Гормонально-метаболическая характеристика андрогенного дефицита и его коррекция препаратом тестостерона у мужчин с сахарным диабетом 1 типа в условиях программного гемодиализа

Лепетухин, Александр Евгеньевич

Диссертации по медицине → Эндокринология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Гормонально-метаболическая характеристика андрогенного дефицита и его коррекция препаратом тестостерона у мужчин с сахарным диабетом 1 типа в условиях программного гемодиализа

ДИССЕРТАЦИЯ

Гормонально-метаболическая характеристика андрогенного дефицита и его коррекция препаратом тестостерона у мужчин с сахарным диабетом 1 типа в условиях программного гемодиализа - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Лепетухин, Александр Евгеньевич Москва 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.03

Автореферат диссертации по медицине на тему Гормонально-метаболическая характеристика андрогенного дефицита и его коррекция препаратом тестостерона у мужчин с сахарным диабетом 1 типа в условиях программного гемодиализа

^ На правах рукописи □03456798

Лепетухин Александр Евгеньевич

«Гормонально-метаболическая характеристика андрогенного дефицита и его коррекция препаратом тестостерона у мужчин с сахарным диабетом 1 типа в условиях программного гемодиализа»

14.00.03 - Эндокринология

Автореферат

диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 Ш 2№

Москва 2008

003456798

Работа выполнена в ФГУ Эндокринологический Научный Центр Росмедтехнологий (директор - Академик РАН и РАМН И.И. Дедов)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Шестакова Марина Владимировна

Научный консультант:

доктор медицинских наук Ермоленко Валентин Михайлович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Борисов Владимир Викторович

доктор медицинских наук Галстян Гагик Радикович

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет РосЗдрава»

на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.126.01

при ФГУ Эндокринологический Научный Центр Росмедтехнологий по адресу. 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий Автореферат разослан <.А »__2008 г.

Защита состоится Л» /п _2008 года в.

( У

часов

Ученый секретарь

Совета Д 208.126.01

доктор медицинских наук, профессор

Трошина Е.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

С 1990 по 2005 год количество больных с терминальной хронической почечной недостаточностью (тХПН) увеличилось в 3 раза, в основном за счет пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа. В общемировой популяции больных СД с тХПН 70% составляют пациенты с СД 2 типа (U.S. Renal Data System, 2003). В Российской Федерации, в структуре больных тХПН с СД, получающих терапию программным гемодиализом (ПГД), программным амбулаторным пе-ритонеальным диализом (ПАПД) или имеющие трансплантированную почку (ТП) преобладают пациенты с СД 1 типа и составляют 74,6% (Томилина H.A. и соавт. 2007).

Хроническая почечная недостаточность является одной из причин развития гипогонадизма. До 70% мужчин с тХПН имеют уровень общего тестостерона (ОТ) в крови ниже нормальных значений (Navarro JF, 2001; Bhasin S., 2003). Хроническая декомпенсация СД также вносит свой негативный вклад в развитие и прогрессирование андрогенного дефицита (Лопаткин H.A., 1998; Гончаров Н.П., 2003).

Одной из важных причин смертности пациентов на ПГД является анемия. В 90% случаев у пациентов перед началом ЗПТ уровень гемоглобина (Нв) составляет менее 90 г/л (Ермоленко В.М., 2000). При уровне Нв менее 80 г/л смертность пациентов на диализе в 2 раза выше, чем при Нв 100-110 г/л.

Данные мировой литературы свидетельствуют о положительном влиянии препаратов тестостерона на эритропоэз, протеин-синтетические и другие метаболические процессы у пациентов с ХПН (в том числе у женщин), при этом назначение препаратов тестостерона в проведенных исследованиях не зависело от исходного уровня тестостерона в крови, однако, пациенты с СД не были представлены в данных исследованиях или их количество было не значительным (Everaerd W., 1997; Horl W, 2002; Morales A.,2002; Navarro J., 2001; Teruel J., 1997). Таким образом, андрогенный дефицит у мужчин, получающих лечение ПГД, является широко распространенным состоянием.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ:

Исследовать распространенность андрогенного дефицита у мужчин с СД 1 типа, получающих лечение программным гемодиализом, а также разработать эффективные подходы проведения терапии, направленные на коррекцию метаболических нарушений.

В соответствии с целями исследования были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить распространенность клинических симптомов и лабораторных показателей андрогенного дефицита у мужчин с СД 1 типа, получающих лечение ПГД;

2. Изучить влияние андрогенного дефицита и его коррекции на состояние углеводного обмена у мужчин с СД 1 типа, получающих лечение ПГД;

3. Определить выраженность анемического синдрома у мужчин с СД 1 типа и андрогенным дефицитом, получающих лечение ПГД;

4. Оценить эффективность комбинированной терапии препаратом эритро-поэтина и тестостерона у мужчин с СД 1 типа, получающих лечение ПГД;

5. Установить экономическую значимость комбинированной терапии препаратами эритропоэтина и тестостерона в результате снижения потребности в эритропоэтине.

Научная новизна результатов, полученных в ходе выполнения работы, состоит в следующем:

• Впервые проведена оценка состояния гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной оси у мужчин с сахарным диабетом 1 типа, получающих лечение программным гемодиализом;

• Впервые проведено исследование по выявлению андрогенного дефицита у мужчин с сахарным диабетом 1 типа, получающих лечение ПГД;

• Показана высокая распространенность андрогенного дефицита у мужчин с сахарным диабетом 1 типа, получающих лечение ПГД, в группе старше 40 лет

• Впервые изучена взаимосвязь гормонально-метаболических процессов у мужчин с сахарным диабетом 1 типа, получающих лечение ПГД;

• Впервые получены данные о терапевтической эффективности комбинированной терапии препаратами эритропоэтина и тестостерона (смесь эфиров) у мужчин с сахарным диабетом 1 типа, получающих лечение ПГД.

• Впервые получены данные об экономической эффективности комбинированной терапии препаратами эритропоэтина и тестостерона (смесь эфиров) у мужчин с сахарным диабетом 1 типа, получающих лечение ПГД.

Практическая значимость.

Разработан метод, позволяющий повысить эффективность коррекции анемии препаратом ЭПО. Для реализации этого метода используется комбинированная терапия препаратами ЭПО и препарата тестостерона.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на межотделенческой конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 12.05.2008 г. Результаты работы были доложены на 4 Всероссийском диабетологическом конгрессе, Москва, 2008 г.; на 44 конференции Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета, Рим, 2008 г.

Объем н структура диссертации: диссертация изложена на 117 страницах, включает в себя введение, обзор литературы, главу с описанием материалов и методов исследования, главу результатов собственного исследования, обсуждение, выводы и практические рекомендации. Список литературы включает 217 наименований (20 работ отечественных и 197 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 27 таблицами и 11 рисунками.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проведено на базе ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (директор -

Академик РАН и РАМН И.И. Дедов) в отделении Диабетической нефропатии и

гемодиализа (зав. отд. - директор института диабета профессор М.В.Ше-

стакова). В процессе работы обследовано 43 мужчины с сахарным диабетом 1

типа, диабетической иефропатией на терминальной стадии хронической почечной недостаточности, получающих терапию программным гемодиализом.

В представленной работе оценено влияние комбинированной терапии препаратами эпоэтина-р и тестостерона - смесь эфиров (ТСЭ) (Сустанон® 250 - в 1,0 мл раствора содержится: тестостерон пропионат 30 мг; тестостерон фенил-пропионат 60 мг; тестостерон изокапроат 60 мг; тестостерон деканоат 100 мг). Эпоэтин-Р (ЭПО) назначался соответственно уровню НЬ (подкожное введение), ТСЭ назначался по 1,0 мл 1 раз в 3 недели (внутримышечное введение). Длительность исследования составила 6 месяцев.

Пациенты были разделены на 2 группы в соответствии с возрастным критерием. Группу 1 (п=20) составили мужчины в возрасте меньше 40 лет (средний возраст 34,0+3,9 лет); группу 2 (п=23) составили мужчины в возрасте 40 лет и больше (средний возраст 47,3±3,5 лет). Были сформированы подгруппы лечения (комбинированная терапия ЭПО-Р и ТСЭ) и контроля (монотерапия ЭПО-Р): А (п=14) и В (п=6) - 1 группа; С (п=14) и О (п=9) - 2 группа, соответственно. Группы лечения и контроля не различались по возрасту, длительности СД (годы) и диализной терапии (годы), уровню НЬА1с (%), НЬ (г/л), ОТ (нмоль/л).

Критерии включения:

- Мужчины с сахарным диабетом 1 типа получающие терапию программным гемодиализом.

Критерии исключения:

- Уровень пролактина выше нормы

- Диагностированный рак простаты и/или грудной железы.

- Уровень общего простат-специфического антигена (ПСА) более 4 нг/мл.

Всем пациентам проводилось общее обследование, включающее в себя

сбор жалоб, анамнеза, физикальный осмотр.

Всем пациентам проводилось определение антропометрических показателей (рост, вес, индекс массы тела), а также определение силы руки (без сосудистого доступа) - косвенный показатель общей мышечной силы, тест проводился с применением стандартного ручного динамометра.

Всем пациентам проводилось гидрологическое обследование, включающее оценку полового статуса с определением объема и консистенции тестикул, пальцевое ректальное л ультразвуковое исследование предстательной железы, гормональное исследование, заполнение специального стандартизированного международного опросника AMS (Aging Male Symptom), выявляющего андро-генный дефицит и степень его выраженности.

Лабораторные исследования.

Уровни биохимических показателей сыворотки крови определялись на биохимическом анализаторе «HITACHI» («Biohringer Mannheim», Япония). Забор крови для исследования выполнялся в пробирки типа «вакутайнер» из локтевой вены.

Гормональное обследование включало в себя определение уровней: ЛГ, Тестостерона, СССГ, Кортизола. Дополнительно мужчинам, у которых выявлялось снижение уровня тестостерона, проводилось исследование уровня пролак-тина в крови (при этом в исследование включались пациенты с уровнем про-лактина в пределах нормы). Работа выполнена в гормональной лаборатории ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (руководитель - профессор Н. П. Гончаров).

Уровни ЛГ (норма 2,5-11,0 ЕД/л) и тестостерона (12,0-33,5 нмоль/л) определялись на автоматическом хемилюминесцентном анализаторе «Vitras Eci» (Jonson and Jonson (Великобритания)), уровень СССГ (норма 12-70 пмоль/л), определялся на автоматическом хемилюминесцентном анализаторе «Autodelfia» (Wallac Финляндия)). Уровень кортизола определялся на автоматическом хемилюминесцентном анализаторе «Vitras Eci» (Jonson and Jonson (Великобритания)). Забор крови для исследования выполнялся из локтевой вены. Определение расчетного свободного тестостерона осуществлялась по формуле «Free & Bioavailable Testosterone» (http://wvvw.issam.ch/freetesto.htm'). За нижнюю границу нормы расчетного свободного тестостерона принят показатель 0,225 нмоль/л.

Степень компенсации углеводного обмена оценивалась по уровню глиик-рованного гемоглобина (HbAlc, компенсация диабета — менее 7,0%). Опреде-

ление гликированоого гемоглобина проводилось на анализаторе «D-10» («BIORAD» (США) методом хромотографии высокого давления.

Для дополнительной оценки состояния углеводного обмена и влияния на него терапии препаратом ТСЭ выполнено исследование уровня гликемии при помощи CGMS (Continuous Glucose Monitoring System (Medtronic, USA)) - система постоянного мониторирования глюкозы.

Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ STATISTICA (StatSoft Inc. США, версия 6.0).

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Общая характеристика обследованных больных представлена в таблице

№1.

Таблица №1 Клиническая характеристика больных (M±SD)

(min/max)

Показатель Общая группа и=43 1 группа п=20 2 группа п=23 Р между группами 1 и 2 (M-U)

Возраст, годы 40,9±7,8 (30/53) 34,0±3,9 (30/39) 47,3±3,5 (41/53) 0,001

Возраст дебюта диабета, годы 17,4±7,9 (1/31) 10,7±5,3 (1/19) 23,3±4,2 (14/31) 0,001

Длительность СД, годы 23,6±4,6 (14/31) 23,3±4,6 (14/31) 24,0±4,1 (18/31) 0,55

Возраст начала диализа, годы 39,6±8,0 (22,6/51,7) 32,1±3,6 (22,6/37,9) 46,2±3,8 (39/51,7) 0,001

Длительность диализа, месяцы 15,7±10,9 (4/48) 18,3±11,5 (4/48) 13,4±10 (4/48) 0,08

Уровень гликированно-го гемоглобина, % 9,44±1,6 (7,4/14,7) 9,34±1,38 (7,4/12,1) 9,53±1,81 (7,5/14,7) 0,94

Уровень гемоглобина, г/л 105,7±12,7 (88/133) 116,6±8,8 (98/133) 96,3±6,3 (88/111) 0,001

Уровень общего тестостерона, нмоль/л 15,1±7,8 (5,4/34,6) 21,2±6,6 (9,0/34,6) 9,8±3,9 (5,4/19,9) 0,001

ИМТ, кг/м2 23,3+3,04 (19,5/38,3) 22,2±1,4 (19,7/24,9) 24,1 ±3,7 (19,5/38,3) 0,03

Динамометрия, дaN (де-каныотоны) 26,7±6,3 (18/42) 30,9±6,4 (20/42) 23,1±3,3 (18/28) 0,009

Распределение мужчин общей группы по возрасту представлено на рисунке №1.

Рисунок №1.

Эпидемиологические данные Распределение мужчин с СД 1 типа на ПГД по возрасту (основная группа, п=43)

еа 30-34 I »2-*-

ся 35-39 лет

ЕЗ 4U-44 лет

S лет

о SO—53 jiei'

Дефицит андрогенов у мужчин с СД 1 типа на ПГД (основная группа п=43)

норма 12,0-33,5 нмоль/л

; |

группа 1 группа 2

(п=20) □ Дефицит андрогенов есть (п=23) | Дефицита андрогенов нет

86,9%

Гормональные показатели у пациентов с андрогенным дефицитом (состояние гипофизарно-тестикулярной оси)

Дефицит андрогенов не имеет строго специфичных симптомов, поэтому объективным критерием данного синдрома является сниженный уровень циркулирующего общего тестостерона (ОТ) менее 12 нмоль/л.

Дефицит андрогенов в исследуемой группе выявлен у 21 из 43 мужчин с СД 1 типа на ПГД, что составило 48,8% (рисунок №1). В группе 1 уровень тестостерона в крови ниже нормы определяется в 5,0% случаев, а в группе 2 в 86,9% случаев (рисунок №1). Как следует из представленных данных, андро-генный дефицит в исследуемых группах преобладает у мужчин 40 лет и старше. Распределение дефицита андрогенов в общей группе в зависимости от возраста представлено на рисунке №2.

При сравнении полученных данных с показателями, полученными в исследовании большой когорты мужчин без СД и тХПН (рисунок №3), в группе мужчин с СД 1 типа на ПГД в возрасте 30-39 лет андрогенный дефицит выявлен в 5,0% случаев, что соответствует данным в общей популяции. В группе

мужчин, с СД 1 типа на ПГД, в возрасте 40-49 лет снижение уровня тестостерона ниже нормы определялось в 81,2% случаев, что превышает показатель такой же возрастной группы без СД и тХПН в 9 раз, а в группе 50-59 лет в 8 раз.

Рисунок 2

Дефицит андрогенов у мужчин с СД 1 типа на терминальной стадии ХИН (обшая группа, п-43)

те

Рисунок 3

Дефицит андрогенов у мужчин без СД н тХПН в зависимости от возраста

(п=890)

Данные Патти ХЛ.. иа1. ШЦ

100%

49%

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89

,„„„,„,„ лет лет лет лет лет лет

30-39 лет 40-49 лет 50-53 лет

Для оценки состояния гипофизарно-тестикулярной оси мы проводили гормональное исследование с определением уровней ЛГ, общего тестостерона, СССГ в сыворотке крови у всех пациентов. Рисунок №4

Средние значения ЛГ (Ед/л), ОТ (нмоль/л), СССГ (нмоль/л) у мужчин в зависимости от возраста (общая группа, п=43)

а:' _ - А

» ЛГ ОТ СССГ

2К1_^,4

~ ГУ Ш >3 8.9

•-•-2-3 9

6,7 6,8 6,2 7'4 7'7

30-34 лет 35-39 лет 40-44 лет 45-49 лет 50-55 лет

Представленные на рисунке №4 данные демонстрируют, что снижение концентрации тестостерона не сопровождалось достоверным повышением уровня гонадотропина (ЛГ) выше нормы. Возможно, это связано с нарушением механизма отрицательной обратной связи взаимодействия гормонов. Также возможно снижение чувствительности рецепторов к тестостерону в гипофизе и

на уровне периферических тканей. Как следует из полученных нами результатов, уровень тестостерона прогрессивно снижается с возрастом. Данные результаты чрезвычайно важны для понимания патогенеза андрогенного дефицита у больных СД 1 типа и тХПН. Необходимо отметить, что единого мнения на патогенез данного состояния и взаимодействия гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной оси до сих пор не существует.

При исследовании корреляционной зависимости уровня общего тестостерона и возраста мужчин в общей группе была получена достоверная связь. Отдельно в группах 1 и 2 такой корреляционной зависимости получено не было. Данные зависимости других исследуемых показателей от уровня общего тестостерона представлены в таблице №2.

Таблица №2

Корреляционная зависимость уровня общего тестостерона в крови от _исследуемых показателен в общей группе (п=43) _

Показатель R Р

Возраст -0,67 0,01

Возраст дебюта СД -0,69 0,03

Длительность СД 0,06 0,7

Возраст начала ПГД -0,68 0,03

Длительность ПГД 0,25 0,09

НЬА1с 0,03 0,84

Гемоглобин 0,95 0,03

% мышечной ткани 0,4 0,02

Динамометрия 0,69 0,03

СССГ -0,12 0,4

РСТ 0,9 0,01

Альбумин 0,46 0,01

При проведении гемодиализа проводилось измерение уровня ОТ в процес-

се процедуры. При этом выявлено отсутствие значимых различий уровня ОТ в различные периоды диализа (р>0,05). Сравнительный анализ уровня ОТ до диализа, через 2 часа после начала процедуры и после окончания диализа позволяет сделать вывод об отсутствии краткосрочного влияния процедуры гемодиализа на уровень ОТ в крови.

Для выбора кратности введения препарата ТСЭ проведено исследование динамики уровня общего тестостерона в крови. Забор крови для исследования

выполнялся до введения препарата, через 24 часа, 1, 2, 3 и 4 недели после введения препарата. Данные представлены на рисунке №5. Рисунок №5

Динамика уровня ОТ и ЛГ в крови до после введения препарата тестостерона у мужчин с СД 1 типа на ПГД (п=43)

нмоль/л Ед/л

введения

При исследовании динамики уровня тестостерона в крови после введения препарата выявлено его снижение ниже лабораторной нормы через 4 недели. При повышении уровня тестостерона в крови определяется связанное снижение уровня Ж по принципу отрицательной обратной связи. Согласно полученным данным, можно сделать вывод, что кратность введения препарата ТСЭ у мужчин с СД 1 типа на ПГД должна составлять 1 раз в 3 недели. Для мужчин без СД и тХПН введение препарата рекомендовано по аналогичной схеме.

Исследование клинической эффективности терапии препаратом ТСЭ по опроснику AMS.

Клинические проявления андрогенной недостаточности, а также эффективность проводимой терапии оценивалась путем опроса пациентов и при помощи международной стандартизированной анкеты AMS (Aging Male Symptom). Все пациенты были анкетированы до и через б месяцев после начала терапии.

При оценке выраженности симптоматики в общей группе выявлено преобладание ответов соответствующих «резко выраженной» симптоматике (60,5%). При этом сумма баллов соответствующих «невыраженным» изменениям или их

«отсутствию» не определялись в оощей группе, вне зависимости от уровня тестостерона в крови (рисунок №6).

Рисунок №6

Оценка выраженности изменений

в общей группе мужчин, п=43 (сумма баллов по опроснику AMS)

меньше 17 баллов - ист андрогенного дефицита 17-26 баллов - не выраженная симптоматика 27-36 баллов - слабовыраженная симптоматика 37-49 баллов -срсдневыражепиая симптоматика больше 5(1 баллов - резко выраженная симптоматика 20,9%

Рисунок №7

Оценка выраженности изменений в группах 1 и 2 (по опроснику AMS)

Группа 1,11=20

меньше 17 баллов - пет андрогенного дефицита 17-26 баллов-не выраженная симптоматика 27-36 баллов—слабойыражснпая симптоматика □ 37-49 баллов - с|К'диевыражениая симптоматика □ больше 5» баллов - резки выраженная симптом атика ■

Э слабовыраженная симптоматика □ среднееыраженная симптоматика ■ резковыраженная симптоматика

В группе 2 тяжесть симптомов (по сумме баллов) была не только сильнее, но не отмечалось случаев «слабо выраженной» симптоматики в отличие от группы 1 (рисунок №7). При этом выраженность симптомов наглядно прогрессировала с возрастом.

При разделении группы 1 и 2 в зависимости от вида терапии (таблица №3), достоверных изменений выраженности симптоматики в процессе исследования по опроснику АМ8 не получено.

Таблица №3

Исследование клинической эффективности терапии препаратом ТСЭ по опроснику АМ8 в группах 1 и 2 в зависимости от вида терапии

Группы Сумма баллов (мин/макс) до лечения Сумма баллов (мин/макс) через 6 месяцев р-динамика (W-C)

Группа 1 п=20 А п—14 41,07±9,07 (29/56) 38,4±6,2 (30/51) 0,15

В п=6 42,Ш 1,6 (32/61) 38,0±2,09 (35/41) 0.34

Р (А и В) — 0.83 0,93 —

Группа 2 п=23 С п=14 53,8±5.2 (45/64) 52,8±5,1 (47/67) 0,9

D п=9 58,5±3,8 (52/64) 54,3±4,3 (48/61) 0,07

Р (С и D) — 0,26 0,63 —

У большинства мужчин группы 1 (95%) уровень общего тестостерона до начала терапии препаратом ТСЭ был в пределах нормальных значений, однако при оценке выраженности андрогенного дефицита по опроснику АМБ получены данные имеющегося андрогенного дефицита средней степени выраженности. В процессе терапии препаратом ТСЭ в группах 1 и 2 уровень общего тестостерона поддерживался выше нижней границы нормальных значений. При этом, степень выраженности симптомов (сумма баллов опросника АМЭ) не изменилась. Тяжесть общего состояния больных СД на терминальной стадии ХПН резко выражена и влияет на ответы в каждом разделе опросника АМБ (соматический, психологический, сексуальный). При достоверно различном среднем уровне общего тестостерона в обеих группах имеется значительная степень снижения сексуальной функции при тестировании. В связи с этим мы считаем данную методику не корректной, а оценку результатов теста приблизительной.

Оценка влияния терапии ТСЭ на компенсацию углеводного обмена.

Всем мужчинам было выполнено исследование уровня гликированного гемоглобина (НЬА1с) до и через 6 месяцев терапии ТСЭ. При исследовании корреляционной зависимости уровня НЬА1с от уровня ОТ достоверных данных получено не было (рисунок №8).

Исследование влияния терапии андрогенами на углеводный обмен показало, что уровень НЬА1с до и через б месяцев после назначения препарата ТСЭ достоверно не изменился, как в группах лечения, так и в группах контроля (р>0,05).

Результаты международных исследований свидетельствуют о том, что значения НЬА1с при тХПН, как правило, не отражают истинные показатели среднесуточной гликемии. Уровень НЬА1с от 6% до 7%, чаще всего, является критерием компенсации СД, соответствующий таковому у лиц без тХПН. Значения НЬА1с более 7,5% у больных на диализе могут быть ложно завышены. Очень высокие значения НЬА1с (>8.5%) всегда свидетельствуют о плохой компенсации углеводного обмена. Уровень НЬА1с, по данным проведенного исследова-

ния, от 6% до 7% соответствует корреляционной зависимости выявленной в исследовании DCCT и Melanie S. с соавт. (рисунок №9). При уровне HbAlc больше 7% также повторяется тенденция ложного занижения уровня среднесуточной гликемии, полученной в исследовании Melanie S.

Рисунок №8

Зависимость} ровня НЬЛ1с от j ровня тестостерона в крови j м\ ачпн с СД 1 типа на ПГД _(п=43)_

Рисунок №9

Зависимость HbAlc от среднесуточной гликемии у больных СД без ХПИ п с СД на ПГД

Таким образом, у больных СД, получающих лечение ПГД, более точная информация о состоянии компенсации углеводного обмена может быть получена при непосредственном мониторировании уровня гликемии в течение суток, в том числе с помощью системы постоянного мониторирования гликемии (CGMS - Continuous Glucose Monitoring System), где измерения фиксируются каждые 5 минут.

Исследование влияния терапии препаратом ТСЭ на уровень гемоглобина и потребность в эритропоэтине (ЭПО).

Все пациенты получали препарат железа (Венофер 100 мг-5,0 мл, в/в) и препарат эритропоэтина (эпоэтин-ß (ЭПО-ß)) в индивидуальных дозах соответствующих уровню гемоглобина. Уровни ферритина и трансферрина были в пределах рекомендуемых значений для пациентов с тХПН.

При разделении группы 1 и 2 по признаку использования препарата (таблица №6) в группе 1, вне зависимости от вида терапии, данных об увеличении уровня гемоглобина получено не было; в группе 2 получено достоверное увеличение уровня гемоглобина на 16,2% (р=0,01) у пациентов, которые получали комбинированную терапию ЭПО и ТСЭ (подгруппа С).

Таблица №6

Динамика уровня НЬ в крови и дозы ЭПО _в зависимости от вида терапии_

Группы Показатели До лечения Через 6 месяцев Р

А НЬ 118,1 ±9,6 118,2±6,7 0,8

1 группа В (г/л) 113,0±5,7 109,6±9,4 0,17

А эпо-р 3857,1±1231,4 2428,5±851,6 0,007

В (МЕ/нед) 3334,3±1032,8 3666,6±1505,5 0,5

С НЬ 94,9±5,7 113,5±6,3 0,009

О (г/л) 98,4±7,0 99,4±6,8 0,5

2 группа С эпо-р 7428,5±1452,5 4285,7±1325,9 0,001

Б (МЕ/нед) 7111,2±1242,9 7233,3±1414,2 0,7

При разделении группы 1 и 2 признаку выбора вида терапии получено достоверное уменьшение дозы ЭПО в неделю в подгруппах А и С (комбинированная терапия) на 32,1% (р=0,007) и 41,1% (р=0,001) соответственно. В группах, получающих монотерапию ЭПО, достоверного изменения дозы ЭПО в неделю не отмечалось (таблица №6).

При исследовании корреляционной зависимости уровня гемоглобина от уровня общего тестостерона в общей группе была получена достоверная связь (11=0,95; р=0,03).

Исследование безопасности терапии тестостероном в отношении риска развития рака предстательной железы

Для исследования предрасположенности мужчин в наблюдаемой группе к риску возникновения онкологического процесса в предстательной железе пациенты были разделены группы получающих препарат тестостерона и не получающих препарат тестостерона. Всем пациентам до начала исследования, а также через 3 и 6 месяцев выполнено пальцевое ректальное и трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы, определение ПСА, при этом данных характерных для онкологического процесса получено не было.

Экономическая эффективность применения комбинированной терапии препаратами эфнров тестостерона и ЭПО.

Коррекция анемии при помощи препаратов эритропоэтина входит в стандарты оказания медицинской помощи многих стран. Однако, несмотря на конкуренцию между фармакологическими компаниями данный вид терапии остается по прежнему очень затратным для государства и пациентов. В США в 1999 г. на терапию эритропоэтином у больных с ХПН было затрачено более 1 млрд. долларов. В выполненной работе оценена экономическая эффективность метода коррекции анемии с помощью добавления к стандартной терапии препаратами ЭПО препарата ТСЭ. Расчет выполнен на основании метода клинико-экономической матрицы (в разработке которого, по заданию Министерства Здравоохранения и Социального Развития Российской Федерации участвовал ФГУ Эндокринологический Научный Центр Росмедтехнологий).

Таблица №27

Средняя стоимость лечения 1 больного ирн применении комбинированной терапии препаратами ЭПО и тестостерона

(ФГУ ЭНЦ Рас чедтехиоюгин, п=43)

ЭПО-р 2000 ед -1500 руб Сустанон® 250-1,0 мл-300руб

Вариант терапии Международное непатентованное название препарата Стоимость терапии та неделю (PJÔ) Стоимости а год отдельно поуслу.чш (руб) Стоимость га гид отдельно no «itàttu терапии <PJ6)

Ионотерапия Человеческий рекомоннлнтнын генноннженерным Эр|1Т|)0П0ЭТ1!Н-Р 4 200 219 030 219 030

Комбинированна я терапия Человеческий рекомоннянтный генном нжекернын эритропоэтнн-р 2 518 131314 158 534

Тестостерон- смесь эфнров ÎOO,Î 5 220

Наблюдение пациента (осмотр, исследования) 22 000

Экономия составит 27,6 %

Экономическая оценка полученных результатов представлена в таблице №27. Расчет стоимости применения комбинированной терапии препаратами ЭПО и тестостерона, а также монотерапии препаратом ЭПО проводился на основании суммы медицинских услуг необходимых для применения метода и контроля за ним. В стоимость не включались исследования, проводимые по стандартам оказания медицинской помощи больным тХПН, получающих терапию ПГД. Стоимость следующих препаратов и медицинских услуг включались: препарат ЭПО, препарат тестостерона, консультация врача, УЗИ предстательной железы, анализ крови: ПСА, ОТ, СССГ. В результате на годовом интервале возможна экономия 27,6 % бюджетных средств в среднем на каждого пациента в группе, получающей комбинированную терапию препаратами ЭПО и тестостерона.

Применение данной методики комбинированной терапии дает возможность значительной экономии бюджетных средств и способствует реализации проекта Министерством здравоохранения и социального развития РФ «Пакета социальной помощи гражданам РФ».

выводы

1. Распространенность андрогенного дефицита у мужчин с СД 1 типа, получающих терапию ПГД зависит от возраста;

2. Степень выраженности клинических проявлений андрогенного дефицита по опроснику АМБ у мужчин с СД 1 типа, получающих терапию ПГД, не зависит от уровня тестостерона в крови;

3. Наличие андрогенного дефицита и его коррекции препаратом ТСЭ у мужчин с СД 1 типа, получающих терапию ПГД, не влияет на углеводный обмен;

4. Наличие андрогенного дефицита у мужчин с СД 1 типа, получающих терапию ПГД, является самостоятельным независимым фактором риска развития анемии;

5. Добавление препарата ТСЭ к терапии ЭПО у мужчин с СД 1 типа, получающих терапию ПГД, позволяет достигать целевых значений уровня гемоглобина в группе старше 40 лет;

6. Добавление препарата ТСЭ к терапии ЭПО у мужчин с СД 1 типа, получающих терапию ПГД снижает потребность в ЭПО не зависимо от возраста;

7. Комбинированная терапия препаратами ЭПО и ТСЭ у мужчин с СД 1 типа, получающих терапию ПГД снижает потребность в ЭПО и в результате является экономически эффективной.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Поскольку у 86,9% мужчин группы старше 40 лет с СД 1 типа, получающих терапию ПГД, выявляются лабораторные признаки андрогенного дефицита, рекомендуется проводить определение уровня общего тестостерона в крови в данной группе;

2. Международный стандартизованный андрологический опросник АМБ не может быть критерием оценки дефицита тестостерона, т.к. субъективное самочувствие и, как следствие ответы на вопросы при тХПН, зависят от общего

тяжелого психологического и соматического состояния пациентов и не зависят от уровня общего тестостерона в крови. В связи с этим данную методику нельзя считать корректной, а оценка результатов тестирования пациентов является приблизительной;

3. Уровень РСТ достоверно коррелирует с уровнем общего тестостерона в крови у мужчин с СД 1 типа на ПГД, при этом достоверной корреляционной зависимости СССГ и общего тестостерона получено не было в результате оценка андрогенного статуса в данной группе пациентов возможна по уровню общего тестостерона;

4. При андрогенном дефиците и/или необходимости анаболического воздействия у мужчин с сахарным диабетом 1 типа, получающих терапию программным гемодиализом, препаратом выбора может быть тестостерон - смесь эфи-ров (Сустанон®250);

5. Схема терапии препаратом Сустанон®250 у мужчин с СД 1 типа получающих терапию ПГД: 1,0 мл 1 раз в 3-4 недели, внутримышечно.

ПЕРЕЧЕНЬ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. «Ведение больных сахарным диабетом с терминальной почечной недостаточностью на программном гемодиализе» // (М.В. Шестакова, М.В. Кварац-хелия, Л.Я. Рожинская, A.M. Андрусев, В.В. Кирхман), Москва, Методические указания №2004/38, с. 1-62.

2. «Особенности ведения больных сахарным диабетом с терминальной почечной недостаточностью на программном гемодиализе» // (М.В. Шестакова,, М.В. Кварацхелия, И.И. Дедов), Терапевтический архив, том 76, 09.2004, с. 7075

3. «Терминальная почечная недостаточность у пациентов с сахарным диабетом» Материалы «2 Всероссийского диабетологического конгресса», 2004 г., Москва, с. 174.

4. «Коррекция препаратами тестостерона гормонально-метаболических нарушений у мужчин с сахарным диабетом и андрогенодефицитом, получающих

лечение программным гемодиализом» // (М.В. Шестакова) Андрология и гени-тальная хирургия, 2008, №1, с. 10-16.

5. «Эндокринология. Национальное руководство», глава «программный гемодиализ» // (М.В. Шестакова) Москва., ГЭОТАР-медицина., 2008 г. Глава 8., стр. 339-347.

6. «Гормонально-метаболическая характеристика андрогенного дефицита у мужчин с сахарным диабетом 1 типа, получающих лечение программным гемодиализом, и его коррекция препаратом тестостерона» Материалы «4 Всероссийского диабетологического конгресса», 19-22 мая 2008 г., Москва, с. 306.

7. «Терапия андрогенами у мужчин с сахарным диабетом 1 типа, получающих лечение программным гемодиализом» // (Н.П. Гончаров, М.В. Шестакова, А.И. Мордик, Н.Ю. Бискаева), Сахарный диабет, 2008, №2, с. 23-27.

8. «Combined treatment with epoetin-р and testosterone (mix of esters) of maies suffering with diabetes of type 1 and receiving haemodialysis» // (N.P. Goncharov, M.V. Shestakova, A.I. Mordik, N.Yu. Biskaeva), 44-th Annual Meeting. The European Association for the Study of Diabetes. 2008, p. 266

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЗПТ - методы терапии, замещающие почечную функцию

ИМТ - индекс массы тела

ОТ — общий тестостерон

ПГД - программный гемодиализ

ПСА - простатоспецифический антиген

РСТ - расчетный свободный тестостерон

СД - сахарный диабет

тХПН - терминальная хроническая почечная недостаточность ТСЭ - тестостерон (смесь эфиров) ЭПО - эритропоэтин

CGMS - система постоянного мониторирования гликемии Нв - гемоглобин

HbAlc - гликированный гемоглобин

Введение диссертации по теме "Эндокринология", Лепетухин, Александр Евгеньевич, автореферат

Цели и задачи.10

Глава 1. Обзор литературы.14

Глава 2. Материалы и методы.55

2.1. Клиническая характеристика больных.55

2.2. Методы исследования.56

2.2.1. Антропометрическое обследование.57

2.2.2. Андрологическое обследование.57

2.2.3. Специализированное тестирование для выявления симптомов андрогенового дефицита.57

2.2.4. Биохимическое исследование.57

2.2.5. Гормональное исследование.58

2.2.6. Диабетологические методы исследования.58

2.2.7. Исследование соотношения мышечной и жировой ткани.59

2.2.8. Статистические методы анализа данных.59

Глава 3. Результаты клинического, лабораторного и инструментального обследования мужчин с СД 1 типа, получающих лечение программным гемодиализом.60

3.1. Распространенность андрогенного дефицита.60

3.2. Оценка выраженности клинической симптоматики андрогенного дефицита в зависимости от возраста.62

3.3 Антропометрическое обследование.64

3.4. Результаты андр о логического обследования.64

3.5. Гормональные исследования.66

3.5.1. Гормональные показатели в исследуемых группах.66

3.5.2. Динамика уровня общего тестостерона в крови в период диализа.70

3.5.3. Результаты стимуляционных проб с хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ).71

3.5.4. Динамика уровня кортизола в крови в период диализа.71

3.6. Состояние углеводного обмена у мужчин с СД 1 типа, получающих терапию ПГД.72

3.6.1. Оценка влияния андрогенного дефицита на состояние углеводного обмена у мужчин с СД 1 типа, получающих терапию ПГД.72

3.6.2. Оценка компенсации сахарного диабета у больных с тХПН по уровню гликир о ванного гемоглобина.73

Ъ.1. Подбор схемы терапии препаратом тестостерона (смесь эфиров). .75

Глава 4. Оценка эффективности и безопасности терапии тестостероном.76

4.1. Оценка влияния терапии тестостероном на компенсацию углеводного обмена.76

4.1.1. Исследование влияния терапии тестостероном на уровень гликированного гемоглобина.76

4.1.2. Проведение мониторирования гликемии в течение 3 суток (СвМБ).77

4.1.3. Взаимосвязь среднего уровня гликемии при проведении исследования на аппарате ССМБ и среднего расчетного уровня гликемии по данным гликированного гемоглобина.78

4.1.4. Влияние андрогенов на инсулинотерапию.79

4.2. Исследование влияния терапии тестостероном на уровень гемоглобина и потребность в эритропоэтине (ЭПО).80

4.2.1. Исследование влияния терапии тестостероном на уровень гемоглобина.80

4.2.2. Исследование влияния терапии препаратом тестостерона на потребность в ЭПО.81

4.3. Оценка влияния терапии тестостероном на белково-энергетическую недостаточность (БЭН).81

4.4. Исследование клинической эффективности терапии препаратом ТСЭ по опроснику АМБ.84 з

4.5. Исследование безопасности терапии тестостероном в отношении предстательной железы.85

4.6. Экономическая эффективность применения комбинированной терапии препаратами эфиров тестостерона и ЭПО.87

Глава 5. Обсуждение результатов и заключение.90

Выводы.'.99

Практические рекомендации.100

Список литературы.101

Приложение.117

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БЭН — белково-энергетическая недостаточность

ЗПТ - методы терапии, замещающие почечную функцию

ИМТ - индекс массы тела

ОТ - общий тестостерон

ПГД - программный гемодиализ

ПСА — простатоспецифический антиген

РСТ - расчетный свободный тестостерон

СД - сахарный диабет тХПН - терминальная хроническая почечная недостаточность ТСЭ - тестостерон (смесь эфиров) ЭПО - эритропоэтин

СвМ8 — система постоянного мониторирования гликемии Нв - гемоглобин

НЬА1с - гликированный гемоглобин

Введение

В настоящее время эндокринология занимает ведущее место в различных областях медицины. Проблемы различных эндокринопатий, с которыми приходится сталкиваться врачам смежных с эндокринологией специальностей, не всегда изучены и представлены в литературе. Так и вопросы ведения больных сахарным диабетом (СД) на терминальной стадии хронической почечной недостаточности (тХПН), не исследованы полностью.

Одной из многочисленных патологий, которые встречаются у пациентов с СД и тХПН, является андрогенный дефицит. В настоящее время до конца не изучена возможность применения препаратов тестостерона у больных СД на терминальной стадии хронической почечной недостаточности (тХПН) для коррекции андрогенного дефицита, а также их анаболическое действие. До недавнего времени практически во всех исследованиях, проводимых в Америке и ряде Европейских стран, по изучению гипогонадизма и заместительной гормональной терапии (ЗГТ) препаратами тестостерона у мужчин с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (тХПН) в разных возрастных группах, пациенты с сахарным диабетом (СД) 1 и 2 типа по тем или иным причинам не были включены в данные исследования.

В связи с развитием новых высоких медицинских технологий, улучшения качества лечения сахарного диабета и его осложнений число больных с диабетической нефропатией (ДН) на терминальной стадии хронической почечной недостаточности (тХПН), особенно пациентов с сахарным диабетом 2 типа, увеличивается с каждым годом (Нефрология 2000., И.Е. Тареева). Однако в России имеется обратная картина, где на заместительной почечной терапии пациенты с СД 1 типа составляют 74,6% (Российский регистр больных с ХПН на 31.12.2005 г.). В мире ежегодное увеличение больных получающих гемодиализ составляет 4,1% (US Renal Data Sistem. 2004г.). При этом больные сахарным диабетом (СД) в общей диализной популяции составляют до 45% в разных странах.

Коррекция углеводного обмена у пациентов с СД на тХПН является трудно решаемой задачей. При этом основной проблемой является не уровень гликемии (высокий или низкий гликированный гемоглобин), а нестабильность ее в течение суток, что утяжеляет прогноз в связи с возможностью развития острых осложнений. Для выявления амплитуды и периодов колебаний гликемии в течение суток в нашей работе применено исследование с применение высоких технологий — программа постоянного мониторирования гликемии (СОМ8).

Анемия - одно из самых часто встречаемых осложнений, отягощающих общее состояние пациентов, получающих терапию программным гемодиализом. Одной из важных причин смертности пациентов на ПГД является анемия. В 90% случаев у пациентов перед началом ЗПТ уровень гемоглобина (Нв) составляет менее 90 г/л [13]. В случае снижения уровня Нв менее 80 г/л смертность пациентов па диализе в 2 раза выше, чем при Нв 100 — 110 г/л. Анемия является доказанным фактором риска высокой сердечнососудистой заболеваемости и смертности у больных на гемодиализе. Анемия у данной категории пациентов обусловлена снижением синтеза почечного эритропоэтина - гормона, обеспечивающего эритропоэз. Однако механизм развития анемии при ХПН включает в себя не только дефицит эритропоэтина, но и обусловлен нарушениями белкового обмена, метаболизма железа, витаминов, а также снижение уровня тестостерона.

Тестостерон участвует не только в синтезе эритропоэтина почками, но также оказывает непосредственное стимулирующее влияние на костный мозг и опосредовано влияет, стимулируя белковый обмен. Таким образом, андрогены оказывают двойное действие на гемопоэтическую систему. Стимуляция эритропоэтином красного ростка костного мозга осуществляется через андроген-зависимые рецепторы. Отсюда следует, что при сниженном уровне тестостерона эффективность эритропоэтина снижается. Кроме того, андрогены оказывают прямое действие на стволовые клетки, увеличивая синтез гемоглобина. Следовательно, дефицит тестостерона, развивающийся у 7 пациентов с СД на ПГД, играет важную роль в патогенезе анемии и усугубляет ее течение.

Помимо положительного влияния на гемопоэз терапия андрогенами оказывает значительное анаболическое действие, выражающиеся в увеличении мышечной массы (одной из составляющей в коррекции белково-энергетической недостаточности), а также значительно улучшает половую функцию, психологическое состояние пациента, что в конечном итоге значительно улучшает качество жизни больных СД на ПГД.

Проблема психосоматических взаимоотношений - патогенное влияние соматической болезни на психическую сферу человека имеет большое значение. Из всех тяжелых хронических заболеваний одно из больших соматогенных влияний в генезе психических нарушений имеется при заболеваниях почек (Зикеева 1974, Цивилько 1977, Коркина 1980, Муладжанова 1983).

Применяемые для лечения депрессивных состояний антидепресанты обладают побочным эффектом в виде снижения либидо, а на фоне уремического, диабетического, возрастного гипогонадизма эффект от терапии антидепрессантами оказывается не значительным. В тоже время для мужчин гипогонадизм является одним из значимых факторов влияющих на жизненный тонус, ценностную ориентацию, работоспособность. В последнее время не вызывает сомнений взаимосвязь между снижением секреции тестостерона и развитием депрессии у мужчин. Поэтому во многих случаях назначение препаратов повышающих у мужчин с СД на ПГД уровень тестостерона в крови позволит отказаться от назначения антидепрессантов и улучшить понимание пациентом необходимости выполнения рекомендаций врача.

В настоящее время не разработаны подходы к диагностике и коррекции андрогенного дефицита у пациентов с СД 1 типа и тХПН. В большинстве случаев для диагностики ограничиваются определением общего тестостерона. При этом не выявляется его биологически неактивная часть, 8 входящая в состав с секс-стероид связывающего глобулина и, как следствие этого, не определяется уровень в крови свободного тестостерона - его активной фракции.

Для разработки патогенетического подхода к лечению необходимо понимание патогенеза происходящих патологических изменений. Однако, до сих пор нет единого мнения о взаимовлиянии гомонов в гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной оси у пациентов с СД и тХПН. Нет общего мнения о первичности поражения. Существуют работы, в которых выявлено поражение на уровне тестикул, также имеются данные о вторичности патологических изменений. При проведении стимуляционных проб для дифференциальной диагностики первичности поражения не было получено однозначных результатов гипофизарной или тестикулярной недостаточности. Исследователями предполагаются различные причины снижения уровня тестостерона. Среди них основными являются собственно сахарный диабет и уремия, а также возраст, анемия, проведение процедуры гемодиализа, недостаточность питания.

Гормональная терапия не имеет широкого применения у пациентов с СД и тХПН. При этом практически всеми исследователями, занимающимися андрогенным дефицитом, не отрицается положительное действие терапии препаратами тестостерона на организм. Однако, остаются не до конца изученными вопросы безопасности терапии. В том числе ее влияния на предстательную железу (СаггаШегБ М., 2004) и уровень липидов (Ворслов Л.О., 2006).

Применение препаратов тестостерона имеет экономическую значимость. В нашей работе мы получили снижение потребности в рекомбинантном человеческом генно-инженерном эритропоэтине (ЭПО) на фоне применения препарата тестостерона. Учитывая, что стоимость ЭПО значительно дороже, чем препараты тестостерона, то можно получить экономическую эффективность от комбинированной терапии ЭПО и препаратами тестостерона.

Таким образом, высокая распространенность андрогенного дефицита у мужчин с СД 1 типа и тХПН, его отрицательное влияние на течение основного заболевания, а также малочисленность работ, посвященных данной проблеме и противоречивость накопленных знаний требуют тщательного дальнейшего изучения этой проблемы.

Актуальность проблемы андрогенного дефицита у мужчин с СД 1 типа, получающих лечение программным гемодиализом, обусловлена не только его высокой распространенностью у данной категории больных, а прежде всего, заключается во влиянии уровня тестостерона в крови на развитие различных метаболических нарушений.

Цели и задачи исследования

Цель исследования:

Задачи исследования:

4. Оценить эффективность комбинированной терапии препаратом эритропоэтина и тестостерона у мужчин с СД 1 типа, получающих лечение ПГД;

Научная новизна результатов, полученных в ходе выполнения работы, состоит в следующем:

Практическая значимость.

Результаты работы могут послужить основой для обследования и индивидуального выбора терапевтической тактики у больных СД 1 типа с тХПН, получающие терапию ПГД

Положения, выносимые на защиту:

1. Развитие андрогенного дефицита у мужчин с сахарным диабетом 1 типа, получающих терапию программным гемодиализом, зависит от возраста. До 40 лет преимущественно сохраняется тестостерон продуцирующая функция тестикул, в возрасте старше 40 лет данная функция тестикул постепенно снижается;

2. У мужчин с сахарным диабетом 1 типа, получающих терапию программным гемодиализом, необходимо проводить определение уровня тестостерона в крови;

3. Диагностика андрогенного дефицита у мужчин с сахарным диабетом 1 типа, получающих терапию программным гемодиализом, базируется на клинической картине, исследовании уровня общего тестостерона в крови. При диагностировании андрогенного дефицита необходимо исключить или компенсировать заболевания, которые приводят к снижению секреции тестостерона (гиперпролактинемия, гипотиреоз и др.);

4. Наличие андрогенного дефицита у мужчин старше 40 лет с сахарным диабетом 1 типа, получающих терапию программным гемодиализом, способствует снижению уровня гемоглобина;

5. При андрогенном дефиците у мужчин с сахарным диабетом 1 типа, получающих терапию программным гемодиализом, препаратом выбора может быть тестостерон;

6. Терапия тестостероном у мужчин с сахарным диабетом 1 типа, получающих терапию программным гемодиализом, является безопасной в отношении предстательной железы. Контроль безопасности терапии препаратом тестостерона проводится по стандартам, разработанным для синдрома частичной андрогенной недостаточности стареющего мужчины;

7. Комбинированная терапия вторичной анемии на фоне диабетической нефропатии у мужчин с СД 1 типа, получающих терапию программным гемодиализом, препаратами рекомбинантного человеческого генно-инженерного эритропоэтина (ЭПО) и тестостерона (смесь эфиров) снижает потребность в ЭПО;

8. Комбинированная терапия препаратами рекомбинантного человеческого генно-инженерного эритропоэтина (ЭПО) и тестостерона (смесь эфиров) является экономически эффективной в результате снижения потребности в ЭПО;

9. Кратность введения препарата тестостерона (Сусганон 250) у мужчин с СД 1 типа на ПГД должна составлять 1 инъекция в 3-4 недели;

Достоверность полученных в диссертации результатов подтверждается использованием апробированных и обоснованных статистических методов, теоретических представлений, тщательностью проведенных лабораторных исследований, согласием экспериментальных результатов, полученных независимыми методами исследований.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на межотделенческой конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 12.05.2008г. Результаты работы были доложены на 4 Всероссийском диабетологическом конгрессе, Москва, 2008 г.; на 44 конференции Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета, Рим, 2008 г.

Заключение диссертационного исследования на тему "Гормонально-метаболическая характеристика андрогенного дефицита и его коррекция препаратом тестостерона у мужчин с сахарным диабетом 1 типа в условиях программного гемодиализа"

выводы

1. Распространенность андрогенного дефицита у мужчин с СД 1 типа, получающих терапию ПГД зависит от возраста;

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Международный стандартизованный андрологический опросник АМЭ не может быть критерием оценки дефицита тестостерона, т.к. субъективное самочувствие и, как следствие ответы на вопросы при тХПН, зависят от общего тяжелого психологического и соматического состояния пациентов и не зависят от уровня ОТ в крови. В связи с этим данную методику нельзя считать корректной, а оценка результатов тестирования пациентов является приблизительной;

3. Уровень РСТ достоверно коррелирует с уровнем ОТ в крови у мужчин с СД 1 типа на ПГД, при этом достоверной корреляционной зависимости СССГ и ОТ получено не было в результате оценка андрогенного статуса возможна по уровню ОТ в крови;

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Лепетухин, Александр Евгеньевич

1. Бикбов Б.Т., Выживаемость и факторы риска неблагоприятных исходов у больных на программном гемодиализе. "Нефрология и диализ" Т.6, №4 -2004

2. Бикбов Б.Т., Томилина H.A. О состоянии заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 1998 2005 гг. Нефрология и диализ, т.7, №1. 2007.

3. Гончаров Н.П., Возраст и гормональная функция половых желез у мужчин. М. 2005 г.

4. Гончаров Н.П., Кация Г.В., Калинченко С.Ю., Тодуа Т.Н., Малышева H.H., Метаболизм андрогенов у мужчин, больных сахарным диабетом 1 типа

5. Гончаров Н.П., Хербст В. с соавт., Диагностическая значимость определения общего тестостерона в сыворотке и свободного биологически активного тестостерона в слюне у мужчин. Проблемы эндокринологии, 2007, Т.53, №3

6. Гончаров Н.П., Современные представления об андропаузе., Андрология и генитальная хирургия., №2, 2001.

7. Горин A.A., Денисов А.Ю., Шило В.Ю. Комплексный подход к оценке качества жизни больных, находящихся на программном гемодиализе. Нефрология и диализ. 2001. Т.З №2. 128-131

8. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ, T. XII, Москва «Литература», 2006

9. Денисов А.Ю., В.Ю. Шило, Руководство по диализу, 2003 г, с 501-514

10. Дедов И.И.,. Шестакова М.В, Диабетическая нефропатия, М. 2000

11. Ермоленко В.М., Иващенко М.А. Уремия и эритропоэтин. 2000.

12. Казакова И.А. Синдром уремического гипогонадизма у больных хронической почечной недостаточностью. 2001

13. Калинченко С.Ю., Козлов Г.И., Эректильная дисфункция у больных сахарным диабетом. Диагностика. Дифференциальная диагностика. Лечение. Москва 2003 г.

14. Пушкарь Д.Ю., Бормотин A.B., Говоров A.B. Алгоритм ранней диагностики рака предстательной железы, РМЖ, том 11, №8, 2003.

15. Райхельсон К.JI., Земченков А.Ю., Эйделыптейн В.А., Гаврик С.Л., «Оценка нутриционного статуса (состояния питания)» "Нефрология и диализ" 1 4-42 -2004

16. Тареева И.Е., Нефрология. М. 2000

17. Трошина Е.А., Александрова Г.Ф., Абдулхабирова Ф.М., Мазурина Н.В., Синдром гипотиреоза в практике интерниста. Методическое пособие. Москва. 2003.

18. Хальфин Р.А. с соавт. «Проблемы стандартизации в здравоохранении» № 9, 2004

19. Шестакова М.В., Лепетухин А.Е., Кварацхелия М.В., Рожинская Л.Я., Андрусев A.M., Кирхман В.В., Томилина Н.А., Дедов И.И., Ведение больных сахарным диабетом с терминальной хронической почечной недостаточностью на диализе. Москва. 2004 г.

20. Abate N, Haffner SM, Garg A, Peshock RM, Grundy SM. Sex steroid hormones, upper body obesity, and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Oct;87(10):4522-7.

21. Abero K, Jangula J., Jain S. et al. Aluminium uptake end toxicity in cultured mouse hepatocytes. // J. Am. Soc. Nephrol. 1990. - Vol. 11. - P. 1229-1304.

22. Adarke F., Solomon AJ. Adv Ren Replace Review. Cardiac complications of end-stage renal disease. Ther. 2000 Jul;7(3):210-9.).

23. Akbari F., Alavi M., Esteghamati A. Effect of renal transplantation on sperm quality and sex hormone levels. BJU Int. 2003 Aug;92(3):281-3.

24. Akmal M. Review Hemodialysis in diabetic patients. Am J Kidney Dis. 2001 Oct;38(4 Suppl l):S195-9.

25. Akpolat Т., Gumus Т., Bedir A., Adam B. Acute effect of trandolapril on serum erythropoietin in uremic and hypertensive patients. // J. Nephrol. 1998. - Vol. 11. - P. 94-97.)

26. American Association for Clinical Endocrinologists: AACE guidelines for evaluation and treatment of hypogonadism in adult male patients—2002 update. Endocr Pract 8:439-456, 2002.

27. Ammus SS. The role of androgens in the treatment of hematologic disorders. Adv Intern Med 1989;34:191-208.)

28. Anderson K.E., Goeger D.E. Erythropoietin for porphyria cutanea tarda in renal failure. // Clin. Pharmacol. Ther. 1992. - Vol. 18. - P. 138.

29. Ballal SH, Domoto DT, Polack DC, Marciulonis P, Martin KJ. Androgens potentiate the effects of erythropoietin in the treatment of anemia of end-stage renal disease. Am J Kidney Dis 1991 Jan;17(l):29-33

30. Barany P., Pettersson E., Ahlberg M. et al. Nutritional assessment in anemic hemodialysis patients treated with recombinant human erythropoietin. // Clin. Nephrol. 1991. - Vol. 35. - P. 270-279.

31. Barton C, Mirahmadi M, Vaziri N: Effects of long-term testosterone dministration on pituitary-testicular axis in end-stage renal failure. Nephron 31:6164, 1982

32. Barton Pai A, Chretien C, Lau AH. The effects of nandrolone decanoate on nutritional parameters in hemodialysis patients. Clin Nephrol. 2002 Jul;58(l):38-46

33. Behre H, Bohmeyer J, Nieschlag E: Prostate volume in testosterone-treated and untreated hypogonadal men in comparison to age-matched normal controls. Clin Endocrinol 40:341-349, 1994

34. Bhasin S, Singh A, Mac R, Carter B, Lee M, Cunningham G: Managing the risks of prostate disease during testosterone replacement therapy in older men: recommendations for a standardized monitoring plan. J Androl 24:299-311, 2003

35. Bhasin S, Storer TW, Berman N, et al. The effects of supraphysiologic doses of testosterone on muscle size and strength in normal men. N Engl J Med 1996; 335:1-7.)

36. Bhasin S, Woodhouse L, Casaburi R, Singh A, Bhasin D, Berman N, Chen X, Yarasheski K, Phillips J, Sinha-Hikim I, Shen R, Storer T: Testosterone doseresponse relationships in healthy young men. Am J Physiol Endocrinol Metab 281: El 172 -1181,2001

37. Bhasin S: Testosterone supplementation for aging-associated sarcopenia. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 53 A: 1002-1008, 2003)

38. Bhasin S: The dose-dependent effects of testosterone on sexual function and on muscle mass and function. Mayo Clin Proc 75:S70-S76, 2000

39. Blackman MR, Weintraub BD, Kourides IA, et al. 1981 Discordant elevation of the common «subunit of the pituitary glycoprotein hormones compared to IB subunits in the serum of uremic patients. J Clin Endocrinol Metab. 53:39-48

40. Brown S., Marsch J., Wolcott D. et al. Cognitive function, mood and P3 latency: effects of the amelioration of anemia in dialysis patients. // Neuropsychologia. 1991. - Vol. 29. - P. 35-45.

41. Buemi M., Allegra A., Aloisi A., Frisina. N. Influence of therapy with recombinant erythropoietin on serum levels of neopterin in hemodialysis subjects. // Kidney Int. -1991. Vol. 11. - P. 281-283.

42. Cattran D, Fenton S, Wilson D, Oreopoulos D, Shimizu A, Richardson R: A controlled trial of nandrolone decanoate in the treatment of uremic anemia. Kidney Int 12:430-437, 1977

43. Cerqueira J, Maraes M, Glina S: Erectile dysfunction: prevalence and associated variables in patients with chronic renal failure. Int J Impot Res 14:65-71, 2002

44. Chew KK, Earle CM, Stuckey BGA, et al. Erectile dysfunction in general medicine practice: prevalence and clinical correlates. Int J Impot Res 2000;12:41-45.

45. Clin.Chem. 37/2, 139-140 Clinicalchemistry, Vol. 37, No. 2, 1991 139

46. Coevorden AV, Stolear J, Dhaene M, Herweghem JV, Mockel J: Effect of chronic oral testosterone undecanoate administration on the pituitary-testicular axes of hemodialyzed male patients. Clin Nephrol 26:48- 54, 1986

47. Collins AJ et al. Incidence and mortality of acute renal failure in Medicare beneficiaries, 1992 to 2001. J Am Soc Nephrol. 2006 Apr;17(4):l 135-42.

48. Cowden E.A, Ratcliffe JG, Dobbie JW, Kennedy AC. 1978 Hyperprolactinemia in renal disease. Clin Endocrinol (Oxf). 9:241.

49. Crist DM, Peake GT, Stackpole PJ. Lipemic and lipoproteinemic effects of natural and synthetic androgens in humans. Clin Exp Pharmacol Physiol 1986; 13:513-8

50. DeGowin RL, Lavender AR, Forland M, Charleston D, Gottschalk A. Erythropoiesis and erythropoietin in patients with chronic renal failure treated with hemodialysis and testosterone. Ann Intern Med 1970; 72: 913-918.

51. Deniston O.L., Luscombe F.A., Buesching Don P. et al. Effect of long-term epoetin beta therapy on the quality of life of hemodialysis patients. // ASAIO Transactions. 1990. - Vol. 36. - P. M157-M160.

52. Di Paolo B., Di Liberato L., Fiederling B. et al. Effects of uremia and dialysis on brain electrophysiology after recombinant human erythropoietin treatment. // ASAIO J. 1992. - Vol.38. - P. M477-M480

53. Drabczyk R, Grzeszczak W, Trelewicz P. Influence of long term hemodialysis treatment on TSH secretion in patients with chronic renal failure Pol Arch Med Wewn. 1992 Dec;88(6):381-91.)

54. Dunkel L, Raivio T, Laine J, Holmberg C: Circulating luteinizing hormone receptor inhibitor(s) in boys with chronic renal failure. Kidney Int 51:777-784, 1997

55. Elaine C. Tsai, MD, MPH, Alvin M. Matsumoto, MD, Wilfred Y. Fujimoto, MD and Edward J. Boyko, MD, MPH. Association of Bioavailable, Free, and Total Testosterone With Insulin Resistance. Diabetes Care. 2004 Apr;27(4):861-8.

56. Endre T, Mattiasson I, Berglund G, Hulthen UL. Low testosterone and insulin resistance in hypertension-prone men. J Hum Hypertens 1996; 10:755-61

57. English K, Steed R, Diver M, Jones T, Channer K: Low dose transdermal testosterone therapy improves angina threshold in men with chronic stable angina. Circulation 102:1906-1911, 2000

58. Ezekowitz JA, McAlister FA, Armstrong PW: Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes: insights from a cohort of 12,065 patients with new-onset heart failure. Circulation 107:223-225, 2003

59. Fedele D, Coscelli C, Santeusanio F, et al. Erectilc dysfunction in diabetic subjects in Italy. Gruppo Italiano Studio Defecit Erettile nei Diabetici. Diabetes Care 1998;21:1973-76.

60. Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, et al. Impotence and its medical and psychological correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 1994;151:54-61

61. Feldman HA, Singer I. 1974 Endocrinology and metabolism in uremia and dialysis: a clinical review. Medicine (Baltimore). 54:345-362.

62. Finkelstein JS, Klibanski A, Neer RM, Greenspan SL, Rosenthal DI, Crowley WE Jr. Osteoporosis in men with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Ann Intern Med 1987;106:354-361

63. Finkelstein JS, Klibanski A. Effects of androgens on bone metabolism. In: Nieschlag EB, Behre HM, eds. Testosterone: action, deficiency, substitution. Berlin, Germany: Springer-Verlag, 1990:204-18.

64. Foley RN, Parfrey PS, Sarnalc MJ Review Epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. J Am Soc Nephrol. 1998 Dec;9 (12 Suppl): S16-23. 99.

65. Fouque D, Guebre-Egziabher F, Laville M. Advances in anabolic interventions for malnourished dialysis patients. J Ren Nutr. 2003 Apr; 13(2): 161-5.

66. Fried W, Jonasson O, Lang G, Schwartz F: The hematologic effect of androgen in uremic patients. Ann Intern Med 79:823-827, 1973

67. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O: Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 348:383-393, 2003

68. Gardner FH, Nathan DG, Piomelli S, Cummins IF. The erythrocythaemic effects of androgens. Br J Haematol 1968;14:611-615.

69. Gascon A, Belvis JJ, Berisa F, Iglesias E, Estopinan V, Teruel JL. Nandrolone decanoate is a good alternative for the treatment of anemia in elderly male patients on hemodialysis. Ger Nephrol Urol 1999; 9: 67-72).

70. Gascon A, Belvis JJ, Berisa F, Iglesias E. Nandrolone decanoate is a good alternative for the treatment of anemia in elderly male patients on haemodialysis? Nephrol Dial Transplant 1998; 13: A244

71. Gianciaraso B., Brunori G., Koople I.D. et al. Cross-sectional Comprasion of Malnutrition in Continious Ambulatory Peritoneal Dialysis and Hemodialysis Patients. Am J Kidney Dis 1995; 26:475-486

72. Gomez F, De LA, Cueva R, Wauters J, et al. 1985 Endocrine abnormalities in patients undergoing long term hemodialysis. Am J Med. 65:522-529.

73. Goncharov N.P., Katsiä G.V., Malysheva N.M. et al. // Asian Jornal of Andrology.-2002.- Sep.-4 Suppl.-P.47) (Stellato R. K., Feldman H. A., Hamdy O. et al.// Diabetes Care.-2000.-Vol. 23.-P.490^94.

74. Gooren L: Androgen deficiency in the aging male: benefits and risks of androgen supplementation. J Steroid Biochem Mol Biol 85:349-355, 2003

75. Gradaus F, Ivens K, Peters AJ, Heering P, Schoebel FC, Grabensee B, Strauer BE. Angiographic progression of coronary artery disease in patients with endstage renal disease. Nephrol Dial Transplant. 2001 Jun; 16(6): 1198-202

76. Grutzmacher P., Bergmann M., Low-Friedrich I. et al. Kardiale Veränderung unter Langzeittherapie der renalen Anämie mit recombinantem Erythropoietin. // Nieren und Hochdruckkrankh. 1990. - Vol. 19. - P. 192-198.

77. Guevara A, Vidt D, Hallberg MC, et al. 1969 Serum gonadotropins and testosterone levels in uremic males undergoing intermittent dialysis. Metabolism. 18:1062-1068.

78. Gustavsson O, Norming U, Almgard LE, Fredriksson A, Gustavsson G, Harvig B, Nyman CR. Diagnostic methods in the detection of prostate cancer: a study of a randomly selected population of 2,400 men. J Urol 1992;148:1827-1831

79. Hakim L.S., Goldstein I., Diabetic sexual dysfunction. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996 Jun;25(2):379-400.

80. Hakim R, Levin N 1993 Malnutrition in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 21:99-105

81. Handelsman D: Androgen action and pharmacologic uses. In: DeGroot L, Jameson J (eds). Endocrinology, vol. 3, 4th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2001:2232-2242

82. Handelsman DJ, Dong Q. 1993 Hypothalamo-pituitary gonadal axis in chronic renal failure. Endocrinol Metab North Am. 22:145-159.

83. Handelsman DJ. 1985 Hypothalamic-pituitary gonadal dysfunction in renal failure, dialysis, and renal transplantation. Endocr Rev. 6:151-182.

84. Harald Bergrem and Torbjorn Leivestad Diabetic nephropathy and endstage renal failure: The Norwegian story Volume 8, Issue 1, Pages 4-12 (January 2001) 2001 National Kidney Foundation

85. Hasegawa K, Matsushita Y, Hirai K, et al. 1978 Abnormal response of luteinizing hormone, follicle stimulating hormone and testosterone to luteinizing hormone releasing hormone in chronic renal failure. Acta Endocrinol (Copenh). 87:467-475.

86. Heine RJ. Current therapeutic options in type 2 diabetes. Eur J Clin Invest 1999; (suppl. 29): 17-24

87. Holdsworth J, Atkins RC, Deketser DM. 1977 The pituitary-testicular axis in men with chronic renal failure. N Engl J Med. 296:1245-1249.

88. Holmang A, Bjorntorp P. The effects of testosterone on insulin sensitivity in male rats. Acta Physiol Scand 1992; 146:505-10.

89. Horl WH. Non-erythropoietin-based anaemia management in chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant. 2002;17 Suppl 11:35-8.

90. Hori K., Onoyama K., Iseki K. et al. Hemodynamic and volume changes by recombinant human erythropoietin in the treatment of anaemic hemodialysis patients. // Clin. Nephrol. 1990. - Vol. 33. - P. 293-298.

91. Imagawa A., Kawanishi Y., Numata A. Is erythropoietin effective for impotence in dialysis patients? // Nephron. 1990. - Vol. 54. - P. 95-96.

92. Iseki K., Fukiyama K., Nephrol Dial Transplant 2000; 15 Suppl 3:23-8.

93. Ivan S. et al., Efficacy of Oral Sildenafil in Hemodialysis Patients with Erectile Dysfunction. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 2770-2775.

94. Jackson JA, Kleerekoper M. Osteoporosis in men: diagnosis, pathophysiology, and prevention. Medicine (Baltimore) 1990;69:137-152.

95. Joan Arehart-Treichel. Clinical & Research News Testosterone May Boost Efficacy Of Antidepressants in Men. Psychiatric News February 7, 2003 V-38. N-3. 2003. American Psychiatric Association

96. Johansen KL, Chertow GM, da Silva M, Carey S, Painter P. Determinants of physical performance in ambulatory patients on hemodialysis. Kidney Int. 2001 0ct;60(4): 1586-91.

97. Johansen KL, Mulligan K, Schambelan M 1999 Anabolic effects of nandrolone decanoate in patients receiving dialysis. JAMA 281:1275-1281

98. Jonler M., Moon T., Brannan W., The effect of age, ethnicity and geographical location on impotence and quality of life. Br J Urol. 1995 May;75(5):651-5

99. Josephine P. Briggs. Seminars in Dialysis. Evidence-Based Medicine in the Dialysis Unit: A Few Lessons from the USRDS and the NCDS and HEMO Trials. Volume 17 Issue 2 Page 136 March 2004

100. Kaiser F.E., Korenman S.G., Impotence in diabetic men. Am J Med. 1988 Nov 28;85(5A): 147-52.).

101. Kalaitzidis K., Piakogiannis Th., Fitsioris X. et al. Study on the function of the central and peripheral nervous system after the administration of RHuEPO in patients on hemodialysis. // Int. J. Artif. Organs. 1993. - Vol. 16. - P. 388,

102. Kayima J.K.; Otieno L.S.; Gitau W.; Mwai S. Thyroid hormone profiles in patients with chronic renal failure on conservative management and regular haemodialysis. East Afr Med J 1992 Jun, 69(6):333-336)

103. Kennedy BJ, Gilbertsen AS. Increased erythropoiesis induced by androgenic-hormone therapy. N Engl J Med 1957; 256: 719-726)

104. Kohansen JL. Treatment of hypogonadism in men with chronic kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis, October 1, 2004; 11(4): 348-356

105. Koch M, Kutkuhn B, Grabensee B, Ritz E: Apolipoprotein A, fibrinogen, age, and history of stroke are predictors of death in dialysed diabetic patients: a prospective study in 412 subjects. Nephrol Dial Transplant 12:2603-2611, 1997

106. Kokot F, Wicek, Schmidt-Gayk H, Marcinkowski W, Gilgc U, Heidland A, Rudlca R, Trembecki J: Function of endocrine organs in hemodialyzed patients of long-term erythropoietin therapy. Artif Org 19:428 -435, 1995

107. Kokot F., Wiecek A., Grzeszczak W., Klin M. Influence of erythropoietin treatment on function of the pituitary-adrenal axis and somatotropin secretion in hemodialyzed patients. // Clin. Nephrol. 1990. - Vol. 33. - P. 241-246

108. Kokot M., Kokot F., Nowiclci M., Wiecek A. Does kind of dialyser membrane influence plasma erythropoietin and parathyroid hormone concentration. // Int. J. Artif. Organs. 1996. - Vol. 19. - P. 504.

109. ICopple J.D. Nutritional status as a predictor of morbidity and mortality in maintenance dialysis patients. ASAIO J 1997; 43: 246-250.

110. Kurihara S., Histoshi K., Kawabe M. et al. Effects of recombinant human erythropoietin treatment on cardiovascular hemodynamics in hemodialysis patients. // J. Jap. Soc. Dialysis Ther. 1989. - Vol. 22. - P. 733-736.

111. Labrousse L, de Vincentiis C, Madonna F, Deville C, Roques X, Baudet E. Early and long term results of coronary artery bypass grafts in patients with dialysis dependent renal failure. Eur J Cardiothorac Surg 1999 May;15(5):691-6

112. Lawrence I, Price D, Howlett T, Harris K, Feehally J, Walls J: Correcting impotence in the male dialysis patient: experience with testosterone replacement and vacuum tumescence therapy. Am J Kidney Dis 31:313-319, 1998

113. Lee Y. S., Sohn S. H., Kim Y. K. et al. Effects of recombinant human erythropoietin on cell-mediated immunity in hemodialysis patients. // Kidney Int. -1991.-Vol. 41.

114. Leehey DJ., Hemodialysis in the diabetic patient with end-stage renal disease. Ren Fail 1994;16(5):547-53

115. Levin A, Thompson CR, Ethier J, Carlisle EJ, Tobe S, Mendelssohn D, Burgess E, Jindal K, Barrett B, Singer J, Djurdjev O: Left ventricular mass index increase in early renal disease: impact of decline in hemoglobin. Am J Kidney Dis 34:125-134, 1999

116. Levitan D, Moser S, Goldstein DA, Kletzky O, Lobo R, Massry SG. 1984 Disturbances in the hypothalamic-pituitary-gonadal axis in male patients with acute renal failure. Am J Nephrol. 4:99-106.

117. Lim VS, Auletta F, Kathpalia S. 1978 Gonadal dysfunction in chronic renal failure: an endocrinologic review. Dial Transplant. 7:896-902.

118. Lim VS, Fang VS. 1975 Gonadal dysfunction in uremic men: a study of hypothalamo-pituitary-testicular axis before and after renal transplantation. Am J Med. 58:655-662

119. Lim VS, Fang VS: Restoration of plasma testosterone levels in uremic men with clomiphene citrate. J Clin Endocrinol Metab 43:1370 -1377, 1976

120. Low-Fredrich I., Crutzmacher P., Marz W. et al. Therapy with recombinant human erythropoietin reduces cardiac size and improves heart function in chronic hemodialysis patients. // Am. J. Nephrol. 1991. - Vol. 11. - P. 54-60.

121. Lowrie E.G., Lew N.L. Death risk in hemodialysis patients: the predictive value of commonly measured variables and an evaluation of death rate differences between facilities. Am J Kidney Dis 1990; 15: 458-482.

122. Lundin P. A., Delano B. G. Quinn-cetaro R. Perspectives on the improvement of quality of the life with epoetin therapy. // Pharmacotherapy. 1990. -Vol. 10.-P. 22S-26S.)

123. Maher M, Singh HP, Dias S, Street J, Aherne T., Coronary artery bypass surgery in the diabetic patient. Ir J Med Sci 1995 Apr-Jun; 164(2): 136-8

124. Marcen R., Teruel J.L., de la Cal M.A., Gomez C. The impact of malnutrition in morbidity and mortality in stable haemodialysis patients. Spanish Cooperative Study of Nutrition in Hemodialysis. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 2324-2331.

125. Marckmann P. Nutritional Status and Mortality of Patients in Regular Dialysis Therapy. J Intern Med. 1989; 226: 6429-6432.

126. Marin P, Holmang S, Jonsson L, et al. The effects of testosterone treatment on body composition and metabolism in middle-aged obese men. Int J Obes Relat Metab Disord 1992; 16:991-997.

127. McCulloch DK, Campbell IW, Wu FC, et al. The prevalence of diabetic impotence. Diabetologia 1980;18:279-88.

128. McMahon L. P., Dawbom J. K. Subjective quality of life assessment in hemodialysis patients at different levels of hemoglobin following use of recombinant human erythropoietin. // Kidney Int. 1992. - Vol. 12. - P. 162-169.

129. Meikle A, Arver S, Dobs A, Adolfsson J, Sanders S, Middleton R, Stephenson R, Hoover D, Rajaram L, Mazer N: Prostate size in hypogonadal men treated with a nonscrotal permeation-enhanced testosterone transdermal system. Urology 49:191-96, 1997

130. Morales A, Lunenfeld B: Investigation, treatment and monitoring of lateonset hypogonadism in males. Official recommendations of ISSAM. International Society for the Study of the Aging Male. Aging Male 5:74-86, 2002

131. Morley J, Kaiser F, Perry H, Patrick P, Morley P, Stauber P, Vellas B, Baumgartner R, Garry P: Longitudinal changes in testosterone, luteinizing hormone, and follicle-stimulating hormone in healthy older men. Metabolism 46:410-413, 1997

132. Morley J, Perry H 3rd: Androgen treatment of male hypogonadism in older males. J Steroid Biochem Mol Biol 85:367-373, 2003

133. Morley J.E.,Charlton E.,Patrick P.,et al.// Validation of a screening questionnaire for androgen deficiency in aging males. Metabolism.- 2000.-Vol.49.-P. 1239-1242

134. Muller M, Grobbee DE, den Tonkelaar I, Lamberts SW, van der Schouw YT., J Clin Endocrinol Metab. 2005 May;90(5):2618-23. Epub 2005 Feb 1. Endogenous sex hormones and metabolic syndrome in aging men.

135. Muthny E. A., Koch U. Einfluß der EPO-Medikation auf die Lebensqualität von Dialyse-Patienten. // Nieren- und Hochdruckkrankbeiten. 1993. - Vol. 1. - P. 375-380.

136. NaBe Engl The Post Coronary Artery Bypass Graft Trial Investigators. J Me d 1997; 336:153-62

137. National Cooperative Dialysis Study. 1981

138. Navarro JF, Mora C, Macia M, Garcia J. Randomized prospective comparison between erythropoietin and androgens in CAPD patients. Kidney Int 2002; 61: 1537-1544

139. Navarro JF, Mora C. Androgen therapy for anemia in elderly uremic patients. Int Urol Nephrol 2001; 32: 549-557

140. Navarro JF, Mora C. Effect of androgens on anemia and malnutrition in renal failure: implications for patients on peritoneal dialysis. Perit Dial Int 2001; 21: 14-24).

141. Navarro JF, Mora-Fernández C, Rivero A et al. Androgens for the treatment of anemia in peritoneal dialysis patients. Adv Perit Dial 1998; 14: 232-235)

142. NKF-DOQI Clinical Practice Guidelines for Peritoneal Dialysis Adequacy. National Kidney Foundation, New York 1997; 158p.

143. Odone P., Boccalatte G., Ortensia A. et al. Sexual function with and without erythropoietin therapy. // Int. J. Artif. Organs. 1992. - Vol. 15. - P. 440-441

144. Oh WK, Kantoff PW. Management of hormone refractory prostate cancer: current standards and future prospects. J Urol 1998;160:1220-1229.

145. Pach B. G., Singh A. B., Woodhouse L. J., Dose-Dependent Effects of Testosterone on Sexual Function, Mood, and Visuospatial Cognition in Older Men J. Clin. Endocrinol. Metab., July 1, 2005; 90(7): 3838 3846.

146. Palmer B: Sexual dysfunction in uremia. J Am Soc Nephrol 10:1381-1388, 1999.

147. Pardridge WM. Selective delivery of sex steroid hormones to tissues by albumin and by sex hormone binding globulin. Oxford Rev Reprod Biol 1988;10:137-92.

148. Pascual J., Teruel J. L., Liano F. et al. Hemodynamic and cardiac effects of erythropoietin in patients on regular dialysis. // Int. J. Artif. Organs. 1992. - Vol. 15. -P. 349-353.

149. Penson DF, Latini DM, Lübeck DP, et al. Do impotent men with diabetes have more sever erectile dysfunction and worse quality of life than the general population of impotent patients? Diabetes Care 2003 ;26:1093-99.

150. Phillips GB, Pinkernell BH, Jing TY. The association of hypotestosteronemia with coronary artery disease in men. Arterioscler Thromb 1994; 14:701-6.

151. Procci WR, Goldstein DA, Adelstein J, Massry SG: Sexual dysfunction in the male patient with uremia: A reappraisal. Kidney Int 19: 317-323,1981

152. Richardson J, Weinstein M: Erythropoietic response of dialyzed patients to testosterone administration. Ann Intern Med 73:403-407, 1970

153. Riedel E., Hampl H., Scigalla P., Nundel M. Einfluß der Anämie auf die Aminosaurehomostage bei Langzeit-Hamodialysepatienten. // Nieren- und Hochdruckkrankbeiten. 1990. - Vol. 19. - P 199-204.

154. Ritz E, Rychlik I, Locatelli F, Halimi S: End-stage renal failure in type 2 diabetes: a medical catastrophe of worldwide dimensions. Am J Kidney Dis 34:795808, 1999)

155. Rodriguez R, Burgos Revilla F et al. Endocrine changes and sexual dysfunction in kidney transplantation and hemodialysis: comparative study Actas Urol Esp. 1996 Sep;20(8):697-701.

156. Ronald P. Flauto, Janeen B. Leon, Ashwini R. Sehgal. The provision and outcomes of diabetic care of hemodialysis patients. American Journal of Kidney Diseases, January 2003, 41, 1: 125-131

157. Rosano G, Leonardo F, Pagnotta P, Pelliccia F, Panina G, Cerquetani E, Monica P, Bonfigli B, Volpe M, Chierchia S: Acute anti-ischemic effect of testosterone in men with coronary artery disease. Circulation 99:1666-1670, 1999.

158. Sawin CT, Langcope C, Schmidt GW, et al. 1973 Blood levels of gonadotropins and gonadal hormones in gynecomastia associated with chronic hemodialysis. J Clin Endocrinol Metab. 36:988-994.

159. Schaefer R., Kokot F., Wernze H., Heidland A. Improved sexual function in hemodialysis patients on recombinant erythropoietin: a possible role for proplactin. // Clin. Nephrol. 1989.- Vol. 31. - P. 1-5.).

160. Schaefer R., Paczelc L. Heidland A. et al. Improved immunoglobulin production in dialysis patients treated with recombinant erythropoietin. // Int. J. Artif. Organs. 1992. - Vol. 15. - P. 204-208

161. Schmidt A, Luger A, Horl W: Sexual hormone abnormalities in male patients with renal failure. Nephrol Dial Transplant 17:368-371, 2002)

162. Schwenger V, Hofmann A, Khalifeh N, Meyer T, Zeier M, Horl WH, Ritz E: Uremic patients—late referral, early death. Dtsch Med Wochenschr 128:12161220, 2003.

163. Scftel AD. Erectile dysfunction in the elderly: epidemiology, etiology and approaches to treatment. J Urol 2003;169:1999-2007.

164. Shaldon S, Koch K, Oppermann F, Patyna W, Schoeppe W: Testosterone therapy for anaemia in maintenance dialysis. Br Med J 3:212-215, 1971

165. Silberberg J., Racing N. Barre P., Snidennan A. Regression of left ventricular hypertrophy in dialysis following correction of anemia with recombinant human erythropoietin. // Can. J. Cardiol. 1990. - V. 6. - P. 1-4

166. Singh A., Hsia S. et al. The effects of varying doses of testosteron on insulin sensitivity, plasma lipids, apolipoproteins, and C-reactive protein in healthy young men. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:136^3.

167. Snyder P, Lawrence D: Treatment of male hypogonadism with testosterone enanthate. J Clin Endocrinol Metab 51:1335-1339, 1980

168. Sorrell VL., Diagnostic tools and management strategies for coronary artery disease in patients with end-stage renal disease. Semin Nephrol. 2001 Jan;21(l):13-24. Review.

169. Stewart-Bentley M, Gans D, Horton R. Regulation of gonadal function in uremia. Metabolism. 1974 23:1065-1075.

170. Suwata J., Maeda H., Ohmon N. et al. Recombinant human erythropoietin therapy and autonomic nervous system. //Nephron. 1992. - Vol. 61. - P. 115-116.

171. Svetee D, Canby E, Thompson I, Sabanegh E Jr: The effect of parenteral testosterone replacement on prostate specific antigen in hypogonadal men with erectile dysfunction. J Urol 158:1775-1777, 1997

172. Teruel JL, Aguilera A, Marcén R, Navarro J, García G, Ortuño J. Androgen therapy for anemia of chronic renal failure. Indications in the erythropoietin era. Scand J Urol Nephrol 1996; 30: 403-408

173. Teruel JL, Marcén R, Navarro J, Aguilera A, Fernández G, Ortuño J. Androgen versus erythropoietin for the treatment of anemia in hemodialysis patients: a prospective study. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 140-144

174. Teruel JL, Marcén R, Navarro JF et al. Evolution of serum erythropoietin after androgen administration to hemodialysis patients: a prospective study. Nephron 1995; 70: 282-286)

175. Tomoda F., Takata M., Izummo K. et al. Effects of erythropoietin treatment on thyroid dysfunction in hemodialysis patients with renal anemia. // Nephron. -1994.-Vol. 66.-P. 307-311

176. Toorians AW, Janssen E, Laan E, Gooren LJG, Giltay EJ, Oe PL, Donker AJM & Everaerd W. Chronic renal failure and sexual functioning: clinical status versus objectively assessed sexual response. Nephrology Dialysis Transplantation 1997 12 2654—2663

177. Tsitsouras PD, Kowatch MA, Briefel GR, et al. 1985 In vivo pretreatment with human chorionic gonadotropin fails to reverse the dysfunction of isolated Leydig cells from chronically uremic rats. Biol Reprod. 33:781—785.

178. U.S. Renal Data System: USRDS 2003 Annual Data Report. Atlas of End Stage Renal Disease in the United States. Bethesda, MD: National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2003

179. United Nations department of economic and social affairs. Population division. World population prospects: the 2000 revision. No. EOl.XII.12. New York: United Nations, 2001

180. Urban R, Bodenburg C, Gilkison C, Foxworth J, Coggan A, Wolfe R, Ferrando A: Testosterone administration to elderly men increases skeletal muscle strength and protein synthesis. Am J Physiol 269:E820-E826, 1995

181. Van Kämmen E, Thijssen JHH, Schawrtz F. 1987 Sex hormones in male patients with chronic renal failure, I. The production of testosterone and of androstenedione. Clin Endocrinol (Oxf). 8:7-15.

182. Vermeulen A, Kaufman J: Diagnosis of hypogonadism in the aging male. Aging Male 5:170-176, 2002

183. Vermeulen A. Andropause. Maturitas 2000; 34:5-10.

184. Vermeulen A: Androgen replacement therapy in the aging male—a critical evaluation. J Clin Endocrinol Metab 86:2380-2390, 2001

185. Viron B., Donsimoni R., Michel C. et al. Effect of recombinant human erythropoietin on nutritional status and plasma lipids in uremic patients. // Nephron. -1991.-Vol. 60. P. 249.

186. Webb C, Adamson D, Zeigler D, Collins P: Effect of acute testosterone on myocardial ischemia in men with coronary artery disease. Am J Cardiol 83:437^139, 1999.

187. Webb C, McNeill J, Hayward C, Zeigler D, Collins P: Effects of testosterone on coronary vasomotor regulation in men with coronary heart disease. Circulation 100:1690-1696, 1999.

188. Wheatley T, Clark PMS, Clark JDA, et al. 1987 Pulsatility of luteinizing hormone in men with chronic renal failure: abnormal rather than absent. Br Med J. 294:482-483.

189. Wibullaksanakul S, Handelsman DJ. 1991 Regulation of hypothalamic gonadotropin-releasing hormone secretion in experimental uremia: in vitro studies. Neuroendocrinology. 54:353-358.

190. Wu F, Eckardstein AV: Androgens and coronary artery disease. Endocr Rev 24:183-217, 2003

191. Wu S, Weng X: Therapeutic effects of an androgenic preparation on myocardial ischemia and cardiac function in 62 elderly male coronary heart disease patients. Chin Med J 106:415-418, 1993.

192. Yang C-S, Chen S-W, Chiang C-H, Wang M, Peng S-J, Kan Y-T Effects of increasing dialysis dose on serum albumin and mortality in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 1996 Mar;27(3):380-6.

193. Yared K, Gagnon RF, Brox AG. Mechanisms of action of androgen treatment on the anemia of experimental chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 1997; 663.

194. Zadeh JA, Koutsamainos KG, Roberts AP, et al. 1975 The effect of maintenance hemodialysis and renal transplantation on the plasma testosterone levels of male patients in chronic renal failure. Acta Endocrinol. 80:577-582.

Введение диссертации по теме "Эндокринология", Лепетухин, Александр Евгеньевич, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Лепетухин, Александр Евгеньевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций