регрессии ср. 43,3 (22-65+)

полной и частичной регрессии 78,2 + 5,44

стабилизации 32,47+4,6 (8 -140)

про1рессированин 16,12 + 0,69(6 - 24)

При применении режима МЕР мы не часго сталкивались со сколь-либо серьезными осложнениями, приводящими к прекращению лечения.

При оценке непосредственной токсичности режима МЕР основными побочными эффектами были: тошнота и рвота - 36 случаев. Снижение аппетита и слабость в течении курса лечения испытывали 46 пациентов. Аллергические реакции в виде кожной сыпи отмечены при введении этопозида дважды. У одного больного возник судорожный синдром на фоне применения цисплатина, за счет электролитных нарушении.

Отсроченная токсичность характеризовалась гематологическими изменениями и алопецией, а также гастроинтестинальными нарушениями. У одного больного была отмечены выраженные изменения на ЭКГ и в одном случае наблюдались симптомы периферической ней-ропатии.

Гематологическая токсичность режима оценена у 42 больных. Анемия и лейкопения I - II степени были зарегистрированы у 15 больных . Тромбоцитопения у- 5 больных. Показатели периферической крови, как правило, нормализовались к началу следующего цикла лечения.

Алопеция была отмечена у 39 пациентов .

Гастроинтестинальная токсичность характеризовалась диареей 1-П степени у 6 больных, возникала на I неделе после окончания лечения . У 2 пациентов был стоматит и у одного эзофагит.

Характеристика побочных явлений режима МЕР представлена в таблице №11.

Таблица №11.

ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ РЕЖИМА

МЕР.

ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ СТЕПЕНЬ ВСЕГО

I II III IV ЧИСЛО БОЛЬНЫХ %

ТОШНОТА И РВОТА 5 13 15 3 36 69,2

ДИАРЕЯ 4 2 6 11,5

СТОМАТИТ и ЭЗОФАГИТ 2 1 3 5,7

БОЛИ 1 1 1,9

АНЕМИЯ 4 10 1 15 35,7

ЛЕЙКОПЕНИЯ 2 13 9 2 26 61,9

ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ 4 1 5 11,9

КАРДИАЛЬНАЯ 1 1 1,9

НЕЙРОТОКСИЧНОСГЬ 1 1 14»

АЛОПЕЦИЯ 16 23 39 75

Т.о. режим МНР при умеренной токсичности, является достаточно эффективной схемой химиотерапии при лечении диссемшшро-ванного рака желудка. Объективный ответ (ПР+ЧР) наблюдался у 32,7 % .Чувствительность к данной комбинации (объективный ответ + минимальный эффект) достигала 48,08%.

У больных, леченных с эффектом или достигших стабилизации процесса, улучшается качество и удлиняется продолжительность жизни.

Режим МЕР являегся эффективным при лечении диссеминиро-ванного рака желудка и может быть использован в клинической практике.

Режим МУР в терапии больных днсссминироваиным раком желудка.

Комбинация MVP предполагает использование следующих препаратов :

Мнтомнцнн С 5 мг/м2 в/в струнпо в 1 н 7 дли.

Теннпознд (вумои) 60 мг/м2 в/в капельио в 4,5,6 днн.

Цясплатип 40 мг/м2 в/в капелыю во 2 и 8 днн.

Курс составлял не менее 4 циклов химиотерапии с интервалом в 4 недели. При наличии минимального объективного эффекта или значительного улучшения субъективного состояния, терапию продолжали после завершения 4 курсов.

Лечение по программе MVP получили 21 больной. Из них мужчин было 12 , женщин - 9. 8 больных ранее не получали лечение, 2 пациентам проводилась химиотерапия и 11 - выполнено оперативное вмешательство . 21 больному было проведено 72 курса химиотерапии, в среднем -3.

Полная рарессия зафиксирована у 3 больных , получавших лечение по схеме MVP. Длительность полных регрессий составила от 18 до 57+ недель (ср. - 41,6 недели).

Частичную регрессию мы наблюдали у 6 больных . Длительность ремиссий составила от 18 до 54+ недель. В среднем 44,8 недели. Медиана времени до прогрессирования для больных, у которых на фоне проведенного лечения отмечен эффект (частичная или полная регрессия опухоли) составила 54 + 3,67 + недель (п = 9).

У 6 больных зарегистрирована стабилизация процесса. Длительность стабилизации от 8 до 78+ недель, в среднем 26,5 недель. Медиана стабилизации составила 35,2 + 9,5 недель (п=6). У четверых больных имевших стабилизацию процесса был отмечен минимальный эффект, в виде уменьшения проявлений болезни более чем на 25%. Уменьшение первичной опухоли у 2 больных, уменьшение метастазов в печени у 1, уменьшение или исчезновение метастазов в лимфоузлах у 3 больных.

В настоящее время ремиссия продолжается у 5 из 9 пациентов леченных с эффектом и у 5 из 6 больных, имевших стабилизацию процесса, болезнь не прогрессирует.

У остальных 6 пациентов в процессе лечения отмечено прогрес-сиропание, в сроки от 9 до 11 недель. Медиана времени до професси-рования у з гой группы больных составила 10,17 + 6,4 недель (п=6).

Время до прогрессировать и результаты лечения указаны в таблицах № 12 и 13.

Таблица № 12.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ

РЕЗУЛЬТЛ Т ЛЕЧЕНИЯ РЕЖИМ

ЧИСЛО БОЛЬНЫХ %

ПОЛНАЯ РЕГРЕССИЯ 3 14Д

ЧАСТИЧНАЯ РЕГРЕССИЯ 6 28,5

СТАБИЛИЗАЦИЯ 6 28,5

ПРОГРЕССИРОВАНИЕ 6 28,5

Таблица № 13. ВРЕМЯ ДО ПРОГРЕССИРОВАНИЯ(иедели)

ВРЕМЯ ДО ПРОГРЕССИРОВАНИЯ РЕЖИМ МУР

МЕДИАНА ВРЕМЕНИ ДО ПРОГРЕССИРОВАНИЯ 52,19 +3,9 (п=21)

МЕДИАНА ВРЕМЕНИ ДО ПРОГРЕССИРОВАНИЯ при: полная + частичная регрессия 54 ±3,67(п=9)

стабилизации 35,2 + 9,5 (о=6)

прогрессировянии 10,17 + 6,4 (п = 6)

3 больных прослежены до даты смсрш (один больной умер от острой почечной недостаточности , не связанной с выполненным лечением) и 19 - до даты последнего наблюдения, о 11 из них известно, что они живы. Средняя длительность наблюдения составила 42,9 недели (8 - 57+). Медиана длительности наблюдения - 53,7+5,06 недели. Для леченных с эффектом, больных медиана длительности наблюдения - 54 + 3,67 (п = 9 ) педель, более 50% больных достигших стабили-

зации наблюдаются 48 недель. В случае прогрессировала болезни медиана длительности наблюдения равнялась лишь 12,8 ± 6,87 (п = 6) неделям. Данные по длительности наблюдения представлены в таблице №14.

Таблица № 14. ВРЕМЯ ПРОСЛЕЖЕННОСГИ(педелп).

ВРЕМЯ ПРОСЛЕЖЕННОСТИ РЕЖИМ МУР

СРЕДНЕЕ ВРЕМЯ ПРОСЛЕЖЕН-НОСГИ ср. 42,9 ( 8 - 57 + )

МЕДИАНА ВРЕМЕНИ ПРОСЛЕЖЕННОСТИ 53,7 ±5,06 (п=21)

МЕДИАНА ВРЕМЕНИ полная + частичная регрессии 54 + 3,67(п=9)

НАБЛЮДЕНИЯ при: стабилизация более 50% больных наблюдаются 48 недель

прогрессировал™ 12,8 + 6,87(п=6)

При применении режима MVP , в одном случае мы столкнулись с развитием желудочного кровотечения, что заставило нас прервать лечение. У остальных пациентов мы не отмечали серьезных осложнений.

Непосредственная токсичность режима MVP характеризуется -тошнотой и рвотой, после применения цисплатина - 17 случаев. Снижение аппетита и слабость в течении курса лечения испытывали 19 пациентов. Аллергическая реакция в виде кожной сыпи была отмечена однократно.

Отсроченная токсичность характеризовалась гематологическими изменениями, алопецией и гастроинтестинальной токсичностью,.

Гематологическая токсичность режима оценена у 19 больных, лечившихся по схеме MVP. Анемия и лейкопения I - И степени были зарегистрированы у 8 и 11 больных. Тромбоцитопения у - 2 больных.

Алопеция наблюдалась у 16 пациентов .

Гастроинтестинальная токсичность характеризовалась диареей I-II степени , зарегистрирована у 3 больных . Отмечалась на 1 неделе

после окончания лечения и длилась I - 3 дня. У I пациента был стоматит.

Характеристика побочных явлений режима МУР представлена в таблице № 15.

Таблица № 15.

ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ РЕЖИМА

МУР.

ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ СТЕПЕНЬ ВСЕГО

I II III IV ЧИСЛО БОЛЬНЫХ %

ТОШНОТА И РВОТА 3 4 6 4 17 77

ДИАРЕЯ 2 1 3 18,5

СТОМАТИТ 1 1 7,4

АНЕМИЯ 5 3 8 34,7

ЛЕЙКОПЕНИЯ 3 8 2 1 14 73,9

ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ 2 2 8,6

НЕФРОТОКСИЧНОСГЬ 1 1 2 8,6

АЛОПЕЦИЯ 1 '15 16 85,1

Токсичность режима МУР не высока, что позволяет проводить лечение в полном объеме всем больным.

Т.о. режим МУР при умеренной токсичности, обладает хорошим эффектом при лечении больных диссеминированным раком желудка. Оъсктивиый ответ ( ПР+ЧР ) ним составил 42,8 % . Чувствительность к данному режиму (объективный ответ + минимальный эффект) составила 61,9.

Исходя из приведенных ниже результатов - эффективность химиотерапии колебалась от 5,2% ( при схеме NEP) до 42,2% ( при схеме МУР).

Сравшпелъная оценка полученных результатов лечения представлена в таблице № 16.

Таблица № 16.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ТАБЛИЦА ОЦЕНКИ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА.

РЕЗУЛЬТАТ ЛЕЧЕНИЯ РЕЖИМ

МУР ЕАР МЕР А'ЕР

число больных % число больных % чкло больных % число больных %

ПОЛНАЯ РЕГРЕССИЯ 3 14,2 1 6,25 5 9,6 - -

ЧАСТИЧНАЯ РЕГРЕССИЯ 6 28,5 3 18,7 12 23,1 1 5,2

СТАБИЛИЗАЦИЯ б 28,5 7 43,8 21 40,4 9 47,3

ПРрГРЕССИРО-ВАНИЕ 6 28,5 5 31,3 14 26,9 9 47,3

Важным критерием оценки эффективности лечения мы счетаем время до про1рессирования болезни. Данные по сравнительной оценке представлены в таблице № 17.

Таблица № 17.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ВРЕМЕНИ ДО ПРОГРЕССИ-РОВАНИЯ

ВРЕМЯ ДО ПРОГРЕССИРОВАННЯ РЕЖИМ

МУР ЕАР МЕР МЕР

МЕДИАНА ВРЕМЕНИ ДО ПРОГРЕССИРОВАННЯ 52,19+5,4 23,45 ±6,49 30,9 ±3,4 17,5±1,9

МЕДИАНА ВРЕМЕНИ полной и частичной регрессии 54+3,67 48,2+19,15 44,7± 8,9 22

ДО ПРОГРЕС СИРОВАНИЯ стабилизации 35,2+9,5 23,04+63 25,8± 1,5 17,6

при! прогрессиро-вании 10,17+0,4 5,99+1,8 7,35 ±1,1 8,1

Данные приведенные в таблице четко показывают зависимость времени до прогрессировання от результатов лечения. При полной и

частичной рефсссии, стабилизации и прогрессировании - они тем выше, чем лучше результаты химиотерапии. Несколько большая средняя продолжительность времени до прогрессировать! при лечении по схеме ЕАР вызвана чем, что ряд больных получавших лечение по схемам МУР, МНР нрогрссснронанис не отмечено до настоящего времени.

Медианы времени нрослсжепностн при различных режимах химиотерапии выглядит следующим образом: ЫЕР - 30,6 + 1,8 недель, ЕАР - 98,2 + 23,6 , МЕР - 39,09 ± 2,25, МУР- 53,7 ± 5,06 недель.

Представленные данные показывают зависимость длительности наблюдения за больными от эффекта лечения. Она тем дольше , чем лучше эффект. Наибольшая длительность наблюдения за больными отмечается в группах пациентов , ответивших на проводимую химиотерапию эффектом млн имевших стабилизацию процесса. В случае про!рсссиропания существенных различий в продолжительности наблюдения жизни больных не отмечено. Так у больных ответивших на лечение эффектом медиана времени наблюдения составила : 54+5,06 недели при использовании режима МУР, 108+8,48 недели для ЕАР, 78,2+5,44 недели для МЕР и 22 недели для ЫЕР.

Наряду с попытками увеличить продолжительность жизни больных запущенным раком желудка , не последнее место занимает желание улучшить качество жизни таких людей.

Оценка влияния химиотерапии на качество жизни пациентов может быть предметом отдельной работы. И мы проанализировали ее в общих чертах.

Оценка симшоматичсского эффекта лечения представлена в сводной таблице № 18.

Таблица № 18.

СИМПТОМАТИЧЕСКИЙ н ОБЪЕКТИВНЫЙ ЭФФЕКТ ХИМИОТЕРАПИИ.

КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ КОЛИЧЕСТВО БОЛЬНЫХ

абсолютное число %

КОНТРОЛЬ БОЛИ 51/84 60,7

ПРИБАВКА В ВЕСЕ 54/84 64,2

КОНТРОЛЬ ЛИХОРАДКИ 5/14 35,7

ИСЧЕЗНОВЕНИЕ ДИСФАГИИ 13/29 44,8

КОНТРОЛЬ АСЦИТА 9/39 23

ПАДЕНИЕ УРОВНЯ МАРКЕРОВ 13/30 43,3

ЭНДОСКОПИЧЕСКИЙ ОТВЕТ 35/87 40,2

РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКОЕ УЛУЧШЕНИЕ 26/80 32,5

ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ ПРИ УЛЬТРАЗВУКОВОЙ И КОМПЬЮТЕРНОЙ ТОМОГРАФИИ 40/92 43,4

Из приведенных примеров видно, что более 60% Сольных отмечали снижение интенсивности болей или полное их исчезновение на фоне химиотерапии , 64,2 % пациентов стали прибавлять в весе после проведенного лечения . Неплохо поддавалась лечению дисфагия - у 44,8% больных на фоне химиотерапии исчезли симптомы последней. Хуже , при системном лечении , удавалось контролировать асцит. Поэтому нам приходилось прибегать к лапароцентезу. При дальнейшем лечении около половины пациентов отмечали уменьшение скорости накопления жидкости. В этой же таблице суммированы показатели терапевтического воздействия хнмиопрепаратов, определенные разными методами.

Таким образом симптоматический эффект лечения был выше терапевтического и отмечался у половины больных.

ВЫВОДЫ

1. От 45 до 60% больных раком желудка на разных этапах развития болезни нуждаются в системной противоопухолевой химиотерапии.

2. Оценка эффекта химиотерапии должна проводится после 2-х курсов лечения ( если нет явных признаков прогрсссирования ранее ). Набор исследований должен включать в себя : гастроскопию , рентгенографию желудка , пищевода ( ири кардноэзофагальном раке ) .ультразвуковую томографию органов брюшной полости и малого таза , определение опухолевых маркеров ( САЕ , CA 19-9 ) , флюрогра-фию легких , компьютерная томография выполняется при планировании хирургических операций или нечеткости данных УЗТ.

3. Разработанная нами комбинация MVP , обеспечивает наибольшую эффекшвноегь при дисссмнпированном раке желудка (полные и частичные регрессии составили 42,7%) , токсичность режима умеренная.

Комбинация МЕР по значимости при лечении диссеминирован-ного рака желудка может Сыть поставлена на 2-е место (полные и частичные регрессии составили 33,7% , стабилизация у 40,4%).

5. Возможности комбинации EAP в литературе переоценены. По нашим данным эффект наблюдается у 25% пациентов.

Включение в состав комбинации ACNU не улучшило результатов химиотерапии рака желудка.

7. Время до прогрессирования - показатель эффективности химиотерапии. 58,2% больных, леченных с эффектом ( при всех использованных режимах ), не про!рессировали в течении 72 недель. Медиана времени до протрсссирования составила при стабилизации - 25,9 ± 1,98 ( п = 44), а в случае про!рессирования - 5,29 (п = 33 ).

8. Применение химиотерапии позволило добиться улучшения качества жизни более чем у половины больных .

Симптоматический эффект выражался:

Исчезновение болей - 60,7%.

Увеличение массы тела более чем на 2 кг - 64,2%.

Исчезновение дисфагии - 44,8%.

Прекращение накопления асци та - 23%.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. "Modifications of regimen ЕАР for treatment of advanced gastric cancer".(в соавт. с Жарковым С.А., Хлебновым А.В., Лнчиницером М.Р., Гариным A.M.) / в сб., XVI INTERNATIONAL CANCER CONGRESS ,р. 180., 1994.

2. "Опыт применения трех новых схем полихимиотерапии в лечении больных дисссминированным раком желудка", (в соавт. с Жарковым С.А., Хлебновым А.В., Гариным A.M.) /в сб. тезисов докладов IV всероссийского съезда онкологов, стр. 276-278., 1995 год

3. "Response to cisplatin based combinations in patients with advansed gastric cancer", (в соавт. с Жарковым С.А., Гариным A.M.) /в сб., Second international conference on biology, prevention and treatment of gastrointestinal malignancies, p. 56., 1995.

УЧАСТОК СОЖИТЕЛЬ НОЙ ТЕХНИКИ OHU РАМН

ЗАК.236 ТИРА* {00 ЭК 3.