Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Характеристика состояния иммунной и нервной систем у мужчин и женщин с рецидивирующей инфекцией вирусом простого герпеса

На правах рукописи

□□3459162

МЕЛЕДИНА Илона Валерьевна

ХАРАКТЕРИСТИКА СОСТОЯНИЯ ИММУННОЙ И НЕРВНОЙ СИСТЕМ У МУЖЧИН И ЖЕНЩИН С РЕЦИДИВИРУЮЩЕЙ ИНФЕКЦИЕЙ ВИРУСОМ ПРОСТОГО ГЕРПЕСА

14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 2009

003459162

Работа выполнена в Государственном учреждении Научно-исследовательский институт клинической иммунологии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Абрамов Валерий Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Гайдуль Константин Валентинович ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН, г.Новосибирск

Альперина Елизавета Лазаревна ГУ НИИ физиологии СО РАМН, г.Новосибирск

Ведущая организация:

ГУ НИИ психического здоровья Томского научного центра СО РАМН

Защита диссертации состоится «_

2009 г. в

часов на

заседании диссертационного совета Д 001.001.01 при Государственном учреждении Научно-исследовательский институт клинической иммунологии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (630099, Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного учреждения Научно-исследовательский институт клинической иммунологии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (630099, Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14).

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук

О.Т. Кудаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Около 90% населения планеты инфицировано вирусом простого герпеса (ВПГ) (Исаков В.А. и др., 2006), 20% инфицированных имеют диагностированный симптоматический герпес с рецидивирующим течением (Дидковский H.A. и др., 2006). Во всем мире отмечается прогрессирующий рост инфицированное™ и заболеваемости инфекцией ВПГ, летальность от нее по статистике ВОЗ занимает 2-е место среди вирусных поражений человека (Самгин М.А., Халдин A.A., 2002). В России самая высокая заболеваемость регистрируется в возрастных группах наиболее трудоспособного населения: 20-29 лет (41,0-46,9%) и 30-39 лет (24,2-29,4%) (Семенова Т.Б., Губанова Е.И., 2000).

ВПГ пожизненно персистирует в сенсорных ганглиях вегетативной нервной системы (ВНС), нейронах гипоталамуса и спинного мозга (Малышева O.A., и др., 2001; Maillet, 2006), оказывая прямое воздействие на нервную систему за счет альтераций цитоскелета нейронов (Zambrano A. et al., 2008), в том числе, находясь в латентном состоянии (Hamza М.А. et al., 2007). С инфекцией ВПГ в настоящее время связывают развитие болезни Альцгеймера (Itzhaki R.F., 2008), myastenia gravis (Gebhardt B.M., 2000), в 56% случаев у больных выявляется синдром вегетативной дистонии (Малышева O.A. и др., 2001). В связи с продуктивным инфицированием ВПГ макрофагов, дендритных клеток, лимфоцитов и действием механизмов, препятствующих формированию адекватного иммунного ответа, происходит развитие иммуносупрессии (Исаков В.А., 2006; Дидковский H.A. и др., 2006). ВПГ-2 повышает риск заражения ВИЧ (Гранитов В.М., 2001; Celum С., 2004). За счет интеграции ВПГ в генетический аппарат клеток возможна неопластическая трансформация (Paba P. et al., 2008).

Таким образом, при инфекции ВПГ в равной степени страдают иммунная и нервная системы. Учитывая целостность организма, непрерывное взаимодействие этих систем посредством нейротрансмиттеров и цитокинов (Абрамов В.В. и др., 1996; Малышева O.A. и др., 2001; Eienkov et al., 2000; Tracey K.J., 2007), сопряженность параметров иммунного ответа с высшей нервной деятельностью (ВНД), функциональной межполушарной асимметрией головного мозга (ФМА) и активностью отделов ВНС (Абрамова Т.Я., 1995; 2004), изменения каждой из этих систем, в том числе - возникающие в межрецидивный период, могут компенсировать, либо усугублять нарушения со стороны другой, создавая предпосылки для возникновения клинических особенностей течения заболевания.

В связи с этим, выявление отличий в состоянии иммунной системы, ВНД, ФМА головного мозга и активности отделов ВНС у мужчин и женщин с рецидивирующей инфекцией ВПГ относительно здоровых людей, а также сравнительный анализ их состояния и оценка нейроиммунных взаимодействий у пациентов с различным клиническим течением инфекции ВПГ позволят уточнить патогенетические механизмы срыва контроля организма над инфекцией, увеличения тяжести течения заболевания и в последующем разработать комплекс дифференцированных профилактических и лечебных мероприятий.

Цель исследования. Изучение особенностей состояния иммунной системы, высшей нервной деятельности и вегетативной нервной системы у мужчин и женщин с рецидивирующей инфекцией ВПГ.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительную оценку показателей иммунного статуса (количественного содержания и функциональной активности иммунокомпетентных клеток, включая оценку продукции ТЬ1/ТЬ2 цитокинов) у мужчин и женщин, больных рецидивирующей инфекцией ВПГ, в межрецидивный период и здоровых лиц.

2. Исследовать тип ВНД, когнитивные способности, функциональную межполушарную асимметрию головного мозга, активность отделов ВНС у мужчин и женщин с рецидивирующей инфекцией ВПГ, провести сравнительную оценку данных показателей у больных в межрецидивный период и здоровых лиц.

3. Изучить наличие и характер нейроиммунных взаимоотношений у мужчин и женщин с рецидивирующей инфекцией ВПГ, а также их связь с клиническими особенностями течения заболевания.

4. Определить особенности состояния иммунной и нервной систем у пациентов с рецидивирующей инфекций ВПГ в период ремиссии и рецидива заболевания.

Научная новизна.

Впервые проведена комплексная оценка параметров иммунного статуса, показателей ВНД, ФМА головного мозга, активности отделов ВНС у мужчин и женщин с рецидивирующей инфекцией ВПГ, продемонстрирована сопряженность параметров иммунного статуса с показателями ВНД, вегетативной регуляции и особенностями клинического течения заболевания у данных больных. Впервые выявлены тендерные особенности нейроиммунной регуляции при инфекции ВПГ с различным вектором сопряженности параметров иммунного статуса и активности отделов ВНС у мужчин и женщин. Впервые показано, что более ранний дебют рецидивирующей инфекции ВПГ отмечается у женщин с доминантным правым полушарием головного мозга на фоне нарушений в моноцитарно-макрофагальном звене иммунной системы в сравнении с пациентами, характеризующимися другими типами ФМА. Впервые выявлено увеличение активности парасимпатического отдела ВНС у больных инфекцией ВПГ в сравнении со здоровыми, с ее нарастанием в период рецидива.

Установлена связь увеличения частоты рецидивов инфекции ВПГ с состоянием Т-клеточного звена иммунной системы у мужчин и моноцитарно-макрофагального звена - у женщин на фоне снижения вариабельности сердечного ритма (ВСР). Показана связь увеличения площади поражения кожи и слизистых оболочек с активностью клеток, участвующих в клиренсе ВПГ (С08+Т-лимфоциты, ЫК-клетки). Продемонстрировано, что увеличение продолжительности рецидивов у мужчин ассоциируется со снижением количества МК-клеток на фоне активации симпатического отдела ВНС, у женщин, напротив, отмечается активация парасимпатического отдела ВНС.

Теоретическая и практическая значимость.

Теоретическая значимость работы заключается в том, что полученные нами данные свидетельствуют о сочетанном вовлечении иммунной и нервной систем в патологический процесс при рецидивирующей инфекции ВПГ и об их тесном взаимодействии в процессе контроля над этой инфекцией. Установлены особенности нейроиммунного статуса пациентов с различным клиническим течением заболевания.

Практическая значимость работы заключается в обосновании применения комплексного психонейроиммунологического подхода к обследованию и лечению пациентов, страдающих рецидивирующей инфекцией ВПГ, что позволит своевременно прогнозировать изменение характера течения заболевания, повысить эффективность терапии, минимизировать риск присоединения патологических состояний, ассоциированных с инфекцией ВПГ и улучшить качество жизни таких больных.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У пациентов с рецидивирующей инфекцией ВПГ имеются сочетанные патологические изменения иммунного статуса, высшей нервной деятельности, активности отделов вегетативной нервной системы.

2. У больных с рецидивирующей инфекцией ВПГ существует сопряженность иммунологических параметров с показателями высшей нервной деятельности, активности отделов вегетативной нервной системы и функциональной межполушарной асимметрией головного мозга с формированием особенностей нейроиммунного статуса при различном клиническом течении заболевания.

3. Существуют тендерные особенности нейроиммунных взаимоотношений у мужчин и женщин с рецидивирующей инфекцией ВПГ.

Апробация результатов. Материалы диссертации доложены и обсуждены на XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004г.), научном семинаре ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН (Новосибирск, 2008г.), 28-й сессии общего собрания СО РАМН (Новосибирск, 2008г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационных работ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Объем и структура диссертации. Диссертация написана в традиционном стиле и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 6 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Материал изложен на 172 стр. машинописного текста, содержит 19 рисунков и 24 таблицы. Список литературы включает 343 ссылки на 47 отечественных и 296 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Объект исследования. Мужчины и женщины, страдающие рецидивирующей инфекцией ВПГ с локализацией герпетических высыпаний на коже лица и/или слизистой оболочке полости рта, подтвержденной наличием ДНК ВПГ 1 и 2 типа в содержимом везикул в предшествующий рецидив инфекции методом ПЦР, без прочих острых и хронических воспалительных, аутоиммунных и аллергических заболеваний. Право на обследование закреплялось письменным информированным согласием пациентов. Протокол обследования соответствовал этическим стандартам и был разрешен Локальным этическим комитетом ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН.

Обследовано 118 пациентов - 50 мужчин в возрасте от 18 до 62 лет (средний возраст 36,5±1,5лет) и 68 женщин в возрасте от 19 до 63 лет (средний возраст 34,3± 1,3года), контрольную группу составили 24 мужчины в возрасте от 23 до 52 лет (средний возраст

40,8±1,8лет) и 28 женщин в возрасте от 19 до 46 лет (средний возраст 37,4±114года), не имеющих острых и хронических воспалительных, аутоиммунных и аллергических заболеваний. Основная группа пациентов была обследована в межрецидивный период. Кроме того, у 39 пациентов - 17 мужчин (средний возраст 38,4±2,6 лет) и 22 женщин (средний возраст 36,3±2,4 лет) обследование проводилось дважды - в период ремиссии и в период рецидива до начала противовирусной и иммунотропной терапии. Оценка исследуемых параметров проводилась отдельно у мужчин и женщин. Все данные о клиническом течении заболевания, а также результаты исследований заносились в индивидуальные карты наблюдения.

Обследование проводилось на базе иммунологического отделения Клиники иммунопатологии ГУ НИИ КИ СО РАМН (руководитель отделения, заслуженный врач РФ, к.м.н. Н.М.Старостина), лабораторий ГУ НИИ КИ СО РАМН: клинической иммунопатологии (рук. лаб. д.м.н., проф. B.C. Кожевников), лаборатории клеточной иммунотерапии (рук. лаб. д.м.н., проф. Е.Р. Черных), отделения функциональной диагностики (рук. д.м.н. C.B. Труфакин), в период с 2003 по 2005 год.

Методы исследования показателей иммунной системы.

Общее количество лимфоцитов и их субпопуляций определяли методом цитофлюориметрнн с помощью проточного цитометра FACS Calibur (Becton Dickinson, USA) в программе CellQuestPro (Becton Dickinson, USA), используя параметры светорассеяния, в соответствии с инструкциями производителя. Поверхностные маркеры лимфоцитов выявляли с помощью меченных моноклональных антител против CD3; CD4; CD8; CD 16; CD19; CD20; HLA-DR фирм «МедБиоСпектр» и «Сорбент» (Москва).

Функциональную активность фагоцитирующих клеток оценивали по показателю активации нейтрофилов (ПАН) и моноцитов (ЛАМ), определяемым по продукции перекиси водорода клетками после инкубации с опсонизированным зимозаном (опыт) и раствором Хенкса (контроль). Результат оценивался на анализаторе (Multiskan MS, Labsystems, Финляндия) по интенсивности окрашивания пробы (учитывали оптическую плотность - ОП), которое происходило за счет окисления ортофенилдиамина (ОФД) в процессе катаболизма перекиси водорода. Стимуляцию продукции перекиси водорода выражали как ПАН в пробах с лейкоцитами и ПАМ в пробах с мононуклеариыми клетками в виде частного от деления ОП в опыте на ОП в контроле. Фагоцитарная активность гранулоцитов и моноцитов оценивалась методом проточной цитометрии после инкубации выделенных клеток с латексом, нагруженным гамма-глобулином (Биопрепарат, Санкт-Петербург) и меченным ФИТЦ. По количеству поглощенных одной клеткой тест-частиц определялось количество фагоцитирующих клеток и интенсивность фагоцитоза.

Оценку активности клеточных эффекторных функций (Лозовой В.П., Кожевников B.C., 1990) проводили с помощью показателей, вычисляемых с использованием полученного в лунках количества клеток (использовали среднее значение результатов двух однотипных лунок - дублей): индекса миграции (ИМ), индекса ингибиции миграции (ИИМ) и показателя эффекторных функций (ПЭФ). ИМ представляет собой частное от деления количества клеток в опыте 1 (с низкой дозой фитогемагглютинина (ФГА), стимулирующей миграцию гранулоцитов и моноцитов) на таковое в контроле и характеризует подвижность клеток в ответ на стимул. ИИМ равен частному от деления количества клеток в опыте 2 (с оптимальной дозой ФГА, стимулирующей продукцию лимфоцитами факторов ингибиции миграции) на таковое в контроле и характеризует потенциальную активность лимфоцитов - продуцентов факторов ингибиции миграции (эффекторов гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ)). ПЭФ - интегральный показатель активности ГЗТ-эффекторов (лимфоцитов и гранулоцитов с моноцитами), представляющий собой частное от деления ИМ на ИИМ.

Содержание в супернатантах цельной крови 3 цитокинов (IFNy, IL-lß, IL-5) оценивали методом проточной флюориметрии на двулучевом лазерном автоматизированном анализаторе (Bio-Plex Protein Assay System, Bio-Rad, США) с использованием коммерческих тест-систем (определяемый динамический диапазон 232000 пкг/мл). 1 мл цельной гепаринизированной крови смешивали с 4 мл среды RPMI-1640 (Sigma, USA), дополненной 0,3 мг/мл L-глютамина, 5мМ HEPES-буфера и 100 мкг/мл гентамицина, т.е. кровь разводили в 5 раз. Подготовленные таким образом образцы крови (по 1 мл) культивировали в круглодонных стерильных пробирках в присутствии конканавалина А (КонА) (Sigma, США) в конечной концентрации 15 мкг/мл, а также в отсутствии митогенной стимуляции. Культивирование проводили при 37°С в С02-инкубаторе в течение 24 ч, после чего отбирали супернатанты и хранили при -20°С до тестирования. Уровень продукции цитокинов пересчитывали индивидуально с учетом абсолютного количества мононуклеарных клеток (МНК) и выражали в пкг/мл/106 МНК.

Психологические методы.

Тестирование параметров мышления. Использовался краткий ориентировочный тест (КОТ) - адаптированный тест Вандерлика, позволяющий определить «общие умственные способности» или «способности к обучению». Обследуемые в течение 15 минут отвечали на 50 вопросов. Затем, на основании полученных индивидуальных показателей (в баллах) вычислялись средние арифметические в группах мужчин и женщин.

Тестирование параметров памяти. Для определения параметров кратковременной памяти и реминисценции памяти использовался метод 10 слов. В течение 30 секунд обследуемый запоминал 10 слов, не вызывающих эмоциональных реакций, после изъятия карточки со словами воспроизводил их через 30 секунд мысленного повторения (кратковременная память) и через 15 минут (реминисценция памяти) (Лурия А.Р., 1973). На основании полученных индивидуальных показателей (в процентах) вычислялись средние арифметические в группах мужчин и женщин.

Тестирование показателей типа высшей нервной деятельности. Использовалась экспертная психологическая программа группы авторов под руководством профессора Б.Я. Первомайского (программное обеспечение Т.И. Клейн) (МСП «Катарсис». Психологический центр, Луганск, 1992), разработанная на основе индивидуальных опросников, представляющих собой модифицированную версию опросников Strelau, Terelak (Strelau, Terelak, 1974), Paisey, Mangan (Paisey, Mangan, 1987). Она позволяет определить силу, подвижность и инертность процессов возбуждения и торможения с математическим выражением полученных показателей. После ответа обследуемых на вопросы производилось определение индивидуальных показателей и вычислялись средние арифметические в группах мужчин и женщин. В анализе использовались интегративные данные о силе, уравновешенности и подвижности нервных процессов, заключение о которых дает программа.

Тестирование функциональной межполушарной асимметрии мозга. Определение профиля функциональной сенсомоторной асимметрии по четырем парным функциям проводилось с помощью опросного метода и функциональных проб (Брагина Н.И., Доброхотова Т.А., 1988; Леутин В.П., Николаева Е.И., 1988) по преобладанию правых или левых значений проб, в каждом случае использовалось не менее 10 проб. В моторной сфере выявлялось функциональное предпочтение руки и ноги, в сенсорной сфере выявлялось преимущество одного глаза в бинокулярном акте зрения и уха в бинауральном восприятии акустических сигналов. Обследованные лица разделялись на 3 группы. В группу с доминантным левым полушарием были отнесены люди, абсолютно праволатеральные по четырем парным функциям. Остальные люди были разделены на группу с умеренной активностью обоих полушарий (при наличии одного

латерализованного признака) и с доминантным левым полушарием (при наличии двух и более латерализованных признаков).

Методы функциональной диагностики.

Исследование нейровегетатжных показателей. Применялся метод вариабельности сердечного ритма (ВСР) с использованием электрокардиографического комплекса "KARDi" ("Медицинские компьютерные системы", г. Зеленоград, Россия). Регистрацию ЭКГ проводили в условиях физиологического покоя, теста с ментальной нагрузкой (вычитание цифр из заданного числа в быстром темпе) и дыхательной пробы (фиксированная частота дыхания). При этом определяли показатели: мода (Мо) - диапазон значений наиболее часто встречающихся R-R интервалов; амплитуда моды (АМо) - число кардиоинтервалов, соответствующих значению моды; вариационный размах (BP) -степень изменчивости кардиоинтервалов. Вычисляли интегративные показатели - индексы проф. P.M. Баевского: индекс напряжения (ИН) ИН = АМо/2ВР-Мо; индекс вегетативного равновесия (ИВР) ИВР = АМо/ВР; вегетативный показатель ритма (ВПР) ВПР=1/Мо ВР. Спектрально-частотный анализ проводили в диапазоне VLF (0,0033-0,04 Гц), LF (0,04-0,15 Гц) и HF (0,15-0,4 Гц). Пик спектральной плотности мощности в диапазоне VLF (very low frequency) характеризует уровень основного обмена, эрготропных функций, активность гуморально-метаболических влияний на ритм сердца. Низкочастотная составляющая (LF -low frequency) спектральной плотности мощности отражает преимущественно симпатическую активность, состояние ренин-ангиотензиновой системы. Высокочастотная составляющая (HF - high frequency) спектральной плотности мощности отражает ваго-инсулярное влияние на сердечный ритм. Методика регистрации и компьютерного анализа ВСР выполнялась в соответствии с международными стандартами (Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. Task Force European Society of cardiology and the North American Society of pacing and Electrophysiology. 1996).

Методы статистической обработки полученных результатов. Для математической обработки полученных данных использовалась программа STATISTICA 6.0 for Windows (StatSoft, USA). Для количественных показателей оценивали групповые средние, стандартные ошибки средних. Для качественных переменных анализировались абсолютные и относительные частоты. При сравнении средних величин количественных показателей использовались непараметрические методы Манна-Уитни, Краскела-Уоллиса согласно условиям применения статистических процедур (Реброва О.Ю., 2003). Сравнение групп по качественным признакам проводилось с использованием точного критерия Фишера (ТКФ). При оценке ранговой корреляции применялся непараметрический метод Спирмена. Различия между группами считались статистически значимыми при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

Учитывая ключевую роль факторов иммунной системы в контроле над инфекцией ВПГ, нами была проведена оценка показателей иммунного статуса мужчин и женщин, страдающих рецидивирующей инфекцией ВПГ. Отклонения параметров иммунного статуса относительно диапазона нормативных значений были выявлены у 36 (72%) мужчин и 48 (70,6%) женщин. У мужчин преобладают нарушения, заключающиеся в снижении количества С04+Т-лимфоцитов, CD16+ NK-клеток и нарушении ГЗТ - снижении ИМфга и ПЭФфга. У женщин наблюдается преимущественно снижение общего количества лимфоцитов, СБ20+В-лимфоцитов, снижение ИРИ, ИМфга и ПАМ (см. рис. 1).

40 35

30 -25 20 ■ 15 -10-|

5 1 0 1

ы

I

1

о мужчины и женщины

Лимфоцртоэ С0 4^%) (ммлЭ)

С020^%1 00164°/®) Рс-фагстмтоэ рс-фагоцитоз Шфга Гр(%) Мн(%)

Рис. 1. Частота нарушений показателей иммунного статуса относительно диапазона нормативных значений у мужчин и женщин с рецидивирующей инфекцией ВПГ, %. Примечание: Рс-фагоцитоз Гр - Рс-зависимый фагоцитоз гранулоцитов; Рс-фагоцитоз Мн - Рс-зависимый фагоцитоз моноцитов

Далее, нами был проведен сравнительный анализ показателей иммунного статуса больных и здоровых мужчин и женщин (табл. 1). У пациентов-мужчин в межрецидивный период отмечается дефицит образования активных форм кислорода (АФК) нейтрофилами, снижение продукции цитокина ТЫ спектра (КонА-стимулированной секреции №N7) и ТЬ2 спектра (спонтанной и КонА-стимулированной секреции 1Ь-5). У женщин в межрецидивный период регистрируется снижение количества активированных НЬА-ВЯ+С04+ лимфоцитов и НЬА-ВЯ уровня экспрессии на моноцитах, снижение продукции цитокинов ТЫ (спонтанной секреции 1Ь-1р, спонтанной и КонА-стимулированной секреции №N7) и ТЬ2 (спонтанной и КонА-стимулированной секреции 1Ь-5) спектра.

Таблица 1

Характеристика показателей иммунного статуса больных рецидивирующей инфекцией ВПГ в

Показатель Мужчины Женщины

здоровые (п=23) больные (п=50) здоровые (п=28) больные (п=68)

ПАН (усл.ед.) 5,8±0,5* 4,3±0,3* 4,2±1,1 4,45±0,3

НЬА-0Я+С04+Т-лимфоциты (%) 2,14±0,1 2,74±0,3 3,17±0,3* 2,27±0,2*

НЬА-ОК-уровень экспрессии (усл.ед.) 0,48±0,01 0,47±0,01 0,48±0,01* 0,44±0,008*

1ИР (пкг/мл/106) 103,7±46,9 (п=7) 61,2±30,3 (п=5) 38,6±5,6* (п=6) 16,1±5,6* (п=5)

№N7 (пкг/мл/106) 112,1±58,9(п=7) 17,8±9,3 (п=7) 74,1±20,6*(п=6) 11,6±5*(п=8)

1Р-5 (пкг/мл/106) 3,2±0,4* (п=7) 1,3±0,1*(п=10) 2,8±0,2* (п=6) 1,6±0,2*(п=10)

1Ь-1(3 Кон А (пкг/мл/106) 221,2±144,1(п=5) 52,2±31,6 (п=5) 42,3±12,1 (п=6) 46,7±36,4 (п=5)

№N7 Кон А (пкг/мл/106) 244,6±103,1*(п=5) 53,5±41,4*(п=7) 96,2±22,5* (п=6) 42,3±35,1*(п=8)

11.-5 Кон А (пкг/мл/106) 13,2±10,5*(п=5) 1,8±0,5*(п=10) 3,5±0,4* (п=б) 1,9±0,5*(п=10)

Примечание: * ри < 0,05 достоверность критерий Манна-Уитни)

отличий между группами больных и здоровых людей (II-9

Учитывая влияние ВПГ на ЦНС (Zambrano А., 2008; Hamza М.А., 2006; 2007), а также взаимодействие иммунной и нервной систем в процессе контроля над нейроинфекцией, нами был проведен сравнительный анализ параметров ВНД пациентов с инфекцией ВПГ в межрецидивный период и здоровых людей (табл. 2). Как у мужчин, так и у женщин с инфекцией ВПГ отмечено снижение силы нервных процессов и доминирование тормозных процессов. У женщин регистрируется также снижение показателей памяти. Эти изменения могут являться следствием воздействия на нервную систему ВПГ и цитокиновых влияний - IL-1, IL-6. Выявленное нами снижение спонтанной секреции IL-1(3 в супернатантах цельной крови у женщин, не исключает существующее, по данным литературы, повышение экспрессии мРНК IL-ip и IL-6 в нервной ткани при инфекции ВПГ (Ben-Hur Т., 2003; Oshima М., 2001), что приводит к снижению длительной потенциации, нарушению памяти и развитию когнитивного дефицита (Weaver J.D., 2002). Учитывая данные литературы о более высокой экспрессии IL-6 в гиппокампе у самок, чем у самцов в ответ на антигенную стимуляцию (Balschun D., 2004), наличие подобного же механизма можно предположить и у людей с рецидивирующей инфекцией ВПГ, с ним могут быть связаны более выраженные когнитивные нарушения у женщин с инфекцией ВПГ.

Таблица 2

Показатели высшей нервной деятельности у больных инфекцией ВПГ в межрецидивный

период и здоровых людей, М±т

Показатель Мужчины Женщины

здоровые (п=24) больные (п=47) здоровые (п=28) больные (п=68)

Сила нервных процессов (баллы) 82,25±1,8* 74,98±1,7* 78,8±1,8* 73,2±1,4*

Подвижность возбуждения(баллы) 72,1±2,7* 63,9±2,3* 72,6±2,9* 63,1±1,8*

Подвижность торможения (баллы) 60,2±2,4* 68,5±2,1* 74,3±1,9 71,3±1,8

Активность 1-й сигнальной системы (баллы) 57,2±2,5* 63,89±1,7* 69,4±1,8 73,5±1,4

Память кратковременная(%) 82,1±1,9 80,0±3,б 89,6±3,2* 82,7±1,5*

Реминисценция памяти (%) 73,4±2,0 66,7±4,3 80,4±3,8* 71,9±2,3*

Общие способности (баллы) 19,7±0,7 21,6±1,1 22,6±1,1* 17,S±0,5*

Инертность торможения (баллы) 52,5±2,1 55,3±2,9 51,6±2,3* 57,8±1,4*

Примечание: * ри < 0,05 (V- критерий Манна-Уитни)

На следующем этапе нами был проведен анализ клинического течения рецидивирующей инфекции ВПГ, иммунного и вегетативного статуса у пациентов с различными характеристиками памяти и общих способностей. У

мужчин не было отмечено достоверных различий параметров иммунного и вегетативного статуса между группами с высокой (90-100%) и низкой (<80%) кратковременной памятью, но выявлена умеренная прямая корреляционная связь

между этим показателем и склонностью к развитию регионарного лимфаденита (г=0,37): развитие регионарного лимфаденита отмечено у 1 человека (3,7%) с низкой кратковременной памятью против 6 человек (30%) с высокой кратковременной памятью (рткф=0,018). Ранее (Абрамова Т.Я., 2004) у здоровых мужчин с низкими показателями памяти было выявлено снижение функции моноцитарно-макрофагального, Т-клеточного и повышение активности гуморального звена иммунной системы. В нашей работе показано, что развитие регионарного лимфаденита при инфекции ВПГ у мужчин ассоциируется с доминированием клеточных реакций. Таким образом, несмотря на отсутствие достоверных различий параметров иммунного статуса, вероятно, связанное с реакцией иммунной системы на вирусную инфекцию, клиническое течение инфекции ВПГ у мужчин свидетельствует о том, что свойственный здоровым вектор сопряженности параметров памяти и иммунного статуса, у больных инфекцией ВПГ сохраняется.

У женщин с высокой кратковременной памятью, больных рецидивирующей инфекцией ВПГ, отмечено более высокое количество СБЗ+ и СБ4+ Т-лимфоцитов венозной крови и низкое - СЭ1б+ ЫК-клеток (табл. 3). Ранее у здоровых женщин (Абрамова Т.Я., 2004) была установлена отрицательная корреляционная связь между уровнем ШЫу сыворотки и показателями кратковременной памяти, полученные нами результаты согласуются с этими данными.

Таблица 3

Показатели иммунного статуса у женщин, больных рецидивирующей инфекцией

ВПГ, с различными параметрами кратковременной памяти, М±т

Показатель Кратковременная память Ри

низкая (<80%) п=39 высокая (90-100%) п=29

СОЗ+Т-лимфоциты (%) 64,46±1,9 70,65±1,2 0,008

СВ4+Т-лимфоциты (%) 36,96±1,4 42,3±2,0 0,036

С016+Ж-клетки (%) 18,4±1,7 13,5±1,4 0,03

Примечание: Представлены только статистически значимые отличия, и- критерий Манна-Уитни

У мужчин с высокими и низкими общими способностями не отмечено достоверных различий в иммунном и вегетативном статусе, но выявлена умеренная обратная корреляция между частотой рецидивов заболевания и показателем «общих способностей» - высокая частота рецидивирования инфекции ВПГ отмечена у 14 человек (58,33%) с низкими общими способностями против 8 человек (34,8%) с высокими общими способностями (рткф=0,018; г=-0,33), что может быть обусловлено частотой воздействия патогена и провоспалительных цитокинов на ЦНС. У женщин с высокими общими способностями отмечено меньшее количество СП19* В-лимфоцитов и меньший ПЬА-ВК уровень экспрессии на моноцитах, чем у пациенток с низкими общими способностями (табл. 4).

Таблица 4

Показатели иммунного статуса у женщин, больных инфекцией ВПГ, _с различными общими способностями, М±т__

Показатель Общие способности Ри

высокие (>20баллов) п=17 низкие (<19 баллов) п=29

CD19+ В-лимфоциты (%) 9,1 ±0,9 12,4±1,1 0,04

HLA-DR уровень экспрессии (усл. ед.) 0,39±0,02 0,45±0,01 0,007

Примечание: представлены только статистически значимые различия; U- критерий Манна-Уитни

Учитывая данные о сопряженности параметров иммунного ответа при соматической патологии с функциональной межполушарной асимметрией головного мозга, нами был проведен анализ иммунного статуса, ВНД и активности отделов ВНС у больных мужчин и женщин с различным талом ФМА (табл. 5). Мужчины с доминантным левым полушарием характеризуются высоким количеством С08+Т-лимфоцитов на фоне низкой силы торможения в отличие от здоровых мужчин этой группы, у которых отмечено (Абрамова Т.Я., 2004) снижение содержания и активности СБ8+Т-лимфоцитов на фоне высокой активности симпатического отдела (СО) ВНС. Мужчины с доминантным правым полушарием характеризуются высоким количеством HLA-DR+ CD4+ и -CD8+ Т-лимфоцитов. У мужчин с умеренной активностью обоих полушарий количество HLA-DR+ CD8+ Т-лимфоцитов достоверно ниже, чем у мужчин с доминантным правым полушарием.

Женщины с доминантным левым полушарием, страдающие рецидивирующей инфекцией ВПГ, характеризуются высокой активностью фагоцитарного звена иммунной системы на фоне парасимпатикотонии, высокой подвижности торможения и активности 1-й сигнальной системы. Женщины с умеренной активностью обоих полушарий характеризуются высокой продукцией АФК макрофагами и относительно низким ПЭФ на фоне большей активности СО ВНС. У женщин с доминантным правым полушарием отмечается ранний относительно женщин с доминантным левым полушарием дебют рецидивирующей инфекции ВПГ - давность заболевания соответственно 22,2±3,3 и 13,97±1,6 лет (ри=0,045), эти пациентки характеризуются низкими показателями Fc-зависимого фагоцитоза гранулоцитов и моноцитов, низким HLA-DR уровнем экспрессии и высоким ПЭФфга. Таким образом, у больных рецидивирующей инфекцией ВПГ формируется иммунологическая и психо-вегетативная разнородность на основе билатерально-асимметричной организации мозга.

Принимая во внимание данные литературы о взаимодействии факторов иммунной системы и ВНС в процессе иммунного ответа и контроля над нейроинфекцией, нами была проведена оценка активности отделов ВНС у пациентов (табл. 6). Как у мужчин, так и у женщин с рецидивирующей инфекцией ВПГ в межрецидивный период относительно здоровых доминирует активность парасимпатического отдела (ПО) ВНС, что может являться результатом влияния на ВНС ВПГ (Gebhardt В.М., 2001), выявленной нами сниженной секреции IFNy и IL-1 р, приводящей к снижению высвобождения норадреналина и повышению секреции ацетилхолина (Dunn A.J., 2006). Ваготония, в свою очередь, может привести к

нарушению фагоцитоза гранулоцитами, снижению продукции провоспалительных цитокинов, что является элементом холинергического воспалительного рефлекса (Тгасеу K.J., 2007) и показано в данной работе у пациентов с инфекцией ВПГ.

Таблица 6

Показатели активности отделов ВНС у больных рецидивирующей инфекцией ВПГ в _межрецидивный период и здоровых людей, М±т_

Показатель Мужчины Женщины

здоровые (п=25) больные инфекцией ВПГ (п=50) здоровые (п=28) больные инфекцией ВПГ (п=68)

ТР—фоновая запись (мс2) 1728,6±320* 2860,8±410* 2938,2±524 3579,4±586

Ьр-ментальная проба (мс2) 545±100* 981,6±110,3* 1337±396 1372±204

НР-фоновая запись (мс2) 440,1±173,5* 774,4±84,5* 991,1±317,3 1464,2±248

и/Ю-фоновая запись 2,7±0,4* 1,51±0,3* 1,99±0,5 1,27±0,2

и/НТ-дыхательная проба 9±1,2* 10,47±3,3* 14,8±2,6* 5,22±0,8*

ИН-фоновая запись (усл.ед) 147,9±21* 82,3±12,7* 128,6±31,4 89,1±12,8

Примечание: * ри < 0,05 достоверность отличий между группами больных и здоровых людей (U-критерий Манна-Уитни).

Далее, по показателям вариационного размаха (BP), индекса напряжения (ИН) и амплитуды моды (АМо) все пациенты были разделены нами на 3 группы в зависимости от исходной активности отделов ВНС (Вейн A.M., 2003): ваготоники, эйтоники и симпатотоники. Более частое присоединение ОРВИ отмечено у мужчин-симпатотоников: - у 100% обследованных симпатотоников против 14,3% ваготоников (3 человека из 21) и 25% эйтоников (6 человек из 24) (рТКф=0,0025; г=0,34) ОРВИ возникают чаще 2 раз в год. Регистрирующееся нами у мужчин-симпатотоников с рецидивирующей инфекцией ВПГ (см. рис. 2) высокое количество лимфоцитов и ПАМ характерно для кратковременной активации СО ВНС (Elenkov I.J., 2000), при длительной активации вероятен обратный эффект, на фоне чего и может отмечаться частое присоединение ОРВИ.

2500 2000 1500 10ОО 500 о

J

лимфоци-уоз (/ммА3)

89 ваготония СЗ эйтония ES симпатикотония

ПАМ (усл.ед.)

Рис. 2. Статистически значимые различия показателей иммунного статуса у мужчин, больных инфекцией ВПГ, с различной исходной активностью отделов вегетативной нервной системы

Таблица 5

Характеристика показателей иммунного статуса, ВНД и вегетативного статуса больных инфекцией ВПГ с различным типом _функциональной межполушарной асимметрии головного мозга, в межрецидивный период, М±т_

Показатель Мужчины Женщины

с доминантным левым полушарием (п=27) 57,4% с умеренной активностью обоих полушарий (п=10) 21,3% с доминантным правым полушарием (п=10) 21,3% с доминантным левым полушарием (п=31) 45,6% с умеренной активностью обоих полушарий (п=20) 29,4% с доминантным правым полушарием (п=17) 25%

С08+ Т-лимфоциты (%) 28,4±1,5* 23,5±1,6 21,3±1,3 27,9±1,0 25,7±1,4 26,7±1,9

НЬА-О^ С04+ (%) 2,03±0,2* 2,02±0,3 2,4±0,2* 2,34±0,3 2,39±0,2 1,99±0,3

НЬАЛЖ+ СЭ8+ (%) 2,6±0,3 1,68±0,3* 2,78±0,5* 2,22±0,3 1,96±0,2 2,26±0,4

Ес-фагоцитоз (гранулоциты) (%) 68,04±1,8 69,0±3,2 73,6±4,3 71,9±1,8* 67,9±2Д 64,0±2,2*

Рс-фагоцитоз (моноциты) (%) 5б,9±1,8 60,6±3,7 64,6±3,5 61,8±1,4* б1,5±2 56,4±2,3*

НЬЛ-ВЯ-уровень экспрессии (усл.ед.) 0,46±0,01 0,49±0,03 0,51±0,03 0,47±0,01* 0,422±0,01* 0,421±0,02*

ПЭФфга (усл.ед.) 4,3±0,5 3,8±0,7 3,7±0,7 3,92±0,4 3,1±0,3* 4,7±1,1*

ПАМ(усл.ед.) 2,14±0,1 2,11±0,1 2,16±0,2 1,91±0,1 2,31±0,1* 1,94±0,2

Сила торможения (баллы) 68,3±2,04* 75,4±1,8* 67,8±3,7 68,03±2,02 66,2±2,1 66,Ш,9

Подвижность торможения (баллы) 68,1±2,6 74,2±4,3 66,0±5,3 75,5±2,6* 67,2±3,1* 68,8±3,5

1-я сигнальная система (баллы) 64,7±2,4 64,5±1,7 60,4±4,4 76,3±2,1* 70,0±2,3* 72,5±2,6

ЭОБО - фоновая запись (мс) 27,0±4,8 33,3±1б,9 23,0±9 60,2±13,6* 27,6±5,2* 37,2±9,6

№>)50-фоновая запись (раз) 28,1±10,8 49,0±43,6 9,0±9,0 98,8±26,3* 31,2±12,1* 55,0±26,8

и/ОТ - дыхательная проба 7,6±1,6 3,0±1,5 30,7±16,9 3,13±0,9* 8,2±1,7* 5,6±1,8

ВР - фоновая запись (с.) 0,45±0,05 0,36±0,06 0,45±0,1 0,39±0,05* 0,21±0,03* 0,35±0,06

ОТ—дыхательная проба (мс2) 3036,2±И13* 5741,3±1414* 153,0±15 5165,1±1011 2208,4±922,7 5183,8±1868,4

Примечание: * ри< 0,05 достоверность отличий между группами; и- критерий Манна-Уитни

Достоверных отличий у женщин в клиническом течении заболевания между группами с различной активностью отделов ВНС не отмечено. При оценке показателей иммунного статуса (см. рис.3), у женщин-симпатотоников выявлено снижение Бс-зависимого фагоцитоза гранулоцитов и моноцитов (у мужчин -аналогичная тенденция). Эти изменения сопряжены с катехоламинергическими влияниями и согласуются с литературными данными (Е1епкоу и., 2000). Женщины-ваготоники характеризуются высоким ИМфга.

Рис. 3. Показатели иммунного статуса у женщин, больных инфекцией ВПГ, с различной исходной активностью отделов вегетативной нервной системы. Примечание: *ри < 0,05 достоверность отличий между группами (и- критерий Манна-Уитни). Рс-фагоцитоз Гр - Ис-зависимый фагоцитоз гранулоцитов; Рс-фагоцитоз Мн - рс-зависимый фагоцитоз моноцитов.

На следующем этапе нами был проведен анализ взаимосвязи показателей иммунного статуса и параметров, характеризующих активность отделов ВНС у мужчин и женщин с рецидивирующей инфекцией ВПГ. При оценке ранговой корреляции по Спирмену выявлена умеренная по силе сопряженность между данными параметрами. Уровень симпатической активности у мужчин (увеличение АМо, ИН, ЬБ/НБ и снижение Мо при фоновой записи кардиоритмограммы) положительно коррелирует с количеством лимфоцитов, ИМфга, ПЭФфга и продукцией АФК моноцитами/макрофагами, отрицательно - с количеством НЬА-С08+ Т-лимфоцитов и продукцией АФК нейтрофилами (табл. 7).

Таблица 7

Значения коэффициентов корреляции между показателями, характеризующими иммунный и

Показатель Лимфоцитоз (/мм3) НЬА-011+ С08+Т-лимфоциты (%) ИМфга ПЭФфга ПАМ (усл.ед.) ПАН (усл.ед.)

и/да - - - - 0,39 (р=0,009) -0,36 (р=0,016)

Мо(с.) -0,3 (р=0,03б) 0,37 (р=0,016) - - - -

АМо(%) 0,29 (р=0,037) - 0,29 (р-0,04) - - -

ИЩусл.ед.) 0,48 (р=0,0004) - 0,29 (р=0,044) 0,32 (р=0,02) - -

Спирмену; «-» - статистически значимой корреляции не отмечено; приведенные показатели вегетативного статуса регистрировались при фоновой записи кардиоритмограммы.

У женщин уровень симпатической активности (снижение Мо, ВР и НР, возрастание ЬР/НР, АМо, ИН при фоновой записи кардиоритмограммы) имеет умеренную обратную корреляционную связь с количеством СОЗ+Т-лимфоцитов, С019+В-лимфоцитов, продукцией АФК моноцитами/макрофагами и ИМфга (табл. 8).

Таблица 8

вегетативный с

Показатель CD3+T-лимфоциты(%) CD4+T-лимфоциты(%) CD19+B-лимфоциты(%) ИМфга ПЭФфга ПАМ (усл.ед.)

HF (мс2) 0,29 (р=0,02) - - 0,27 (р=0,037) - -

LF/HF -0,29 (р=0,024) - - - - -

Мо(с.) - - 0,44 (Р=0,03) - - -

АМо(%) - - - - -0,3 (р=0,03)

ИН(усл.ед.) - - - -0,32 (р=0,022) - -

«-» - статистически значимом корреляции не отмечено; приведенные показатели вегетативного статуса регистрировались при фоновой записи кардиоритмограммы.

Таким образом, нами выявлены тендерные различия сопряжения показателей иммунного статуса и активности отделов ВНС у пациентов с рецидивирующей инфекцией ВПГ. У здоровых мужчин и женщин контрольной группы при отсутствии статистической значимости вектор взаимосвязи носит ту же направленность. Вероятно, существующие у здоровых людей тендерные особенности иммунной и вегетативной регуляции (Wilder R.L., 2002) обеспечивают наиболее благоприятный фон для адекватного развития противовирусной защиты, причем статистической и клинической значимости такие нейроиммунные взаимоотношения достигают в условиях патологического процесса.

Далее нами была проведена оценка параметров иммунного статуса, показателей ВНД и активности отделов ВНС у пациентов в период ремиссии и рецидива инфекции ВПГ. У мужчин в период рецидива отмечено снижение ИМфга и ИИМфга на фоне увеличения активности ПО ВНС (табл. 9). Снижение миграции фагоцитов может быть связано с влиянием gG ВПГ, который на раннем этапе индуцирует активацию фагоцитирующих клеток, но АФК, продуцируемые ими, ингибируют цитотоксичность, ускоряют апоптоз NK-клеток и снижают их способность рекрутировать и активировать фагоцитирующие клетки (Beilner L., 2005). Выявленные изменения могут быть обусловлены и регистрируемым нами усилением парасимпатических влияний в период рецидива, поскольку ацетилхолин снижает миграцию лейкоцитов за счет подавления экспрессии VCAM 1, подавляет пролиферацию лимфоцитов и продукцию ими провоспалительных цитокинов (Saeed R.W., 2005). Повышение активности ПО ВНС может быть обусловлено развитием холинергического воспалительного рефлекса в период обострения, стимуляцией Т-лимфоцитов антигеном, воздействующим через TCR/CD3 комплекс, что индуцирует синтез и высвобождение ацетилхолина Т-лимфоцитами (Fujii Т., 2007). У женщин в период рецидива отмечается увеличение количества HLA-DR+CD8+T-лимфoцитoв,

что согласуется с литературными данными (ЭоЬЬв М.Е., 2005), а также выявлена тенденция к развитию ваготонии.

Таблица 9

Особенности иммунного статуса, показателей ВНД и активности отделов ВНС у _больных в период ремиссии и рецидива инфекции ВПГ, М±т_

Показатель Мужчины Женщины

ремиссия (п=17) рецидив (п=17) ремиссия (п=22) рецидив (п=22)

ИМфга 1,14±0,09* 0,8±0,07* 1,0±0,09 1,08±0,1

ИИМфга 0,36±0,05* 0,2±0,02* 0,41 ±0,07 0,42±0,08

НЬА-0Я+С08+Т- лимфоциты (%) 2,5±0,3 3,04±0,5 1,93±0,17* 2,72±0,3*

ИН - фоновая запись (усл.ед) 94,6±31,04* 58,9±23,6* 116,2±41,2 110,7±3,8

ВПР - фоновая запись (усл. ед.) 3,76±0,8* 2,16±0,3* 3,6±0,6 3,8±0,7

ИВР - фоновая запись (усл.ед.) 154,2±44,7* 103,9±39,4* 176,6±51,8 166,5±64,1

Примечание: * ри< 0,05; II- критерий Манна-Уитни

С целью уточнения факторов, влияющих на тяжесть течения рецидивирующей инфекции ВПГ, нами была проведена оценка иммунного статуса, параметров ВНД и активности отделов ВНС пациентов с различным клиническим течением инфекции ВПГ.

У мужчин при возрастании частоты рецидивов инфекции ВПГ отмечено снижение общего количества лимфоцитов, повышение ИРИ, активация гуморального звена иммунной системы на фоне снижения когнитивных способностей и признаков уменьшения адаптационного потенциала организма (табл. 10). Вероятно, доминирование ТЬ2 реакций у таких пациентов не обеспечивает достаточного клиренса ВПГ и инфицированных клеток, эти изменения могут быть следствием продуктивного инфицирования вирусом Т-лимфоцитов. У женщин с частыми рецидивами инфекции ВПГ отмечено снижение выработки АФК нейтрофилами и спонтанной секреции 1И(1, количества В-лимфоцитов на фоне нарастания инертных процессов и снижения памяти. Снижение ВСР у таких пациенток свидетельствует о возрастании активности СО ВНС и, как при других соматических заболеваниях, может являться предиктором неблагоприятного прогноза (Михайлов В.М., 2000).

При большой площади распространения герпетических высыпаний у мужчин отмечено уменьшение количества ЫК-клеток и ПАН на фоне снижения ВСР, возрастания активности СО ВНС, у женщин регистрируется высокое количество СП4+, низкое-СБ8+ лимфоцитов венозной крови и, соответственно, больший ИРИ и ПЭФфга на фоне снижения реминисценции памяти и нарастания инертности возбуждения (табл. 11).

Таблица 10

Показатели иммунного статуса, ВНД и активности отделов ВНС у пациентов с различной частотой рецидивов инфекции ВПГ,

М±т _

Частота рецидивов (раз в год) Показатель Мужчины Женшины

1-3 (п=10) 4-6 (п=16) Более 6 (п=24) 1-3 (п=11) 4-6 (п=15) Более 6 (п=41)

Лимфоцитоз (/мм'1) 2117,2±256,4 2175,6±173,03* 1704,9±143,1* 1416,2±176,5 1789,7±200,4 1659,6±79,6

ИРИ 1,16±0,1* 1,53±0,1 1,55±0,1* 1,54±0,3 1,44±0,1 1,62±0,1

СБ 19+ лимфоциты (%) 8,8±1,6* 13,4±1,4* 13,5±1,3* 143±1,9* 10,9±0,9 10,5±0,7*

ПАН (усл.ед.) 3,6±0,5 4,49±0,5 4,42±0,5 6,02±0,9* 4,75±0,5 3,83±0,4*

1Ь-1|3 спонтанная секреция(пкг/мл/106) 44,75±!2,6(п=3) 9,28±3,7 (п=4) 22,6±18,8(п=3) - 65,8±10,6* (п=5) 10,8±4,9*(п=5)

Общие способности (баллы) 23,4±1,7* 19,3±0,9 18,5±1Д 17,2±0,7 18,4±0,8 17,3±0,8

Память кратковременная(%) 81,1±5,1 80,0±3,8 84,1±2,4 86,4±3,4 86,3±3,3 80,2±1,9*

Подвижность возбуждения(баллы) 66,1 ±6,3 60,8±3,1 65,7±3,2 64,5±4,9 66,8±4,2 61,4±2,1*

Инертность торможения (баллы) 53,1±4,6 55,1±3,9 50,4±2,9 50±4,1* 59,33±3,5* 59,29±1,5*

Уи - ментальная проба (мс ) 860,8±241,2 1015,2±301,2 2467,6±426,4* 2415,1±1056,9 2117,7±379,8 1553,9±265

БОИИ - фоновая запись (мс) 35,9±3,4 42,6±5,7 40,04±2,9 47,8±10,5 59,5±7,1* 38,2±2,5*

ЫТШ1 - фоновая запись 1,12±0,23 2,02±0,7 1,3±0,3 1,13±0,4 0,8±0,1* 1,48±0,3

АМо - фоновая запись (%) 45,3±4,6 45,03±4,6 39,7±3,0 27,2±5,7 24±4,6* 34,3±2,3*

Примечание: * ри < 0,05 достоверность отличий между группами (и- критерий Манна-Уитни); «-» - параметр не исследовался

Таблица 11

Показатели иммунного статуса, ВНД и активности отделов ВНС у больных _инфекцией ВПГ с различной площадью поражения, М±т_

Количество очагов Показатель Мужчины Женщины

1 (п=33) 2 и более (п=17) 1(п=35) 2 и более (п=32)

СП4+лимфоциты (%) 34,6±1,02 35,5+1,9 36,9±1,3* 41,7±1,6*

С08+лимфоциты (%) 25,9 7± 1,3 26,94±1,7 28,6±1,1* 25,1±1,0*

ИРИ 1,44±0,08 1,53+0,2 1,38+0,08* 1,78±0,12*

СО 16+ ЫК-клетки (%) 21,04±1,8* 13,25±2,1* 15,9±1,3 14,0±1,6

ПЭФфга (усл.ед.) 4,06±0,4 3,99±0,4 3,3+0,3* 4,5±0,5*

ПАН (усл.ед.) 4,89±0,4* 3,06±0,4* 4,16±0,3 4,78±0,б

Память кратковременная (%) 82,2±2,3 82,0+3,8 83,1±1,9 82,2+2,4

Реминисценция памяти (%) 73,8±2,5 72,7±3,4 74,2+2,8* 69,4±3,9*

Общие способности (баллы) 19,1±0,8 21,0±1,5 18,1 ±0,7 16,9±0,8

Сила нервных процессов (баллы) 73,8±2,1 76,9+2,8 73,9+2,1 72,4±1,7

Инертность возбуждения (баллы) 77,7±1,8 78,1±2,5 72,7±2,1* 79,3±1,8*

ЗБЗО - ментальная проба (мс) 29,5±4,1* 15,0+2,6* 29,6±5,7 25,3±4,9

БОББ - дыхательная проба (мс) 58,5±Ю,7* 30,2±4,5* 54,9±7,7 41,5±7,0

Примечание: * ри < 0,05 достоверность отличий между группами (11- критерий Манна-Уитни)

Повышение ПЭФфга у таких пациенток может быть связано с активным вовлечением иммунокомпетентных клеток в обширный локальный воспалительный процесс. Снижение когнитивных процессов и возрастание инертности возбуждения, вероятно, обусловлено цитокиновыми влияниями - изменением продукции №N7,1Ь-6 , что характерно для инфекции ВПГ и непосредственным воздействием ВПГ на ЦНС.

У мужчин с большой продолжительностью рецидивов инфекции ВПГ регистрируется снижение количества ЫК-клеток, высокий СОЗ+лимфоцитоз на фоне относительно высокой активности СО ВНС и высокой реминисценции памяти (табл. 12). Такие изменения иммунного статуса могут быть связаны с продолжительной активацией СО ВНС у этой группы пациентов (Е1епкоу и., 2000), снижение количества №С-клеток приводит к неспособности раннего лимитирования репликации вируса, но на фоне вероятно низкого уровня провоспалительных цитокинов когнитивные функции у таких пациентов сохраняются. У женщин с большой продолжительностью рецидивов при отсутствии достоверных изменений показателей иммунного статуса, отмечено снижение когнитивных способностей и инертности торможения в сочетании с признаками парасимпатикотонии в сравнении с женщинами с меньшей продолжительностью рецидивов. Это может быть связано с достаточно высокой активностью иммунной системы, сопровождающейся выработкой провоспалительных цитокинов в отличие от мужчин.

Таблица 12

Показатели иммунного статуса, ВНД и активности отделов ВНС у больных инфекцией ВПГ с _различной продолжительностью обострений, М±т_

Показатель Мужчины Женщины

менее 1 недели (п=30) более 1 недели (п=20) менее 1 недели (п=41) более 1 недели (п=27)

СОЗ+ лимфоциты (%) 58,9±1,3* 63,9±2,8* 66,9±1,4 67,2±1,4

СО 16* Ж-клегки (%) 21,5±1,6* 15,5±3,1* 13,8±1,0 16,8±1,9

Реминисценция памяти (%) 70,7±2,7* 78,2±2,5* 71,2±3,1 71,9±3,6

Общие способности (баллы) 20,4±0,9 18,9±1,1 17,9±0,7* 17,0±0,7*

Инертность торможения (баллы) 51,8±2,7 52,7±3,1 59,8±1,9* 54,4±1,8*

К Я среднее-фоновая запись(мс) 898,1±2б,1 902,5±27 836,4±18,5* 900,9±26,5*

ЭОЫи - фоновая запись (мс) 41,0±3,4 38,3±3,4 40,1±2,8* 52,4±6,1*

и/ДО - ментальная проба 1,83±0,3* 3,23±0,6* 2,76±0,4 2,89±0,4

Примечание: * ри < 0,05 (I)- критерий Манна-Уитни)

Таким образом, нами показаны сочетанные изменения иммунного статуса, ВНД и активности отделов ВНС при рецидивирующей инфекции ВПГ. Установлена сопряженность иммунологических параметров с показателями ФМА, ВНД, а также активности отделов ВНС. Выявлены особенности нейроиммунного статуса у пациентов с различным клиническим течением инфекции ВПГ.

Практические рекомендации

1.У пациентов с рецидивирующей инфекцией ВПГ необходимо комплексное мониторирование показателей иммунного статуса, высшей нервной деятельности и активности отделов вегетативной нервной системы.

2. Индивидуальную иммунокорригирующую терапию рекомендуется сочетать с коррекцией состояния нервной системы (при нарушении когнитивной функции целесообразно применение ноотропных препаратов, психотерапевтических методик, при измененной активности отделов вегетативной нервной системы - коррекция с помощью вегетотропных средств).

3. Наиболее целесообразна коррекция повышенной активности симпатического отдела ВНС, которая у мужчин ассоциируется со снижением количества ИК-клеток, увеличением продолжительности рецидивов инфекции ВПГ, частым присоединением ОРВИ, у женщин - с увеличением частоты рецидивов, склонностью к развитию регионарного лимфаденита и также частым присоединением ОРВИ. Поскольку повышение уровня №N7 и ШЧа может способствовать усилению активности СО ВНС за счет стимуляции выработки катехоламинов (СЬеккг О.А., 2002), применять препараты интерферона у пациентов-симпатотоников следует под контролем вегетативного статуса.

выводы

1. У больных рецидивирующей инфекцией ВПГ в межрецидивный период в сравнении со здоровыми людьми выявлены изменения иммунного статуса (снижение продукции АФК нейтрофилами, секреции 1Ь-5 и №N7 у мужчин, количества НЬД-БЯ СБ4 Т-лимфоцитов, ЛЬА-БЛ уровня экспрессии на моноцитах, секреции №N7, 1Ь-5 и 1ИР у женщин), высшей нервной деятельности (снижение силы нервных процессов, доминирование тормозных процессов), повышение активности парасимпатического отдела ВНС, что свидетельствует о сочетанном вовлечении иммунной и нервной систем в патологический процесс при этом заболевании.

2. У больных рецидивирующей инфекцией ВПГ формируется иммунологическая и психо-вегетативная разнородность на основе билатерально-асимметричной организации мозга. Мужчины с доминантным левым полушарием головного мозга характеризуются высоким количеством С08+Т-лимфоцитов на фоне низкой силы торможения. У мужчин с доминантным правым полушарием отмечено высокое количество НГА-В11+С04+ и НЬА-0К+С08+ Т-лимфоцитов. Женщины с доминантным левым полушарием головного мозга характеризуются высокой активностью фагоцитарного звена на фоне парасимпатикотонии, высокой подвижности торможения и активности 1-й сигнальной системы. У женщин с доминантным правым полушарием отмечается относительно ранний дебют рецидивирующей инфекции ВПГ на фоне низкой активности фагоцитарного звена.

3. Различный вектор сопряженности параметров иммунного статуса (Т-клеточного, моноцитарно-макрофагального звеньев) и показателей, характеризующих активность отделов ВНС, у мужчин и женщин с рецидивирующей инфекцией ВПГ свидетельствует о существовании нейроиммунологических тендерных особенностей у этих больных.

4. Нарастание тяжести течения рецидивирующей инфекции ВПГ (увеличение частоты и продолжительности рецидивов, площади поражения) сопровождается изменениями нейроиммунного статуса. У мужчин отмечаются нарушения в Т-клеточном звене иммунной системы, уменьшение количества ЫК-клеток и ПАН на фоне снижения когнитивных способностей и преимущественной активации симпатического отдела ВНС, у женщин регистрируются нарушения в гуморальном, Т-клеточном звеньях иммунной системы, снижение ПАН и спонтанной продукции 1Ь-1|3 на фоне нарастания инертных процессов, снижения памяти и вариабельности сердечного ритма. Это указывает на наличие ассоциации характера нейроиммунных взаимодействий с особенностями клинического течения инфекции ВПГ.

5. Сочетанные изменения иммунной системы, ВНД и активности отделов ВНС при рецидивирующей инфекции ВПГ указывают на участие нейроиммунного механизма в патогенезе этого заболевания и требуют комплексной диагностики и коррекции с учетом тендерных различий.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Реактогенность, безопасность и иммуномодулирующая активность препарата Бефнорин у здоровых добровольцев и больных рецидивирующей герпетической инфекцией / И.В. Меледина, JI.M. Новикова, Н.М. Старостина, В.И. Масычева //Материалы XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство»: Тез. докл. М., 2004. С.461

2. Иммуномодулирующая активность рекомбинантного ФНО-бета у больных рецидивирующей герпетической инфекцией / И.В. Меледина, JI.M. Новикова, В.И. Масычева, Н.М. Старостина // Rus. J. Immunol. 2004. Vol.9. Suppl. !. P. 172.

3. Результаты клинического испытания препарата бефнорина на здоровых добровольцах / В.И. Масычева, B.C. Ширинский, Н.М. Старостина, B.C. Кожевников, И.В. Меледина, JI.M. Новикова, Е.В. Меняева, Н.В. Кристосова, Н.И. Шевчук, Е.В. Евсюкова, Е.Д. Даниленко, Н.М. Пустошилова, В.А. Козлов // Вестник РАМН. 2004. № 11. С. 18-21.

4. Иммуномодулирующая терапия при рецидивирующей герпетической инфекции / И.В. Меледина, Н.М. Старостина // Иммунотерапия аллергических, аутоиммунных и других заболеваний.: Методическое руководство / Под ред. академика РАМН, проф. В.А.Козлова. Новосибирск: АГРО-СИБИРЬ, 2004.127с. сборник. С. 34-47.

5. Патогенетическая разнородность иммунопатологических заболеваний на основе выделения вариантов взаимосвязанных клинических, иммунологических и неврологических особенностей / Т.Я. Абрамова, И.Г. Соловьева, И.В. Меледина, B.C. Кожевников, С.В. Труфакин, В.М. Непомнящих, А.Э. Сизиков, Н.М. Старостина, В.В. Абрамов // Бюллетень СО РАМН. 2007. № 2 (124). С. 47-53.

6. Оценка нейроиммунного статуса женщин, больных рецидивирующей герпетической инфекцией / И.В. Меледина, Т.Я. Абрамова, В.В. Абрамов, Н.М. Старостина // XIV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл. М., 2007. С. 564.

7. Особенности клинического течения инфекции вирусом простого герпеса и показателей иммунного статуса у пациентов с различными общими способностями / И.В.Меледина, В.В. Абрамов, Т.Я. Абрамова // Журнал инфекционной патологии. 2008. № 1-4 (15). Материалы всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Актуальные вопросы инфекционной патологии". Иркутск, 2008. С. 72.

8. Особенности иммунного и вегетативного статуса пациентов с инфекцией вирусом простого герпеса в период ремиссии и рецидива / И.В. Меледина, Т.Я. Абрамова, В.В. Абрамов // Журнал инфекционной патологии. 2008. № 1-4 (15). Материалы всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Актуальные вопросы инфекционной патологии". Иркутск, 2008. С. 72-73.

9. Функциональное состояние иммунной и нервной систем у пациентов с инфекцией вирусом простого герпеса различной степени тяжести / И.В. Меледина, В.В. Абрамов, Т.Я. Абрамова, И.Г. Соловьева, Н.М. Старостина // Сибирский медицинский журнал. 2008. № 7 (82). С. 49-54.

10. Характеристика вегетативного статуса пациентов с рецидивирующей инфекцией вирусом простого герпеса / И.В. Меледина, Т.Я.Аорамова, И.Г.Соловьева, Н.М.Старостина, В.В. Абрамов // Материалы Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения»: Тез. докл. СПб, 2008. С. 146.

Отпечатано в типографии Новосибирского государственного технического университета 630092, г.Новосибирск, пр. К.Маркса, 20, тел. 346-08-57 формат 60x84/16, объем 1.5 п.л., тираж 100 экз., заказ № 11 подписано в печать 11.12.08г.

Актуальность проблемы

Около 90% населения планеты инфицировано вирусом простого герпеса (ВПГ) [15, 22, 44, 200], 20% инфицированных имеют диагностированный симптоматический герпес, в том числе — с тяжелым течением, характеризующимся частотой рецидивов свыше 6 раз в год, большой площадью поражения и развитием интоксикационного синдрома [7, 200]. Во всем мире отмечается прогрессирующий рост инфицированное™ и заболеваемости инфекцией ВПГ, летальность от нее по статистике ВОЗ занимает 2-е место среди вирусных поражений человека, уступая лишь гриппу [35]. В России самая высокая заболеваемость регистрируется в возрастных группах наиболее трудоспособного населения: 20-29 лет (41,0-46,9%) и 30-39 лет (24,2-29,4%) [37].

ВПГ пожизненно персистирует в сенсорных ганглиях вегетативной нервной системы (ВНС), а также в нейронах гипоталамуса и спинного мозга [40, 198], оказывая прямое влияние на нервную систему, вызывая альтерации цитоскелета нейронов [337], даже находясь в латентном состоянии [143, 144]. С инфекцией ВПГ в настоящее время связывают развитие болезни Альцгеймера [157] и myastenia gravis [131], у больных инфекцией ВПГ в 56% случаев выявляется синдром вегетативной дистонии [40]. Воздействие ВПГ на клетки иммунной системы приводит к развитию иммуносупрессии в связи с продуктивным инфицированием макрофагов, дендритных клеток, лимфоцитов и действием механизмов, препятствующих формированию адекватного иммунного ответа [7, 17]. За счет интеграции ВПГ в генетический аппарат клеток возможна неопластическая трансформация, доказана связь ВПГ с развитием рака шейки матки и предстательной железы [234]. ВПГ-2 повышает риск заражения ВИЧ [19, 83], герпесвирусная инфекция является одной из СПИД-индикаторных инфекций [17]. С инфекцией ВПГ связывают развитие атеросклероза и артериальной гипертензии, в стенке атеросклеротически измененной аорты методом ПЦР ВПГ обнаруживается у 67,5-85% пациентов [262]. Частота как первичной, так и рецидивирующей инфекции ВПГ-1 и ВПГ-2 выше у женщин, чем у мужчин [142, 383], что создает риск неонатальной инфекции, а у серонегативных женщин имеется высокий риск первичного инфицирования ВПГ.

ВПГ может в течение длительного времени находиться в латентном состоянии под контролем иммунной системы. Срыв иммунного ответа, приводящий к возникновению рецидива, обычно индуцируется физическим или эмоциональным стрессом и сопровождается изменением активности ЦНС и ВНС, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Таким образом, при инфекции ВПГ в равной степени страдают иммунная и нейро-эндокринная системы. Учитывая целостность организма, непрерывное взаимодействие этих систем посредством нейротрансмиттеров и цитокинов [1, 40, 112, 303], сопряженность параметров иммунного ответа с высшей нервной деятельностью (ВНД), функциональной межполушарной асимметрией головного мозга (ФМА) и активностью отделов ВНС [5, 6], изменения каждой из них могут компенсировать, либо усугублять нарушения со стороны другой, создавая предпосылки для возникновения клинических особенностей течения заболевания.

В настоящее время подробно изучается иммунный ответ при инфекции ВПГ, но мало работ, в которых проводится комплексный анализ состояния иммунной и нервной систем при этом заболевании [40], остается неясным, какие факторьл предрасполагают к формированию клинических особенностей течения заболевания, не рассмотрены тендерные особенности нейроиммунного ответа и зависимость тяжести течения инфекции ВПГ от состояния нейроиммунного статуса пациентов, большинство исследований выполнено в период обострения инфекции и не затрагивают изменений, имеющихся в межрецидивный период [143, 144], на фоне которых и возникают предпосылки для развития рецидива. Предполагается, что у больных с разными типологическими свойствами высшей нервной деятельности (ВНД) и ВНС имеются клинико-иммунологические особенности течения инфекции ВПГ. В связи с этим, представляется актуальным выявление отличий в состоянии иммунной системы, ВНД и активности отделов ВНС у мужчин и женщин с рецидивирующей инфекцией ВПГ в сравнении со здоровыми людьми, а также оценка состояния иммунной и нервной систем, нейроиммунного взаимодействия у пациентов с различным клиническим течением инфекции ВПГ, что позволит уточнить патогенетические механизмы срыва контроля организма над вирусом, формирования особенностей клинического течения заболевания и разработать комплекс дифференцированных профилактических и лечебных мероприятий.

На основании изложенного, определены цели и задачи исследования.

Цель и задачи исследования

Целью работы явилось изучение особенностей состояния иммунной системы, высшей нервной деятельности и вегетативной нервной системы у мужчин и женщин с рецидивирующей инфекцией ВПГ. В соответствии с целью были сформулированы следующие задачи исследования:

1. Провести сравнительную оценку показателей иммунного статуса (количественного содержания и функциональной активности иммунокомпетентных клеток, включая оценку продукции ТЬ1/ТЬ2 цитокинов) у мужчин и женщин, больных рецидивирующей инфекцией ВПГ, в межрецидивный период и здоровых лиц.

2. Исследовать тип ВНД, когнитивные способности, функциональную межполушарную асимметрию головного мозга, активность отделов ВНС у мужчин и женщин с рецидивирующей инфекцией ВПГ, провести сравнительную оценку данных показателей у больных в межрецидивный период и здоровых лиц.

3. Изучить наличие и характер нейроиммунных взаимоотношений у мужчин и женщин с рецидивирующей инфекцией ВПГ, а также их связь с клиническими особенностями течения заболевания.

4. Определить особенности состояния иммунной и нервной систем у пациентов с рецидивирующей инфекций ВПГ в период ремиссии и рецидива заболевания.

Научная новизна результатов исследований

Впервые проведена комплексная оценка параметров иммунного статуса, показателей ВНД, функциональной межполушарной асимметрии головного мозга, активности отделов вегетативной нервной системы у мужчин и женщин с рецидивирующей инфекцией ВПГ, в том числе, с различным клиническим течением заболевания. Впервые выявлены тендерные особенности нейроиммунной регуляции при инфекции ВПГ с различным вектором сопряженности параметров иммунного статуса и активности отделов ВНС у мужчин и женщин.

Охарактеризованы иммунодефицитные состояния у мужчин и женщин, г больных инфекцией ВПГ, в межрецидивный период и впервые продемонстрирована сопряженность параметров иммунной системы с показателями ВНД, вегетативной регуляции и особенностями клинического течения заболевания у данных больных. Впервые показано, что более ранний дебют рецидивирующей инфекции ВПГ отмечается у женщин с доминантным правым полушарием головного мозга на фоне нарушений в моноцитарно-макрофагальном звене иммунной системы в сравнении с пациентами, характеризующимися другими типами ФМА. Установлена связь увеличения частоты рецидивов инфекции ВПГ с состоянием Т-клеточного звена иммунной системы у мужчин и моноцитарно-макрофагального звена - у женщин на фоне снижения вариабельности сердечного ритма. Показана связь увеличения площади поражения кожи и слизистых оболочек с активностью клеток, участвующих в клиренсе ВПГ (СБ8+Т-лимфоциты, ЫК-клетки). Продемонстрировано, что увеличение продолжительности рецидивов у мужчин ассоциируется со снижением количества КК-клеток на фоне активации симпатического отдела ВНС, у женщин, напротив, отмечается активация парасимпатического отдела ВНС.

Установлено наличие нарушения когнитивных способностей при инфекции ВПГ, с более выраженным снижением памяти, нарастанием инертных и тормозных процессов у женщин на фоне снижения вариабельности сердечного ритма. Впервые выявлено увеличение активности парасимпатического отдела ВНС. у больных инфекцией ВПГ в сравнении со здоровыми, с ее нарастанием в период рецидива.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные нами данные свидетельствуют о сочетанном поражении иммунной и нервной систем при рецидивирующей инфекции ВПГ и об их тесном взаимодействии в процессе контроля над инфекцией ВПГ. Установлены особенности нейроиммупного статуса пациентов с различным клиническим течением заболевания.

Выявленные нами взаимосвязанные патологические изменения со стороны иммунной системы, высшей нервной деятельности и вегетативной нервной системы, свидетельствуют о целесообразности применения комплексного психонейроиммунологического подхода к обследованию и лечению пациентов, страдающих рецидивирующей инфекцией ВПГ, что позволит своевременно прогнозировать изменение характера течения заболевания, повысить эффективность терапии, минимизировать риск присоединения патологических состояний, ассоциированных с инфекцией ВПГ и улучшить качество жизни таких больных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с рецидивирующей инфекцией ВПГ имеются сочетанные патологические изменения иммунного статуса, высшей нервной деятельности, активности отделов вегетативной нервной системы.

2. У больных с рецидивирующей инфекцией ВПГ существует сопряженность иммунологических параметров с показателями высшей нервной деятельности, активности отделов вегетативной нервной системы и функциональной межполушарной асимметрией головного мозга с формированием особенностей нейроиммунного статуса при различном клиническом течении заболевания.

3. Существуют тендерные особенности нейроиммунных взаимоотношений у пациентов с инфекцией ВПГ.

Личное участие автора в получении научных результатов

Динамическое наблюдение больных с рецидивирующей инфекцией ВПГ, организация обследования, подготовка супернатантов цельной крови для измерения содержания цитокинов, тестирование параметров высшей нервной деятельности, функциональной межполушарной асимметрии пациентов, статистическая обработка и интерпретация данных выполнены автором лично. Научные положения и выводы, сделанные в диссертационной работе, обоснованы результатами собственных исследований автора.

Работа выполнена в ГУ НИИ КИ СО РАМН на базе иммунологического отделения клиники (руководитель отделения, заслуженный врач РФ, к.м.н. Н.М.Старостина) при участии лабораторий ГУ НИИ КИ СО РАМН: лаборатории клинической иммунологии (руководитель проф. В.С.Кожевников), лаборатории клеточной иммунотерапии (руководитель проф. Е.Р.Черных), клинико-биохимической лаборатории (руководитель Е.В.Меняева) и отделения функциональной диагностики (рук. отд., д.м.н. Труфакин C.B.) Автор благодарит руководителя иммунологического отделения клиники иммунопатологии ИКИ СО РАМН к.м.н. Н.М. Старостину за помощь в формировании группы больных для исследования, д.м.н. Т.Я. Абрамову за обучение и помощь в проведении обследования пациентов, а также творческое участие в обсуждении результатов.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на семинарах лаборатории нейроиммунологии ГУ НИИКИ СО РАМН (Новосибирск, 2004, 2005) и иммунологического, отделения клиники иммунопатологии ИКИ СО РАМН (Новосибирск, 2005). По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 3 в центральной печати, 1 в сборнике научных трудов ГУ НИИКИ СО РАМН.

Объем и структура диссертации

Диссертация написана в традиционном стиле и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 6 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Материал изложен на 172 стр. машинописного текста, содержит 19 рисунков и 24 таблицы. Список литературы включает 343 ссылки на 47 отечественных и 296 иностранных авторов.

выводы

1. Регистрирующиеся у больных рецидивирующей инфекцией ВПГ в межрецидивный период в сравнении со здоровыми людьми изменения иммунного статуса (снижение продукции АФК нейтрофилами, секреции 1Ь-5 и 1К№у у мужчин; снижение количества НЬА-ОК+С04+Т-лимфоцитов, НЬЛ-БЯ уровня экспрессии на моноцитах, секреции 1К№у, 1Ь-5 и 1Ь-1р у женщин), высшей нервной деятельности (снижение силы нервных процессов, доминирование тормозных процессов у мужчин и женщин, снижение когнитивных способностей у женщин) и активности отделов ВНС в виде парасимпатикотонии с ее возрастанием в период рецидива свидетельствуют о сочетанном вовлечении иммунной и нервной систем в патологический процесс при этом заболевании.

2. У мужчин и женщин с рецидивирующей инфекцией ВПГ имеются особенности нейроиммунного статуса в зависимости от типа функциональной межполушарной асимметрии. Мужчины с доминантным левым полушарием головного мозга характеризуются высоким количеством С08+Т-лимфоцитов на фоне низкой силы торможения ВНД. У мужчин с доминантным правым полушарием отмечено высокое количество НЬА-В11+СВ4+ и НЬА-В11+С08+ Т-лимфоцитов. Женщины с доминантным левым полушарием головного мозга характеризуются высокой активностью фагоцитарного звена на фоне парасимпатикотонии, высокой подвижности торможения и активности 1-й сигнальной системы. У женщин с доминантным правым полушарием отмечается относительно ранний дебют рецидивирующей инфекции ВПГ на фоне низкой активности фагоцитарного звена. Таким образом, у больных рецидивирующей инфекцией ВПГ формируется иммунологическая и психо-вегетативная разнородность на основе билатерально-асимметричной организации мозга.

3. Различный вектор сопряженности параметров иммунного статуса (количества СОЗ+ Т-лимфоцитов, показателей ГЗТ, ПАМ) и показателей, характеризующих' активность отделов ВНС, у мужчин и женщин с рецидивирующей инфекцией ВПГ свидетельствует о существовании нейроиммунологических тендерных особенностей у этих больных.

4. Нарастание тяжести течения рецидивирующей инфекции ВПГ (увеличение частоты и продолжительности рецидивов, площади поражения) сопровождается изменениями нейроиммунного статуса. У мужчин отмечаются нарушения в Т-клеточном звене иммунной системы, умешыпение количества ЫК-клеток и ПАН на фоне снижения когнитивных способностей и преимущественной активации СО ВНС, у женщин регистрируются нарушения в гуморальном, Т-клеточном звеньях иммунной системы, снижение ПАН и спонтанной продукции 1Ь-1|5 на фоне нарастания инертных процессов, снижения памяти и ВСР. Это указывает на наличие ассоциации характера нейроиммунных взаимодействий с особенностями клинического течения инфекции ВПГ.

5. Сочетанные изменения иммунной системы, ВНД и активности отделов ВНС при рецидивирующей инфекции ВПГ указывают на участие нейроиммунного механизма в патогенезе этого заболевания и требуют комплексной диагностики и коррекции с учетом тендерных различий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациентов с рецидивирующей инфекцией ВПГ необходимо комплексное мониторирование показателей иммунного статуса, высшей нервной деятельности и активности отделов вегетативной нервной системы.

2. Индивидуальную иммунокорригирующую терапию рекомендуется сочетать с коррекцией состояния нервной системы (при нарушении когнитивной функции целесообразно применение ноотропных препаратов, психотерапевтических методик, при измененной активности отделов вегетативной нервной системы -коррекция с помощью вегетотропных средств).

3. Наиболее целесообразна коррекция повышенной активности симпатического отдела ВНС, которая у мужчин ассоциируется со снижением количества ЫК-клеток, увеличением продолжительности рецидивов инфекции ВПГ, частым присоединением ОРВИ, у женщин - с увеличением частоты рецидивов, склонностью к развитию регионарного лимфаденита и также частым присоединением ОРВИ. Поскольку повышение уровня 1КЫу и ШЫа может способствовать усилению активности СО ВНС за счет стимуляции выработки катехоламинов, применять препараты интерферона у пациентов-симпатотоников следует под контролем вегетативного статуса.