Химиолучевая терапия в комплексном лечении злокачественных глиом головного мозга

Осинов, Иван Константинович

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Химиолучевая терапия в комплексном лечении злокачественных глиом головного мозга

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Осинов, Иван Константинович Томск 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.12

Автореферат диссертации по медицине на тему Химиолучевая терапия в комплексном лечении злокачественных глиом головного мозга

На правах рукописи

ОСИНОВ ИВАН КОНСТАНТИНОВИЧ

ХИМИОЛУЧЕВЛЯ ТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ГЛИОМ ГОЛОВНОГО МОЗГА

14.01.12 - онкология 14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АФТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 9 ЛЕК 2т

Томск-2010

004616529

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт онкологии Сибирского отделения РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор, член-корр. РАМН Чойнзонов Евгений Лхамацыренович

доктор медицинских наук, профессор

Мусабаева Людмила Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Дыхно Юрий Александрович

доктор медицинских наук, профессор

Завадовская Вера Дмитрневна

Ведущая организация: ГУ Российский онкологический научный центр имени H.H. Блохина РАМН

диссертационного совета Д 001.032.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт онкологии Сибирског отделения РАМН (63409, г. Томск, пер. Кооперативный, 5)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ онкологии СО РАМН, по адресу: г. Томск, пер. Кооперативный,5.

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Защита состоится «_»

.2010 года в

часов, на заседании

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор

Фролова И.Г.

Актуальность проблемы. Заболеваемость опухолями головного мозга в России составляет от 7,42 до 13,9 на 100 ООО населения (Олюшин В.Е. 2005). При этом злокачественные глиомы встречаются в 5-8 случаях на 100 000 и составляют 60-80% всех злокачественных новообразований ЦНС (Смолин A.B. 2007).

За последние годы наметилась тенденция к увеличению заболеваемости злокачественными глиомами в разных возрастных группах, особенно в пожилом возрасте. Частота этих заболеваний неуклонно растет, увеличиваясь на 1,2% в год, достигая плато после 70 лет (Олюшин В.Е. 2005; Смолин A.B. 2007.)

Злокачественные глиомы (мультиформная глиобластома (Grade IV), анапластическая астроцитома (Grade III)), являются наиболее часто встречающимися первичными опухолями головного мозга у взрослых. Проблема лечения данного заболевания является актуальной и ей посвящено большое количество работ, как в России, так и за рубежом (Greenlee R.T., et al. 2000, Central Brain Tumor Registry of the United States - 2004).

Ведущие позиции в современной тактике лечения злокачественных глиом занимает комплексный подход, включающий в себя операцию, лучевую терапию и химиотерапию (Heideman R.L., et al. 1997; DeAngelis L.M., et al. 2001; Selker R.G., et al. 2002)

Во многих работах зарубежных авторов (Kreth F.W., et al. 1999; Lacroix M., et al. 2001; Stark A.M., et al. 2005; Boon Chuang-Pang, et al. 2007) было показано, что существенное увеличение общей выживаемости больных злокачественными глиомами связано с максимальным объемом резекции опухолевой ткани. Однако в самостоятельном варианте хирургическое лечение не приводит к полному выздоровлению больных. Так рецидивы и продолженный рост опухоли после операции наблюдается в 70-80% случаев (Mohan D.S., et al. 1998; Hentschel S.J., et al. 2003).

Проведение в послеоперационном периоде курса дистанционной лучевой терапии на ложе удаленной опухоли или на остаточный объем опухоли в СОД - 60 Гр незначительно увеличивало общую выживаемость, медиану выживаемости до прогрессирования и снижало частоту рецидивов у больных злокачественными глиомами (Laperriere N. et al. 2002; Nieder С. et al. 2004; Синайко В.В., 2006; Карташев A.B., 2008). Несмотря на определенные успехи в хирургии и лучевой терапии злокачественных глиом, существенных изменений в результатах лечения данных опухолей за последнее десятилетие не произошло: трехлетняя выживаемость после традиционного лечения (операция и лучевая терапия) не превышает 27,3% при анапластических формах глиом (Grade III) и 4,3% при глиобластоме (Grade IV) (Олюшин, В.Е. 2005, Синайко В.В. 2006).

Улучшить результаты традиционной терапии стало возможным после включения в схему лечения различных цитостатических препаратов (Mason W. et al., 1997; Rajkumar S.V., et al. 1999; Stewart L.A. 2002). Еще в 90-х годах XX века проведение химиолучевой и последующей химиотерапии производными нитрозомочевины (ломустин, кармустин) на 15-20% позволило повысить

эффективность лечения больных с глиомами высокой степени злокачественности. В целом ряде рандомизированных исследований (EORTC Brain Tumor Group 1991; Hildedrand J., et al. 1994; Cairncross J.G. 1998; Perry J., et al. 2004) было доказано преимущество химиолучевого лечения препаратами ломустин, кармустин, цисплатин, прокарбазин по сравнению с одной лучевой терапией.

Последние десять лет в комплексном лечении глиом активно используется Темодал (темозоломид), который был синтезирован в 1984 г. в Великобритании группой ученых, возглавляемых M.F. Stevens. В сравнительных рандомизированных многоцентровых клинических исследованиях, у больных с рецидивами мультиформной глиобластомы при применении препарата Темодал разовой дозой 200 мг/м"/день в течение 5 дней, каждые 4 недели в сравнении с прокарбазином была получена высокая частота объективных ответов - 21% и 8% соответственно (Yung W.K., et al. 2000; Stupp R., et al. 2002; Newlands E.S., et al. 2003). Больные жили без прогрессирования на 1,5 мес. дольше, общая выживаемость была выше на 6 месяцев (60% против 40%, р=0,019).

Помимо этого достоинством препарата является возможность его применения перорально и проведение химиотерапии в амбулаторных условиях. Преимущества сочетания лучевой терапии (СОД - 60 Гр) с препаратом Темодал в дозе 75 мг/м2, ежедневно, в течение 6 недель лучевой терапии показано в исследовании P.Cypro et. al. (2001) и R. Stupp et al. (2005). Комбинированная химиолучевая терапия в 2 раза снизила риск прогрессирования болезни по сравнению с монотерапией Темодалом (57% и 29% соответственно). Общая эффективность составила 58% по сравнению с 14%, частота полных ремиссий также была значительно выше (29% и 7% соответственно). Поэтому, появление нового противоопухолевого препарата Темодал и применение его в комбинации с лучевой терапией у больных злокачественными глиомами явилось важнейшим событием в онкологии, хотя исследования в клинической практике продолжаются до настоящего времени.

В России широкого клинического исследования при злокачественных глиомах головного мозга, оценивающего в сравнительном аспекте эффективность двух режимов препарата Темодал, в условиях нерадикального оперативного вмешательства (субтотальное или парциальное удаление опухоли) не выполнялось. Во многом это обусловлено ограниченной доступностью препарата Темодал из-за высокой стоимости курса лечения.

В отделении радиологии и опухолей головы и шеи НИИ онкологии СО РАМН с 2005 по 2009 годы проводились клинические испытания препарата Темодал в двух дозовых режимах в сочетании с дистанционной гамма-терапией (тСо) в послеоперационном периоде у больных злокачественными глиомами головного мозга. Клинический материал представлен больными с мультиформной глиобластомой, анапластической астроцитомой.

Необходимость изучения непосредственной эффективности и переносимости химиолучевой терапии в условиях применения двух режимов

препарата Темодал, а так же определение гематологической и общей токсичности очевидна.

Изменения, выявленные у больных злокачественными глиомами в процессе лечения и после его окончания, не всегда могут достоверно определяться традиционными методами лучевой диагностики. Применение магнитно-резонансной томографии, спиральной компьютерной томографии, энцефалосцинтиграфии с туморотропным препаратом ""Тс - Технетрил дает возможность получить дополнительную информацию, и решить вопросы дифференциальной диагностики изменений тканей головного мозга в ранние и поздние сроки наблюдения. Уточненная информация определит показания для проведения повторной операции и возможности продолжения химиолучевого лечения с другими препаратами. Изучение общей и безрецидивной выживаемости, выживаемости без прогрессирования у больных злокачественными глиомами при химиолучевой терапии, а так же токсичности применяемых препаратов, определяет научную новизну и практическую значимость настоящего исследования.

Цель исследования

Улучшение результатов комбинированного лечения больных злокачественными глиомами головного мозга с применением химиолучевой терапии.

Задачи исследования

¡.Изучить непосредственную эффективность комплексного лечения у больных злокачественными глиомами головного мозга с препаратом Темодал в двух режимах и ломустин (CCNU) на фоне применения стандартного курса дистанционной лучевой терапии.

2.0ценить профиль общей и гематологической токсичности в зависимости от применяемых режимов химиолучевого лечения у больных со злокачественными глиомами.

З.Определить возможности энцефалосцинтиграфии с РФП "шТс-Технетрил (ОЭКТ) и магниторезонансной томографии (МРТ) в оценке эффективности комплексного лечения больных злокачественными глиомами головного мозга.

4.Изучить общую выживаемость и выживаемость до прогрессирования с учетом факторов прогноза, у больных злокачественными глиомами головного мозга после комплексного лечения с применением Темодала и ломустина.

5.0ценить влияние повторного оперативного и химиолучевого лечения у больных злокачественными глиомами при прогрессировании или рецидиве заболевания после комплексного лечения, на общую выживаемость и частоту поздних лучевых повреждений.

Научная новизна. Впервые проведено клиническое исследование по сравнительной оценке эффективности применения Темодала (Темозоломид) в двух режимах в сочетании с лучевой гамма-терапией у больных злокачественными глиомами головного мозга после нерадикального оперативного лечения.

Впервые дана оценка эффективности химиолучевой терапии препаратом ломустин (CCNU) в монорежиме в сравнительном аспекте с химиолучевой терапией препаратом Темодап в двух режимах.

Впервые представлены преимущества учета факторов прогноза для дифференцированного подхода к определению тактики лечения у больных злокачественными глиомами головного мозга.

Дана сравнительная оценка возможностей энцефалосцинтиграфии (ОЭКТ) с ""Тс-Технетрилом в сопоставлении с данными МРТ головного мозга при мониторинге эффективности комплексного лечения злокачественных глиом.

Практическая значимость. Разработанный способ химиолучевой терапии с Темодалом в режиме 200 мг/м"/сут и 75 мг/м7сут у больных злокачественными глиомами головного мозга внедрен в практику лечения клинических отделений: опухолей головы и шеи, химиотерапии, радиологии НИИ онкологии СО РАМН.

По результатам данного исследования сформированы показания для проведения послеоперационного химиолучевого лечения больных злокачественными глиомами головного мозга с учетом факторов прогноза и будет предложена новая медицинская технология.

Материалы исследования могут быть использованы в лекционном материале для студентов кафедр онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии медицинских ВУЗов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение в комплексном лечении Темодала в двух режимах и ломустина в сочетании с послеоперационной гамма-терапией в сравнении с контрольной группой лучевой терапии в два раза увеличило показатели общей выживаемости и выживаемости до прогрессирования больных злокачественными глиомами головного мозга.

2. Использование стратификации больных злокачественными глиомами головного мозга по RPA классам, позволяет сформировать показания к назначению варианта послеоперационного химиолучевого лечения.

3. Химиолучевая терапия с Темодалом в двух режимах и не приводит к увеличению общей и гематологической токсичности у больных злокачественными глиомами головного мозга. Частота осложнений связанных с токсичностью препарата не более 5%, в отличие от больных, получавших лучевую терапию в сочетании с ломустином, где частота осложнений 10%.

Апробация. Основные положения диссертационной работы были доложены на заседании областного общества онкологов (2009), на ежегодной конференции молодых ученых, Томск (2007-2010), на III конгрессе по опухолям головы и шеи с международном участием, Сочи (2009), на III Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии "Медицинская физика 2010" в Москве (2010).

Публикации. Результаты исследования опубликованы в 15 печатных работах, отражающих основные положения диссертации, из них 1 в центральной печати.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 148 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 171 источников, в том числе 29 отечественных и 142 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 56 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В НИИ онкологии СО РАМН пролечено 111 больных злокачественными глиомами головного мозга, которым в плане комплексного лечения в послеоперационном периоде проводилась дистанционная лучевая терапия фотонами 1,25 МэВ на область остаточной опухоли на аппарате: Рокус-М и Theratron Equinox MDS Nordion.

Всем больным с клинико-рентгенологическим диагнозом злокачественная глиома головного мозга на первом этапе комплексного лечения была выполнена операция в объеме субтотального удаления опухоли у 82 (73,9 %) больных и парциального удаления опухоли у 29 (26,1 %) пациентов.

Средний возраст больных составил 45±1,3 лет. Средний балл по шкале Карновского - 70%, по ECOG - 2 балла.

В зависимости от применяемых методик комплексного лечения все 111 больных были разделены на 4 группы. Данные по группам представлены на рис. 1.

I группа (основная) - 35 (31,5%) больных (20 мужчин и 15 женщин) с диагнозом злокачественная глиома головного мозга, состояние после субтотального или парциального удаления опухоли, которым в плане комплексного лечения была проведена химиолучевая терапия с Темодалом в режиме разовой дозы 200 мг/м"/сут на курс 5 дней (Tmz - 200).

II группа (основная) - 20 (18,1%) больных (17 мужчин, 3 женщины) с диагнозом злокачественная глиома головного мозга после субтотального или парциального удаления опухоли, которым в плане комплексного лечения проводилась химиолучевая терапия с Темодалом в режиме радиосенсибилизации разовой дозой 75 мг/м"/сут (Tmz - 75) в течение всего курса лучевой терапии 42 дня, включая выходные дни.

III группа (сравнения) - состояла из 21 (19%) пациента (12 мужчин, 9 женщин) с диагнозом злокачественная глиома, состояние после субтотального или парциального удаления опухоли, которым в плане комплексного лечения проводилась химиолучевая терапия с ломустином (CCNU) в режиме 100 мг/м" на курс, один прием каждые 6 недель.

IV группа (исторического контроля) - 35 (31,5%) больных (19 мужчин и 16 женщин) с диагнозом злокачественная глиома головного мозга, состояние после оперативного лечения в объеме субтотального или парциального удаления опухоли, которым в плане комбинированного лечение проводилась только лучевая терапия (ЛТ) в период с 1995 по 2005 годы.

С учетом прогностических факторов (возраст, объем резекции, статус по шкале Карновского, морфология) все больные были распределены в соответствии с RPA (recursive partitioning analysis) классификацией по Curran W.J. 1998 г (табл 1.).

Злокачественные глиомы головного мозга (111 больных)

Оперативное лечение (субтотальное удаление - 82, парциальное удаление - 29)

МРТ/СКТ с контрастированием

ОЭКТ головного мозга с Тс-Технетрилом

I группа II группа III группа

ХЛТс ХЛТ с Темодалом ХЛТ с CCNU

Темодалом 75 мг/м2/сут 100 мг/м2/курс

200 мг/м2/сут (эффект (сравнения)

(основная) радиосенс«билизации) п = 21

п = 35 п = 20 АА - 12

АА- 18 АА -14 МГБ-9

МГБ -17 МГБ-6

IV группа ЛТ

(контрольная) п = 35 АА- 17 МГБ-18

Лучевая терапия СОД - 56 - 60 Гр

МРТ/СКТ с КС жтрастированием ч ерез 1 месяц

ОЭКТ головного мозга с Тс-Технетрилом через 1 мес.

I И

~7_

ХТ Темодалом 200 мг/м2/сут (до 6 курсов)

XTCCNU 100 мг/м2/сут (до 6 курсов)

МРТ/СКТ с контрастированием и ОЭКТ каждые 6 месяцев

Рис. 1. Дизайн клинического исследования

Таблица 1.

Распределение больных по RPA классам в зависимости от диагноза

RPA класс I1 II1 III1-2 IV23 V3 VI3

АА 18 (34,6%) 9 (17,3%) 6 (11,5%) 6 (11,5%) 17 (32,6%) 3 (5,7%)

МГБ 0 0 3 (5%) 23 (38,9%) 23 (38,9%) 3 (5%)

Всего 18 (16,2%) 9 (8,1%) 9 (8,1%) 29 (26,1%) 40 (36%) 6 (5,4%)

RPAIII-IV"- благоприятный прогноз для МГБ RPA IV-VI3 - неблагоприятный прогноз для АА RPA V-VI3 - неблагоприятный прогноз для МГБ

Из таблицы 1 видно, что у больных с анапластической астроцитомой преобладают RPA классы I (благоприятный прогноз) и V (неблагоприятный прогноз)- 18 и 17 больных соответственно. У больных с МГБ в равной степени представлены IV (благоприятный прогноз) и V (неблагоприятный прогноз) классы по 23 пациента. В целом, из 111 пациентов у 52 больных прогноз заболевания оценивался как неблагоприятный.

Методика дистанционной лучевой и химиолучевой терапии

Методика дистанционной лучевой терапии

Дистанционная гамма-терапия на аппарате «Рокус-М» и «Theratron Equinox» с энергией фотонов 1,25 МэВ проводилась всем 111 больным со злокачественной глиомой головного мозга. Лучевая терапия назначалась больным в среднем на 14 сутки после операции.

Гамма-терапия проводилась в 35 случаях ротационным способом (секторное облучение) полями 6x6 и 8x8 см. В остальных случаях использовались два или три статических поля размерами от 6x6 до 10x10 см. Режим облучения: разовая очаговая доза 2,0 Гр, 5 дней в неделю. Суммарная очаговая доза составила 54,0 - 60,0 Гр. Курс лечения - 42 дня с учетом выходных.

Методика химиолучевой терапии

Во всех исследуемых группах химиотерапию назначали с первого дня лучевой терапии.

В I группе 35 больным назначался Темодал per os из расчета разовой суточной дозы 200 мг/м"/сут (280-400 мг) в течение 5 дней, циклами каждые 28 дней, суммарная доза на курс составляла 1400 - 2000 мг. Всего за курс лучевой терапии проводили 2 курса XT Темодалом. В постлучевом периоде прием Темодала продолжали по той же схеме до 6 курсов.

Во II группе - 20 больным назначали препарат Темодал per os из расчета разовой суточной дозы 75 мг/м"/сут (120-140 мг) ежедневно, за час до

проведения ДГТ в течение 42 дней. Курсовая доза составляла 5040 - 5880 мг. Далее в постлучевом периоде больные получали до 6 курсов XT Темодалом по схеме 200 мг/м"/сут (280-400 мг) в течение 5 дней, циклами каждые 28 дней суммарная доза на курс составляла 1400 - 2000 мг.

У 21 больного III исследуемой группы проводилась XJ1T с ломустином (CCNU) из расчета курсовой дозы 100 мг/м2, по схеме один прием раз в 6 недель. Суммарная доза на курс составляла от 140 до 200 мг. Всего было проведено 6 курсов XT ломустином.

Основными критериями оценки эффективности комплексного лечения больных злокачественными глиомами головного мозга являлись: непосредственная эффективность проводимого лечения, частота и сроки возникновения рецидивов (продолженного роста), показатели общей выживаемости и время до прогрессирования, уровень общей и гематологической токсичности, а так же частота местных лучевых реакций и поздних лучевых повреждений окружающих нормальных тканей (кожа, критические органы).

Данные о непосредственной эффективности лечения были получены при анализе СКТ и МРТ снимков в контрольные сроки (1,3, 6 и 12 месяцев.), которые дополнялись данными энцефалосцинтиграфии головного мозга (ОЭКТ) с ""Тс-Технетрил в дозе 600 МБк. Размеры опухоли оценивались по двум взаимно перпендикулярным диаметрам на наибольшем по площади срезе на СКТ и/или на МРТ с контрастным усилением "Омнисканом" и динамике изменения накопления РФП в остаточной опухоли по данным ОЭКТ. Эффективность лечения оценивалась при условии снижающихся или стабильных доз кортикостероидов в течение проводимого лечения (критерий Макдональда). Анализ непосредственной эффективности лечения проводился по критериям ВОЗ 1991 г.

Ранние лучевые реакции и поздние лучевые повреждения оценивались по шкале лучевых повреждений RTOG/EORTC (1995).

Анализ токсичности проводимого лечения проводился с использованием шкалы токсичности по критериям CTC-NCIC.

Статистическая обработка полученных результатов исследования проводилась с помощью пакета «STATISTICA for Windows» фирмы «StatSoft Inc.» версия 6.0, путем вычисления непараметрического критерия U - тест Манна-Уитни и показателя соответствия у2 Пирсона. Показатели выживаемости больных рассчитывались с помощью моментного метода Kaplan - Meier и с применением log - rank теста. Статистически значимыми считались различия при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анализ переносимости химиолучевого лечения показал, что частота общих симптомов (общая слабость, повышенная утомляемость) и симптомов со стороны пищеварительного тракта (тошнота, рвота) и ЦНС (головные боли, судороги) выше в группе больных, получавших ХЛТ с ломустином. Однако статистически значимых различий между группами ХЛТ получено не было (р>0.05). В группах I, II и III значительно чаще, чем в контрольной, наблюдались симптомы со стороны пищеварительной системы, при равной встречаемости симптомов со стороны ЦНС. Различия статистически значимы (р<0.05).

Проведенный анализ гематологической токсичности показал, что максимальное снижение абсолютного числа лейкоцитов до 2,0-2,5х109/л и тромбоцитов до 80-150х103/л в исследуемых группах наблюдалось в основном к 4-5 курсу ХТ. Изменения показателей красной крови (гемоглобин, число эритроцитов) оставались в пределах норм во всех исследуемых группах.

Гематологическая токсичность комплексного лечения по критериям СТС-N00 представлена в таблице 2. Как следует из таблицы 2 в группах больных, получавших ХТ препаратом Темодал, гематологическая токсичность I и II степени наблюдалась реже (Сг I- 23-25% и вг II- 5 %), чем у больных, получавших препарат СС1Чи (вг I- 40 % и вг II- 25%). Различия статистически значимы (р<0.05). Гематологическая токсичность IV степени встречалась в 5% случаев у больных принимавших Темодал независимо от режима ХЛТ, и в 10% случаев у больных, принимавших ломустин.

Клинически гематологическая токсичность IV степени у больных получавших Темодал и ломустин, проявлялась: повышенной кровоточивостью, полименорреей, тромбоцитопенической пурпурой. Данные осложнения потребовали коррекции дозы препарата и назначения специализированного лечения.

Таблица 2.

Гематологическая токсичность комплексного лечения у больных по группам

Степень (Огас1е) Лейкопения Тромбоцитопения

1-группа И-группа Ш-группа 1-группа И-группа Ш-группа

Ог-1 8 (23%)* 5 (25%)* 8 (40%) 2 (5,7%)* 1 (5%)* 6 (30%)

вг-П 2 (5,7%)* 1 (5%)* 5 (25%) 1 (2,8%)* 1 (5%)* 5 (25%)

вг - III 0 0 3 (15%) 0 0 1 (5%)

Сг - IV 0 0 2(10%) 2 (5,7%) 1 (5%) 2(10%)

Примечание: *- различия статистически значимы р<0.05

У больных злокачественными глиомами головного мозга частота осложнений связанных с токсичностью ХТ Темодалом не превышала 5%, а у больных получавших ССЫи она составила 10%. Отмена химиотерапии ломустином потребовалась у одного больного, ввиду развившейся тяжело корригируемой лейкопении.

Местные лучевые реакции кожи 1 и 2 степени по шкале ЭТ(Х}/Е(ЖТС (1995) в области полей облучения наблюдались с одинаковой частотой у больных исследуемых групп. В основном они были представлены - эритемой, эпиляцией и сухим эпидермитом. Общие лучевые реакции после сеансов гамма-терапии были умеренно выраженными. Переносимость больными комплексного лечения была удовлетворительной.

Непосредственная эффективность ХЛТ у больных АА и МГБ, получавших Темодал, была выше по частоте объективного эффекта (полная регрессия + частичная регрессия) в сравнении с больными, принимавшими €('N11 и в группе контроля. Так, у больных с АА в I группе объективный эффект составил 67%, во II группе - 75%, против 41% в III группе больных и 5,5% в контроле. У больных с МГБ объективный эффект на ХЛТ в I группе составил 41%, а во II группе - 55%, против 25% в III группе больных. В контроле объективного эффекта не отмечено (табл. 3.), Однако статистически значимые различия получены только по сравнению с контролем (р<0.05). Данные представлены на рисунке 2 (а,б)

Рис. 2. Непосредственная эффективность ХЛТ у больных: А - анапластической астроцитомой; Б - мультиформной глиобластомой.

Контроль роста опухоли (полная регрессия + частичная регрессия + стабилизация) после химиолучевого лечения у больных АА в I и II группе составил 100% и 91% соответственно, а у больных III группы - 58% (табл. 3). Это было связано с низкой частотой прогрессирования заболевания в группах больных АА, получающих Темодал. Так, частота прогрессирования после ХЛТ в I и II группах не превышала 9%, а в III группе она составила 42%, по сравнению с контрольной группой, в которой частота прогрессирования после ЛТ не превышала 34% (рис. 2.).

Контроль роста опухоли после ХЛТ у больных МГБ исследуемых групп был сопоставим. В I группе больных контроль роста опухоли составил 76%, во II группе - 88%, а в III группе - 75% (табл. 3.). Однако в III группе высокая частота контроля роста опухоли 75% была связана с большей частотой

стабилизации процесса, а у больных, получавших Темодал, с полной и частичной регрессией опухоли. При этом частота прогрессирования у больных МГБ II группы, получавших ХЛТ Темодалом в режиме радиосенсибилизации, составила всего 11%, а в группах I и III - 24% и 25% соответственно (рис. 2.).

Таблица 3.

Объективный эффект и контроль роста опухоли у больных АА и МГБ после ХЛТ

Группы больных с АА Объективный эффект (ПР+ЧР) Контроль роста опухоли (ПР+ЧР+СБ)

I Tmz-200(n-18) 14 (66,7%) 18 (100%)

II Tmz - 75 (n -12) 8 (74,9%) 11 (91,5%)

III CCNU (n - 12) 5 (41,6%) 7 (58,2%)

IV ЛТ (n -18) 1 (5,5%) 12 (66,6%)

Группы больных с МГБ Объективный эффект (ПР+ЧР) Контроль роста опухоли (ПР+ЧР+СБ)

I Tmz - 200 (n-17) 6 (41,0%) 13 (76,0%)

II Tmz - 75 (n - 9) 5 (55,2%) 7 (88,2%)

III CCNU (n - 8) 2 (25%) 5 (75,0%)

IV ЛТ (n - 17) 0 (0%) 3(18,0%)

Примечание: п - число больных в группе

Оценка непосредственной эффективности комплексного лечения

препаратом Темодал у больных АА показала преимущества режимов 200 мг/м"/сут и 75 мг/м"/сут в сочетании с лучевой терапией в сравнении с ломустином и самостоятельной лучевой терапией, что связано с большей частотой объективных эффектов при исследуемых режимах ХТ. Наибольшая частота объективного эффекта наблюдалась у больных анапластической астроцитомой II группы - 50%, у больных I группы она составила 44,3% у больных III группы - 41,6%, а в контроле только - 5,5%. Однако контроль роста опухоли у больных АА, получавших какой-либо вариант химиотерапии, был сопоставим и составил 58-60%, что было в два раза выше по сравнению с контролем - 33,2%.

У больных МГБ после комплексного лечения с Темодалом наблюдалась большая частота объективного эффекта на проводимое лечение по сравнению с ломустином и контролем. Так, в I группе больных объективный эффект составил 23,4%, во II группе - 22,5%, а в III группе - 12,5%. В группе контроля объективный эффект не зарегистрирован.

Контроль роста опухоли, при проведении ХТ у больных МГБ в I группе составил 35%, во II группе - 45%, и в III группе больных 50%. Во многом это было связано с большей частотой стабилизации процесса в группе больных, получающих ХТ ломустином (ССЖ1), а в группах больных, принимавших Темодал, за счет частоты полных и частичных регрессий. Данные представлены на рисунке 3 и в таблице 4.

Рис. 3. Непосредственная эффективность комплексного лечения больных: А-анапластической астроцитомой; Б - мультиформной глиобластомой.

Таблица 4.

Объективный эффект и контроль роста опухоли у больных АА и МГБ после _комплексного лечения (ХЛТ + ХТ)_

Группы больных с АА Объективный эффект (ПР+ЧР) Контроль роста опухоли (ПР+ЧР+СБ)

I Тшг - 200 (п -18) 8 (44,3%) 11(60,9%)

II Тпк - 75 (п -12) 6 (50%) 7 (58,3%)

III ССШ (п - 12) 5 (41,6%) 7 (58,2%)

IV ЛТ (п- 18) 1 (5,5%) 6 (33,3%)

Группы больных с МГБ Объективный эффект (ПР+ЧР) Контроль роста опухоли (ПР+ЧР+СБ)

I Тли-200 (п-17) 4 (23,4%) 6 (35,1%)

II Тпа. -75 (п- 9) 2 (22,5%) 7 (45,0%)

III ССШ (п-8) 1 (12,5%) 4 (50,0%)

IV ЛТ (п- 17) 1 (5,8%) 5 (29,0%)

Примечание: п - число больных в группе

В оценке непосредственной эффективности химиолучевой терапии у 34 больных злокачественными глиомами в качестве дополнительного метода

диагностики была проведена энцефалосцинтиграфия с туморотропным РФП "Тс-Технетрил в дозе 600 МБк.

Из 34 больных до начала ХЛТ у 13 (АА-7, МГБ-6) было выявлено накопление РФП в остаточной опухоли в диапазоне от 67% до 863% (медиана -375%). После ХЛТ гиперфиксация РФП в остаточной опухоли зарегистрирована у 16 больных (АА-8, МГБ-8) в диапазоне от 83% до 763% (медиана - 205%), и в 7 (АА-4, МГБ-3) случаях она была достоверно ниже показателей до ХЛТ (р<0.05). Данные изменений показателей накопления РФП в динамике в остаточной опухоли представлены на рисунке 4.

Гиперфиксацию РФП в опухоли в значениях менее 200% у 6 больных (АА-2, МГБ-4) следовало дифференцировать с посттерапевтическими изменениями (ишемия зоны облучения, постлучевой отек, ранний радионекроз и другие), что потребовало повторения исследования в динамике.

В контрольный срок - через 6 месяцев после ХЛТ ОЭКТ с 99шТс-Технетрил было проведено 29 больным (АА-15, МГБ-14) из них у 16 (55%) больных по данным энцефалосцинтиграфии гиперфиксация РФП в остаточной опухоли варьировала от 220% до 745% (медиана - 342%), что свидетельствовало о прогрессировании заболевания. У остальных 13 (46%) больных (АА-7, МГБ-6) по данным ОЭКТ признаков продолженного роста опухоли или рецидива не наблюдалось.

Изменения показателей накопления РФП

пациенты

Примечание: -ф- различия статистически значимы

Рис. 4. Изменения показателей накопления РФП в остаточной опухоли в динамике.

Проведенный в нашем исследовании сравнительный анализ выживаемости до прогрессирования и общей выживаемости у больных АА и МГБ в зависимости от прогноза, показал значимые различия в данных показателях между больными с благоприятным и неблагоприятным прогнозом.

Так, медиана выживаемости до прогрессирования в I группе больных АА с RPA I-III (благоприятный прогноз) составила 14,0±6,0 месяцев, а во II -10,0±4,2 месяца по сравнению с больными тех же групп, но с RPA TV-VI

(неблагоприятный прогноз) - 4,0+1,5 и 5,0±0,5 месяцев соответственно. Различия были статистически значимы (р<0.05).

Для больных с МГБ RPA IV (благоприятный прогноз) первой и второй групп получены аналогичные результаты: медиана выживаемости до прогрессирования в I группе - 35,5±9,8 мес; во II группе - 10,0±2,3 месяца в сравнении RPA V-VI (неблагоприятный прогноз) - 6,0±0,8 и 4,5±1,0 соответственно. Различия статистически достоверны (р<0.05).

В группе III различия общей выживаемости и выживаемости до прогрессирования в зависимости от прогноза были значимы только для больных с АА. Так, медиана выживаемости до прогрессирования у больных АА с благоприятным прогнозом (RPA I-III) составила 12,0±2,2 месяца, а у больных с неблагоприятным набором прогностических факторов (RPA IV-VI) -3,0±0,2 мес. Различия статистически значимы (р<0.05). У пациентов с МГБ, несмотря на двукратную разницу по медиане выживаемости до прогрессирования, между больными с благоприятным (13±0,8 мес.) и неблагоприятным (6,0±0,5 мес.) прогнозом статистически значимых различий получено не было (р>0.05). Данные представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Медиана выживаемости до прогрессирования у больных АА и МГБ в зависимости от RPA класса

Медиана выживаемости до прогрессирования (мес.)

Диагноз Благоприятный прогноз Неблагоприятный прогноз

RPA класс J-III RPA класс IV-VI

I группа II группа III группа IV группа I группа II группа III группа IV группа

АА 14,0±6,0 * 10,0±4,2 * 12,0±2,2 * 5,5+3,8 4,0±1,5 5,0±0,1 3,0±0,2 4,0±0,9

RPA класс IV RPA класс V-VI

МГБ 35,5±9,8 * 10,0±2,3 * 13,0+0,8 4,0±3,4 6,0±0,8 * 4,5±1,0 6,0±0,5 1,5±1,1

Примечание: * - различия статистически значимы по сравнению с контролем и между группами благоприятного и неблагоприятного прогноза.

В IV группе больных АА и МГБ значимых различий в показателях общей выживаемости и выживаемости до прогрессирования в зависимости от факторов прогноза получено не было (р>0.05).

При сравнении показателей общей выживаемости и выживаемости до прогрессирования у больных АА и МГБ с благоприятным прогнозом (ИРА I-III/ IV) между I, II исследуемыми группами и контролем получены статистически значимые различия (Рис. 5.).

Общая выживаемость больных АА с RPA классом МП • Умерля ■ Живы

0,8

S й 0,6

| 0,4 2

I 0.2

0.0

Общая выживаемость больных МТБ ЯРА IV • Умерли ' Живы

1 в р = 0,01

1 1 . 1 U I Ц [--------------

1 U Ч__ ! :

U- ■

Б -----1 к----, 1 — ссмч — лт ----Тпя200

0 10 20 30 40 50

Рис. 5. Общая выживаемость (А, В) и 6 - месячная выживаемость до прогрессирования (В, Г) у больных АА и МГБ.

У больных III группы с благоприятным прогнозом общая выживаемость статистически значимо различалась по сравнению с контролем только при АА.

Однако значимых различий в общей выживаемости у больных АА и МГБ с благоприятным прогнозом между группами I, II и III у получено не было (р>0.05).

У больных анапластической астроцитомой с неблагоприятным прогнозом (КРА IV-VI), ни один вариант химиолучевого лечения не позволил увеличить показатели шестимесячной выживаемости, а так же медиану выживаемости до прогрессирования.

У больных мультиформной глиобластомой с неблагоприятным набором клинических факторов прогноза (ИРА У-У1) проведение ХЛТ с Темодалом в I исследуемой группе, статистически значимо увеличило показатели выживаемости до прогрессирования и общей выживаемости больных в сравнении с контролем (р<0.05). Аналогичных результатов не было получено во II и III группах при сравнении с контролем.

При анализе результатов комплексного лечения больных злокачественными глиомами головного мозга без учета факторов прогноза были получены следующие результаты. Показатели общей выживаемости и выживаемости до прогрессирования в I и II группах больных с АА и МГБ, получавших комплексное лечение с препаратом Темодал, были статистически значимо выше по сравнению с контрольной группой, где лучевая терапия проводилась в самостоятельном варианте (рис. 6 и 7). В I группе одногодичная выживаемость до прогрессирования у больных АА составила 38,8+11,4% у больных МГБ - 29,4±11,5% в группе контроля аналогичные показатели были значимо ниже 22,2±9,7% и 11,7±7,8% соответственно (р<0.05), что указывает на эффективность сочетания ХТ с Темодалом с ЛТ в избранном режиме. Пятилетняя общая выживаемость больных АА составила 16,0+10,0%, а у больных МГБ достигнуты показатели трехлетней общей выживаемости -17,6+9,7%. В группе контроля показатель общей пятилетней выживаемости у больных АА был 5,5±5,3%, а у больных с МГБ трехлетняя общая выживаемость 5,8±5,7%. Различия статистически значимы (р<0.05).

В группе II у больных АА и МГБ были получены следующие показатели одногодичной выживаемости до прогрессирования при АА - 50,0±12,6% и при МГБ - 40,0±15,4%. Различия статистически значимы с контрольной группой больных, где одногодичная выживаемость до прогрессирования 22,2±9,7% и 11,7±7,8% соответственно (р<0.05). При этом общая трехлетняя выживаемость у больных АА составила 31,¡±12,3%, а у больных МГБ достигнуты показатели двухгодичной общей выживаемости - 20,0±12,4%. В группе контроля трехлетняя выживаемость больных АА составляет - 16,6±8,7%, двухгодичная общая выживаемость больных с МГБ - 11,7±7,8%. Различия статистически значимы (р<0.05).

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete Censored

Месяцы

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete Censored

Месяцы

Рис. 6. Выживаемость до прогрессирования у больных АА и МГБ в исследуемых группах по сравнению с контролем

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Умерли Живы

CCNU

Cumulative proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Умерли •:■ Живы

Месяцы

Рис. 7. Общая выживаемость больных АА и МГБ в исследуемых группах по сравнению с контролем.

В III группе одногодичная выживаемость до прогрессирования у больных АА составила 59,8±11,0%, у больных МГБ - 22,8+9,8%. Различия с контролем статистически значимы только для больных с АА (р<0,05). В группе сравнения достигнуты показатели только общей одногодичной выживаемости больных, которая составляет для больных с АА 59,6±14,6%, для больных МГБ -50,0+13,6% по сравнению с контролем 22,2±9,7% и 17,6+9,2% соответственно. Различия статистически значимы (р<0.05).

Сравнения результатов комплексного лечения больных АА и МГБ представлены в таблице 6 и 7.

Таблица 6.

Сравнение показателей выживаемости до прогрессирования между исследуемыми группами больных АА и МГБ

Диагноз Одногодичная выживаемость до прогрессирования (%) Мед прог иана выживаемости до рессирования (месяцы)

Группа I Группа II Группа III Группа IV Группа I Группа II Группа III Группа IV

АА 38,8±11,4 * 50,0±12,6 * 59,8+11,0 * 22,2±9,7 10,0+4,9 * 10,0±3,1 * 8,0±2,1 * 5,0±3,0

МГБ 29,4+11,5 * 40,0±15,4 * 22,8±9,8 11,7±7,8 6,0+4,6 * 8,0+2,1 * 6,0±1,2 3,0±2,0

Примечание: * - различия статистически значимы по сравнению с контролем

Таблица 7.

Сравнение показателей общей выживаемости между исследуемыми группами

больных АА и МГБ

Диагноз Одногодичная выживаемость (%) Медиана общей выживаемости (месяцы)

Группа I Группа И Группа III Группа IV Группа I Группа II Группа III Группа IV

АА 60,0±11,4 * 77,0±11,2 * 57,6±14,6 * 22,2+9,7 14,0±5,1 * 14,5+4,3 * 12,0±2,0 * 7,0+3,8

МГБ 52,9+11,5 * 50,0+13,7 * 50,0±13,6 * 18,0+7,8 13,0+4,3 * 11,5±2,9 * 12,0+1,5 * 6,0+2,5

Примечание: * - различия статистически значимы по сравнению с контролем

Проведенный анализ рецидивов после полного ответа на комплексное лечение показал, что в I группе из 7 (20%) больных (АА - 5, МГБ - 2), у 4 пациентов с АА (22,2%) возник рецидив в зоне полей облучения в срок до 5 лет: на 2 году - один, и на 4 году - 3 рецидива. У 2 больных с МГБ рецидивы возникли на первом году наблюдения.

Во II группе из 3 (20%) больных АА, имевших полный ответ на проводимее лечение, рецидивов в настоящее время нет.

В III группе полный ответ на комплексное лечение был у 3 (15,7%) больных с АА. В настоящее время признаков рецидива у больных нет.

У больных с прогрессированием или с рецидивом заболевания после комплексного лечения (XJIT+XT), при возможности было проведено повторное оперативное лечение с последующим курсом лучевой или химиолучевой терапии (табл. 8.).

Таблица 8.

Частота повторного оперативного и химиолучевого лечения при прогрессировании после комплексного лечения (XJ1T+XT).

Группа Диагноз Повторная операция Повторная ХЛТ

I - Темодал 200 мг/м" АА п -18 2(11,1%) 2(11,1%)

МГБ п- 17 4 (23,5%) 3(17,6%)

II - Темодал 75 мг/м" АА п-12 3 (25%) 2 (16,6%)

МГБ п - 8 4 (50%) 3 (37,5%)

III - CCNU 100 мг/м" АА п-12 2 (16,6%) 1 (8,3%)

МГБ п - 9 0 0

Как следует из таблицы 8, при прогрессировании болезни после комплексного лечения у 15 (19,7%) из 76 пациентов было выполнено повторное оперативное лечение, после которого лишь 11 (14,4%) больным проводилась повторная химиолучевая терапия. Четверо больных погибли в срок до 3 месяцев после оперативного лечения.

В контрольной группе больных повторные курсы лучевой терапии были проведены 3 (17,6%) больным с АА и 4 (22,2%) больным с МГБ при прогрессировании до одного года.

Повторное оперативное и химиолучевое лечения больных злокачественными глиомами головного мозга после прогрессирования или рецидива заболевания увеличило общую выживаемость. Однако проведение повторного комплексного лечения (операция+ЛТ/ХЛТ) ассоциировалось с большей частотой поздних лучевых повреждений головного мозга и зависело от сроков проведения. У больных I группы, частота поздних радионекрозов составила - 5,7%, однако в данной группе повторные курсы лучевой терапии проводились не ранее года после первого курса ХЛТ. Частота поздних радионекрозов в контрольной группе составила 8,5% ввиду того, что повторный курс ЛТ чаще всего проводился на первом году наблюдения.

ВЫВОДЫ

1. Комплексное лечение у больных анапластической астроцитомой (АА) и мультиформной глиобластомой (МГБ) с применением препарата Темодал в двух режимах - 200 мг/м"/сут и 75 мг/м"/сут и препарата ломустин в режиме 100 мг/м" позволяет получить большую частоту объективных эффектов: при АА - 44,3%, 50,0%, 41,1%; при МГБ - 23,4%, 22,5% и 12,5% соответственно, по сравнению с лучевой терапией в самостоятельном варианте - 5,5% и 0% соответственно.

2. Профиль общей и гематологической токсичности по критериям СТС-NCIC у больных злокачественными глиомами головного мозга в условиях применения препарата Темодал в двух режимах при сочетании с лучевой терапией был удовлетворительный, осложнения связанные с гематологической токсичностью препарата не превышали 5%. У больных, получавших лучевую терапию в сочетании с ломустином, уровень токсичности был значимо выше, а частота осложнений составила 10%.

3. Проведение энцефалосцинтиграфии с РФП "Тс-Технетрил (ОЭКТ) в качестве дополнительного метода диагностики к магниторезонансной томографии (МРТ) позволяет оценить непосредственную эффективность комплексного лечения и более точно отражает динамику патологического процесса на контрольных этапах наблюдения больных злокачественными глиомами головного мозга.

4. Общая выживаемость и выживаемость до прогрессирования у больных АА и МГБ с благоприятным и неблагоприятным прогнозом имела существенные различия. У больных с благоприятным прогнозом общая одногодичная выживаемость при АА в I группе составила 76,4±11,0%, во II - 100±0,2% и в III группе 75,0+9,6%; при МГБ - 83,0+12,4%, 80,0±17,6% и 50,0±13,4% соответственно в сравнении с контролем: при АА -35,7±9,8%, при МГБ - 27,0±10,7% (р<0,05). У больных АА и МГБ с неблагоприятным прогнозом проведение комплексного лечения не улучшило показатели выживаемости больных в сравнении с контролем, кроме одной группы больных МГБ, получавших XJIT и ХТ в режиме Темодал 200 мг/м"/сут.

5. Показатели выживаемости до прогрессирования у больных АА и МГБ I и II групп были значимо выше по сравнению с контролем. В III группе выживаемость до прогрессирования была значимо выше только у больных АА. Общая одногодичная выживаемость у больных злокачественными глиомами после комплексного лечения с препаратами Темодал в двух режимах и ломустин статистически значимо не различалась между избранными режимами химиотерапии, но была значимо выше по сравнению с контролем. В I группе больных были достигнуты показатели пятилетней выживаемости при АА - 16,0±10% (р<0,05) и четырехлетней выживаемости при МГБ - 8,8±4,2% (р<0,05).

6. У больных с рецидивами злокачественных глиом или прогрессированием заболевания после комплексного лечения проведение повторной операции с химиолучевой или одной лучевой терапией увеличивает общую выживаемость, но ассоциируется с большей частотой поздних лучевых повреждений тканей головного мозга и критических органов. У больных I группы в срок до 5 лет частота поздних радионекрозов составила - 5,7%, а в контроле - 8,5%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.При благоприятном и неблагоприятном прогнозах у больных МГБ с первичной или рецидивной опухолью в послеоперационном периоде следует проводить XJ1T с Темодалом в режиме 200 мг/м~/сут или 75 мг/м"/сут, с последующей XT до 6 курсов суммарно.

2.Больным АА с неблагоприятным прогнозом рекомендована лучевая терапия в самостоятельном варианте, так как XJ1T с препаратами Темодал и ломустин у данной категории больных не имеет существенных преимуществ.

З.Энцефалосцинтиграфию с РФП 99тТс-Технетрил (ОЭКТ) следует включать в план обследования больных злокачественными глиомами головного мозга в качестве дополнительного метода диагностики к магниторезонансной томографии (МРТ), так как данные ОЭКТ позволяют более полно отразить динамику патологического процесса на контрольных этапах наблюдения больных.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ

1. Осинов И.К. Контрастированная МРТ и ОЭКТ с ""Тс-Техпстрилом в оценке лечения злокачественных глиом головного мозга Темодалом [текст] / О.Б. Величко, М.Н. Нечитайло, Л.И. Мусабаева, И.Ю. Ефимова, И.К. Осинов, В.П. Григорьев, В.Ю. Усов // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - Прил.№ 1. - С. - 25.

2. Осинов И.К. Переносимость лучевой терапии у больных с первичным поражением головного мозга в сочетании с химиотерапией Темодалом [текст] / И.К. Осинов, Л.И. Мусабаева, М.Н. Нечитайло // Сборник материалов научно-практической конференции: "Лучевое и химиолучевое лечение в онкологии". - Египет, 2007. - С. - 52.

3. Осинов И.К. Переносимость химиолучевой терапии у больных с глиальными опухолями головного мозга [текст] / И.К. Осинов, М.Н. Нечитайло // Сборник материалов II региональной конференции молодых ученых им. Академика РАМН Н.В. Васильева: "Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии".- Томск, 2007 - С. - 72.

4. Осинов И.К. Лучевая терапия с Темодалом у больных злокачественными глиомами головного мозга [текст] / И.К. Осинов, М.Н. Нечитайло // Сборник материалов III региональной конференции молодых ученых им. Академика РАМН Н.В. Васильева "Актуальные вопросы

экспериментальной и клинической онкологии" Сибирский онкологический журнал.- Томск, 2008. Прил. № 1. - С. - 100-101.

5. Осинов И.К. Химиолучевая терапия злокачественных глиом [текст] / И.К. Осинов, М.Н. Нечитайло, Л.И. Мусабаева, О.Б. Величко // Сборник материалов V съезда онкологов и радиологов СНГ. - Ташкент, 2008 -С. 55.

6. Осинов И.К. Химиолучевое лечение у больных злокачественными глиомами головного мозга [текст] / И.К. Осинов, М.Н. Нечитайло // Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых: "Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины". - Санкт-Петербург, 2008. - С. 142-144.

7. Осинов И.К. Комбинированное лечение злокачественных глиом головного мозга [текст] / И.К. Осинов, М.Н. Нечитайло, Л.И. Мусабаева, О.Б Величко, Н.Г. Катаева, И.Н. Удинцева, И.Г. Синилкин // Сборник материалов V региональной конференции посвященной 120-летию лечебного факультета СибГМУ: «Достижения современной лучевой диагностики в клинической практике". - Томск, 2008.- С. 262-264.

8. Осинов И.К. Лучевая терапия в сочетании с Темодалом в лечении опухолей ЦНС [текст] / И.К. Осинов, Л.И. Мусабаева // Сборник материалов XII Российского онкологического конгресса. - Москва. -С. 144.

9. Осинов И.К. Комбинированное лечение злокачественных глиом [текст] / И.К. Осинов, М.Н. Нечитайло, Л.И. Мусабаева // Сборник материалов X конгресса с международным участием: "Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении". - Турция, 2008. - С. 121.

Ю.Осинов И.К. Химиолучевая терапия с Темодалом злокачественных глиом головного мозга [текст] / И.К. Осинов, М.Н. Нечитайло, Л.И. Мусабаева // Сборник материалов III конгресса с международным участием: "Опухоли головы и шеи". - Сочи, 2009. С - 55.

11.Осинов И.К. Химиолучевая терапия мультиформной глиобластомы [текст] / И.К. Осинов, Л.И Мусабаева, М.Н. Нечитайло И Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием: «Проблемы современной онкологии". -Барнаул, 2009-С. 181.

12,Осинов И.К. Результаты химиолучевой терапии злокачественных глиом головного мозга [текст] /И.К. Осинов, Л.И. Мусабаева, Е.Л. Чойнзонов, М.Н. Нечитайло // Сборник материалов Российской научно-практической конференции с международным участием посвященной 30-летию НИИ онкологии СО РАМН: "Современная онкология: достижения и перспективы развития». - Томск, 2009 - С. 33.

13.Осинов И.К. Новая технология лечения злокачественных новообразований головного мозга с применением химиолучевой терапии [текст] /И.К. Осинов, Л.И. Мусабаева, ЕЛ. Чойнзонов, М.Н. Нечитайло // Сборник материалов III научно-практической конференции с

международным участием: "Инновационные технологии в медицине".-Хургада, 2009. - С. 178. 14.Осипов И.К. Химиолучевое лечение злокачественных глиом головного мозга с применением Темодала [текст] / И.К. Осинов, Л.И. Мусабаева, ЕЛ. Чойнзонов, М.Н. Нечитайло // Сибирский онкологический журнал -2009.- №6,- С. 5-12. 15.Осинов И.К. Химиолучевая терапия злокачественных глиом головного мозга [текст] / И.К. Осинов, Л.И. Мусабаева, ЕЛ. Чойнзонов, М.Н. Нечитайло // Сборник материалов III Евразийского конгресса по медицинской физике и инженерии: "Медицинская физика 2010".-Москва, 2010. - С. 87.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ АА - анапластическая атроцитома ЛТ - лучевая терапия МГБ - мультиформная глиобластома МРТ - магниторезонансная томография ОЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография РОД - разовая очаговая доза СОД - суммарная очаговая доза XT - химиотерапия ХЛТ - химиолучевая терапия

CTC-NCIC - Clinical Trial Center of National Cancer Institute Canada RPA - recursive partitioning analysis

Тираж 100. Заказ № 1097. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники 634050. г. Томск, пр. Ленина. 40. Тел.: 53-30-18.

Оглавление диссертации Осинов, Иван Константинович :: 2010 :: Томск

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Характеристика злокачественных новообразований головного мозга.

1.2. Современные подходы к лечению злокачественных глиом головного мозга.

1.3. Дистанционная лучевая терапия злокачественных глиом головного мозга.

1.4. Дифференциальная диагностика рецидивов и лучевых повреждений головного мозга.

1.5. Химиотерапия злокачественных глиом головного мозга.

1.6. Новый противоопухолевый препарат Темодал. Фармакокинетика, механизм действия, режимы применения.

1.7. Химиолучевая терапия с Темодалом, переносимость, результаты лечения.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Переносимость химиолучевой терапии.

3.2. Непосредственная эффективность комплексного лечения у больных злокачественными глиомами головного мозга.

3.3. Результаты комплексного лечения больных злокачественными глиомами головного мозга в зависимости от RPA класса.

3.4. Результаты комплексного лечения больных злокачественными глиомами головного мозга.

3.5. Отдаленные лучевые повреждения тканей головного мозга у больных злокачественными глиомами после комплексного лечения.

Введение диссертации по теме "Онкология", Осинов, Иван Константинович, автореферат

Актуальность проблемы

Заболеваемость опухолями головного мозга в России составляет от 7,42 до 13,9 на 100 ООО населения в год. При этом злокачественные глиомы встречаются в 5-8 случаях на 100 ООО и составляют 60-80% всех злокачественных новообразований ЦНС (Смолин A.B. 2007).

Во многих работах зарубежных авторов (Kreth F.W., et al. 1999; Lacroix M., et al. 2001; Stark A.M., et al. 2005; Boon Chuang-Pang et al. 2007) было показано, что существенное увеличение общей выживаемости больных злокачественными глиомами связано с максимальным объемом резекции опухолевой ткани. Однако в самостоятельном варианте хирургическое лечение не приводит к полному выздоровлению больных. Так, рецидивы и продолженный рост опухоли после операции наблюдается в 70-80% случаев (Mohan D.S., et al. 1998; Hentschel S.J., et al. 2003).

Проведение в послеоперационном периоде курса дистанционной лучевой терапии на ложе удаленной опухоли или на остаточный объем опухоли в СОД 60 Fp незначительно увеличивает общую выживаемость, медиану выживаемости до прогрессировать и снижает частоту рецидивов у больных злокачественными глиомами (Laperriere N., et al. 2002; Nieder С., et аГ. 2004; Синайко В:В., 2006; Карташев А.В., 2008). Несмотря на определенные успехи в хирургии, и лучевой терапии злокачественных глиом,, существенных изменений в результатах лечения данных опухолей за: последнее десятилетие не произошло: трехлетняя выживаемость после традиционного лечения (операция и лучевая терапия) не: превышает 27,3%, при анапластических формах. глиом (Grade III) и 4,3% при глиобластоме (Grade IV) (Олюшин, В.Е. 2005, Синайко В.В. 2006).

Улучшить результаты традиционной терапии стало возможным после включения в схему лечения различных цитостатических препаратов (Mason W. et al. 1997; Rajkumar S.V. et al. 1999; Stewart L.A. 2002). Еще в 90-х годах XX века проведение химиолучевой и последующей химиотерапии- производными нитрозомочевины (ломустин, кармустин) на 15-20% позволило повысить эффективность лечения больных с глиомами . высокой' степени злокачественности. В целом ряде рандомизированных исследований (EORTC Brain Tumor Group 1991; Hildedrand J., et al. 1994; Cairncross J G. 1998; Репу J., et al. 2004) было доказано преимущество химиолучевого лечения препаратами ломустин, кармустин, цисплатин, прокарбазин по сравнению с одной лучевой терапией. .

Последние десять лет в комплексном лечении глиом активно используется Темодал (темозоломид), который был синтезирован в 1984 г. в Великобритании группой ученых, возглавляемых M.F. Stevens. В рандомизированных многоцентровых клинических исследованиях, у больных с рецидивами мультиформной глиобластомы при применении препарата Темодал разовой дозой 200 мг/м"/день в течение .5 дней, каждые 4 недели в сравнении с прокарбазином была получена высокая частота объективных ответов - 21% и 8% соответственно (Yung W.K., et al 2000; Stupp R., et al. 2002; Newlands E.S., е1 а1. 2003). Больные жили без прогрессирования на 1,5 мес. дольше, общая выживаемость была больше на 6 месяцев (60% против 40%, р=0,019).

Помимо этого достоинством препарата является возможность его применения перорально и проведение химиотерапии в амбулаторных условиях. Преимущества сочетания лучевой терапии (СОД - 60 Гр) с препаратом Темодал в дозе 75 мг/м , ежедневно, в течение 6 недель лучевой терапии показано в исследовании Р.Сурго е1 а1. 2001 и Я. БШрр ег а1. 2005. Комбинированная химиолучевая терапия в 2 раза снизила риск прогрессирования болезни по сравнению с монотерапией Темодалом (57% и 29% соответственно). Общая эффективность составила 58% по сравнению с 14%, частота полных ремиссий также была значительно выше (29% и 7% соответственно). Поэтому, появление нового противоопухолевого препарата Темодал и применение его в комбинации с лучевой терапией у больных злокачественными глиомами явилось важнейшим событием в онкологии, хотя исследования препарата в клинической практике продолжаются до настоящего времени.

В отделении радиологии и опухолей головы и шеи НИИ онкологии СО РАМН с 2005 по 2009 годы проводились клинические испытания препарата Темодал в двух дозовых режимах в сочетании с дистанционной гамма-терапией (60Со) у больных злокачественными глиомами головного мозга в послеоперационном периоде. Клинический материал представлен больными с мультиформной глиобластомой, анапластической астроцитомой.

Необходимость изучения непосредственной эффективности и переносимости химиолучевой терапии в условиях применения двух режимов препарата Темодал, а также определение гематологической и общей токсичности очевидна.

Изменения, выявленные у больных злокачественными глиомами в процессе лечения и после его окончания, не всегда могут достоверно определяться традиционными методами лучевой диагностики. Применение магнитно-резонансной томографии, спиральной компьютерной томографии, энцефалосцинтиграфии с туморотропным препаратом 99шТс-Технетрил дает возможность получить дополнительную информацию, и решить вопросы дифференциальной диагностики изменений тканей головного мозга в ранние и поздние сроки наблюдения. Уточненная информация определит показания для проведения повторной операции и продолжения химиолучевого лечения с другими препаратами. Изучение общей и безрецидивной выживаемости, выживаемости до прогрессирования' у больных злокачественными глиомами при химиолучевой терапии, а так же токсичности^ применяемых^ препаратов, определяет научную новизну и практическую значимость настоящего исследования.

Цель исследования

Задачи исследования 1.Изучить непосредственную эффективность комплексного лечения у больных злокачественными глиомами головного мозга с препаратом.Темодал в двух режимах и ломустин (CCNU) на фоне применения, стандартного курса дистанционной лучевой терапии.

3.Определить возможности энцефалосцинтиграфии с РФП 99тТс-Технетрил (ОЭКТ) и магниторезонансной томографии (МРТ) в оценке эффективности комплексного лечения больных злокачественными глиомами головного мозга.

4.Изучить общую выживаемость и выживаемость до прогрессировать с учетом факторов прогноза, у больных злокачественными глиомами головного мозга после комплексного лечения с применением Темодала и ломустина.

5.Оценить влияние повторного оперативного и химиолучевого лечения у больных злокачественными глиомами при прогрессировании или рецидиве заболевания после комплексного лечения, на общую выживаемость и частоту поздних лучевых повреждений.

Научная новизна

Впервые проведено клиническое исследование по сравнительной оценке эффективности применения Темодала (Темозоломид) в двух режимах в сочетании с лучевой гамма-терапией у больных злокачественными глиомами головного мозга после нерадикального оперативного лечения.

Впервые дана оценка эффективности химиолучевой терапии препаратом ломустин (CCNU) в монорежиме в сравнительном аспекте с химиолучевой терапией препаратом Темодал в двух режимах.

Дана сравнительная оценка возможностей энцефалосцинтиграфии (ОЭКТ) с 99тТс-Технетрилом в сопоставлении с данными МРТ головного мозга при мониторинге эффективности комплексного лечения злокачественных глиом.

Практическая значимость

Разработанный способ химиолучевой терапии с Темодалом в режиме 200

О О мг/м /сут и 75 мг/м"/сут у больных злокачественными глиомами головного мозга внедрен в практику лечения клинических отделений: опухолей головы и шеи, химиотерапии, радиологии НИИ онкологии СО РАМН.

По результатам данного исследования будут сформированы показания для проведения послеоперационного химиолучевого лечения больных злокачественными глиомами головного мозга с учетом факторов прогноза, и будет предложена новая медицинская технология.

Основные положения, выносимые на защиту

2. Использование стратификации больных злокачественными глиомами головного мозга по ИРА классам, позволяет сформировать показания к назначению варианта послеоперационного химиолучевого лечения.

3. Химиолучевая терапия с Темодалом в двух режимах не приводит к увеличению общей и гематологической токсичности у больных злокачественными глиомами головного мозга. Частота осложнений связанных с токсичностью препарата не более 5%, в отличие от больных, получавших лучевую терапию в сочетании с ломустином, где частота осложнений 10%.

Апробация диссертации

Основные положения диссертационной работы были доложены на заседании областного общества онкологов (2009), на ежегодной конференции молодых ученых, Томск (2007-2010), на III конгрессе по опухолям головы и шеи с международном участием, Сочи (2009), на III Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии "Медицинская физика 2010" в Москве (2010).

Публикации

Результаты исследования опубликованы в 15 печатных работах, отражающих основные положения диссертации, из них 1 в центральной печати.

Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 149 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 171 источников, в том числе 29 отечественных и 142 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 56 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Химиолучевая терапия в комплексном лечении злокачественных глиом головного мозга"

ВЫВОДЫ

1. Комплексное лечение у больных анапластической астроцитомой (АА) и мультиформной глиобластомой (МТБ) с применением препарата Темодал в двух режимах - 200 мг/м"/сут и 75 мг/м /сут и препарата ломустин в режиме 100 мг/м позволяет получить большую частоту объективных эффектов: при АА - 44,3%, 50,0%, 41,1%; при МТБ - 23,4%, 22,5% и 12,5% соответственно, по сравнению с лучевой терапией в самостоятельном варианте.

3. Проведение энцефалосцинтиграфии с РФП 99тТс-Технетрил (ОЭКТ) в качестве дополнительного метода диагностики к магниторезонансной томографии (МРТ) позволяет оценить непосредственную эффективность комплексного лечения и более точно отражает динамику патологического процесса на контрольных этапах наблюдения больных злокачественными глиомами головного мозга.

4. Общая выживаемость и выживаемость до прогрессирования у больных АА и МТБ с благоприятным и неблагоприятным прогнозом имела существенные различия. У больных с благоприятным прогнозом общая одногодичная выживаемость при АА в I группе составила 76,4± 11,0%, во II - 100±0,2% и в III группе 75,0±9,6%; при МТБ - 83,0±12,4%, 80,0± 17,6% и 50,0±13,4% соответственно в сравнении с контролем: при АА — 35,7±9,8%, при МТБ - 27,0±10,7% (р<0,05). У больных АА и МТБ с неблагоприятным прогнозом проведение комплексного лечения не улучшило показатели выживаемости больных в сравнении с контролем, кроме одной группы больных МТБ, получавших ХЛТ и ХТ в режиме Темодал 200 мг/м /сут.

5. Показатели выживаемости до прогрессирования у больных АА и МТБ I и II групп были значимо выше по сравнению с контролем. В III группе выживаемость до прогрессирования была значимо выше только у больных АА. Общая одногодичная выживаемость у больных злокачественными глиомами после комплексного лечения с препаратами Темодал в двух режимах и ломустин статистически значимо не различалась между избранными режимами химиотерапии, но была значимо выше по сравнению с контролем. В I группе больных были достигнуты показатели пятилетней выживаемости при АА — 16,0±10% (р<0,05) и четырехлетней выживаемости при МТБ - 8,8±4,2% (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При благоприятном и неблагоприятном прогнозе у больных МТБ с первичной или рецидивной опухолью в послеоперационном периоде следует проводить ХЛТ с Темодалом в режиме 200 мг/м2/сут или 75

•л мг/м /сут, с последующей ХТ до 6 курсов суммарно.

2. Больным АА с неблагоприятным прогнозом рекомендована лучевая терапия в самостоятельном варианте, так как ХЛТ с препаратами Темодал и ломустин у данной категории больных не имеет существенных преимуществ.

3. Энцефалосцинтиграфию с РФП 99тТс-Технетрил (ОЭКТ) следует включать в план обследования больных злокачественными глиомами головного мозга в качестве дополнительного метода диагностики к магниторезонансной томографии (МРТ), так как данные ОЭКТ позволяют более полно отразить динамику патологического процесса на контрольных этапах наблюдения больных.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Осинов, Иван Константинович

1. Бадмаев К.Н., Смирнов Р.В. Радионуклидная диагностика и лучевая терапия заболеваний нервной системы. // Москва, 1982. - С. 89-272.

2. Бенцион Д.Л. Варианты фракционирования дозы при облучении больных со злокачественными глиомами // Материалы Российской конф. Комбинированное лечение опухолей головного мозга. — Екб, 2004. — С. 14—16.

3. Воробьев Ю.И. Лучевая терапия с паллиативной целью. // Мед. радиол.-1993.-№ 10.-С. 32-34.

4. Голанов A.B. Классификация злокачественных глиом // Материалы Научно практической конференции онкологов. Москва, 2003. - С. 2-6.

5. Горбунова В.А. Темодал новые возможности и перспективы лечения опухолей головного мозга. Фарматека 2004, №18, 15-20.

6. Дурнов Л.А., Голдбенко Г.В., Курмашов В.И. Детская онкология.// Москва, 1997.-С. 18.

7. Ибатулин М.М. Магнитно-резонансная томография в диагностике наиболее распространенных поражений головного мозга на томографах среднего поля. // Метод, рекомендации. — Казань, 2001.

8. Константинова М.М. Современное состояние и перспективы химиотерапии злокачественных опухолей головного мозга (интракраниальных опухолей)// Совр. 0нколо.-2002.- №3. С. 144-149.

9. Коршунов А.Г. Молекулярная генетика злокачественных опухолей нервной системы // Материалы IV съезда Нейрохирургов Россию — Москва, 2006. С. - 10-12.

10. П.Кобяков Г.Л., Коновалов А.Н., Лошаков В.А. и др. Новые возможности химиотерапии в лечении первичных злокачественных опухолей головного мозга // Материалы Российской конф. Комбинированное лечение опухолей головного мозга. — Екб, 2004. — С. 53—54.

11. Кривошапкин А.Л. Комплексный подход к лечению злокачественных глиом // Материалы научно-практ. конф. Современные проблемы нейрохирургии -Москва, 2003. С.17-20.

12. З.Марченко C.B. Комплексное лечение злокачественных глиом полушарий большого мозга: Автореф. дис. к. м. н. — СПб., 1997. — 24 с.

13. Оноприенко A.B. Оценка диагностических возможностей пространственно-совмещенных изображений на основе магниторезонансных и однофотонныхэмиссионных томограмм для клинической практики. Автореф.дис. к. м.н. Томск. - 2005. - 25 с.

14. Орел Н.Ф. Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей// М., 1998. С. 25-39.

15. Поддубная, И.В. Новый век новые возможности химиотерапии: темодал в лечении злокачественных опухолей// Современная онкология. — 2002. — Т.4, № 1. - С.12 - 15.

16. Поздняков A.B., Карташев A.B., Тютин JI.A., и др. Протонная магниторезонансная спектроскопия при послеоперационной химиолучевой терапии больных злокачественными глиомами головного мозга // Вопр. Онкол. 2008. - Т. 54. - С. 164-169.

17. Радулеску Г.Г. Современные подходы к терапии злокачественных глиом. Взгляд химио-терапевта // Материалы Российской конф. «Комбинированное лечение опухолей головного мозга». — Екатеринбург, 2004. — С. 78—79.

18. Розуменко В.Д. Нейроонкология: современное состояние проблемы // Онкол. 2006. -Том 8, №2. - С. 188-191.

19. Смолин A.B. Современные проблемы нейроонкологии // Материалы научно-практической конференции Проблемы нейроонкологии. Москва, 2007. С. 25-31.

20. Мацко Д.Е., Коршунов А.Г. Атлас опухолей центральной нервной системы. — СПб., 1998.

21. Улитин А.Ю. Эпидемиология первичных опухолей головного мозга среди населения крупного города и пути совершенствования организациимедицинской помощи больным с данной патологией (на модели Санкт-Петербурга): Автореф. дис. к. м. н. — СПб., 1997. 24 с.

22. Antibas M., Ozkan M., Er O. et al. Adjuvant radiotherapy and fotemustine in treatment of anaplastic astrocytoma and glioblastoma multifore patients // Proc. Amer. Soc. Clin. 0ncol.-2003. Vol. 22. - abstr. 459.

23. Antoch G., Freudenberg J., Stattaus J. Whole-body positron emission tomography CT: optimized CT using oral and IV contrast materials. //Am. J. Roentgenol. -2002.-Vol. 179, №8.-P. 1555-1560.

24. Athanassiou H., Synodinou M., Maragoudakis E., et al. Randomized phase II study of temozolomide and radiotherapy compared with radiotherapy alone in newly diagnosed glioblastoma multiforme. // J. Clin. Oncol.- 2005. Vol. 23, № 10.-P. 2372-2379.

25. Asai A., Matsutani M., Kohno T., et al. Sub acute brain atrophy after radiation therapy for malignant brain tumor. // Cancer.- 1989.- Vol.15, № 63. P. 19621974.

26. A Del Sole., Falini A., Ravasi L., et al. Anatomical end biochemical investigations of primary brain tumors. // Europ. J. Nucl. Med. 2001 - № 12 -Vol. 28.- P. 135.

27. Bagni В., Pinna L., Tamarozzi R., et al. SPECT imaging of intracranial tumors with 99mTc-sestamibi.// Nucl. Med. Commun. 1995. - Vol. 16. - P. 258-264.

28. Bailet G., Albuquerque L., Chen Q., et al. Evaluation of single-photon emission tomography of supratentorial brain gliomas with technetium-99m-sestamibi. // Eur. J. Nucl. Med.- 1994.-Vol 21.- P. 1061-1066.

29. Batchelor T., Sorensen A.G., Ancukiewicz M., et al. A phase II trial AZD2171 (cederanib), an. oral pan-VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor. In patients withrecurrent glioblastoma. // Proc. ASCO. Ann. Met. 2007 Part I. - Vol. 25. - № 18S.

30. Berg G. E. Cavallin-Stahl A Systematic Overview of Radiation Therapy Effects in Brain Tumors. // Acta. Oncol. 2003. - Vol. 42, № 5/6. - P. 582 - 588.

31. Bower M., Newlands E.S., Bleehen N.M., et al.: Multicentre CRC phase II trial of temozolomide in recurrent or progressive high-grade glioma.// Cancer Chemother. Pharmacol. 1997. - Vol. 40. - P. 484-488.

32. Bouchard P. Results of biopsy high-grade gliomas after high dose radiotherapy. // Am. J. Clin. Oncol. 2000. - Vol. 22, № 1. - . P. 22-33.

33. Brock C.S., Newlands E.S., Wedge S.R., et al.: Phase I trial of temozolomide using an extended continuous oral schedule.// Cancer Res. 1998. - Vol. 58. - P. 4363-4367.

34. Brada M., Sharpe G., Rajan B.,et al. Modifying radical radiotherapy in high grade gliomas; shortening the treatment time through acceleration. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1999.- Vol.15,№ 2.- P.287-292.

35. Brada M., Judson I., Beale P., et al. Phase I dose-escalation and pharmacokinetic study of temozolomide (SCH 52365) for refractory or relapsing malignancies.// Br. J. Cancer. 1999. - Vol. 81. - P. 1022-1030.

36. Branislav J., Biljana M., Danica G., et al. Clinical Prognostic Factors in Patients With Malignant Glioma Treated With Combined Modality Approach // Am. J. of Clin. One. 2004. - Vol. - 27, №. 2. - P. 195-204.

37. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain Tumors in the United States, 19972001 Years Data Collected. // Central Brain Tumor Registry United States 2004.

38. Chan J.L., Lee S.W., Fraas B.A., et al. Survival and failure patterns of high-grade gliomas after three-dimensional conformal radiotherapy. //J. Clin. Oncol. 2002. -Vol. 20.- P. 1635-1677.

39. Curran W.J. Jr, Scott C.B., Horton J., et al. Recursive partitioning analysis of prognostic factors in three radiation therapy oncology group malignant glioma trials. // J. Natl. Cancer. Inst. 1993. - Vol. 85. - P. 704-714.

40. Cypro C., Prausova J., Malinova B. Concominant chemoradiotherapy with temozolomide and temozolomide alone in treatment of high-grade gliomas. // Proc. of ASCO Ann. Meet. 2001. - Vol. 20. - abstr. 2050.

41. Dadparvar S., Hussian R., Koffler J.P., et al. The role of Tc-99m HMPA functional brain imaging in detection of cerebral radionecrosis. // Cancer. 2000.- Vol. 6, №6.- P.381-387.

42. D.Agostino G.R., Balducci M., Anile C. et al. An analysis of two different schedules of radiochemotherapy with concomitant temozolomide in high grade gliomas. // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. abstr. 2035.

43. Diersk R.A., Newberg A.B., Pickut B.A. et al. 201 Thalium SPECT in neuro-oncology. // London: Jonn Libberty &Company Ltd-1997.- P. 377-385.

44. Elghazaly H.A., Abdelkhalek S.A. Radiotherapy alone versus radiotherapy plus concomitant and post-radiotherapy temozmolomide in newly diagnosed anaplastic astrocytoma // J. Clin. Oncol. — 2007. abstr.12523.

45. Ferlay J., Bray F., Pisani P., et al. GLOBOCAN 2002: cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, version 1.0. IARC Cancer Base 5.// IARC, Lyon 2001.

46. Fine H.A., Dear K.B., Loeffler J.S., et al. Meta-analysis of radiation therapy with and without adjuvant chemotherapy for malignant gliomas in adults. // Cancer. -1993.-Vol. 71.-P. 2585-2692.

47. Floyd N.S. Hypofractionated intensity modulated radiotherapy for primary glioblastoma multiforme// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2004. - Vol. 58, № 3.-P. 721 -726.

48. Frenay M., Giroux B., Khoury S. et al. Phase II syudy of a new nitrosourea, fotemustine, in recurrent malignant supratentorial gliomas // Eur. J. Cancer. -1991.- Vol. 27.- P. 852-856.

49. Friedman H.S., McLendon R.E., Kerby T., et al.: DNA mismatch repair and 06-alkylguanine-DNA alkyltransferase analysis and response to Temodal in newly diagnosed malignant glioma. // J. Clin. Oncol. 1998. - Vol. 16. - P. 3851-3857.

50. Gorlia T. Nomograms for predicting survival of patients with newly diagnosed glioblastoma: prognostic factor analysis of EORTC and NCIC trial 26981-22981/CE.3.// Lancet Oncol. 2008. - № 1. - P 29-38.

51. Greenlee R.T., Murray T., Bolden S., et al. Cancer statistics, 2000. // CA Cancer. J. Clin. 2000. - Vol. 50. - P. 7-33.

52. Green S.B., Byar D.P., Walker M.D., et al. Comparisons of carmustine, procarbazine, and high-dose methylprednisolone as additions to surgery and radiotherapy for the treatment of malignant glioma. // Cancer Treatment Reports. 1993.-Vol. 67.-P. 121-153.

53. Grant R, Collie D, Counsuell C. The incidents of cerebral glioma in the working population : a forgotten cancer? // Br. J. Cancer 1996; 73:252-254

54. Grant R., Metcalfe S.E. Biopsy versus resection for malignant glioma. // Cochrane Database Syst. Rev. 2005. - Vol. 2: CD 002034.

55. Grisoli F., Namer M., Bourdin S. et al. Clinical activity of nitrosourea fotemustine in treatment of malignant gliomas. // Ann. Oncol. 1990. - Vol. 1 (Suppl.). - P. 124.

56. Grieg N.H., Ries L.G., Yancik R., et al. Increasing annual incidence of primary malignant brain tumors in the elderly. // J. Natl. Cancer. Inst. 1990.- Vol. 82.-P.1621

57. Hegi M.E., Diserens A.C., Gorlia T., et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma.// N. Engl. J. Med.- 2005. Vol. 352. - P. 997-1003.

58. Hirose Y., Berger M.S., Pieper R.O. p-53-Effects both the duration of G2/M arrest And the fate of temozolomide-treated human glioblastoma cells // Cancer Res.-2001.-Vol. 61.-P. 1957-1963.

59. International Commission on Radiation Units and Measurements I ICRU report 50, prescribing, recording, and reporting photon beam therapy. Nucl. Tech. Publ. Bethesda, MD, 1993 USA

60. International Commission on Radiation Units and Measurements I ICRU report 62: prescribing, recording and reporting photon beam therapy (supplement to ICRU report 50). Nucl. Tech. Publ. Bethesda, MD,USA 1999

61. Jen Y.M., Hsu W.L., Chen C.Y. et al. Different risks of symptomatic brain necrosis in NPS patients treated with different altered fractionated radiotherapy techniques. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2001. - Vol. 51, № 2. - P. 344348.

62. Kaplan E.L., Meier P. Non parametric estimation from incomplete observation. J. Am. Stat. Assoc. 1958. - Vol. 53. - P. 457-538.

63. Kleihues P., Ohghaki H. Phenotype vs genotype in the evolution of astrocytic brain tumors. // Toxicol. Pathol. 2000. - Vol. 28, № 1. - P. 164-70.

64. Kreth F.W., Warnke P.C., Scheremet R., et al. Surgical resection and radiation therapy in the treatment of glioblastoma multiforme. // J. Neurosurg. 1993. — Vol. 78. - P. 762-768.

65. Kreth F.W., Berlis A., Spiropoulou V., et al. The role of tumor resection in the treatment of glioblastoma multiforme in adults. // Cancer. 1999. - Vol. 86. - P. 2117-2140.

66. Kumar A.J., Leeds N.E., Fuller G.H., et al. Malignant gliomas: MR imaging spectrum of radiation therapy and chemotherapy-induced necrosis of the brain after treatment.// Radiology. 2000.- Vol.217, N2.- P.377-384.

67. Laperriere N., Zuraw L, Cairncross G. et al. Radiotherapy for newly diagnosed malignant glioma in adults: a systematic review. // Radiother. Oncol. — 2002. -Vol. 64, №3.-P. 259-273.

68. Lacroix M., Abi-Said D., Fourney D.R., et al. A multivariate analysis of 416 patients with glioblastoma multiforme: prognosis, extent of resection, and survival. // J. Neurosurg.- 2001. Vol. 95. - P. 190-198.

69. Lesser G.J., Grossman S.A. The chemotherapy of high grade astrocytomas // Semin. Oncol. 1994. - Vol. 21. - P. 220-235.

70. Levin V.A., Kyritisis A.P. Chemotherapeutic approaches to the treatment of malignant gliomas.// Adv. Oncol. 1992. - Vol - 8. - P. 9-13.

71. Levin V.A., Leibel S.A., Gutin P.Y. et al. Neoplasms of the central nervous system. // Cancer Principles and Practice of Oncology. 1997. - Vol. 5.- P. 2022.

72. Maffioli L., Gasparini M., Chiti A., et al. Clinical role technetium-99m sestamibi single-photon emission tomography in evaluating pretreated patients with brain tumors // Eur. J. Nucl. Med. 1996. - Vol 23. - P. 308-311.

73. Martins A.N., Johnston J.S., Henry J.M., et al. Delayed radiation necrosis of the brain. // J. Neurosurg,- 1977.- Vol.47, № 3.- P.336-345.

74. Macdonald D.R. Temozolomide for recurrent high-grade glioma // Sem. Oncol.-2001. Vol. 28, № 4, Suppl. 13,- P. 3-12.

75. Macdonald D.R., Cascino T.L., Schold S.C. Jr. et al. Response criteria for phase II studies of suprotentorial malignant gliomas // J. Clin. Oncol. 1990. - Vol. 8. -P. 1277-1280.

76. Massey V., Wallner K. Patterns of second recurrence of malignant astrocytomas // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1990.- Vol.18 - P.395-398.

77. Medical Research Council Brain Tumor Working Party. Randomized trial of procarbazine, lomustine, and vincristine in the adjuvant treatment of high-grade astrocytoma: a Medical Research Council trial. // J. Clin. Oncol.- 2001. Vol 19.- P. 509-527.

78. Mitchell P., Ellison D.W., Mendelow A.D. Surgery for malignant gliomas: mechanistic reasoning and slippery statistics.// Lancet Neurol.- 2005.- Vol. 4.-P. 413-435.

79. Mousseau M., Swiercz P., Rougny M., et al. Fotemustin in reccurent malignant glioma. // J. Clin. Oncol.- 2000.- Vol. 10. P. 120-123.

80. NCCN adult brain tumor practice guidelines.// Oncol. 1997. - Vol. 11.- P.237-77.

81. Newlands E.S., Blackledge G.R., Slack J.A., et al. Phase I trial of temozolomide (CCRG 81045: M&B 39831: NSC 362856).// Br. J.Cancer. 1992.- Vol. 65. -P. 287-291.

82. Newlands E.S., Foster T., Zaknoen S., et al. Phase I study of temozolomide (TMZ) combined with procarbazine (PCB) in patients with gliomas.// Br. J. Cancer. 2003. - Vol 89. - P. 248-251.

83. Nieder C. Radiotherapy for high-grade gliomas. Does altered fractionation improve the outcome?/ Strahlenter. Oncol. 2004. - Vol. 180, № 7. - P. 401 -407.

84. Nieder C., Milas L., Ang K.K., et al. Tissue tolerance to reirradiation. // Semin. Radiat. Oncol. 2000.- Vol. 10. - P. 200-209.

85. Nomiya T., Nemoto K., Kumabe T., et al. Prospective single-arm study of 72 Gy hyperfractionated radiation therapy and combination chemotherapy for anaplastic astrocytomas. // BMC Cancer. 2008. Vol. 8. - P. 11.

86. Ogawa T., Uemura K., Kanno I., et al. Delayed radiation necrosis of brain evaluated positron emission tomography. Tohoku. J. Exp. Med.- 1988.- Vol.155, № 3.- P.247-260.

87. Oi S., Kokunai T., Ijichi A., Matsumoto S., et al. Radiation-induced brain damage in children—histological analysis of sequential tissue changes in 34 autopsy cases. //Neurol. Med. Chir. Tokyo. -1990.-Vol.30, № 1.- P.36-42.

88. Pang B.C., Wei-Hwang W., Lee C.K., et al. The Role of Surgery in High-grade Glioma Is Surgical Resection Justified? A Review of the Current Knowledge. // Ann. Acad. Med. Singapore - 2007. - Vol. 36, №5. P. 358-364.

89. Parck C.H., Kim S.M., Zhang J.J.,et al. Tc-99m MIBI brain SPECT in diagnosis of recurrent glioma. // Clin. Nucl. Med. 1994.- Vol. 19. - P. 57-58.

90. Pourquier P., Waltman J.L., Urasaki Y., et al.: Topoisomerase I-mediated cytotoxicity of N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine: trapping of topoisomerase I by the 06-methylguanine. // Cancer. Res. 2001. — Vol. 61. - P. 53-58.

91. Postma T.J., Klein M., Verstappen C.C., et al. Radiotherapy-induced cerebral abnormalities in patients with low-grade glioma. // Neurology.-2002,-Vol.59, №1.- P.121-123.

92. Rajkumar S.V., Buckner J.C., Schömberg P.J. et al. Phase evaluation of pre-irradiation chemotherapy with carmustine and cisplatine and acceleratedradiation therapy in patients with high-grade gliomas // Neur. 1999. - Vol. 44. -P. 67-73.

93. Rock J.R. Pilocytic astrocytoma and other indolent tumors // Neurooncology. The Essentials. — 2000. —Vol. 32 — P. 319-327.

94. Salcman M. Resection and reoperation in neuro-oncology. Rationale and approach.//Neurol. Clin. 1985.- Vol. 42, № 3.- P. 831.

95. Sakai N., Nakatani K., Shirakami S., et al. Delayed effects of radiation of patients with germ-cell tumor, with special to cerebral blood flow.// No To Shinkei,- 1990.-Vol.42, № 2.- P.161-166.

96. Salcman M. Surgical decision-making for malignant brain tumors. // Clin. Neurosurg.- 1987. Vol. 35. - P. 285-313.

97. Safdari H., Fuentes J.M., Dubois J.B., et al. Radiation necrosis of the brain: time of onset and incidence related to total dose and fractionation of radiation. // Neuroradiology,- 1985.-Vol.27, № 1.-P.44-47.

98. Sandberg-Wollheim M., Malmstrom P., et al. A randomized study of chemotherapy with procarbazine, vincristine, and lomustine with and without radiation therapy for astrocytoma grades 3 and 4. // Cancer. 1991. - Vol. 9. -P. 68-22.

99. Schold S.C., Kuhn J.G., Chang S.M., et al.: A phase I trial of l,3-bis(2-chloroethyl)-l-nitrosourea plus temozolomide: a North American Brain Tumor Consortium study. // Neuro-oncol. 2000. - Vol. 2.- P. 34-39.

100. Schneider J.P., Trantakis C., Rubach M., et al. Intraoperative MRI to guide the resection of primary supratentorial glioblastoma multiforme a quantitative radiological analysis. //Neuroradiology.- 2005. - Vol. 47. - P. 489-500.

101. Schlemmer H.P., Bachert P., Henze M.,et al. Differentiation of radiation necrosis from tumor progression using proton magnetic resonance spectroscopy. // Neuroradiology ,-2002.-Vol.44, № 3.- P.216-222.

102. Shinoda J., Sakai N., Murase S., et al. Selection of eligible patients with supratentorial glioblastoma multiforme for gross total resection. // J. Neurooncol. -2001.-Vol. 71.-P. 52-161.

103. Shibamoto Y., Yamashita J., Takahashi M., et al. Supratentorial malignant glioma: an analysis of radiation therapy in 178 cases. // Radiother. Oncol. — 1990.-Vol. 18.-P. 9-17.

104. Shapiro W.R., Green S.B., Burger P.C., et al. Randomized trial of three chemotherapy regimens and two radiotherapy regimens in postoperative treatment of malignant glioma.// J. Neurosurg. 1989. - Vol. 71P 1—9.

105. Simpson J.R., Scott C.B., Rotman M., et al. Race and prognosis of brain tumor patients entering multicenter clinical trials. A report from the Radiation Therapy Oncology Group.// Am. J. Clin. Oncol. 1996.- Vol. 20. - P. 19-114.

106. Sneed PlK., Gutin P.H., Larson D.A., et al. Patterns of recurrence ofglioblastoma multiforme after external irradiation followed by implant boost. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1994. Vol. 27, № 27. -P.327.

107. Soler C., Beauchesne P., Maatougui K., et al. Technetium-99m sestamibi brain single-photon emisssion tomography for detection of recurrent gliomas after radiation therapy.// Eur. J. Nucl. Med. 1998. - Vol. 25. - P.1649-1657.

108. Stupp R., Ostermann S., Leyvraz S., et al.: Cerebrospinal fluid levels of temozolomide as a surrogate marker for brain penetration.// Proc. Ann. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol.- 2001.- Vol. 20. abstr. 59a.

109. Stupp R., Mason W.P., van den Bent M.J., Weller et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. // New. Engl. J. Med. 2005.- Vol 96.-P. 352-987.

110. Stark A.M., Nabavi A., Mehdorn H.M., et al. Glioblastoma multiforme report of 267 cases treated at a single institution.// Surg. Neurol. - 2005.- Vol. 9.- P. 63-162.

111. Stewart L.A. Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 16 randomized trials. // Lancet. — 2004.-Vol 8.- P. 359-1011.

112. Stieber V.W., deGuzman A.F., et al. Principles and practice of radiation oncology. // Lippincott Williams and Wilkins. 2003. - New York.

113. Stieber V.W., Munley M., Mundt A.J., et al. Intensity-modulated radiation therapy: a clinical perspective. //Central nervous system tumors. 2004. -Decker, Ontario.

114. Stieber V., Tatter S., Shaw E.G., et al. Cancer of the nervous system: principles and practice of neuro-oncology. // Primary spinal tumors.— 2005. McGraw-Hill. - Columbus.

115. Stewart L.A. Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials.// Lancet. -2002.-Vol. 8.-P. 359-1011.

116. Spiro T.P., Liu L., Majka S., et al.: Temozolomide: the effect of once- and twicea-day dosing on tumor tissue levels of the DNA repair protein 0(6)-alkylguanine-DNA-alkyltransferase. // Clin. Cancer. Res.- 2001. Vol. 7. P. 2309-2317.

117. Sultanem K. The use of hypofractionated intensity modulated irradiation in the treatment of glioblastoma multiforme; preliminary results of a prospective trial. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2004. - Vol. 58, № 1. - P. 247 - 252.

118. Taylor M., Bernstein J., Perry A., Surgical management of malignant glioma.// Evidence summary Report #9-8. 2004. - P. 24.on 1

119. Taki S., Kakuda K., Kakuma K., et al. SPET in the differential diagnosis of brain tumors. //Nucl. Med. Commun. 1999. - Vol. 20. - P. 637-645.

120. Thompson T.P., Lunsford L.D., Kondziolka D., et al. Distinguishing recurrent tumor and radiation necrosis with positron emission tomography versus stereotactic biopsy. // Stereotact. Funct. Neurosurg. 1999.- Vol. 73, № 1-4.-P.9-14.

121. Trojanowski T., Peszynski J., Turowski K., et al. Postoperative radiotherapy and radiotherapy combined with CCNU chemotherapy for treatment of brain gliomas. // J. NeuroOncol. 1988. - Vol. 6, № 285. - P. 91.

122. Walker M.D., Green S.B., Byar D.P., et al. Randomized comparisons of radiotherapy and nitrosoureas for the treatment of malignantglioma after surgery.//N. Engl. J. Med. 1980.- Vol. 303, № 1323 - 1332.

123. Watne K., Hager B., Heier M., et al. Reversible oedema and necrosis after irradiation of the brain. Diagnostic procedures and clinical manifestations. // Acta. Oncol. 1990.-Vol.29, № 7.- P.891-895.

124. Warnick R.E. Complication of surgery // Neurooncology. The Essentials.— New York, 2000.—Vol. 14.—P. 148—157.

125. Wedge S.R., Porteous J.K., Glaser M.G. et al. In vitro evaluation temozolomide combined with X-irradiation // Anticancer Drug. 1997. Vol. 8. - P. 92-97.

126. Werner M.H., Burger P.C., Heinz E.R., et al. Intracranial atherosclerosis following radiotherapy.//Neurology.-1988.- Vol.38, № 7. P.l 158-1160.

127. Wick Wolfgang W., et al. Randomized phase III study of sequential radiochemotherapy of oligoastrocytic tumors of WHO-grade III with PCV or temozolomide: NOA-04."// J. Clin. Oncol. 2008. - suppl. 20., Abstr. LBA2007.

128. Wuerschmidt F., Buenemann H., Heilmann H-P. Prognostic factors in highgrade malignant glioma. A multivariate analysis of 76 cases with postoperative radiotherapy. // Strahlenther Onkol. 1995. - Vol. 171. - P. 315-336.

129. Yoshii Y., Takano S., Tsurushima H., et al. Nonnal brain damage after radiotherapy of brain tumors // Clin. Oncol. 1991.- Vol.3, № 5.- P. 278-282.

130. Yoshii Y. Radiation injury of the normal brain tissue after external radiotherapy of brain tumor. // Gan. No Rinsho.- 1990.- Vol.36, № 13. P. 2289-2377.

131. Yoshii Y. Pathological review of late cerebral radionecrosis. // Brain TumorPathol. 2008. - № 25. - P. 51-58.

132. Yung W.K., Prados M.D., Yaya-Tur R., et al. Multicenter phase II trial of temozolomide in patients with anaplastic astrocytoma or anaplastic oligoastrocytoma at first relapse. Temodal Brain Tumor Group. // J. Clin. Oncol. 1999.-Vol. 17.-P. 2672-2771.

133. Yung W.K., Albright R.E, Olson J, et al. A phase II study of temozolomide vs. procarbazine in patients with glioblastoma multiforme at first relapse. // Br. J. Cancer. 2000.- Vol. 83.- P. - 588-593.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Химиолучевая терапия в комплексном лечении злокачественных глиом головного мозга

Автореферат диссертации по медицине на тему Химиолучевая терапия в комплексном лечении злокачественных глиом головного мозга

Оглавление диссертации Осинов, Иван Константинович :: 2010 :: Томск

Введение диссертации по теме "Онкология", Осинов, Иван Константинович, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Химиолучевая терапия в комплексном лечении злокачественных глиом головного мозга"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Осинов, Иван Константинович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций