Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Грипп A (H1N1) в период гестации

На травах рукописи

Кошмелёва Елена Александровна

ГРИПП А (Н11Ч1) В ПЕРИОД ГЕСТАЦИИ: ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ, РОДОВ, ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

14.01.01. - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

О 4 СЕН 2014

Чита - 2014

005552123

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательн учреждении "Читинская государственная медицинская академи Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Чита)

Научные руководители:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Белокриницк Татьяна Евгеньевна

Официальные оппоненты:

Цхай Виталий Борисович, доктор медицинских наук, профессор (ГБ< ВПО "Красноярский государственный медицинский университет им. про В.Ф. Войно-Ясенецкого" Министерства здравоохранения Российск Федерации, заведующий кафедрой перинатологии, акушерства и гинеколог лечебного факультета).

Кулинич Светлана Ивановна, доктор медицинских наук, профессо академик РАЕН (ГБОУ ВПО "Иркутская государственная медицинск академия последипломного образования" Министерства здравоохранен!-. Российской Федерации, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии

Ведущая организация: ГБОУ ВПО "Сибирский государственны медицинский университет" Министерства здравоохранения Российскс Федерации.

Защита состоится &й, г. в _часов на заседай!

диссертационного совета Д 001.038.02 при Федеральном государственн бюджетном учреждении "Научный центр проблем здоровья семьи репродукции человека" Сибирского отделения Российской академ! медицинских наук по адресу: 664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайт www.nzmedek.ru Федерального государственного бюджетного учрежден "Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человеке Сибирского отделения Российской академии медицинских наук.

Автореферат разослан "_"__' ^2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Шолохов Леонид Федоров»1

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) остаются одной из самых актуальных проблем здравоохранения во всем мире. Стабильно высокий уровень заболеваемости ОРВИ сохраняется в настоящее время среди всех возрастных групп населения (Зайцев A.A., Синопальников А.И., 2009).

В 2009 году мир столкнулся с пандемией гриппа А (H1N1). Случаи инфекции, вызванные вирусом гриппа А (H1N1), который легко передается среди людей, были впервые выявлены в США в апреле 2009 года. Анализ заболеваний, зарегистрированных в ходе данной вспышки, показал, что наиболее тяжелые формы заболевания встречаются среди беременных женщин и у младенцев. Среди неблагоприятных исходов беременности имело место увеличение показателей спонтанных выкидышей и преждевременных родов, особенно среди женщин, имевших осложнения гриппа, такие как пневмония. Эпидемиологические исследования указывают на то, что беременность является отягощающим фактором повышенного риска возникновения осложнений гриппа у матери. Также не исключено, что гриппозная инфекция может увеличить риск возникновения неблагоприятных перинатальных исходов или осложнений при родах (Белокриницкая Т.Е. и соавт., 2009-2011; Кузьмин В.Н., 2010; Трубицына А.Ю., 2013).

Вирусы гриппа вызывают ежегодные эпидемии и случайные пандемии, которые уносят миллионы человеческих жизней. Пандемия гриппа, вызванная вирусом rpnnnaA(HlNl)-09, предоставляет возможность исследовать факторы вирулентности, распространения инфекции и подготовиться к вспышкам гриппа в будущем (Schnitzler S.U., 2009).

В Соединенных Штатах Америки во время пандемии гриппа А (HINl)-09 было зарегистрировано увеличение числа акушерских осложнений, увеличение госпитализации и количества смертей среди беременных женщин по сравнению с населением в целом, особенно в течение второго и третьего триместров. Другие страны также указывают на повышенный риск развития тяжелых форм гриппа среди беременных женщин. Во время сезонных эпидемий гриппа беременные в большей степени предрасположены к развитию осложнений, причем риск их развития увеличивается пропорционально возрастанию срока геста-ции и при наличии хронических заболеваний (Thorner A.R., 2009).

Во время сезонных эпидемий гриппа беременные женщины являются группой высокого риска для осложнений, связанных с гриппозной инфекцией. Грипп А, (HlNl)-09 и сопровождающая его гипертермия

влияют на течение и исход беременности, приводя к врожденным ано малиям развития плода и преждевременным родам. Высокий риск ос ложнений связан с физиологическими изменениями, происходящими организме женщины во время беременности, к которым относятся из менения в сердечно-сосудистой, дыхательной, иммунной система (CDC, 2009).

Несмотря на большое количество публикаций по проблеме высоко патогенного гриппа, влияние гриппа A(H1N1)09 на течение и исходы беременности, состояние плода и новорожденного, эффективность профилактических мероприятий остаются до конца не изученными.

Цель исследования. Изучить клиническое течение и исходы беременности и родов у женщин в очаге пандемического гриппа в зависимости от сроков гестации, методов профилактики и лечения. Задачи исследования:

1. Выявить факторы риска заболеваемости гриппом А (HIN1)09 у беременных.

2. Изучить течение и исходы беременности и родов у женщин в зависимости от срока гестацнипри заболевании гриппом A (H1N1)09.

3. Дать оценку состояния плода и физического здоровья новорожденных от матерей, перенесших грипп A (HIN 1)09.

4. Провести анализ частоты и структуры осложнений в послеродовом периоде у родильниц, перенесших грипп A (HIN 1)09 во время беременности.

5. Оценить влияние противовирусных препаратов, применяемых для профилактики и лечения гриппа, на исходы беременности и родов.

Научная новизна. Выявлены факторы риска высокой восприимчивости гриппа A (HIN 1)09 у беременных в Забайкальском крае.

Установлено, что различные (осложненные и неосложненные) формы гриппа A (HlNl)09y беременных в постэпидемический период повышают риск таких акушерских и перинатальных осложнений, как угроза прерывания беременности в 11,7 раза, плацентарных нарушений в 11,9 раза, внутриутробной гипоксии плода в 1,6 раза, патологии амниона в виде многоводия в 1,6 раза, гестационной анемии в 2,2 раза, ПОНРГ1, ВАР плода.

Новыми являются данные об эффективности фармакологической профилактики гриппа А(Н IN1 )-2009 у беременных умифеновиром, интерфероном альфа-2Ь в виде назальных капель и ректальных суппозиториев^ также лечения гриппа A (HIN 1)09 умифеновиром, осельтами-виром, интерфероном альфа-2Ь в виде суппозиториев.

Теоретическая и практическая значимость работы. Выявлены факторы риска высокой восприимчивости гриппа A (H1N1)09 у матерей, способствующие более неблагоприятному течению и исходов беременности и родов, которыми являются фоновые заболевания органов дыхания(бронхиальная астма, хронические бронхиты), лор-органов (хронические тонзиллиты, хронические гаймориты) и сердечно-сосудистой системы(гипертоническая болезнь, нейроциркуляторная дистония), ИППП в анамнезе(уреамикоплазменная, хламидийная, цитомегалови-русная инфекции), курение, дефицит или избыток массы тела. Определены наиболее эффективные методы фармакологической профилактики и лечения гриппа у беременных противовирусными препаратами - уми-феновир, интерферон сх-2р в виде назального спрея и ректальных суппозиториев, осельтамивир. Установленная высокая частота заболевания гриппом A (H1N1)09 у беременных, увеличение репродуктивных нарушений и потерь после перенесенного гриппа A(H1N1)09 служит основанием для своевременного начала противовирусной терапии.

Внедрение результатов в практику. Теоритические и практические положения, раскрываемые в диссертации, внедрены в работу ЛПУгорода Читы и Забайкальского края.оказывающих помощь беременным и роженицам с гриппом.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Факторами риска высокой восприимчивости гриппа А (Н1N1 )09 у беременных являются фоновые заболевания органов дыхания (бронхиальная астма, хронические бронхиты), лор-органов (хронические тонзиллиты, хронические гаймориты) и сердечно-сосудистой системы (гипертоническая болезнь, нейроциркуляторная дистония), ИППП в анамнезе (уреамикоплазменная, хламидийная, цитомегаловирусная инфекции), курение, дефицит или избыток массы тела.

2. Грипп А (НIN1 )09 у беременных существенно повышает риск угрозы прерывания беременности в 11,7 раза, плацентарных нарушений в 11,9 раза, гестационной анемии в 2,2 раза, внутриутробной гипоксии плода в 1,6 раза, патологии амниона в виде многоводия в 1,6 раза, ПОНРП, ВАР плода.

3. Использование стандартных мер профилактики гриппа (ношение масок, индивидуальные гигиенические мероприятия), а также фармпрофилак-тнкн умифеиовиром, или интерфероном альфа-2Ь в виде назальных капель или ректальных суппозиториев, способствуют снижению заболеваемости гриппом A (HIN 1)09 беременных в 2 раза.и обеспечивает впоследствии более благоприятное течение инфекционного процесса.

4. Своевременно начатая противовирусная терапия умифеновиром или осельтамивиром, или интерфероном альфа-2Ь в виде суппозиториев обладает высокой эффективностью при лечении гриппа А (Н1 N1)09 у беременных, не оказывает тератогенного эффекта, способствует более благоприятному течению беременности, снижению акушерских и перинатальных потерь.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы представлены и обсуждены на IV Региональном научном форуме"-Мать и дитя" (Екатеринбург, 28-30.06.2010), XI Всероссийском форуме "Мать идитя" (Москва,28.09-01.10.2010), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Итоги эпидемии гриппа A(H1N1)09" (Чита, 26-27.10.2010), V Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 24-26Л 1.2010), XIV Международной молодежной научно-практической конференции "Молодежь Забайкалья: молодость, наука, прогресс" (Чита, 27-28.04.2011), XII Всероссийском научном форуме "Мать и дитя" (Москва, 27-30.09.2011), IV Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 26-28.03.2012), XIII Всероссийском научном форуме "Мать и дитя" (Москва, 25-29.09.2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 22 печатных работы, из которых 7 статей в рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов исследований и их обсуждений, заключения, выводов, содержит 18 таблиц, иллюстрирована 5 рисунками. Указатель литературы включает 143 источника, из которых 60 отечественных и 83 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В процессе выполнения работы проведен ретроспективный анализ медицинской документации, изучено течение беременности, и исходы родов для матери и плода у 504 женщин города Читы, находившихся на диспансерном учете по беременности в период эпидемии гриппа H1N1 в ноябре-декабре 2009 года в лечебно-профилактическихучреждениях: МУЗ "Городском родильный дом №1". женская консультация №1; МУЗ "Городской родильный дом №2". женская консультация №2; поликлиника Черновского района; МУЗ "Городская поликлиника №1"; МУЗ "Городская поликлиника №10"; МУЗ "Городская поликлиника №11".

Учитывая, что все беременные женщины находились в очаге пандемии и заразились от членов семьи или сослуживцев с подтвержденным гриппом A(H1N1), они были объединены в фуппу пациенток с гриппом А (НШ1)09.При этом все заболевшие имели сходные симптомы и клинические проявления, и за пределы Забайкальского края в доэпиде-мический период и в период эпидемии не выезжали. Согласно рекомендациям главного санитарного врача России Г.Г. 0нищенко(2009), сказанное выше послужило основанием для постановки диагноза "пандемический грипп", и стало основанием для включения пациенток в группу наблюдения.

Формирование групп производилось на основании срока беременности у женщин, заболевших различными (неосложненными и осложненными) формами гриппа H1N1. Первую группу составили 126 беременных, заболевших гриппом A (H1N1 )09 в I триместре, вторую - 236 беременных во И триместре, третью группу - 142 беременных, с гриппом в III триместре гестации. Группу сравнения (4 группа) составили 100 беременных, не заболевших гриппомА (HIN 1)09, состоявших на диспансерном учете в это же время, отобранных сплошным методом и сопоставимых по возрасту и паритету.

Обследование беременных проводилось в соответствии со стандартами обследования больных гриппом. На каждую пациентку заполнялась специально разработанная статистическая карта, в которой фиксировалось течение и исходы беременности и родов, осложнения в послеродовом периоде, акушерско-гинекологический анамнез (в том числе наличие генитальных инфекций), имеющиеся экстрагениталыше заболевания, вредные привычки, данные объективного обследования, а также состояние плода и новорожденного.

Всем пациенткам проводились общеклннические, акушерские и кли-нико-лабораторные методы исследования согласно нормативным стандартам.

Оценка внутриутробного состояния плода производилась по данным ультразвукового, кардиотокографического исследований, допплеромет-рии кровотока в сосудах системы "мать-плацента-плод".

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием пакета прикладных программ "Statistica for Windows 6.0". Оценка различий количественных показателей между изучаемыми группами при нормальном распределении признаков и большой выборке проведена по параметрическому t-критерию Стьюдента. Для сравнения групп по качественным бинарным признакам использовались не-

параметрический критерий Хи-квадрат (х2), при необходимости с применением поправки Йетса на непрерывность, двусторонний точный метод Фишера и t-критерий. Статистически значимыми при сравнении одной пары величин считали различия при значениях р<0,05. Относительный риск воздействия оценивали по отношению шансов (ОШ). ОШ = 1 означало, что риск отсутствует; ОШ > 1 указывало на повышенный риск, а ОШ < 1 - на пониженный риск. Доверительные интервалы (ДИ), приводимые в работе, строились для доверительной вероятности р = 95%.

Результаты исследований и их обсуждение

На момент заболевания 25% женщин находились в I триместре беременности, 46,8% (рх21 = 0,0001; рХ2 ш = 0,0001) - во II триместре, 28,2% (рх21 > 0,05) - в III триместре беременности. Обращает внимание, что четверть пациенток (25%) переболели гриппом в ранние сроки гестации до 12 недель. В связи с чем, данные женщины входят в группу высокого риска по нарушению эмбриогенеза и развития ВПР плода (Кузьмин В.Н. и соавт., 2006; Белокриницкая Т.Е. и соавт., 2010; Moretti М.Е. etat., 2005). 46,8% беременных перенесли ОРВИ в сроки от 13 до 27 недель, в период активного процесса плацентации, что, в свою очередь, может'быть причиной развития плацентарных нарушений (Трифонов И.В., 2007; Тарбаева Д.А. и соавт., 2012).

Из экстрагенитальной патологии у заболевших-гриппом в 4,1 раза чаще регистрировались заболевания органов дыхания (12,3% против 3%, РХ2 = 0,01; ОШ = 4,7, 95% ДИ 1,56 - 6,7) и в 3,9 раза чаще заболевания лор-органов (7,73% против 2%, рх2 = 0,047; ОШ = 4, 95% ДИ 1,34 - 5,5), из которых в порядке ранжирования были хронический бронхит, хронический тонзиллит, хронический гайморит, бронхиальная астма. Заболевания сердечно-сосудистой системы (нейроциркуляторная дистония, гипертоническая болезнь) встречались чаще в 2,2 раза (20% против 9%; рх: = 0,02; ОШ = 2,5, 95% ДИ 0,97 - 4,4). У заболевших пандемическим гриппом в 3,9 раза чаще в анамнезе были ИППП (11,8% против 3%, рх: = 0,02; ОШ = 4,3, 95% ДИ 1,4-7,1), среди которых были выявлены цервициты уреамикоплазменной этиологии - 17%, хламидийный цервицит - 32%, цитомегаловирусная инфекция - 25,4%. Анализ вредных привычек показал высокий процент курящих в группе пациенток с гриппом: 46,4% против 24% среди незаболевших беременных (рх2 = 0.005; OLLI = 2.7, 95% ДИ 1-4,1).

Большое количество беременных с гриппом имели исходный дефицит (39,1%) или избыток массы тела (16,9%) по сравнению с незабо-

левшими гриппом (21% и 8% соответственно) (рх2 = 0,013; рх2 = 0,048). Аналогичные закономерности выявлены в исследованиях, проведенных М. Dominik и соавт. (2013).

Таким образом, факторами риска высокой восприимчивости гриппа у беременных были фоновые заболевания органов дыханиям лор-органов, ИППП в анамнезе, курение, заболевания сердечно-сосудистой системы, дефицит или избыток массы тела, что усиливало иммунологическую супрессию материнского организма и создавало преморбидный фон для развития тяжелых форм гриппа, что согласуется с данными H.H. Чарторижской (2010) (рис.1).

■ Заболевшие (п=504) * Не заболевшие (п=100)

Примечание: различия статистически достоверны (рх2<0,05).

Рисунок !. Коморбидные факторы заболеваемости беременных гриппом А

(HI N1)09,%

У женщин, перенесших грипп в 1 триместре гестации, частота акушерских и перинатальных осложнений превышали показатели в группах женщин, переболевших гриппом во II и III триместрах, а также беременных, не заболевших гриппом. После перенесенного гриппа у 5 (3,69%) женщин беременность была прервана по медицинским показаниям в связи с выявленными ВАР плода, такими как гидроцефалия и аномалия развития конечностей, гастрошизис. spinabifida; у 9 (7,14%) пациенток произошли спонтанные аборты в сроки до 12 недель (рис.2).

(

Примечание: различия статистически достоверны (рх2<0,05).

I

%! триместр (11=126)

hi И триместр (n=236)

ss III триместр (п=142)

> I'py n п а сравн ен и я (п=100)

Рисунок 2. Прерывание беременности у обследованных женщин |

В проспективное исследование не включены 16 женщин, у которых ■ беременность завершилась самопроизвольным абортом или прерыва- j нием беременности по медицинским показаниям (из первой группы исключено 14, из второй группы - 2 пациенток). Последующая статистическая обработка данных проводилась в когорте 488 беременных, пе- j реболевших гриппом А (HIN 1)09. i

В постэпидемическкй период у беременных, перенесших грипп, повышался риск развития угрозы прерывания беременности в 3,4 раза (ОШ = 11,7, 95% ДИ 2,1 - 7,2), плацентарных нарушений в 2,5 раза (OlLI = 11,9, 95% ДИ 7,3- 19,5), гестационной анемии в 2,1 раза (ОШ = 2,2, 95% | ДИ 1.04 - 4.8) по сравнению с не заболевшими женщинами (рис. 3).

У 94,4% и 93,6% беременных, перенесших грипп в 1 и so II триместрах, соответственно, кратно чаще регистрировалась угроза прерывания беременности по сравнению с заболевшими в ¡11 триместре - 40,14% (РХ.2 '■" = 0,0001). Плацентарные нарушения чаще осложняли !11 триместр гестации - 92,96% (рх2 " = 0,009). Распространенным осложнением беременности после перенесенного гриппа у пациенток второй и третьей групп явилась гесгационная анемия, 21,8% и 16.9% соответственно (рх2 = 0.0003; рх2 ' "'—0.005).Патология амниона в виде маловодия зарегистрирована у 16.7%пациенток. переболевших гриппом во И триместре, и у 1 1.27% в 111 триместре беременности (рх2 '■" = 0,0042; рх2 "" = 0,05).

Самопроизвольные Прерывание

прерывания беременности по мед.

беременности показаниям

ХГП впоследствии чаще диагностировалась у женщин, заболевших во II триместре беременности, - 36,3% (рх2 11111 = 0,05).

т 86.1* . . .............

1 77'9*

1 1

А

•аэ—Н ш

16.8*

¡Ssll щ . ,™л, 1 5 ™ ■ ЯП 8

_ ви

% 100 т

70 60 50 40 30 20 10 0

Угроза Плацентарные Преэклампсия Гестационная Гестационный прерывания нарушения анемия пиелонефрит

беременности

я Заболевшие (п=488) * Не заболевшие (гМ 00)

Примечание: различия статистически достоверны (рх2<0,05). Рисунок 3. Течение беременности при гриппеА (1 11 N1 )09

Резюмируя вышесказанное, отметим, что во время сезонных эпидемий гриппа беременные в большей степени предрасположены к развитию осложнений, причем их риск увеличивается при наличии хронических заболеваний. Наши данные совпадают с мнением A.A. Creanga и соавг. (2010) и позволяют заключить, что ОРВИ при беременности следует рассматривать как фактор высокого риска по развитию перинатальной патологии.

Среди включенных в исследование пациенток повышенная частота преждевременных родов пришлась на долю женщин, перенесших грипп во II триместре гестации - 3,4% (рх2 ы,= 0,001; pf = 0,001).

Осложненное течение беременности определило и частоту несвоевременного излития околоплодных вод. ПИОВ чаще наблюдалось у беременных с гриппом во И триместре гестации - 11,1% (рх2|||= 0,01), РИОВ - у 14,8% при гриппе в 111 треместре (рх2 = 0.028; рх2 " '" = 0.0036). При анализе течения родов выявлено: слабость родовой деятельности в 6,5 раз чаще регистрировалась у женщин, переболевших гриппом во И - 5,98% (рх2= 0.03) и у 5,6% в 111 (рх: = 0.05) триместрах, чем у 0,9% пациенток, перенесших грипп в I триместре; у poll

дильниц, переболевших гриппом в [ -11,6% (рх2= 0,0013) и III - 11,27% (PX2 1"ш = 0,0011) триместрах дискоординированная родовая деятельность развивалась чаще, по сравнению с заболевшими во II триместре - 2,6%.

Осложнения послеродового периода у родильниц с гриппом в анамнезе, выявлялись в 5 раз чаще, чем у не заболевших женщин (5,5%про-тив 1%). При этом послеродовый эндометрит и гематометравыявлены только у женщин, перенесших грипп (1,8% и 1.6% соответственно). Наи- i большее число осложнений было у женщин, перенесших грипп в III три- j местре, среди которых регистрировались эндометриты - 4,93% (р%211411 = 0.004) и субинволюция матки - 5,6% (рх2 ып = 0,04; рх2 п"ш = 0,001). j Наши данные по этому аспекту работы согласуются со сведениями G. Dubar и соавт. (2010) и A.M. Siston и соавт. (2010).

В условиях эпидемии гриппа-2009 в Забайкальском крае сотрудниками Читинской государственной медицинской академии и Министерства здравоохранения Забайкальского края разработан "Клинический протокол по лечению гриппа и его осложнений у беременных", утвержденный министром здравоохранения Забайкальского края и ректором Читинской государственной медицинской академии 06.11.2009 г, в котором впервые у беременных с гриппом в условиях добровольного информированного согласия был применен противовирусный препарат уми-феновир. Согласно протоколу фармакологическая профилактика гриппа А (HIN 1)09 у беременных включала: умифеновир по 200 мг 2 раза в неделю в течение 3 недель, интерферон альфа-2Ь в виде назального спрея (разовая доза 3000 ME, суточная 15000-18000 ME) в течение 2 недель и ректальных суппозиториев по 150 000 ME 2 раза в день (су- j точная доза 300 000 ME) в течение 5 суток. j

Данные препараты получили 72,2% женщин, включенных в иссле- I дование. Фармакологическая профилактика не проводилась у 30,58% j (138/497) беременных с гриппом в анамнезе и у 19% (19/100) женщин контрольной группы. Отсутствие фармакологической профилактики в 2,6 | раза повышало риск развития гриппа среди беременных (0111=1,7, 95% j ДИ 1,14 - 2,9). Таким образом, повышение уровня заболеваемости ОРВИ и гриппом среди беременных отмечается в группе, где значительно в меньших объемах проведены профилактические мероприятия.

Грипп в легкой форме перенесли 33.8% беременных, применявших умифеновир в 1 триместре гестацим. Ни одна из пациенток со средне-тяжелыми и тяжелыми формами гриппа, не принимала умифеновир. При использовании интерферона альфа-2Ь в виде назального спрея 40.5%

женщин переболели гриппом в легкой форме и 14,88% - в среднетяже-0,0008; рх2 тяж = 0,0006) и ректальных суппозиториев -0,0002) соответственно (рис. 4).

2 сред

ЛОИ VPX

16,53% и 1,65% (рх2 срсд % 45

* Интерферон a.2ß в виде назального спрея (п- 69)

в Умифеновир (n=41)

® Интерферон альфа-2р в суппозиториях (п=22)

Легкая (п=110)

Средняя (п=20)

Тяжелая (п=2)

Примечание: различия статистически достоверны (рх2<0,05).

Рисунок 4. Степень тяжести гриппа у беременных, переболевших гриппом в I

триместре, в зависимости от вида профилактики

При использовании умифеновира, интерферона альфа-2Ь в виде назального спрея и ректальных суппозиториев основная часть пациенток второй группы переболели гриппом в легкой форме. При этом ни одна из беременных с тяжелым гриппом не применяла умифеновир. На фоне профилактики гриппа интерфероном альфа-2Ь в виде суппозиториев также преобладало легкое течение заболевания (14,96%, рх2 срм = 0,05) (рис. 5).

При применении умифеновира в 111 триместре гестации перенесли грипп в легкой форме 17,6% женщин (рх2 срея = 0,02), интерферона альфа-2Ь в виде назального спрея - 10,6% (рх2 тяж = 0,002), ректальных суппозиториев - 7,04% (рх2 сред = 0,05) (рис. 6).

РД52

% 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

Легкая Средняя Тяжелая (п=2) (п=167) (п=89)

Примечание: различия статистически достоверны (рх2<0,05).

Рисунок 5. Степень тяжести гриппа у беременных, переболевших гриппом во ¡1

триместре, в зависимости от вида профилактики

* Интерферон а2|3 в виде назального спрея (п=80)

■ Умифеновир (п=123)

й Интерферон а2|3 в суппозиториях (п=55)

%

20

Ш*

1.4 1.4

»«0 '

Легкая (п 50) Средняя Тяжелая (п=17) (п-4)

® Интерферон а2р в виде назальных капель (п=20)

а Умифеновир (п=36)

м Интерферон а2р в суппозиториях (п= 15)

Примечание: различия статистически достоверны (рх2<0,05).

Рисунок 6. Степень тяжести гриппа у беременных, переболевших гриппом в II!

триместре, в зависимости от вида профилактики

Резюмируя вышесказанное, следует заключить, что противоэпидемические мероприятия и медикаментозная профилактика гриппа A(H1N1) 09 снижают вероятность заболеваемости беременных гриппом и обусловливают более благоприятное течение и исход инфекционного процесса

Согласно клиническому протоколу, разработанному в период пандемии в Забайкальском крае, противовирусная терапия гриппа у беременных включала: умифеновир по 200 мг 4 раза в день (каждые 6 часов) в течение 7-10 дней, интерферон альфа-2Ь в виде ректальных суппозиториев по 500 000 МЕ 2 раза в день в течение 5 суток, осельтамивир - 1 капсула по 75 мг или 75 мг суспензии 2 раза в день в течение 5 дней.

Среди переболевших гриппом в I триместре и не получавших в лечении умифеновир, в 4,6 раза чаще выявлялась хроническая гипоксия плода -24,61 %(рх2 = 0,009; 0111 = 5,9, 95% ДИ 1,6-21,4) и в б раз чаще СЗРГ1 - 10,77% (рх2 = 0,06; ОШ = 6,6, 95% ДИ 0,9 - 56,06). При использовании умифеновира случаев самопроизвольных абортов и несостоявшихся выкидышей не встречалось. При использовании в лечении интерферона аль-фа-2Ь в виде суппозиториев не было случаев преждевременных родов, самопроизвольных и несостоявшихся выкидышей, также в 3,2 раза реже встречалась хроническая гипоксия плода (8,4% против 26,96%; рх2 = 0,031 ОШ= 4,03, 95% ДИ 1,3 - 12,1). При использовании оселыамивира самопроизвольных и несостоявшихся выкидышей, СЗРП не встречалось, в 3,3 раза реже выявлялась ХГП (6,67% против 21,7%, рх2 = 0,009).

При назначении умифеновира для лечения гриппа А (H1N1) во II триместре беременности, отмечено снижение частоты преждевременных родов (2,3% против 15%, рг = 0,0007) и СЗРП (6,9% против 16,67%, РХ" = 0,046). В этой группе не были зарегистрированы перинатальные потери. У 80,3% женщин, получавших в лечении интерферон альфа-2Ь в виде суппозиториев, не отмечено самопроизвольных выкидышей, в 3,3 раза реже возникали преждевременные роды, в 2,3 раза реже - хроническая гипоксия плода (33,5% против 76,09%, рх2 = 0,0019) и в 4,6 раза реже - задержка развития плода (5,35% против 26,09%, рх2 = 0,0004). В группе беременных, получавших во II триместреосельтамивир,отсутствовали самопроизвольные выкидыши, была меньшее 1,3 раза частота хронической гипоксии плода (30.4% против 38.86%, рх' = 0,0001).

У беременных, переболевших гриппом в III триместре и пролеченных умифеновиром, впоследствии наблюдалось снижение частоты СЗРП вЗ раза, по сравнению с женщинами, не получавшими умифеновир (5.38% против 16,3%, рх2 = 0,05).

Сочетанное применение препаратов этиотропного и иммунокорри-гирующего действия в ранние сроки заболевания позволяет получить максимальный клинический эффект (Осидак Л.В.и соавт., 2009).

Профилактика гриппа умифеновиром была проведена у 40,2% из числа заболевших гриппом и у 33% среди не заболевших гриппом (х2= 32,6, рх2< 0,05). Ни у одной беременной (233/597), получавшей профилактику гриппа умифеновиром, аномалий развития плодов впоследствии не выявлено.

Период ранней постнатальной адаптации был неосложненным только у 16% новорожденных от заболевших матерей, в группе сравнения - у 7% (х2 = 62,4, рх2 = 0,000).У младенцев от матерей, перенесших пандемический грипп A(H1N1) 09, в 5,3 раза чаще развились осложнения: церебральная ишемия - 81,6% (рх2 = 0,0000; ОШ = 91,6, 95% ДИ 29,1 -154,1), внутриутробная пневмония - 15,4% (рх2 = 0,0003; ОШ = 18, 95% ДИ 2,5 - 121,5), гинербилирубинемия -15% (рх2 = 0,0003; ОШ = 18, 95% ДИ 2,5 - 121,5), судорожный, вегето-висцеральный - 35,7% (рх2 = 0,0000; ОШ = 55, 95% ДИ 7,69 - 74,3) и геморрагический - 7,2% (рх2 = 0,024; ОШ = 7, 95% ДИ 0,99 - 49,8) синдромы, РДС - 7,2% (ОШ = 7, 95% ДИ

0.99.49,8).

Таким образом, своевременно начатая фармакологическая профилактика гриппа A(HlNl)-09 у беременных снижала частоту перинатальной заболеваемости и перинатальных потерь.

ВЫВОДЫ

1. Значимыми факторами риска возникновения гриппа А (НINI) у беременных являются фоновые заболевания органов дыханиям лор-органов, которые повышают риск развития гриппа в 4,7 раза, ИППП (уреамикоплазменная, хламидийная, цитомегаловирусная инфекция)в анамнезе - в 4,3 раза, избыток массы тела - в 2.9 раза, курение - в 2,7 раза, заболевания сердечно-сосудистой системы в 2,5 раза, дефицит массы тела - в 1,7 раза.

2. Грипп А (HIN!), перенесенный в 1 триместре гестации, сопряжен с формированием аномалий развития плода, самопроизвольными абортами и угрозой прерывания беременности. После гриппа во 11 триместре гестации отмечено наибольшее число осложнений, таких как: угроза прерывания беременности, внутриутробная гипоксия плода, гестаипонная анемия, маловодпе. После гриппа в III триместре беременности чаще развивались ПОНРП. гестационнаяанемия.

3. У родильнице гриппом в анамнезе осложнения послеродового перио-

да зарегистрированы в 5 раз чаще, чем у интактных беременных. Наибольшая частота пуэрперальных заболеваний отмечена у родильниц, перенесших грипп в III триместре гестации: эндометрит и субинволюция матки.

4. Новорожденные от матерей с гриппом при беременности в 5,3 раза чаще (84% против 16%) имели нарушения в неонатальном периоде: церебральная ишемия, врожденная пневмония, гииербилирубинемия, вегето-висцеральный, геморрагический и судорожный синдромы, РДС.

5. Профилактика гриппа у беременных умифеновиром по 200 мг 2 раза в неделю в течение 3 недель, интерфероном альфа-2Ь в виде назального спрея (разовая доза 3000 ME, суточная 15000-18000 ME) в течение 2 недель или ректальных суппозиториев по 150 000 ME 2 раза в день (суточная доза 300 000 ME) в течение 5 суток снижает частоту тяжелых форм заболевания.

6. Лечение гриппа у беременных умифеновиром по 200 мг 4 раза в день (каждые 6 часов) в течение 7-10 дней или интерфероном альфа-2Ь в виде ректальных суппозиториев - по 500 000 ME 2 раза в день в течение 5 суток,или осельтамивиром - 1 капсула по 75 мг или 75 мг суспензии 2 раза в день в течение 5 дней снижает частоту акушерских и перинатальных осложнений и не оказывает тератогенного действия на эмбрион и плод.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В группу повышенного риска заболеваемости гриппом A (H1N1)09 следует относить беременных с патологией органов дыхания (бронхиальная астма, хронические бронхиты), лор-органов (хронические тонзиллиты, хронические гаймориты) и сердечно-сосудистой системы (гипертоническая болезнь, нейроциркуляторная дистония),с гени-тальной (уреамикоплазменной, хлампдийной, цитомегаловируснойин-фекцией) в анамнезе, курящих, страдающих ожирением или дефицитом массы тела.

2. Для медикаментозной профилактики гриппа A (H1N1)09, атакже сезонных ОРВИ и других видов гриппа у беременных рекомендуется использовать умифеновир по 200 мг 2 раза в неделю в течение 3 недель и после контакта с источником инфекции - 200 мг 1 раз в день в течение 10-14 дней; интерферон альфа-2Ь в виде назального спрея - по 3 капли в каждый носовой ход 5-6 раз в день (разовая доза - 3000 ME, суточная - 15 000-18 000 ME) в течение 2 недель или в виде ректальных суппозиториев по 500 000 ME 2 раза в день в течение 5 суток.

3. С целью противовирусной терапии гриппа Л (H1N1)09 и других острых респираторных вирусных инфекций у беременных целесообразно применять умифеновир по 200 мг 4 раза в день (каждые 6 часов) в течение 7-10 дней; интерферон альфа-2Ь в виде суппозиториев - 500 000 МЕ 2 раза в день в течение 5 суток; осельтамивир- 1 капсула по 75 мг или 75 мг суспензии 2 раза в день 5 дней.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Публикации в ведущих научных рецензируемых журналах, определенных ВАК Минобрнауки РФ:

1. Проблемы репродукции в условии пандемии гриппа 2009 в Забайкальском крае/ Белокриницкая Т.Е., Кошмелева Е.А., Трубицына А.Ю., Чарторижская Н.Н. И Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2010. - №6(76) Часть 2. - С.20-22.

2. Профилактика высокопатогенного гриппа A(H1N1) у беременных/ Белокриницкая Т.Е., Кошмелева Е.А., Трубицына АЛО., Мурикова Е.А. // Мать и дитя в Кузбассе. - 2011. - №1. - С.175-177.

3. Оценка факторов риска и эффективности профилактических мероприятий у беременных в период пандемии гриппа A(H1N1)09 / Белокриницкая Т.Е., Лига В.Ф., Кошмелева Е.А., Трубицына АЛО. // Доктор. Ру. - 2011. - №9(68). - С.82-86.

4. Осложненные формы пандемического гриппа A(H1N1)09 у беременных / Белокриницкая Т.Е., Трубицына А.Ю., Кошмелева Е.А. // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2011. - №1(77) Часть 1. - С.25-29.

5. Ранние сроки беременности и пандемический грипп A(H1N1)09 / Белокриницкая Т.Е., Золотухина А.О., Кошмелева Е.А., Трубицына А.Ю. // Вестник РУДН. - 2011. - №5. - С.103-110.

6. Акушерские и перинатальные исходы при осложненных формах гриппа A(H1N1) у беременных / Белокриницкая Т.Е., Трубицына АЛО., Кошмелева Е.А. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2011. -№5. - С.94-98.

7. Беременность и роды в очаге пандемического гриппа A(H1N1)09 / Белокриницкая Т.Е., Кошмелева Е.А., Трубицына АЛО.// Вестник РУДН. Серия "Медицина. Акушерство и гинекология". - 2012. -№5. -С.18-24.

Публикации в прочих изданиях:

1. Фармакологическая профилактика гриппа у беременных в условиях пандемпи-2009 / Белокриницкая Т.Е.. Кошмелева Е.А., Трубицына

A.Ю., Воробец Е.Б. // Матер. Всерос. науч.-прак. конф. с междунар. участием "Итоги эпидемии гриппа AH1N1" - Чита. - 2010. - С.30-32.

2. Факторы риска заболеваемости беременных гриппом в период пандемии 2009 / Белокриницкая Т.Е., Кошмелева Е.А., Трубицына А.Ю., Пеньевская Е.А. // Матер. IV регионального науч. форума "Мать и дитя". - Екатеринбург. - 2010. - С.32-33.

3. Оценка эффективности профилактики и лечения гриппа у беременных в период пандемии-2009 года / Белокриницкая Т.Е., Чарторижская H.H., Лига В.Ф., Кошмелева Е.А., Трубицына АЛО. // Эффективная фармакотерапия. - 2010. - №3. - С.52-55.

4. Факторы риска заболеваемости беременных гриппом в период пандемии-2009 / Белокриницкая Т.Е., Кошмелева Е.А., Трубицына А.Ю., Пеньевская Е.А. // Матер. XI Всерос. форума "Мать и дитя". - Москва. - 2010. - С.26-27.

5. Беременность в условиях пандемии грипна-2009 в забайкальском крае: эпидемиология и особенности течения процесса гестации / Белокриницкая Т.Е., Кошмелева Е.А., Трубицына АЛО., Чарторижская H.H. / / Матер. Всерос. науч.-прак. конф. с междунар. участием "Итоги эпидемии гриппа AH1N1" - Чита. - 2010. - С.27-30.

6. Анализ случаев осложненных форм гриппа А(Н1М1) у беременных в период пандемии в Забайкальском крае /Белокриницкая Т.Е., Лига

B.Ф., Хавень Т.В., Трубицына А.Ю., Кошмелева Е.А. // Матер. IV регионального науч. форума "Мать и дитя". - Екатеринбург. - 2010. -

C. 33-34.

7. Высокопатогенный грипп A(H1N1), осложненный пневмонией, у беременных: факторы риска, течение и исходы / Белокриницкая Т.Е., Трубицына А.Ю., Лига В.Ф., Хавень Т.В., Чарторижская H.H., Кошмелева Е.А.// Матер. V Национального конгресса терапевтов. - Москва. - 2010. - с. 29.

8. Грипп А(Н INI), осложненный пневмонией, беременность / Трубицына АЛО., Белокриницкая Т.Е., Лига В.Ф., Хавень Т.В., Ахметопа Е.С., Кошмелева Е.А. // Матер.Всерос. науч.-прак. конф. с междунар. участием "Итоги эпидемии гриппа AH1N1" - Чита. - 2010. - С.43-45.

9. Опыт профилактики гриппа у беременных в условиях пандемии-2009/ Белокриницкая Т.Е., Кошмелева Е.А., Трубицына АЛО., Воробец Е.Б. // Матер. V Национального конгресса терапевтов. - Москва. - 2010. -С. 28-29.

10. Фар м п р о ф и л а кти к а гриппа A(H1N1) у беременных и перинатальные исходы/ Белокриницкая Т.Е., Кошмелева Е.А.. Трубицына АЛО.,

Мурикова Е.АЛ Всерос. конгресс Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы. - Москва. - 2011. - С.9-11.

11. Эффективность и безопасность препарата арбидол при профилактике и лечении гриппа A(H1N1) у беременных / Белокриницкая Т.Е., Кошмелева Е.А., Трубицына А.Ю., Мурикова E.A.II Матер. XVIII Российского национального конгресса "Человек и лекарство" 11-15 апреля 2011 года - Москва. - 2011. - С. 169.

12. Здоровый образ жизни и заболеваемость тяжелыми формами гриппа А (Н1 N1) / Трубицына А.Ю., Кошмелева Е.А., Белокриницкая Т.Е. // Матер. XIV Междунар. молодежной науч.-прак. конф. "Молодежь Забайкалья: молодость, наука, прогресс". - Чита. - 2011. - С.56-58.

13. Роль женской консультации в профилактике материнской и перинатальной смертности в очаге пандемического гриппа/Белокриницкая Т.Е., Кошмелева Е.А., Трубицына А.Ю., Мурикова Е.А.// Всероссийский конгресс Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы. - Москва. - 2011. - С.132-134.

14. Репродуктивные проблемы и потери в очаге пандемического гриппа А(Н 1N1 )09 /Белокриницкая Т.Е., Кошмелева Е.А., Трубицына А.Ю., Чарторижская H.H. // Матер. V Междунар. конгресса по репродуктивной медицине. - Москва. - 2011. - С. 10-11.

15. Анализ акушерских и перинатальных исходов при различных вариантах падемического гриппа A/HlNl/sw у беременных / Белокриницкая Т.Е;, Кошмелева Е.А., Мурикова Е.А., Трубицына А.Ю. // Материалы IV Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - Москва. - 2012. - С. 46-47.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВАР - врожденные аномалии развития

ВПР - врожденные пороки развития

ИППГТ - инфекции, передаваемые половым путем

ЛПУ - лечебно-профилактическое учреждение

ME - международная единица

МУЗ - муниципальное учреждение здравоохранения

ОД - органы дыхания

ОРВИ - острые респираторно-вирусные инфекции

ГТИОВ - преждевременное излитие околоплодных вод

ПОНРП - преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты

РДС - респираторный дистресс-синдром

РИОВ - раннее излитие околоплодных вод

СЗРП - синдром задержки развития плода

ССС - сердечно-сосудистая система

США - Соединенные Штаты Америки

ХГП - хроническая гипоксия плода

Лицензия ИД №03077 от 23.10.00. Подписано в печать 20.08.2014. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman Формат 60 х 84 '/„.. Усл. нем. л. 1,0 Тираж ПК). Заказ № 95/2014.

Отпечатано в редакцпошю-излательском центре ЧГ'МА 672090. Чита. ул. Горького. 39-а.