Автореферат и диссертация по медицине (14.00.46) на тему:Гормонально-метаболические изменения и их коррекция у больных раком эндометрия пременопаузального возраста после радикального хирургического лечения

На правах рукописи

МИХАЙЛЮК Галина Ивановна

ГОРМОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ И ИХ КОРРЕКЦИЯ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЭНДОМЕТРИЯ ПРЕМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ВОЗРАСТА ПОСЛЕ РАДИКАЛЬНОГО ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

Специальности: 14.00.46 - клиническая лабораторная диагностика 14.00.14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена на кафедре клинической биохимии и лабораторной диагностики Военно-медицинской академии им С М. Кирова и на базе Ленинградского областного онкологического диспансера

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор А.И. Карпищенко кандидат медицинских наук Е.А. Ульрих

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.Л. Эмануэль доктор медицинских наук Е В. Бахидзе

Ведущая организация - ГОУДПО Санкт-Петербургская медицинская

академия последипломного образования

Защита диссертации состоится _2005г. в _часов на

заседании диссертационного совета Д 215.002.08 при Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М Кирова

Автореферат разослан «_»_2005 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

В.Л. Пастушенков

змо

ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

актуальность темы Рак эндометрия (РЭ) занимает четвертое место в структуре о теологической заболеваемости женщин и первое место среди злокачественных опухолей женских гениталий. В 25% случаев РЭ регистрируется у пациенток в пременопаузе, а 5% заболеваний развивается у женщин моложе 40 лет Таким образом, около трети больных раком тела матки (РТМ) находится в трудоспособном возрасте.

Несомненные достижения научной и практической онкологии на современном этапе позволяют добиться достаточно высоких показателей пятилетней выживаемости больных РЭ, которые в I стадии заболевания составляют около 90%. Однако, современные методы лечения злокачественных новообразований нередко приводят к утрате качественных характеристик жизни. У больных РТМ выключение функции яичников взледствие радикального лечения вызывает развитие хирургической менопаузы, проявляющейся нейровегетативными, психоэмоциональными и метаболическими (обменно-трофическими) нарушениями, что отражается в изменениях гормонально-метаболических показателей.

В последние годы все большее внимание привлекает серьезность хирургической менопаузы у онкогинекологических больных, что диктует необходимое^ поиска адекватных методов коррекции.

В настоящее время заместительная гормонотерапия является единственным патогенетически обоснованным методом коррекции гормонально-метаболических расстройств у женщин с хирургической менопаузой. В то же время, применение эстрогенной ЗГТ у больных РЭ небезопасно с учетом гормонозависимости данной опухоли. Принимая во внимание протективную активность прогестерона в отношении РЭ и его рецидивов, > больных РТМ после паликалытогп лечения ВОЗМОЖНО

применение комбинированных (эстроген-гестагенных) препаратов при ЗГТ.

Длительное время дискуссионным оставался вопрос о применении ЗГТ у больных РЭ после радикального лечения. По результатам ряда исследований (Creasman W.T et al., 1986; Lee R.B et al., 1990; Chapman J.A et al, 1996), РЭ в анамнезе не является абсолютным противопоказанием для проведения ЗГТ Результаты данных исследований показали, что частота рецидивирования у больных РЭ, получавших ЗГТ, не превышала и?, количества в контрольной группе В 2000 г К Suriano et al провели исследование, в ходе которого было установлено, что прием эстрогенов в комбинации с гестагенами не способствует рецидивированию РЭ.

Изучение данных различных авторов показало, что наряду с достаточной изученностью хирургической менопаузы в общей женской популяции вопросы коррекции гормонально-метаболического статуса у больных РЭ после радикального хирургического лечения исследованы мало, что и определило актуальность настоящей работы

цель исследования Определить степень гормонально-метаболических нарушений и возможность их коррекции у больных раком эндометрия пременопаузального возраста после радикального лечения задачи исследования

1. Изучил, динамику уровня гормонов (ФСГ, ЛГ, эстрадиола) и их диагностическую значимость у больных РЭ пременопаузального возраста после радикального хирургического лечения

2. Изучил, изменения липидного спектра крови (холестерин, триглицеридь!, липопротеины высокой и низкой плотности, индекс атерогенности) у больных РЭ пременопаузального возраста после радикального лечения.

3. Оценит], клинические проявления хирургической менопаузы (нейровегетативные, психоэмоциональные и метаболические) у больных РЭ.

4. Оценить эффективность заместительной гормонотерапии (31 'Т) в коррекции хирургической менопаузы у данной категории больных

5. Дать сравнительную оценку эффективности эстроген-гестагенных и гестагенных грепаратов ЗГТ у больных РЭ с хирургической менопаузой

6. Определить побочные проявления ЗГТ у больных РЭ.

7. Оценить течение основного заболевания на фоне применения различных средств ЗГТ.

8. Определить критерии назначения препаратов ЗГТ больным РЭ с хирургической менопаузой.

научная новизна.

1. Впервые исследованы гормонально-метаболические изменения, выраженность проявлений и особенности клинического течения хирургической менопаузы у больных РЭ

2. Впервые юоведена оценка эффективности различных препаратов ЗГТ в коррекции хирургической менопаузы у больных РЭ.

3 Определены критерии назначения препаратов ЗГТ больным РЭ в целях реабилитации после радикального лечения.

практическая значимость. На основании полученных результатов исследования об особенностях гормонально-метаболических изменений при хирургической менопаузе у больных РЭ и их коррекции путем применения ЗГТ предложены дополнительные методы реабилитации излеченных отсогинекологических больных

апробация работы. Основные положения диссертации представлены на научно-пр,1ктической конференции Северо-Западного региона России: «Современные подходы к диагностике и лечению гинекологического рака» (Псков, сентябрь, 2004); Областной онкологической конференции:

«Актуальные вопросы диагностики и лечения онкогинекологических заболеваний» (Санкт-Петербург, май, 2005). По теме диссертации опубликованс 5 работ, 1 из них - статья в центральной печати

объем л структура диссертации. Диссертация изложена на 117 страницах и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, приложений и списка литературы, включающего 178 источников, из них 77 отечественных и 101 зарубежное издание. Диссертация содержит 33 таблицы, 4 приложения, иллюстрирована 8 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для реализации поставленных задач в период с 2002 по 2004 г.г. проведено клинико-лабораторное обследование 80 пациенток (в возрасте 31-55 лет, средний возраст 46,2+0,7 лет) с гистологически верифицированным РТМ в различные сроки после радикального хирургического или комбинированного лечения, находящихся в состоянии клинической ремиссии. Все пациентки до проведения хирургического лечения имели сохраненную менструальную функцию.

Всем больным проведено лечение в гинекологическом отделении Ленинградского областного онкологического диспансера. Хирургическое лечение в объеме пангистерэктомии (экстирпации матки с придатками ± тазовой лимфаденэктомии) выполнено 75 пациенткам (93%) в качестве самостоятельного метода и 5 пациенткам (7%) в составе комбинированного лечения, включавшего послеоперационную лучевую терапию.

Длительность послеоперационного периода у больных РТМ составила в среднем 15,05+1,2 месяцев (от 2 недель до 3 лет). У 78% пациенток верифицирована умеренная степень дифференцировки опухоли,

у 20% - высокая и у 2% больных низкая степень На момент включения больных РТМ в исследование, а также через 3 и 6 месяцев проводилась оценка выраженности хирургической менопаузы по модифицированному менопаузальному индексу (ММИ) методом анкетирования, а также гинекологический осмотр с цитологическим контролем, обследование молочных желез, УЗИ органов брюшной полости и малого таза, определение липидного спектра крови, уровней гонадотропинов (ФСГ и JIT), уровня эстрадиола и показателей свертывающей системы крови (коагулограммы).

Все пациентки разделены на 2 группы: 1 группа - больные, получавшие ЗГТ (п=60), 2 группа - группа контроля (п=20), где ЗГТ не проводилась Рандомизация с целью включения в отдельные группы осуществлялась конвертным методом с учетом противопоказаний.

ЗГТ проводилась в следующих вариантах: 1) Эстроген-гестагенными препаратами (комбинированная заместительная гормонотерапия (КЗГТ)): препарат Иидивина (Орион Фарма, Финляндия) в виде таблеток для приема внутрь, содержащих эстрадиола валерата 1 мг/сут и медроксипрогестерона ацетата 2,5 мг/сут (п=20); препарат Климодиен (Шеринг, Германия) в виде таблеток для приема внутрь, содержащих эстрадиола валерата 2 мг/сут и диеногеста 2 мг/сут (п=15); препарат Ливиал (Органон, Голландия) в виде таблеток для приема внутрь, содержащих активного вещества тиболона 2,5 мг/сут (пт 15); 2) Чистыми гестагенами: препарат Мегейс (Бристол - Майерс - Сквиб, США) в виде таблеток для приема внутрь, содержащих 40 мг мегестрола ацетата, по '/г таблетки (20 vir) (п=10), ЗГТ проводилась в непрерывном режиме от 6 до 18 месяцев, в среднем 7,6 месяцев.

Для изучения особенностей липидного обмена у пациенток использовались пробы крови, взятой из локтевой вены натощак.

Унифицированными методами определялись уровни общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и индекс атерогенности. При известном уровне ТГ содержание холестерина ЛПНП рассчитывается по уравнению Фрейдевальда'

ХС ЛПНП (мг/дл) = ХСобЩ - ТГ/5 - ХС ЛПВП.

Для определения липидного спектра использовались наборы реагентов для клинической лабораторной диагностики фирмы «Hoffmann -La Roche» (Швейцария) и оборудование: Анализатор биохимический «Hitachi 917» (Германия), Анализатор фотометрический «Spectrum» фирмы ABBOTT. Исходя из антропометрических данных, рассчитывался индекс массы тела (ИМТ, индекс Кетле-Брея): ИМТ= масса, кг / (рост, м)2

Для изучения особенностей гормонального статуса в пробах крови, взятой из локтевой вены натощак, определялись уровни гонадотропинов (ФСГ, ЛГ), эстрадиола и прогестерона иммунофлюорисцентным методом на анализаторе «Elexis - 2010» с наборами реагентов «Roshe - diagnostica» фирмы «Hoff-nann - La Roshe», Швейцария. Исследования гормонально-липидного статуса больных проводились на кафедре клинической биохимии и лабораторной диагностики и в ЦКДЛ Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова Изучение свертывающей системы крови проводилось в клинической лаборатории Ленинградского областного онкологического диспансера

Полученные в ходе исследования медико-биологические данные обрабатывались на ЭВМ типа IBM-PC с помощью программной системы STATISTICA for Windows (версия 5.11). Критерием статистической достоверности всех получаемых выводов считалась общепринятая в медицине величина р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

На фоне КЗГТ наблюдалось достоверное снижение концентрации ФСГ в сыворотке крови (со 155,5+0,1 до 42,6+0,3 ш1и/ш1), не достигающее, однако, базальных значений (табл.1). В группе применения чистых также наблюдалось снижение уровня ФСГ, но в меньшей степени (со 156,0+0,3 до 145,5+0,3 тШ/т1). В контрольной группе отмечено недостоверное повышение уровня ФСГ в сыворотке крови (со 155,0+0,1 до 200,0+0,1 тп11/т1).

Таблица 1 Динамика уровня ФСГ (т1и/т1) у больных раком эндометрия с хирургической менопаузой

Группа больных Начало исследования Через 6 мес Р

КЗГТ(п=5Э) 155,5+0,1 42,6+0,3 <0,001

Чистые гестагены (п=10) 15б,0±0,3 145,5+0,3 <0,1

Контроль (п =20) 155,0+0,1 200,0+0,1 <0,1

На фо!е КЗГТ наблюдалось также достоверное снижение концентрации ЛГ в сыворотке крови (с 31,2+1,1 до 20,9+1,3 т1и/т1), не достигающее, однако, базальных значений (табл.2). В группе применения чистых гестагенов также наблюдалось снижение уровня ЛГ, но в меньшей степени (с 31,5+0,3 до 25,8+1,3 тШ/ш1). В контрольной группе отмечено недостоверное повышение уровня ЛГ в сыворотке крови (с 31,0+0,1 до 38,8+5,1 т1и/т1)

Таблица 2 Динамика уровня ЛГ(т1и/ш1) на фоне ЗГТ

Группа больных Начало исследования Через 6 мес Р

КЗГТ(п=5Э) 31,2+1,1 20,9+1,3 <0,001

Чистые геста гены (п-10) 31,5+0,3 25,8+1,3 <0,1

Контроль (п =20) 31,0+0,1 38,8+5,1 <0,1

Более выраженные изменения концентрации гонадотропинов отмечены при использовании КЗГТ (повышение ФСГ - на 73%, ЛГ - на 33%), чем пр! назначении чистых гестагенов (повышение ФСГ лишь на 8%, а ЛГ - на ] 8%). Данные изменения значимы при учете более выраженной положительной динамики психовегетативных проявлений хирургической менопаузы у больных РЭ на фоне КЗГТ.

Назначение КЗГТ позволило достичь уровня эстрадиола крови (до 60,8+0,5 р^т1), достоверно превышающего его концентрацию до лечения (11,3+0,5 р^т1) (табл.3) На фоне приема чистых гестагенов отмечено недостоверное повышение уровня эстрадиола крови (с 11,5+0,3 до 12,2+1,3 р^т1).

Таблица 3. Динамика уровня эстрадиола (р^т!) на фоне ЗГТ

Группа больных Начало исследования Через 6 мес Р

КЗГТ(п=5Э) 11,310,1 60,8+0,3 <0,001

Чистые геста гены (п=10) 11,5+0,3 12,2+1,3 <0,1

Контроль (п=20) 11,0±0,1 10,2+1,1 <0,1

В группе контроля больных, не получавших ЗГТ, отмечена тенденция к дальнейшему снижению уровня эстрадиола крови (с 11,0+0,1 до 10,2+1,1 pg/ml).

Исследование особенностей метаболического статуса при хирургической менопаузе у больных РЭ проводилось на основе определения индекса массы тела (ИМТ) и показателей липидного спектра крови Изучение показателей ИМТ на момент включения больных в исследование выявило, что у 48 пациенток (60%) имеется ожирение II-III степени (ИМТ > 35,0). На фоне применения всех препаратов ЗГТ не было отмечено значительного влияния на массу тела пациенток. Лишь у 40% пациенток отмечалась прибавка веса на 2 - 3 кг, что не меняло ИМТ В контрольной группе больных отмечена отрицательная динамика показателей ИМТ, выражающаяся в увеличении числа больных с избыточной массой тела и ожирением с 18 до 20 (на 15%).

На фоне проведения КЗГТ у больных РТМ с хирургической менопаузой огмечено достоверное снижение уровня общего холестерина с 6,1+0,2 до 5,4+0,3 ммоль/л (на 12%), в группе приема чистых гестагенов -до 5,7+0,3 м моль/л (на 7%) В группе контроля за 6 месяцев наблюдения данный показатель оставался на прежнем уровне (табл.4)

Таблица 4 Динамика уровня общего холестерина (ммоль/л) у больных РТМ с хирургической менопаузой

Группа больных Начало исследования Через 6 мес Р

КЗГТ (п=50) 6,1±0,3 5,4+0,3 <0,001

Чистые гестагены (п=1Э) 6,1±0,3 5,7+0,3 <0,05

Контроль (п=20) 6,1+0,12 6,1+0,12 -

На фоне комбинированной ЗГТ у больных РТМ с хирургической менопаузой определено достоверное снижение уровня триглицеридов с 1,53+ 0,17 до 1,15+0,1 ммоль/л (на 27%), что не отмечено в группе приема чистых гестагенов и в контрольной группе (табл 5).

Таблица 5. Динамика уровня триглицеридов (ммоль/л) у больных РТМ с хирургической менопаузой

Группа больных Начало исследования Через 6 мес Р

КЗГТ (п=50) 1,53+0,17 1,15±0,1 <0,005

Чистые гестагеьы (п=10) 1,53+0,15 1,63+0,2 <0,1

Контроль (п=20) 1,54+0,16 1,68+0,14 <0,05

В группе приема Мегейса практически не произошло изменений в содержании общего холестерина, а повышение уровня триглицеридов с 1,53+0,15 до 1,63+0,2 ммоль/л (на 6,5%) указывает на небезопасность длительного применения чистых гестагенов в отношении риска развития сердечно-сосудистой патологии (табл.5).

Сохранение концентрации ЛПВП на относительно постоянном уровне у больных из группы приема Мегейса (с 1,48+0,08 до 1,5+0,1 ммоль/л) и небольшое достоверное повышение их содержания в группе КЗГТ (с 1,47±0,07 до 1,77+0,2 ммоль/л - на 20%) является благоприятным признаком эффективности ЗГТ (табл. 6).

Таблица 6. Динамика уровня ЛПВП (ммоль/л) на фоне ЗГТ

Группа &эльных Начало исследования Через 6 мес Р

КЗГТ (7=50) 1,47+0,07 1,77+0,2 <0,05

Чистые гестагены (п=10) 1,48+0,08 1,5+0,1 <0,1

Контроль (п=20) 1,50+0,16 1,34+0,11 <0,05

На фоле комбинированной ЗГТ отмечено снижение уровней атерогенных фракций липопротеинов с 3,57+0,5 до 3,15+0,2 ммоль/л (на 12%) (табл.7) У пациенток из группы приема Мегейса не отмечено существенно? динамики данного показателя, а в группе контроля отмечено повышение уровня ЛПНП с 3,56+0,6 до 5,3+0,4 ммоль/л (на 47%).

Таблица 7. Динамика уровня ЛПНП (ммоль/л) на фоне ЗГТ

Группа больных Начало исследования Через 6 мес Р

КЗГТ (п=50) 3,57+0,5 3,15+0,2 <0,5

Чистые гестагены (я-Ю) 3,58+0,5 3,50+0,2 <0,1

Контроль (п=20) 3,56+0,6 5,3+0,4 <0,05

Для окончательной оценки атерогенности крови больных большое значение отводится соотношению липопротеинов Этот показатель -индекс атерогенности - позволяет судить о риске развития атеросклероза (табл.8).

Таблица 8 Динамика индекса атерогенности на фоне ЗГТ

Группа болыых Начало исследования Через 6 мес Р

КЗГТ (п=5 У) 3,41+0,5 2,6+0,2 <0,05

Чистые геста -ены (п=10) 3,42+0,5 3,2±0,1 <0,1

Контроль (п-20) 3,43+0,6 4,4±0,3 <0,5

Установленное в нашем исследовании достоверное снижение индекса атерогенности с 3,41+0,5 до 2,6+0,2 (на 23%) при использовании КЗГТ является благоприятным прогностическим признаком, поскольку снижает атерогенный потенциал крови. Повышение индекса атерогенности с 3,43+0,6 до 4,4+0,3 (на 27%) в группе контроля указывает на необходимость выделения этих больных в группу риска развития атеросклероз«.

Исследование частоты возникновения, выраженности расстройств и структуры гроявлений хирургической менопаузы у больных РЭ, находящихся в состоянии клинической ремиссии, выполнялось на основе изучения ММИ. У всех пациенток выявлены проявления хирургической менопаузы (постовариэктомического синдрома - ПОЭС) различной степени выраженности (табл 9)

Таблица 9. Оценка тяжести постовариоэктомического синдрома по ММИ

Степеь ь тяжести ПОЭС Число больных, п %

Слабая 40 50

/меренная 32 40

Тяжелая 8 10

При оценке тяжести симптомов хирургической менопаузы по ММИ до лечения у 40 пациенток (50%) имелась слабая степень выраженности ПОЭС, у 32- (40%) - умеренная, а у 8 (10%) - тяжелая

Появление первых симптомов хирургической менопаузы 60% больных (48 человек) отмечали в первые две-три недели послеоперационного периода, они отмечали приливы жара, потливость, приступы сердцебиения и головные боли. Семьдесят пять (94%) пациенток предъявляли жалобы на расстройства сна (нарушение засыпания, бессонница), 72 (90%) больных отметили отечность лица и конечностей. Слабая степень нейровегетативных нарушений отмечена у 65% больных, умеренная - у 25%, а тяжелая - у 10% (табл 10).

Таблица 10. Степень выраженности нейровегетативных проявлений хирургической менопаузы у больных РТМ

Степень выраженности симптомов п (%) случаев

Слабая 52 (65)

Умеренная 20 (25)

Тяжелая 8 (10)

Метабо.шческие (обменно-трофические) нарушения отмечены у всех пациенток. Сорок восемь (60%) больных страдали ожирением II-III степени, 37 (46%) больных беспокоили мышечно-суставные боли У 68 (85%) пациенток имелись признаки урогенитальных нарушений: частые, болезненные и непроизвольные мочеиспускания, стрессорное недержание мочи, чувстве неполного опорожнения мочевого пузыря, никтурия, а также сухость, зуд и выделения из влагалища длительного характера, кровянистые выделения при половых контактах и различные сексуальные нарушения.

У 64 (80%) пациенток отмечены умеренно выраженные метаболические расстройства, у 8 (10%) - тяжелые и у 8 (10%) - слабые (табл. 11).

Таблица 11. Степень выраженности метаболических (обменно-трофических) расстройств при хирургической менопаузе у больных РТМ

Степень выраженности симптомов л %

Слабая 8 10

Умеренная 64 80

Тяжёлая 8 10

Метаболические расстройства умеренной и тяжелой степени отаечало большинство обследуемых пациенток - 90%.

Психоэмоциональные расстройства на момент скрининга выявлены у всех больных. Они проявлялись повышенной утомляемостью у 75 (93%), раздражительностью у 57 (71%), снижением концентрации внимания и ухудшением памяти у 65 (81%), эмоциональной лабильностью у 67 (84%), снижением или отсутствием полового влечения у 73 (91%), мнительностью и навязчивыми идеями у 15 (19%) пациенток.

Изучение проявлений хирургической менопаузы у больных РТМ продемонстррровало высокую распространенность сексуальной дисфункции В нашем исследовании отмечено, что 91% женщин сообщают о снижении и прекращении сексуальной активности после радикального лечения заболевания Слабая степень выраженности психоэмоциональных нарушений у исследованных пациенток наблюдалась в 40% случаев, умеренная степень - у 55% и тяжелая - у 5% больных (табл. 12).

Таблица 12 Степень выраженности психоэмоциональных симптомов хирургической менопаузы у больных раком эндометрия

Сте 1ень выраженности симптомов п %

Слабая 32 40

Умеренная 44 55

Тяжёлая 4 5

Изучение динамики проявлений хирургической менопаузы и эффективности ЗГТ в коррекции данного состояния осуществлялось с использованигм оценки количественных показателей ММИ в различных группах пациенток (табл 13).

Таблица 13. Динамика ММИ

Группа больных ММИ, баллы Р

Начало исследования Через 6 мес

КЗГТ 33,1+2,9 12,1+1,6 <0,001

Чистые гестагоны 33,4+4,1 16,2+2,7 < 0,001

Группа контроля 29,2+3,2 29,6+4,9 <0,05

Как следует из данных, приведенных в табл. 13, на фоне применения КЗГТ у больных в течение 6 мес. отмечено снижение среднего ММИ на 64% (с 33,1 до 12,1 балла), у пациенток группы чистых гестагенов - на 52% (с 33,4 до 15,2 балла) В группе контроля проявления хирургической менопаузы росили упорный характер с тенденцией к расширению симптоматики и нарастанию степени выраженности (увеличение ММИ с 29,2 до 29,6 баллов).

Проведение оценки количественных показателей ММИ и их динамики на фоне ЗГТ и в группе сравнения выявило, что препараты комбинированной ЗГТ высокоэффективны в устранении проявлений хирурпгоеской менопаузы у больных раком эндометрия (табл. 13). В течение первых 3-4 недель применения препаратов ЗГТ у всех пациенток отмечалось исчезновение таких нейровегетативных проявлений хирургической менопаузы, как приливов жара, головных болей, потливости, сонливости, парестезий. Через 6 месяцев применения ЗГТ у 54 (90%) пациенток полностью купированы нейровегетативные нарушения, а у 6 (10%} - сохранились слабые проявления. Нормализация нейровегетативных реакций на фоне ЗГТ у больных РЭ частично предопределила положительную динамику психоэмоционального состояния у пациенток данной группы.

Психоэмоциональные расстройства на момент начала скрининга отмечались у всех больных, причем у 60% пациенток они имели умеренную и тяжелую степени выраженности. Значимая динамика психоэмоциональных проявлений хирургической менопаузы отмечалась через 4-6 недель, то есть после исчезновения на фоне ЗГТ части нейровегетативных симптомов На фоне ЗГТ выраженность указанных симптомов у больных РЭ с хирургической менопаузой уменьшилась на 60% (купированы умеренно выраженные и тяжелые проявления). Проведение ЗГТ способствовало снижению тревожности, мнительности, устранению раздражительности, навязчивых идей, стабильности настроения, аппетита, улучшению сна, памяти и повышению работоспособности и качества жизни.

Наряду с нормализацией нейровегетативных реакций и улучшением психоэмоционального состояния у больных отмечалась положительная динамика снижения степени выраженности урогенитальных расстройств за счет исчезновения явлений дизурии, сухости влагалища, недержания мочи,

никтурии У 58 (97%) пациенток через 6 месяцев применения КЗГТ метаболические расстройства имели слабую степень выраженности. Уменьшение дейровегетативных проявлений, стабилизация эмоционально-психического состояния, исчезновение уродинамических расстройств на фоне ЗГТ способствовали нормализации сексуальной активности женщин, что тесно связано с восстановлением их социальной адаптации.

В группе сравнения нейровегетативные нарушения оставались стойко выраженными в течение всего периода наблюдения, хотя достоверного дальнейшего трогрессирования данных симптомов не отмечалось

Следует отметить значительную положительную динамику в степени выраженности уродинамических расстройств и явлений атрофического кольпита на фоне применения препаратов комбинированной ЗГТ, в отличие больных группы чистых гестагенов В группе приема чистых гестагенов (Мегейса) отмечено уменьшение нейровегетативных проявлений хирургической менопаузы с 13,8 баллов до 5,7 (на 60%), в то время как психоэмоциональные и метаболические расстройства снижались в меньшей степени (с 9,1 балла до 4,7 - на 48% и с 10,5 балла до 5,8 - на 45% соответственно) (табл 14).

Таблица 14. Динамика симптомов хирургической менопаузы

Симптомь Группы больных

КЗГТ Чистые гестагены

До лечения Через 6 мес До лечения Через 6 мес

Нейровегегати вные 13,$±и 5,6+1,2 13,8+1,2 5,7+1,1

Психоэмоциональные 9,0+1,8 2,7+1,3 9,1+1,7 4,7+1,6

Метаболические (обменно-трофические) 10,5+1,2 3,8+1,7 10,5+1,3 5,8+1,4

В ходе исследования отмечено, что все применяемые препараты комбинированной ЗГТ оказались эффективными в коррекции симптомов хирургической менопаузы у больных РЭ. Чистые гестагены (мегестрол ацетат) снижают выраженность нейровегетативных проявлений хирургической менопаузы, но мало эффективны при психоэмоциональных и метаболических нарушениях (табл. 14).

Специального внимания заслуживают данные о характере побочных эффектов при проведении ЗГТ, которые не были длительными, купированы самостоятельно в течение 2-4 недель применения и не требовали отмены препаратов.

Незначительное нагрубание молочных желез отмечено у 46 (76%) пациенток, тошнота беспокоила 8 (13%) больных, головные боли в разной степени выраженности наблюдались у 14 (23%) пациенток, получавших как комбинированные препараты ЗГТ, так и чистые гестагены. Изменение массы тела отмечалось через 6 месяцев ЗГТ: у одной (2%) пациентки, применявшей Климодиен, отмечено снижение массы тела на 7 кг, у 20 (40%) пациенток на фоне ЗГТ отмечено повышение массы тела на 2-3 кг, что не меняле ИМТ (табл. 15)

Таблица 15. Побочные проявления ЗГТ

Число больных п (%)

Симптомы через 2-4 недели через 6 мес

Нагрубание молочных желез 46 (76%) 0

Тошнота 8 (13%) 0

Головные боли 14(23%) 2 (3%)

Увеличение массы тела - 20 (40%)

Сниже-ше массы тела - 1 (2%)

Указанные побочные эффекты ряд авторов считают не осложнениями лечения, а «синдромом начала терапии» На фоне 6 месяцев

приема стероидных гормонов не зарегистрировано отрицательной динамики в показателях свертывающей системы крови, что указывает на безопасность применения данных препаратов' протромбитовый индекс до лечения состг.вил 98,8+0,9 %, на фоне КЗГТ через 6 месяцев эти данные практически не изменились (99,9+1,4 %) и не превышали нормальных значений (92 - 109 %) (табл. 16). У больных группы чистых гестагенов (Мегейса) отмечено небольшое увеличение уровня протромбинового индекса (с 98,8+0,9 до 101,5+1,5 %), что так же не превышало предельно допустимых значений Колебание содержания фибриногена с 3,02+0,17 $¡/1 до 2,68+0,1 цЛ в группе КЗГТ и до 3,1+0,7 ф в группе Мегейса также не превышало нормальных величин (2-4 (табл. 16).

Таблица 16. Показатели коагулограмм на фоне проведения ЗГТ

Основные показатели и их нормы До лечения Показатели после лечения через 6 месяцев Группа контроля через 6 месяцев

Комбинированная ЗГТ (КЗГТ) Мегейс

Протромбиновый индекс (92—109%) 98,8±0,9 99,9±1,4 101,5±1,5 103,5±6,5

Фибриноген (2-4 г/л) 3,02+0,17 2,68±0,1 3,1±0,7 4,1 ±0,5

Применение ЗГТ у больных РЭ до сих пор вызывает споры в связи с побочными явлениями со стороны молочных желез, в том числе с увеличением риска развития рака молочных желез. В нашем исследовании на фоне проведения ЗГТ от 6 до 18 месяцев и далее в течение последующего периода наблюдения (до 24 - 36 месяцев) ни у одной пациентки не отмечено возникновения патологических изменений в молочных железах. Лишь у 30 -40% пациенток, получавших КЗГТ

препаратами Индивина и Климодиен, отмечалось некоторое увеличение маммографической плотности (МП) молочных желез (табл.17)

Таблица 17 Зависимость изменения маммографической плотности (МП) у болы-ых от выбора препарата ЗГТ через 6 месяцев лечения

Препарат ЗГТ Изменение показателя МП у больных, %

Увеличение Стабильный показатель Снижение

Индивина 40 60 -

Климодиен 30 60 10

Ливиал - 50 50

Групла контроля (без применения ЗГТ) 50 50 -

У остальных 60% пациенток, получавших ЗГТ, не отмечено существенно? динамики в маммографической картине, что достоверно не отличалось от контрольной группы (стабильная МП у 50%). У 50% пациенток контрольной группы отмечено повышение МП за счет увеличения фиброза в молочных железах, у остальных же отмечалась жировая инволюция молочных желез без изменения МП. При назначении Ливиала, содержащего тиболон - селективный тканевой регулятор эстрогенной активности - у 50% пациенток, наоборот, отмечено уменьшение У 10% пациенток, принимавших диеногест-содержащий Климодиен, на фоне незначительного увеличения МП отмечено уменьшение кистозного компонента при фиброаденоматозе (уменьшение размеров кист) (табл. 17).

За время проведения исследования и в течение последующего периода наблюдения не отмечено ни одного случая рецидива РЭ среди пациенток, принимавших ЗГТ.

ВЫВОДЫ

1 После радикального хирургического лечения у больных раком эндометрия пременопаузального возраста наблюдаются изменения гормонального фона- повышается уровень гонадотропинов (ФСГ, ЛГ) и снижается концентрация эстрадиола в сыворотке крови

2 После радикального хирургического лечения рака эндометрия у больных изменяется липидный спектр крови в сторону повышения атерогенного потенциала.

3 Клинические проявления хирургической менопаузы у больных раком эндометрия усугубляются наличием сопутствующей эндокринной патологии у данной категории больных.

4. На фоне ЗГТ у больных раком эндометрия с хирургической менопаузой улучшаются показатели гормонального и липидного спектров крови, не ухудшаются показатели свертывающей системы.

5. Чистые гестагены (Мегейс) в отличие от комбинированной ЗГТ не показали значительной эффективности в купировании психоэмоциональных и метаболических симптомов хирургической менопаузы у больных раком эндометрия, а также повышали уровень триглицеридов, что указывает на небезопасность длительного применения препарата.

6. Побочное эффекты ЗГТ у больных раком эндометрия с хирургической менопаузой в виде тошноты, головных болей, изменений массы тела, нагрубания молочных желез с увеличением маммографической плотности были слабо выраженными и не требовали досрочной отмены препаратов.

7. На фоне ЗГТ и в период наблюдения в течение 2-х лет у исследованных больных не отмечено рецидивов рака тела матки, что позволяет рекомендовать комбинированную ЗГТ для коррекции

хирургической менопаузы больным раком эндометрия после радикального лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комбинированная ЗГТ продолжительностью до 2-х лет может эффективно и безопасно использоваться для коррекции хирургической менопаузы у больных раком эндометрия под контролем содержания холестерина и триглицеридов в крови.

2 Предлагаем использование следующих препаратов комбинированной ЗГТ для коррекции хирургической менопаузы у больных раком эндометрит:

• ИндиЕ.ина (Орион Фарма, Финляндия) в виде таблеток для приема внутрь, содержащих эстрадиола валерата 1 мг/сут и медроксипрогестерона ацетата 2,5 мг/сут.

• Климодиен (Шеринг, Германия) в виде таблеток для приема внутрь, содержащих эстрадиола валерата 2 мг/сут и диеногеста 2 мг/сут.

• Ливиал (Органон, Голландия) в виде таблеток для приема внутрь, содержащих активного вещества тиболона 2,5 мг/сут.

3 Целесообразно применять Климодиен и Ливиал при наличии фиброзно-кистозной мастопатии у больных раком эндометрия с хирургической менопаузоч.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Хирургическая менопауза у больных раком тела матки после радикального лечения, (соавт. А Ф. Урманчеева, М.М. Бурнина,

Н.О.Кашина, Л А Шрамко, Е.А Ульрих) // Сборник статей научно-практ конф. онкологов' «Роль раковых регистров в оценке эффективности противораковой борьбы»,- СПб, 2003.-С 193-196

2. Заместительная гормонотерапия в реабилитации больных раком эндометрия после радикального хирургического лечения, (соавт H О. Кашина, АФ Урманчеева) // Материалы научно-практ конф СевероЗападного региона России: «Современные подходы к диагностике и лечению гинекологического рака» - Псков; 2004 - С 62-64 3 Заместительная гормонотерапия в реабилитации больных раком эндометрия г осле радикального лечения (соавт АФ Урманчеева, ЕА Ульрих) // Журнал акушерства и женских болезней СПб; 2004. - LUI (4) -С. 53-58.

4. Состояние молочных желез у пациенток с постовариэктомическим синдромом, получающих заместительную гормонотерапию (соавт Е А Ульрих, Н.С Кашина, А Ф Урманчеева) // Сборник материалов Всероссийской конференции молодых исследователей- «Физиология и медицина». - СПб; 2005. - С. 76

5. Гормон,шьно-метаболические показатели при заместительной гормонально? терапии у пациенток после радикального лечения рака эндометрия. ( соавт Е А. Ульрих, Н.О Кашина, А.И Карпищенко, А Ф Урманчеева) // Сборник материалов Всероссийской конференции молодых исследователей «Физиология и медицина» - СПб; 2005 -С 123.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ПРИВОДИМЫХ В АВТОРЕФЕРАТЕ

ЗГТ - заместительная гормональная терапия ИМТ - индекс массы тела

КЗГТ - комбрнированная заместительная гормонотерапия

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ЛПВП - липоггротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

ММИ - модифицированный менопаузальный индекс

МГ1 - маммографическая плотность

ОХС - общий холестерин

ПОЭС - постовариоэктомический синдром

РТМ - рак тела матки

РЭ - рак эндометрия

ТГ -триглицериды

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ЦКДЛ - Центральная Клинико-диагностическая Лаборатория

Лицензия № 020383 от 14 апреля 1998 г

Подписано в лечэтьСС-2005. Ф-т 60х84'/16. Бумага офсетная Гарнитура Тайме. Объем -1 п. л Тираж 100 экз. Зак № 55.

Издание ГПМА, 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., д. 2 Отпечатано в ЦМТ СПбГПМА.

05-1400»

РНБ Русский фонд

2006-4 9280

Рак эндометрия1 (РЭ) занимает четвертое место в структуре онкологической заболеваемости женщин и первое место среди злокачественных опухолей женских гениталий. В 25% случаев рак эндометрия регистрируется у пациенток в пременопаузе, а 5% заболевания развивается у женщин моложе 40 лет. Таким образом, около трети больных раком тела матки находится в трудоспособном возрасте.

Несомненные достижения научной и практической онкологии на современном этапе позволяют добиться достаточно высоких показателей пятилетней выживаемости пациенток, которые составляют при I стадии заболевания около 90%. Однако, современные методы лечения злокачественных новообразований нередко приводят к утрате качественных характеристик жизни. В частности, у больных раком тела матки выключение функции яичников вследствие радикального лечения вызывает развитие хирургической менопаузы, характеризующейся нейровегетативными, психоэмоциональными и метаболическими нарушениями. Это отражается в изменении гормонально-метаболических показателей.

В последние годы все чаще делается акцент на появлении «новой философии» в лечении гинекологического рака: целью терапии сегодня является не только сохранение жизни, но также и качества жизни пациента. Все большее внимание привлекает серьезность хирургической менопаузы у онкогинекологических больных, что диктует необходимость поиска адекватных методов коррекции.

Учитывая генез гормонально-метаболических расстройств у женщин с хирургической менопаузой, единственным патогенетически обоснованным методом коррекции является в настоящее время заместительная гормонотерапия. В то же время, учитывая гормонозависимость рака эндометрия, применение эстрогенной ЗГТ у данной категории больных небезопасно. Принимая во внимание протективную активность прогестерона в отношении рака эндометрия и его рецидивирования, целесообразно у больных, радикально пролеченных по поводу рака тела матки, применять комбинированные (эстроген-гестагенные) препараты при ЗГТ.

Длительное время оставался дискуссионным вопрос о возможности применения ЗГТ больным раком эндометрия после радикального лечения. По результатам ряда ретроспективных исследований, рак эндометрия в анамнезе не является абсолютным противопоказанием для применения ЗГТ (Creasman W.T. et al., 1986; Lee R.B. et al.,1990; Baker D.D., 1990; Bryant G.W., 1990; Yasuda M.et al., 1994; Chapman J.A. et al., 1996).

W. Creasman et al. (1986) в результате ретроспективного анализа выявили, что частота рецидивирования РЭ составила 2,1% в группе больных, получавших ЗГТ, и 14,9% в группе больных без ЗГТ. Аналогичные данные были получены R.Lee et al. (1990), J. Chapman et al. (1996).

В 2000 г. К. Suriano et al. опубликовали результаты исследования, в ходе которого было показано, что прием эстрогенов в комбинации с гестагенами не способствует рецидивированию рака эндометрия.

Таким образом, анализ материалов отечественных и, преимущественно, иностранных источников показал, что наряду с достаточной изученностью хирургической, менопаузы в общей женской популяции вопросы коррекции гормонально-метаболического статуса у больных раком эндометрия после радикального хирургического лечения исследованы мало, что и определило актуальность проведения настоящей работы. цель исследования:

Определить степень гормонально-метаболических нарушений и возможность их коррекции у больных раком эндометрия пременопаузального возраста после радикального лечения. задачи исследования:

1. Изучить динамику уровня гормонов (ФСГ, ЛГ, эстрадиола) и их диагностическую значимость у больных раком эндометрия пременопаузального возраста после радикального хирургического лечения.

2. Изучить изменения липидного спектра крови (холестерина, триглицеридов, липопротеинов высокой и низкой плотности, индекса атерогенности) у больных раком эндометрия пременопаузального возраста после радикального лечения.

3. Оценить клинические проявления хирургической менопаузы (нейровегетативные, психоэмоциональные и метаболические) у больных раком эндометрия.

4. Оценить эффективность заместительной гормонотерапии (ЗГТ) в коррекции хирургической менопаузы у данной категории пациенток (через 3 и 6 мес.).

5. Дать сравнительную оценку эффективности эстроген-гестагенных и гестагенных препаратов ЗГТ у больных раком эндометрия с хирургической менопаузой.

6. Определить побочные проявления ЗГТ у больных раком эндометрия.

7. Оценить течение основного заболевания на фоне применения различных средств ЗГТ (частоту рецидивов в течение 2-х лет).

8. Определить критерии назначения препаратов ЗГТ больным раком эндометрия с хирургической менопаузой. научная новизна полученных результатов:

1. Впервые исследованы гормонально-метаболические изменения, выраженность проявлений и особенности клинического течения хирургической менопаузы у больных раком эндометрия.

2. Впервые проведена оценка эффективности различных препаратов ЗГТ в коррекции хирургической менопаузы у больных раком эндометрия.

3. Определены критерии назначения препаратов ЗГТ больным раком эндометрия в целях реабилитации после радикального лечения. практическая значимость:

На основании полученных результатов исследования данных об особенностях гормонально-метаболических изменений при хирургической менопаузе у больных раком эндометрия и их коррекции путем применения ЗГТ предложены дополнительные методы реабилитации излеченных онкогинекологических больных.

Положения, выносимые на защиту:

1. Радикальное лечение у больных раком эндометрия пременопаузального возраста приводит к гормонально-метаболическим изменениям.

2. С целью коррекции гормонально-метаболических изменений у больных раком эндометрия после радикального лечения рекомендовано применение ЗГТ.

3. КЗГТ положительно влияет на состояние липидного обмена, что позволяет считать этот вид лечения оптимальным для реабилитации больных раком эндометрия с хирургической менопаузой. апробация работы и публикации:

Основные положения диссертации были представлены на Научно-практической конференции Северо-Западного региона России «Современные подходы к диагностике и лечению гинекологического рака»

Псков, сентябрь, 2004); Областной онкологической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения онкогинекологических заболеваний» (Санкт-Петербург, май, 2005).

Материалы диссертации опубликованы в Сборнике статей научно-практической конференции онкологов «Роль раковых регистров в оценке эффективности противораковой борьбы» (Санкт-Петербург, 2003); в «Журнале Акушерства и Женских болезней» (том LIII, выпуск 4, 2004) - в разделе «Оригинальные исследования»; в Сборнике материалов научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике и лечению гинекологического рака (Псков, 2004); в Сборнике материалов Всероссийской конференции молодых исследователей «Физиология и медицина» (Санкт-Петербург, 2005). объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 117 страницах и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, приложений и списка литературы, включающего 178 источников, из них 77 отечественных и 101 зарубежное издание. Диссертация содержит 33 таблицы, 4 приложения, иллюстрирована 8 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. После радикального хирургического лечения у больных раком эндометрия пременопаузального возраста наблюдаются изменения гормонального фона: повышается уровень гонадотропинов (ФСГ, ЛГ) и снижается концентрация эстрадиола в сыворотке крови.

2. После радикального хирургического лечения рака эндометрия у больных изменяется липидный спектр крови в сторону повышения атерогенного потенциала.

3. Клинические проявления хирургической менопаузы у больных раком эндометрия усугубляются наличием сопутствующей эндокринной патологии у данной категории больных.

4. На фоне ЗГТ у больных раком эндометрия с хирургической менопаузой улучшаются показатели гормонального и липидного спектров крови, не ухудшаются показатели свертывающей системы.

5. Чистые гестагены (Мегейс) в отличие от комбинированной ЗГТ не показали значительной эффективности в купировании психоэмоциональных и метаболических симптомов хирургической менопаузы у больных раком эндометрия, а также повышали уровень триглицеридов, что указывает на небезопасность длительного применения препарата.

6. Побочные эффекты ЗГТ у больных раком эндометрия с хирургической менопаузой в виде тошноты, головных болей, изменений массы тела, нагрубания молочных желез с увеличением маммографической плотности были слабо выраженными и не требовали досрочной отмены препаратов.

7. На фоне ЗГТ и в период наблюдения в течение 2-х лет у исследованных больных не отмечено рецидивов рака тела матки, что позволяет рекомендовать комбинированную ЗГТ в непрерывном режиме для коррекции хирургической менопаузы больным раком эндометрия после радикального лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комбинированная ЗГТ продолжительностью до 2-х лет в непрерывном режиме может эффективно и безопасно использоваться для коррекции хирургической менопаузы у больных раком эндометрия.

2. Предлагаем использование следующих препаратов комбинированной ЗГТ для коррекции хирургической менопаузы у больных раком эндометрия:

• Индивина (Орион Фарма, Финляндия) в виде таблеток для приема внутрь, содержащих эстрадиола валерата 1 мг/сут и медроксипрогестерона ацетата 2,5 мг/сут.

• Климодиен (Шеринг, Германия) в виде таблеток для приема внутрь, содержащих эстрадиола валерата 2 мг/сут и диеногеста 2 мг/сут.

• Ливиал (Органон, Голландия) в виде таблеток для приема внутрь, содержащих активного вещества тиболона 2,5 мг/сут.

3. Целесообразно применять Климодиен и Ливиал при наличии фиброзно-кистозной мастопатии у больных раком эндометрия с хирургической менопаузой.