Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Гонадотоксические эффекты противоопухолевых препаратов
- Ученая степень
- доктора биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Оглавление диссертации Боровская, Татьяна Геннадьевна :: 1999 :: Томск
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Морфология и функции внутренних репродуктивных органов млекопитающих.
1.1.1. Развитие органов репродуктивной системы.
1.1.2. Морфология и функции семенников.
1.1.3. Семявыносящие пути и добавочные мужские половые железы.
1.1.4. Яичники. Морфология и функции.
1.1.5. Другие органы женской половой системы.
1.2. Влияние противоопухолевых препаратов на репродуктивную систему и потомство, полученное от родителей, перенесших цитостатическую химиотерапию (по данным клинических и экспериментальных наблюдений).
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Функциональные методы оценки состояния репродуктивной системы.
2.2. Морфологические методы исследования.
2.3. Оценка генотоксической активности противоопухолевых препаратов в половых клетках крыс-самцов.
2.4. Оценка состояния потомства.
2.4.1. Оценка состояния потомства в эмбриональный период развития.
2.4.2. Оценка состояния потомства в постнатальный период развития.
2.5. Краткая характеристика препаратов, используемых в работе.
2.5.1. Доксорубицин.
2.5.2. Фарморубицин.
2.5.3. Платидиам.
2.5.4. Вепезид.
2.6. Методы статистической обработки.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ.
3.1. Действие противоопухолевых препаратов на репродуктивную систему крыс-самцов в ранние сроки.
3.1.1. Функциональное и морфологическое состояние репродуктивной системы крыс-самцов после введения доксорубицина.
3.1.1.1. Функциональное состояние репродуктивной системы крыс-самцов после введения доксорубицина.
3.1.1.2. Морфологическое состояние семенников крыс после введения доксорубицина.
3.1.2. Функциональное и морфологическое состояние репродуктивной системы крыс-самцов после введения фарморубицина.
3.1.2.1. Функциональное состояние репродуктивной системы крыс-самцов после введения фарморубицина.
3.1.2.2. Морфологическое состояние семенников крыс после введения фарморубицина.
3.1.3. Функциональное и морфологическое состояние репродуктивной системы крыс-самцов после введения платидиама.
3.1.3.1. Функциональное состояние репродуктивной системы крыс-самцов после введения платидиама.
3.1.3.2. Морфологическая картина семенников крыс после введения платидиама.
3.1.4. Состояние сперматогенеза крыс после введения вепезида.
3.2. Действие противоопухолевых препаратов на репродуктивную систему крыс-самцов в отдаленные сроки.
3.2.1. Действие доксорубицина на репродуктивную систему крыс-самцов.
3.2.1.1. Функциональное состояние репродуктивной системы крыс-самцов после введения доксорубицина.
3.2.1.2. Морфологическая картина семенников крыс после введения доксорубицина.
3.2.2. Действие фарморубицина на репродуктивную систему крыс-самцов.
3.2.2.1. Функциональное состояние репродуктивной системы крыс-самцов после введения фарморубицина.
3.2.2.2. Морфологическое состояние семенников после введения фарморубицина.
3.2.3. Действие платидиама на репродуктивную систему крыс-самцов.
3.2.3.1. Функциональное состояние репродуктивной системы крыс-самцов после введения платидиама.
3.2.3.2. Морфологическое состояние семенников после введения платидиама.
3.3. Оценка генотоксической активности противоопухолевых препаратов в половых клетках клетках крыс-самцов.
3.3.1. Оценка генотоксической активности доксорубицина в половых клетках крыс-самцов.
3.3.2. Оценка генотоксической активности платидиама в половых клетках крыс-самцов.
3.4. Действие противоопухолевых препаратов на репродуктивную систему крыс-самок в ранние сроки.
3.4.1. Действие доксорубицина на репродуктивную систему крыс-самок.
3.4.1.1. Функциональное состояние репродуктивной системы крыс- самок после введения доксорубицина.
3.4.1.2. Морфологическая картина яичников крыс после введения доксорубицина.
3.4.2. Действие фарморубицина на репродуктивную систему крыс-самок.
3.4.2.1. Функциональное состояние репродуктивной системы крыс-самок после введения фарморубицина.
3.4.2.2. Морфологическое состояние яичников крыс после введения фарморубицина.
3.4.3. Действие платидиама на репродуктивную систему крыс-самок.
3.4.3.1. Функциональное состояние репродуктивной системы крыс-самок после введения платидиама.
3.4.3.2. Морфологическое состояние яичников крыс после введения платидиама.
3.5. Действие противоопухолевых препаратов на репродуктивную систему крыс-самок в отдаленные сроки.
3.5.1. Действие доксорубицина на репродуктивную систему крыс-самок.
3.5.1.1. Функциональное состояние репродуктивной системы крыс-самок после введения доксорубицина.
3.5.1.2. Морфологическое состояние яичников крыс после введения доксорубицина.
3.5.2. Действие фарморубицина на репродуктивную систему крыс-самок.
3.5.2.1. Функциональное состояние репродуктивной системы крыс-самок после введения фарморубицина.
3.5.2.2. Морфологическое состояние яичников крыс после введения фарморубицина.
3.5.3. Действие платидиама на репродуктивную систему крыс-самок.
3.5.3.1. Функциональное состояние репродуктивной системы крыс-самок после введения платидиама.
3.5.3.2. Морфологическое состояние яичников крыс после введения платидиама.
3.6. Характеристика состояния потомства крыс, перенесших цитостатическое воздействие за 1 мес до спаривания.
3.6.1. Характеристика состояния потомства крыс, полученного при скрещивании интактных самок и самцов, которым вводили противоопухолевые препараты.
3.6.1.1. Характеристика состояния потомства крыс, полученного при скрещивании интактных самок и самцов, которым вводили доксорубицин.
3.6.1.2. Характеристика состояния потомства крыс, полученного при скрещивании интактных самок и самцов, которым вводили фарморубицин.
3.6.1.3. Характеристика состояния потомства крыс, полученного при скрещивании интактных самок и самцов, которым вводили платидиам.
3.6.2. Характеристика состояния потомства самок, получавших противоопухолевые препараты.
3.6.2.1. Характеристика состояния потомства самок, получавших доксорубицин.
3.6.2.2. Характеристика состояния потомства самок, получавших фарморубицин.
3.6.2.3. Характеристика состояния потомства самок, получавших платидиам.
3.7. Характеристика состояния потомства крыс, перенесших цитостатическое воздействие за 3 и 6 мес до спаривания.
3.7.1. Характеристика состояния потомства интактных самок и самцов, получавших противоопухолевые препараты.
3.7.1.1. Характеристика состояния потомства интактных самок и самцов, получавших доксорубицин.
3.7.1.2. Характеристика состояния потомства интактных самок и самцов, получавших фарморубицин.
3.7.1.3. Характеристика состояния потомства интактных самок и самцов, получавших платидиам.
3.7.2. Характеристика состояния потомства самок, получавших противопухолевые препараты.
3.7.2.1. Характеристика состояния потомства самок, получавших доксорубицин.
3.7.2.2. Характеристика состояния потомства самок, получавших фарморубицин.
3.7.2.3. Характеристика состояния потомства самок, получавших платидиам.
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Боровская, Татьяна Геннадьевна, автореферат
Актуальность. Среди существующих методов лечения онкологических больных в последние годы большое внимание уделяется цитостатической химиотерапии. Благодаря применению современных антибластомных средств, тактике цикловой химиотерапии и чередованию альтернативных схем, удается значительно расширить возможности химиотерапевтического метода лечения злокачественных новообразований [117, 135]. В настоящее время можно выделить группы злокачественных опухолей (хорионэпите-лиома матки, острый лимфобластный лейкоз, диффузная гистиоцитарная неходжкинская лимфома, лимфогранулематоз, эмбриональная карцинома яичка), которые могут быть принципиально излечимы более чем в 50 % случаев с помощью одних лекарственных методов [5, 38, 99, 135]. Следует отметить также, что разработка и внедрение в онкологическую практику современных методов диагностики, привели к значительному увеличению в клинике больных молодого возраста с ранними формами рака, которые достаточно хорошо поддаются лечению, в том числе и химиотерапевти-ческому [69, 99]. В связи с этим важное значение приобретает проблема медицинской и социальной реабилитации онкологических больных, которая во многом зависит от степени выраженности побочных эффектов цитоста-тических препаратов [54, 123, 157]. Токсическое действие антибластомных средств на нормальные (не поврежденные опухолью) ткани организма является серьезным недостатком химиотерапевтического метода лечения злокачественных новообразований [46]. В настоящее время достаточно хорошо изучены те побочные эффекты цитостатических препаратов, клинические проявления которых сопоставимы по степени тяжести с самим опухолевым заболеванием - гематотоксичность, повреждение слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, почек [24, 49, 103, 117]. Изучению повреждающего действия противоопухолевых препаратов на органы репродуктивной системы до недавнего времени не уделялось достаточного внимания. Между тем, половые железы относятся к активно пролиферирующим тканям организма, которые характеризуются высокой фракцией клеточного роста и в первую очередь, наряду с системой крови и слизистыми оболочками желудочно-кишечного тракта, подвергаются токсическому действию цитостатических препаратов [46, 148]. В последние годы в результате совершенствования метода цитостатической химиотерапии интерес к этим исследованиям возрастает, о чем свидетельствует появление большого числа клинических исследований, посвященных проблеме стерильности и бесплодия при лекарственном лечении онкологических больных [162, 177, 189, 252, 258, 277, 283, 304, 331, 333, 328, 347, 358]. Особое значение эта проблема имеет для молодых людей, для которых характер и степень выраженности гонадотоксических эффектов может определить всю их дальнейшую жизнь [290]. Выраженность токсического действия антибластомных средств на органы репродуктивной системы, наблюдаемая в клинике, обусловливает необходимость его более тщательного экспериментального изучения. В ряде экспериментальных работ показано, что цитостатические препараты вызывают нарушение сперматогенеза, атрофию семенников и повреждение ооцитов у лабороторных животных [159, 188, 215, 223, 276, 307, 315, 365]. Имеющиеся в литературе экспериментальные данные по этому вопросу ограничены в большинстве случаев характеристикой гонадотоксического действия алкилирующих соединений. Сведения о токсическом действии на органы репродуктивной системы экспериментальных животных таких широко используемых в настояшее время антибластомных средств, как препараты группы платины, антрациклиновые антибиотики, природные соединения носят в основном описательный характер. Между тем опыт применения препаратов этих групп позволяет отнести их к числу наиболее активных и перспективных химиотерапевтических средств, использование которых в онкологической практике приводит к значительному увеличению продолжительности жизни онкологических больных [38, 45, 50, 117, 123]. В связи с этим изучение гонадотоксических эффектов действия платиносодержащих препаратов, антрациклиновых антибиотиков, природных соединений является актуальным.
Клинические наблюдения показывают, что антибластомные средства в ряде случаев вызывают длительно сохраняющиеся нарушения репродуктивной системы [252, 258, 304]. Несмотря на очевидную важность проблемы отдаленных последствий гонадотоксического действия цитостатических препаратов, экспериментальные исследования в этом аспекте практически не проводились. Изучение отдаленных последствий действия противоопухолевых препаратов на половые железы представляет определенный интерес и в связи с тем, что они являются генотоксическими соединениями.
Обнадеживающие результаты лекарственного лечения злокачественных новообразований, связанные с увеличением продолжительности жизни онкологических больных, приводят к необходимости модификации химиотерапии с целью использования максимально щадящего лечения в отношении репродуктивной системы [258]. В этой связи является актуальным вскрытие механизмов токсических эффектов противоопухолевых препаратов с различным механизмом действия на функцию воспроизводства, которые дадут четкие представления о патогенезе возникающих нарушений, что послужит основой для разработки рациональных схем химиотерапии, предусматривающих появление минимальных гонадотоксических эффектов.
Метод цитостатической химиотерапии позволяет в настоящее время онкологическому больному в ряде случаев не только выжить, но и сохранить свой социальный, семейный статус и даже иметь детей. Многочисленные случаи рождения детей описаны у больных, находящихся в полной длительной ремиссии, после цитостатического лечения рака яичек [191, 209, 237], рака предстательной железы [283], трофобластической опухоли [274], герминальноклеточных опухолей яичника [228], лимфогранулематоза [331], острого лимфобластного лейкоза [330], рака молочной железы [360]. В то же время следует отметить, что противоопухолевые препараты обладают способностью вызывать цитогенетические нарушения в клетках нормальных (не поврежденных опухолью) тканей организма, в том числе и в половых [279]. В этой связи нельзя исключить возможность появления неполноценного потомства у родителей, один из которых получал цитостатическую химиотерапию. Имеющаяся в литературе информация о состоянии потомства родителей, один из которых получал противоопухолевые препараты до зачатия, весьма противоречива. Так, по данным 1. Щег (1990) Б. К^аБ (1996), частота возникникновения аномалий развития у детей находится в пределах ожидаемых границ. В то же время D. Marmor (1993) и F. Montoy (1993) отмечают случаи мертворождения, появления уродств и увеличение частоты возникновения злокачественных новообразований у потомства. Данные литературы о состоянии потомства экспериментальных животных, которым вводили антибластомные средства, крайне немногочисленны и также противоречивы. Учитывая отмеченные выше факты рождения детей у родителей, перенесших цитостатическую терапию, появление неполноценного потомства, а также недостаточность экспериментальных данных по этому вопросу, проблема изучения состояния потомства родителей, один из которых получал противоопухолевые препараты, несомненно является актуальной.
Цель исследования. Изучить в эксперименте состояние репродуктивной системы в ранние и отдаленные сроки после введения противоопухолевых препаратов разных групп; вскрыть механизмы, ответственные за нарушение функции воспроизводства в условиях влияния цитостатических препаратов. Оценить состояние потомства, полученного от родителей, одному их которых вводили антибластомные средства до зачатия.
Задачи исследования
1. Изучить характер, глубину и продолжительность морфологических и функциональных изменений репродуктивной системы крыс (самцов и самок) в ранние и отдаленные сроки после введения цитостатических препаратов разных групп.
2. Вскрыть механизмы нарушений репродуктивной функции крыс (самцов и самок) при цитостатической болезни.
3. Определить общие закономерности и специфические моменты повреждающего действия цитостатических препаратов разных групп на репродуктивную систему крыс.
4. Провести анализ потомства, один из родителей которого был подвергнут цитостатическому воздействию (платидиам, доксорубицин, фармо-рубицин) за 1, 3 и 6 мес до скрещивания.
5. Определить влияние на потомство таких факторов, как пол родителя, получавшего препарат и срок скрещивания после введения антибластомных средств.
Положения, выносимые на защиту
1. Эквивалентные дозы противоопухолевых препаратов разных групп (платидиам - препарат платиновой группы, доксорубицин и фарморубицин -антрациклиновые антибиотики, вепезид - препарат растительного происхождения) вызывают выраженные морфологические изменения в семенниках и нарушение сперматогенеза. Отмеченные токсические эффекты носят в основном однотипный характер, но различаются по степени выраженности, срокам проявления и времени наступления репаративных процессов. По угнетающему действию на сперматогенез токсичность препаратов убывает в следующем порядке: вепезид, доксорубицин, фарморубицин, платидиам.
2. Эквивалентные дозы цитостатических препаратов с различным механизмом действия (доксорубицин, фарморубицин, вепезид) приводят к появлению функционально неполноценных гамет. Антрациклиновые антибиотики вызывают также снижение плодовитости животных. Функциональное состояние репродуктивной системы крыс-самцов на фоне введения плати-диама сходно с таковым в контроле.
3. Мужская репродуктивная система в отдаленные сроки после введения препарата платиновой группы характеризовалась появлением генетически неполноценных гамет, в отдаленные сроки после введения антрацик-линовых антибиотиков наблюдалось опустошение части извитых семенных канальцев, олигоспермия (фарморубицин, доксорубицин), снижение способности к оплодотворению, временная стерильность (фарморубицин).
4. Эквивалентные дозы антибластомных средств (МПД) с различным механизмом действия (платиносодержащий препарат, антрациклиновые антибиотики) вызывают появление в яичниках однонаправленных морфологических изменений, которые сопровождаются увеличением продолжительности диэструса, временным бесплодием и повышением эмбриональной гибели. По угнетающему действию на функциональное состояние женской репродуктивной системы токсичность препаратов убывает в следующем порядке: доксорубицин, фарморубицин, платидиам.
5. Резервные возможности женских половых желез в отдаленные сроки после введения антрациклиновых антибиотиков (фарморубицин) более истощены, чем при использовании препарата платиновой группы. Нарушение функциональной активности женских половых желез в отдаленные сроки после введения препаратов с разным механизмом действия (препарат платиновой группы, антрациклиновые антибиотики) проявлялось в снижении плодовитости (доксорубицин), в увеличении эмбриональной гибели (платидиам, доксорубицин, фарморубицин), наиболее высокие показатели которой наблюдаются при введении платидиама.
6. Ведение эквивалентных доз платиносодержащего цитостатического препарата (платидиам) и антибиотиков антрациклинового ряда (доксорубицин и фарморубицин) одному из родителей за 1, 3, 6 мес до скрещивания вызывает появление в основном однотипных по характеру патологических нарушений у потомства, степень выраженности которых зависит от пола родителя, получавшего препарат, и срока скрещивания после цитостатического воздействия.
Научная новизна
В работе впервые с помощью современных методов исследования дана подробная характеристика состояния женской и мужской репродуктивной системы экспериментальных животных при введении противоопухолевых препаратов с различным механизмом действия. Принципиальную новизну представляют данные, касающиеся характера, глубины, динамики и механизма нарушений репродуктивной системы при введении препарата группы платины - платидиама, антибиотиков антрациклинового ряда - доксору-бицина и фарморубицина, препарата природного происхождения - вепезида.
Экспериментальные данные, касающиеся состояния репродуктивной системы в отдаленные сроки после введения противоопухолевых препаратов, также представлены впервые. При этом установлено, что антибластомные средства разных групп вызывают длительно сохраняющиеся гонадотокси-ческие эффекты.
При сравнительной оценке гонадотоксического действия отдельных препаратов с различным механизмом действия впервые установлено, что в условиях однократного введения антибластомных средств (платидиам, доксорубицин, фарморубицин, вепезид) в МПД более выраженное угнетение сперматогенеза вызывают вепезид и антрациклнновые антибиотики. Сравнение функционального состояния мужской репродуктивной системы при введении препаратов разных групп (препарат группы платины, антрациклнновые антибиотики) показало, что антрациклнновые антибиотики, в отличие от платидиама, приводят к выраженной олигоспермии и снижению плодовитости животных, обусловленной, очевидно, более значительным угнетением сперматогенеза. В то же время платидиам, в отличие от антибиотиков антрациклинового ряда (доксорубицин), приводит к появлению генетически неполноценных гамет. По угнетающему действию на женскую репродуктивную систему токсичность препаратов убывает в следующем порядке: доксорубицин, фарморубицин, платидиам. В то же время платидиам, в отличие от антибиотиков антрациклинового ряда, вызывал высокую эмбриональную смертность в отдаленные сроки после его введения.
В работе дано первое подробное описание состояния потомства родителей, один из которых перенес цитостатическое воздействие до зачатия. Показано, что препараты разных групп вызывают в большинстве случаев однотипные нарушения у потомства, а обнаруживаемые различия заключаются в степени выраженности этих нарушений и сроках их проявления. Впервые установлено, что антибластомные средства не только приводят к гибели плодов, к возникновению у потомства аномалий развития, торможению процессов оссификации у плодов, но и вызывают задержку физического развития крысят, нарушение у них выработки сенсорно-двигательных рефлексов, понижение тонуса мышц, снижение способности к обучению и экстраполяционному поведению. Зависимость характера изменения состояния потомства от сроков скрещивания после введения препарата и пола родителя, перенесшего цитостатическое воздействие, также выявлена впервые.
Практическая значимость. По итогам исследований будут существенно дополнены имеющиеся в литературе сведения о состоянии репродуктивной системы при введении цитостатических препаратов с различным механизмом действия.
Материалы по сравнительной оценке гонадотоксических свойств противоопухолевых препаратов разных групп (препарат платиновой группы
15 платидиам; антрациклиновые антибиотики - доксорубицин, фарморубицин; препарат природного происхождения - вепезид) должны учитываться в клинической практике для разработки максимально щадящих функцию воспроизводства схем лечения больных репродуктивного возраста.
Представленные в диссертации экспериментальные данные о состоянии репродуктивной системы в отдаленные сроки после действия препаратов разных групп можно рассматривать как дальнейшее развитие направления в химиотерапии злокачественных новообразовапний - проблемы отдаленных последствий поражения систем с высокой фракцией клеточного роста при лекарственном лечении опухолей.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на V Всемирном конгрессе ассоциации клинического токсикологического центра и центра контроля за ядами (Тайвань, 1994), Юбилейной конференции НИИ фармакологии ТНЦ РАМН (Томск, 1994), I съезде онкологов стран СНГ (Москва, 1996), Научной итоговой конференции "Актуальные проблемы фармакологии и фармакотерапии" (Томск, 1996), IV Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1997), I съезде физиологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 1997), Научной конференции фармакологов Сибири и Дальнего Востока (Томск, 1997).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 31 печатная работа, из них 9 - в центральных журналах.
Заключение диссертационного исследования на тему "Гонадотоксические эффекты противоопухолевых препаратов"
220 ВЫВОДЫ
1. Противоопухолевые препараты разных групп (платиносодержащий препарат - платидиам, антибиотики антрациклинового ряда - доксорубицин и фарморубицин, препарат растительного происхождения - вепезид) обладают выраженным гонадотоксическим действием, общая направленность которого не зависит от механизма цитостатического действия.
2. Однократное введение в МПД цитостатических препаратов с различным механизмом действия (платидиам, доксорубицин и фарморубицин, вепезид) вызывает нарушение сперматогенеза, при этом в семенниках развиваются, как правило, однотипные по характеру морфологические изменения. Чувствительными к токсическому действию противоопухолевых препаратов оказались как делящиеся, так и неделящиеся клетки сперматогенного эпителия.
3. Своеобразие повреждающего действия каждого из исследуемых препаратов на мужские половые железы заключается в степени выраженности токсических эффектов, сроках их проявления и времени наступления репаративных процессов, что, видимо, связано с различной чувствительностью отдельных фаз клеточного цикла к их воздействию. По угнетающему действию на сперматогенез токсичность препаратов убывает в следующем порядке: вепезид, доксорубицин, фарморубицин, платидиам. Основной мишенью токсического действия вепезида являются мейотически делящиеся клетки, а антрациклиновых антибиотиков - сперматогонии.
4. Эквивалентные дозы (МПД) антибиотиков антрациклинового ряда (доксорубицин, фарморубицин) и препарата растительного происхождения (вепезид) вызывают появление функционально неполноценных мужских гамет. Нарушение функционального состояния мужской репродуктивной системы при введении антрациклиновых антибиотиков проявляется также в снижении индекса плодовитости (доксорубицин, фарморубицин) и эффективности спаривания (фарморубицин). Функциональное состояние мужской репродуктивной системы (индекс плодовитости, эффективность спаривания, процент патологических форм сперматозоидов, показатели эмбриональной гибели) в ранние сроки после введения платидиама не отличалось от такового в контроле.
5. Однократное введение в МПД крысам-самцам противоопухолевых препаратов с различным механизмом действия (платидиам, антрациклиновые антибиотики) вызывает появление длительно сохраняющихся гонадо-токсических эффектов, носящих разнонаправленный характер: на фоне введения платиносодержащего препарата наблюдается увеличение уровня доминантных летальных мутаций на стадии сперматогоний, а на фоне использования антрациклиновых антибиотиков - опустошение части извитых семенных канальцев, олигоспермия (фарморубицин, доксорубицин), функциональная неполноценность гамет, временная стерильность (фарморубицин).
6. Стерильность животных, наблюдаемая в отдаленные сроки после введения фарморубицина, является результатом прогрессирующего опустошения клеточной популяции сперматогоний, отмечаемого в ранние сроки после введения препарата.
7. Эквивалентные дозы антибластомных средств (МПД) с различным механизмом действия (платиносодержащий препарат, антрациклиновые антибиотики) вызывают появление в яичниках однонаправленных, сходных по степени выраженности морфологических изменений. При этом одной из основных мишеней токсического действия препаратов являются приморди-альные фолликулы. Другие структурно-функциональные элементы женских половых желез проявляют различную чувствительность к повреждающему действию препаратов разных групп: платидиам приводит к снижению числа двух- и многослойных фолликулов, а антрациклиновые антибиотики усиливают атретические процессы.
8. Морфологические изменения в яичниках, наблюдаемые при введении препаратов с различным механизмом действия (препарат платиновой группы, антрациклиновые антибиотики), сопровождаются увеличением продолжительности диэструса, временным бесплодием, увеличением эмбриональной гибели. Обнаруживаемые различия в действии каждого из исследуемых препаратов на функциональную активность женской репродуктивной системы заключаются в степени выраженности этих нарушений и в сроках их проявления. По угнетающему действию на функциональное состояние женской репродуктивной системы токсичность препаратов убывает в следующем порядке: доксорубицин, фарморубицин, платидиам.
9. Снижение количества генеративных элементов яичников, наблюдаемое в ранние сроки после введения препаратов разных групп (платидиам, антрациклиновые антибиотики), приводит к значительным атрофическим изменениям в половых железах в отдаленные сроки после цитостатических воздействий. При сравнении резервных возможностей женских половых желез животных, получавших фарморубицин и платидиам, установлено, что атрофические процессы более выражены при введении антрациклинового антибиотика. Функциональное состояние женской репродуктивной системы в отдаленные сроки после введения антибластомных средств также было нарушено, что проявлялось в снижении плодовитости (доксорубицин), в увеличении эмбриональной гибели (платидиам, доксорубицин, фарморубицин), наиболее высокие показатели которой наблюдались при введении плати-диама.
10. Введение эквивалентных доз платиносодержащего цитостатического препарата (платидиам) и антибиотиков антрациклинового ряда (доксорубицин и фарморубицин) одному из родителей за 1, 3, 6 мес до скрещивания приводит к гибели части плодов и к появлению патологических нарушений у потомства, которые носят, в основном, однотипный характер. Обнаруживаемые различия в повреждающем влиянии каждого из исследуемых препаратов на потомство заключаются в степени выраженности токсических эффектов, а также времени их проявления, что, очевидно, связано с различным механизмом их цитостатического действия. Наиболее выраженные нарушения отмечаются в потомстве самок, получавших доксорубицин за 1 мес до спаривания, платидиам - за 3 мес до зачатия.
11. Потомство животных, один из родителей которого перенес цито-статическое воздействие, характеризуется сниженной жизнеспособностью (эмбриональная гибель увеличивается в 4-30 раз по сравнению с контролем), наблюдаются случаи появления уродств (0,14 %) - особей с аплазией конечностей, мозговой грыжей, одной головой и двумя туловищами. У развиваю
223 щихся плодов отмечаются патологические нарушения внутренних органов (кровоизлияния, холестаз, увеличение надпочечников), торможение процессов оссификации. У родившихся крысят выявляется снижение индекса выживаемости, увеличение массы тела, замедление физического развития и скорости формирования сенсорно-двигательных рефлексов, а также снижение мышечного тонуса, способности к обучению и экстраполяционному поведению.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 1999 года, Боровская, Татьяна Геннадьевна
1. Агаджанян H.A., Радыш И.В., Краюшкин С.И. Хроноструктура репродуктивной структуры,- М.: Крук, 1998,- 244 с.
2. Азарашвили A.A. Исследование механизмов памяти с помощью физиологически активных соединений. М.: Наука, 1981. - 183с.
3. Айзенштадт Т.Б. Цитология оогенеза,- М.: Наука, 1984. 234 с.
4. Алексеева Л.В. Полицикличность размножения у приматов и антропогенез. М.: Наука, 1977. - 328 с.
5. Анализ состояния лечения больных со злокачественными новообразованиями в РСФСР / В.В.Старинский, В.И.Борисов, Д.П.Березкин // Функционально-щадящее лечение больных со злокачественными опухолями. -Москва, 1991. -С.16-17.
6. Андреева Е.А., Бородина С.А., Хазанов В.А. Действие доксорубицина на состояние энергопродукции семенников и головного мозга крыс // Ш-й Всеросс. съезд физиологов Сибири и Д.Востока : Тез. докл. Новосибирск, 1997. - С. 10.
7. Андреева Е.А., Хазанов В.А. Действие доксорубицина на дыхание митохондрий семенников крыс в опытах in vitro // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. Томск, 1997. -Т.9. - С. 10-11.
8. Артемьева Н.С., Фарутина Л.М. О восстановительных процессах в яичнике в условиях воздействия Тио-Тэф // Бюлл. эксп. биологии и медицины. 1962. -№ 1. С.98-101.
9. Бабичев В.Н. Нейрогуморальная регуляция овариального цикла.- М.: Наука, 1984. 239 с.
10. Бабичев В.Н. Нейроэндокринный контроль процессов пубертации у человека и приматов // Пробл. эндокринол. 1994. - Т.40, № 4. - С.51-56.
11. Бабичев В.Н. Некоторые аспекты нейроэндокринологии пола // Механизмы гормональных регуляций и роль обратных связей в явлениях развития и гомеостаза. М.: Наука, 1981. - С.243-259.
12. Бабичев В.Н. Состояние и перспективы нейроэндокринных исследований в физиологии репродуктивной системы // Пробл. эндокринол. 1992. - Т.38, № 6. - С.6-13.
13. Бабичев В.Н., Адамская Е.И., Перышкова Г.Э. Механизмы, регулирующие избирательное высвобождение фолликулостимулирующего гормона // Проблемы эндокринологии. 1992. - Т.38, № 5. - С.9-12.
14. Бакшеев Н.С., Орлов P.C. Сократительная функция матки. Киев: Здоровье, 1976. - 183с.
15. Балынина Е.С., Тимофеевская JI.A. К вопросу применения показателей поведенческих реакций в токсикологических исследованиях // Гигиена и санитария. 1978. - № 7. - С.54-58.
16. Барышников А.Ю., Шимкина Ю.В. Программированная клеточная смерть (апоптоз) // Российский онкологический журнал. 1996. - № 1. -С.58-61.
17. Бахшинян М.З. Сравнительно-возрастные морфологические и гистохимические исследования семенников и их придатков человека и некоторых млекопитающих: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Ереван, 1969.
18. Беленький М.М. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Медицина, 1963. - 148 с.
19. Богуш А.Ф., Чмутин Е.Ф., Сыркин А.Б. Влияние ингибитора топоизомеразы II вепезида на связывание доксорубицина с ДНК в чувствительных к антрациклинам опухолевых клетках // Бюлл.эксперим.биол. и мед. 1997. - Т.123, № 1. - С.87-90.
20. Бодяжина В.И., Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: руководство для врачей. М.: Медицина, 1990. - 544 с.
21. Бондаренко H.A. Рукопись деп. во ВИНИТИ, 1986. № 20. - с.38-80.
22. Боровая Т.Г., Волкова О.В. Морфологическая характеристика гистионов развивающихся и атретических фолликулов яичника человека // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1995. - Т.122, № 8. - С.188-191.
23. Боровая Т.Г., Волкова О.В., Диденко JI.B. Выявление а-субъединиц g-белков в структурах яичника // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1997. -Т.124, № 7. - С.224-227.
24. Булкина З.П. Противоопухолевые препараты // Киев: Наукова Думка, 1991. -304с.
25. Буреш Я. и др. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения: Пер. с англ. E.H. Живописцевой / Я. Буреш, О. Бурешева, Д.П. Хьюстон: под ред. A.C. Батуева. М.: Высш. шк., 1991. - 399с.
26. Валюшкин К.Д., Медведев Г.Ф. Акушерство, гинекология и биотехника размножения животных. Минск: Урожай, 1997,- 348 с.
27. Варфоломеев С.Д., Мевх А.Т. Простагландины молекулярные биорегуляторы. - М.: Медицина, 1985. - 178с.
28. Ветошкина Т.В., Дубская Т.Ю., Гольдберг В.Е. Ранние и отдаленные последствия токсического действия на печень противоопухолевого препарата платины // Эксперим. и клинич. фармакология. 1997. - № 4. -С.57-59.
29. Вихляева Ю.И. Феназепам. Киев: Наукова Думка, 1982. - 436с.
30. Влияние генотипа на гормональную активность клеток Лейдига при стрессе у имбредных линий мышей / К.В.Свечников, И.Г.Свечникова, Л.Г.Ахмедова и др. // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1997. - № 10. -С.436-439.
31. Влияние метотрексата на фолликулярный аппарат яичника / А.Г. Савицкий, Р.Д.Иванова, А.И.Никитин и др. // Вопросы онкологии. 1977.1. Т.23, № 3. С.84-86.
32. Войцович А.Б. Возрастная морфология яичникового придатка // Медико-биологические аспекты нейро-гуморальной регуляции. Томск, 1997. -С.67-69.
33. Войцович А.Б. К функциональной морфологии паровариума // Морфология. 1988. - Т.113, № 3. - С.62.
34. Волкова О.В. Структура и регуляция функции яичников. М.: Медицина, 1980. - 183 с.
35. Волкова O.B. Функциональная морфология женской репродуктивной системы. М.: Медицина, 1983. - 365 с.
36. Волкова О.В., Миловидова Н.С., Петропавловская М.С. Становление фолликулогенеза в неонатальном периоде развития яичников // Архив анат., гистол. и эмбриол. 1987. - Т.92, № 5. - С.71-77.
37. Воробцова И.Е. Влияние облучения родителей на физиологическую полноценность и риск канцерогенеза у потомства первого поколения организмов разных видов: Автореф. дисс. . д-ра биол. наук,- Ленинград, 1988.-43 с.
38. Воробьев А.И. Лейкозы: проблемы и достижения // Клиническая фармакология и терапия. 1995. - Т.4(4). - С. 16-17.
39. Воробьева O.A. Исследование регуляции мейотического процесса в ооцитах млекопитающих в культуре // Закономерности индивидуального развития живых организмов (Москва, 1986): Тез. докл. М. Наука, 1986. - С.69.
40. Вундер П. А. О механизмах тормозного и стимулирующего влияния женского полового гормона на секрецию гонадотропинов // Успехи современной биологии. 1992. - Т. 112, № 4. - С.609-623.
41. Вядро М.М., Терентьева Т.Г. Новые противоопухолевые антибиотики антрациклинового ряда. Перспективы клинического применения // Антибиотики и химиотерапия. 1988. - С. 370-379.
42. Гаранева Р.Л., Спасовская Н.Х., Генчев Д.Д. Механизм цитостатического действия платиновых комплексов // Успехи молекулярной биологии. 1989. -№ 7. - С.33-53.
43. Гарин A.M. Современные тенденции развития химиотерапии опухолей // Вопр. онкол. 1983. - Т. 29, № 1. с. 93-98.
44. Гарин A.M., Хлебнов A.B., Табагари Д.З. Справочник по противоопухолевой терапии. М.: Ультра-Мед, 1993. - 200с.
45. Гаузе Г.Ф., Дудник Ю.В. Противоопухолевые антибиотики. М.: Медицина, 1987. - 176с.
46. Гершанович М.Л. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1982. - 224с.
47. Гистология, цитология и эмбриология / О.В. Волкова, Ю.К. Елицкий, Т.К. Дубовая и др. М.: Медицина, 1996,- 542 с.
48. Гладкова А.И., Сидорова Н.В., Карпенко H.A. Системный анализ в оценке последствий облучения для репродуктивной функции // Актуальные проблемы влияния ионизирующих излучений на репродуктивную функцию : Тез. докл. Обнинск, 1992. - С.12-15.
49. Гольдберг Е.Д., Новицкий В.В. Противоопухолевые антибиотики антра-циклинового ряда и система крови. Томск: Изд-во Томского ун-та, 1988. - 240с.
50. Горбунова В.А. Цисплатин и перспективы использования комплексных соединений платины в клинической химиотерапии злокачественных опухолей // Вопросы онкологии. 1989. - Т.35, № 3. - С.325-330.
51. Горбунова В.А., Переводчикова H.H. Возможности и перспективы производных платины в клинической химиотерапии // Вестник ВОНЦ АМН СССР. -1991. № 1. - С.15-17.
52. Дедов H.H., Дедов В.И. Гипоталамические рилизинг-гормоны. Структура, источники образования, физиологические эффекты. Успехи совр. биологии. - 1980. - Т.89. - С.141-158.
53. Действие Тио-Тэф на ядра клеток костного мозга и гонады мышей / А.М.Арсеньева, Э.Д.Бакунина, Л.В.Головкина и др. //Генетика. 1967. -№ 5. - С.111-121.
54. Дильман В.М. Четыре модели медицины. Л.: Медицина, 1987. - 286 с.
55. Динерман A.A. Роль загрязнителей окружающей среды в нарушении эмбрионального развития. М.: Медицина, 1980. - С.51.
56. Добровольский Л.А. Хроническое действие малых доз цезия-137 и ДТТ на репродуктивную функцию и их генетическая оценка // Актуальные проблемы влияния ионизирующих излучений на репродуктивную функцию : Тез. докл. Обнинск, 1992. - С.24-26.
57. Долгопятов Д.Г., Сегал A.C. Современные аспекты физиологии и биохимии придатка яичка // Урология и нефрология. 1994. - № 3. - С.52-55.
58. Донская М.Д., Шульгина Н.К. Реакция яичника мыши на блокаду опи-оидных рецепторов в раннем постнатальном онтогенезе // Бюл. экспе-рим. биол. и мед. 1996. - Т. 123. - № 3. - С.341.
59. Дубинин Н.П. Генетический риск ионизирующей радиации // ДАН СССР. 1990. - Т.314, № 6. - С.1491-1494.
60. Дурней А.Д., Волгарева М.Г., Середин С.Б. Общие вопросы изучения свойств лекарственных средств // Эксперим. и клинич. фармакол. 1998.- № 2. С.7-12.
61. Дыбан А.П., Баранов B.C., Акимова И.М. Подходы к тестированию тератогенной активности химических веществ // Архив анатомии. 1970.- Т.59, № 10. -С.89-100.
62. Дьюсберри Д. Поведение животных. Сравнительные аспекты. М.: Мир, 1991.-480 с.
63. Жукова О.С. Изучение механизма действия противоопухолевых комплексных соединений платины на РНК синтезирующую систему нормальных и опухолевых клеток : Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1979. -20с.
64. Заликина Ж.Г. Поражение и восстановление семяродного эпителия мышей при облучении с различными мощностями доз // Косм. биол. и авиакосм, медицина. 1980. - Т. 14, №7. - С.80-83.
65. Западнюк И.П., Западнюк В.И., Захария Е.А. Лабораторные животные -Киев: Высш.школа, 1974. 302с.
66. Зеленина Н.В., Корхов В.В., Новиков B.C. Действие низкомолекулярных пептидов яичников на репродуктивную функцию при угнетении ее частичной пищевой депривацией // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1996,-Т.123, № 6. - С.610-613.
67. Иванов O.A., Сухорев А.Е., Егоров С.Н. Влияние различных факторов на выживаемость онкологических больных//Росс, онкол. журнал. 1997. -№ 5. - С.35-38.
68. Кащенко JI.A. О механизме лучевого повреждения в яичниках мышей // ДАН СССР. 1962. - Т.147, №1. - С.217-220.
69. Кикнадзе И.И. Функциональная организация хромосом. М.: Медицина, 1972.-284 с.
70. Кирющенко А.П. Влияние ионизирующей радиации на яичники и внутриутробный плод // Фельдшер и акушерка. 1960. - №6. - С.6-9.
71. Ковальский Г.Б. Тканевые источники половых стероидов в яичниках крыс в преовуляторный период // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1977. -Т. 104, №2. - С.224-227.
72. Коган С.А. Патология сперматогенеза. Л.Медицина, 1969. - 187с.
73. Кондратенко В.Г. Действие ионизирующей радиации на семенники млекопитающих // Успехи совр. биологии. 1977. - Т.83, № 2. - С.305-319.
74. Кондрашев И.И. Патофизиологические особенности маточных труб // Акушерство и гинекология. 1969,- № 2. - С. 38-44.
75. Королев Н.В. Интерстициальные клетки яичников млекопитающих // Цитология и генетика. 1984. - Т.18, № 2. - С.147-153.
76. Королев Н.В. Об особенностях гистологической структуры яичников млекопитающих//Вестник зоологии. 1979. - № 1. - С.53-60.
77. Корольчук JI.B., Круглова Г.В. Эффективность платидиама в химиотерапии лимфогранулематоза и лимфосарком // Терапевтический архив. -1987. Т.59, № 6. - С.37-40.
78. Костерин С.А., Бурдыга Ф.В. Транспорт и внутриклеточный гомеостаз Са+2 в миометрии // Успехи совр. биологии. 1993. - Т.113, № 4. - Р.485-506.
79. Крылова Н.В., Соболева Г.М. Мочеполовой аппарат. Анатомия в схемах и рисунках,- М.: Из-во Росс, университета дружбы народов, 1994. 88 с.
80. Курило Л.Ф. Атрезия женских половых клеток человека и млекопитающих // Экспериментальный анализ функций биологических систем: Докл. МОИЛ (Москва, 1985): Тез. докл. М.: Общая биология, 1985. -С.39-40.
81. Курило Л.Ф. Морфо-функциональные характеристики оогенеза млекопитающих и человека: Автореф. дисс. . д-ра биол. наук,- М.,1985,- 47с.
82. Курило Л.Ф. Развитие яичника человека в пренатальный период //Архив анатомии. 1980. - № 7. - С.73-79.
83. Курило Л.Ф., Зеленин М.Г. Ультраструктура цитоплазмы женских половых клеток дофолликулярных стадий развития у человека // Цитология и генетика. 1985. - Т.19, № 4. - С.255-260.
84. Курило Л.Ф., Леонов Б.В., Лукин В.А. Некоторые данные об овогенезе, оплодотворении и возможности культивирования in vitro яйцеклеток // Акуш. и генек. -1981. № 6. - С.7-11.
85. Курносова Т.П. Восстановительные процессы в семенниках крыс после действия локального рентгеновского облучения: Автореф. дисс. . канд. биол. наук. Москва, 1987. - 18с.
86. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа, 1990. - 387 с.
87. Ландер Е.П. Влияние Тио-Тэф на яичники // Журнал общей биологии. -1968. -№ 1. -С.121-125.
88. Лепехин Н.П., Палыга Г.Ф. Последствия для внутриутробного развития потомства облучения половых клеток самцов на разных стадиях сперматогенеза // Радиационная биология и радиоэкология. 1994. - Т.34, № 45. - С.645-649.
89. Литвинова Л.В., Федорченко Т.В. Последствия облучения по материнской или по отцовской линии для эмбрионального развития // Актуальные проблемы влияния ионизирующих излучений на репродуктивную функцию : Тез. докл. Обнинск, 1992. - С.37-40.
90. Мак Фарленд М. Поведение животных. М.: Мир, 1988. - 519с.
91. Малашенко A.M., Суркова Н.И. Мутагенный эффект Тио-Тэф у мышей // Генетика. 1974. - Т.10, № 1. - С.71-79.
92. Мамина В.Г. Роль половых гормонов в регуляции процесса сперматогенеза у мышей разных линий, облученных в малых дозах у-квантами // Радиационная биология. Радиоэкология. 1994,- Т.34, № 6. - С.774-781.
93. Меркулова И.Б., Гаврилова Т.Н. Морфологические проявления токсического действия циклоплатана // Труды V Всес. совещания по клинической токсикологии противоопухолевых препаратов. Паланга, 1990. -С.105-109.
94. Механизм гепатоксического действия противоопухолевого препарата вепезида / Т.В.Ветошкина, Т.Ю.Дубская, Е.А.Тимина и др. // Эксперим. и клин, фармакология. 1998. - Т.62, № 1. - С.54-56.
95. Механизм гепатоксичности комплексных соединений платины / Т.Ю. Дубская, Т.В.Ветошкина, В.Е.Гольдберг и др. // Эксперим. и клин, фармакология. 1994. - Т.57, № 1. - С.38-41.
96. Мицкевич М.С. Развитие обратных связей в эндоркинной системе в раннем онтогенезе // Механизмы гормональных регуляций и роль обратных связей в явлениях развития и гомеостаза. М.: Наука, 1981. - С.105-115.
97. Моисеенко В.М., Блинов H.H., Хансон К.П. Биотерапия при злокачественных заболеваниях // Росс, онкол. журнал, 1997. № 5. - С.57-59.
98. Нервная система и противоопухолевая защита / Под.ред. К.П.Балицкого. Киев: Наукова Думка, 1993. - 260с.
99. Никитин А.И., Китоев Э.М. Закономерности фолликулогенеза, его нарушения и формирование аномальных гамет // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1987. - Т.97, № 7. - С.69-78.
100. О миелотоксичности вепезида / Г.В.Карпова, Т.И.Фомина, Е.А.Тимина и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1998. - Т.61, № 12. - Р.51-53.
101. О миелотоксичности эпирубицина / Е.Д.Гольдберг, Г.В.Карпова, JI.A. Колмогорова и др. // Антибиотики и химиотерапия. 1991. - Т.36, №11.-Р.30-34.
102. О ранних и отдаленных последствиях токсического действия платидиама / Г.В.Карпова, Т.И.Фомина, М.В.Филиппова и др. // Актуальныепроблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. -Томск. 1995. -Т.8. - С.30-40.
103. О токсичности нового противоопухолевого препарата фарморубицина/ Е.Д. Гольдберг, Г.В. Карпова, Л.А. Колмогорова и др. // Бюллетень Томского научного центра АМН СССР. Томск, 1991 .- Вып.З. - С.29-41.
104. Павлова Е.Д. Вепезид (этопозид) в клинической химиотерапии рака легкого и злокачественных герминогенных опухолей яичка: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1990. - 22с.
105. Патрикян И.Т. Менструальная функция у женщин, перенесших трофо-бластическую болезнь // Акушерство и гинекология. 1974. - № 12. -С.ЗО -34.
106. Пашутин Г.В., Михайлов H.H., Козлов Н.Е. Искусственное осеменение сельскохозяйственных животных. М.: Колос, 1976. - 231с.
107. Персиянов Л.С. Механизм действия простагландинов и его клиническое применение в акушерстве // Акуш. и гин. 1975. - № 6. - Р.7-18.
108. Погорелов Ю.В., Диндлев C.B. Нейромедиаторные биоамины в гистогенезе желтых тел // Проблемы эндокринологии. 1994. - Т. 40, № 5,- С.44-48.
109. Пожидаев Е.А. Оогенез млекопитающих. Л., 1967. - 182с.
110. Пожидаев Е.А. Эпителий извитых семенных канальцев // Архив анат. гист. и эмбр. 1982. - Т.82, № 3. - С.101-112.
111. Пшеничникова Т.Я. Бесплодие в браке. М.: Медицина, 1991. - 320с. Равен X. Оогенез. - М.: Наука, 1964. - 263 с.
112. Райцина С.С. Сперматогенез и структурные основы его регуляции М: Наука, 1985. - 208с.
113. Рамайя Л.К., Померанцева М.Д. Объем и методы генотоксической оценки и побочных эффектов биологически активных веществ // Всесоюзный симпозиум патофизиологов (Ленинград, май 1989 г): Тез. докл. Ленинград, 1989. - С.81-89.
114. Раппопорт И.А. Токсикогененика // Итоги науки. Отд. биол., фармакол. и токсикологии. М.:ВИНИТИ, 1966. - С.3-16.
115. Растригин H.A., Пивник A.B. Лечение болезни Ходжкина достижения и проблемы // Проблемы гематологии и переливания крови, 1997. - № 3.- С.18-24.
116. Резников А.Г. Половые гормоны и дифференцировка мозга. Киев, 1982.- 323 с.
117. Саноцкий И.В., Фоменко В.И. Отдаленные последствия влияния химических соединений на организм. М:.Наука,1979. - 210 с.
118. Сахаров П.П. Лабароторные мыши и крысы. М. : Медицина, 1933.-С.85-86.
119. Свечников К.В., Бусыгина Т.В., Осадчук A.B. Определение метаболизма стероидных гормонов и активности ферментов их синтеза в клетках Лейдига мышей методов высокоэффективной жидкостной хроматографии // Вопросы мед. химии. 1994. - Т.40, № 4. - С. 14-17.
120. Свечникова Н.В., Фрольских В.В., Мурашина А.Н. Эстральный цикл и чувствительность половых органов к эстрагенам животных разного возраста // Эндокринопатии их лечение гормонами. Киев, 1970. - С.152-159.
121. Семенов Н.В. Патоморфологическая картина семенников мышей при введении некоторых противоопухолевых антибиотиков и ее сравнительная оценка // Антибиотики. 1984. - № 9. - С. 666-671.
122. Смидт Дж. Эволюция полового размножения. М.Медицина, 1980. -283с.
123. Соболев A.C. Радиоционная биохимия циклических нуклеотидов. М.: Энергоатомиздат, 1987. - 100с.
124. Современные возможности лекарственной терапии в онкологии / М.Л. Гершанович, В.И.Борисов, Ю.С. Сидоренко и др. // Проблемы современной онкологии: Тез. докл. IV Всерос. съезда онкологов. Ростов-на-Дону, 1995. - С.306-308.
125. Современные представления о структурных основах репаративной регенерации семенников млекопитающих животных и человека / Т.П. Курносова, М.Ш.Вербицкий, Г.Т.Сухих и др. // Бюл. эксп. биол. и мед. -1994. -№4. -С.396-399.
126. Софоров П.П. Лабораторные мыши и крысы,- М:. Медицина, 1933,-265с.
127. Сохранение репродуктивной функции после лечения начальных форм рака шейки матки, эндометрия и яичников / Е.Г.Новиков, И.С.Сидоров, Е.А.Ронина и др. // Росс, онкол. журнал, 1996. № 1. - С.33-37.
128. Старкова Н.Т. Основы клинической андрологии. М.: Медицина, 1973. -189с.
129. Сурнина Н.Ю. Эффекты тестостерона на плотность адренэргических рецепторов в головном мозге // 3-й съезд физиологов Сибири и Дальнего Востока: Тез. докл. Новосибирск, 1997. - С.224.
130. Суслов H.H., Михайлова Л.М. Взаимодействие противоопухолевых препаратов с другими лекарственными средствами // Экспресс информация ВНИИМИ "Новости медицины и медицинской информации". М., 1979. - № 8. - С.1-27.
131. Сухачева Т.В., Коломиец О.Л., Лосева Е.Ф. Изучение синаптонемного комплекса мышей после введения камптотецина // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1998. - Т.125, № 1. - С.84-88.
132. Сухоруков B.C., Шамшад Д.Е. Определение степени зрелости спермато-генного пласта крысы при его регенерации и в процессе созревания ин-тактного семенника// Арх. анат. гист. эмбриол. 1989. - № 9. - С.89-91.
133. Токин Б.П. Общая эмбриология. М.: Медицина, 1970. - 508с.
134. Топчиева О.И., Прянишникова В.А., Желекова З.П. Биохимия эндометрия. М.: Медицина, 1978. - 236 с.
135. Угрюмов М.В. Нейроэндокринная регуляция в онтогенезе,- М.: Медицина, 1989.-286 с.
136. Ухов Ю.И., Астраханцев А.Ф. Морфометрические методы в оценке функционального состояния семенников // Архив анат. гист. эмбриол. -1983. -№3. -С.43-47.
137. Франкфурт О.С. Клеточные механизмы химиотерапии опухолей. М.: Медицина, 1976. - 392 с.
138. Хилькевич Л.В., Курило Л.Ф. Гаметотоксический эффект антеноталь-ного воздействия Тио-Тэф у мышей // Онтогенез, 1992. Т.23, № 4. -С.401-406.
139. Хилькевич Л.В., Курило Л.Ф., Корогодина Ю.В. Эффект тиофосфамида на ранний период гаметогенеза у мышей линий 101/Н и AKR // Цитология и генетика, 1991. № 6. - С.111-117.
140. Химиотерапия несеменомных опухолей яичка / С.А.Тюляндин, А.А.Буланов, Д.А. Титов и др. // Проблемы современной онкологии: Тез. докл. IV Всес. съезда онкологов. Ростов- на-Дону, 1995. - С.408-409.
141. Цирельникова Н.И. Плацентарно-плодовые взаимоотношения как основа развития и дифференцировки дефинитивных органов и тканей. // Бюлл. СО РАМН. 1996. -№ 1. -С.71-76.
142. Цитогенетические закономерности синепсиса мейотических хромосом у животных и растений / Ю.Ф.Богданов, Т.М.Гришаева, Коломиец O.JI. и др. //Генетика. 1996. - Т.32, № 11. - С.1474-1493.
143. Шабанов П.Д., Бороднин Ю.С. Нарушения памяти и их коррекция. Л.: Наука, 1989. - 127 с.
144. Шапкова Б., Механик 3. Цисплатин при лечении распространенных форм рака молочной железы // Вопр. онкологии. 1986. - Т.32, № 4. -С.36-38.
145. Шеперд Г. Нейробиология. М.:Мир, 1987. - 368с.
146. Яковлев Б.А., Батинов И.Н., Ковалев Б.А. Актуальность реабилитационного направления санитарно-курортной помощи онкологическим больным // Проблемы современной онкологии: Тез. докл. IV Всерос. съезда онкологов. Ростов-на-Дону, 1995. - С.251-253.
147. Adler А.Т., Zoloth S.R. Copylatory behavior can inhibit pregnancy in female rats // Sciece. 1970. - N 168. - P.1480-1482.
148. Akbarsha M.A., Averal H.J., Stanley A. Male reproductive toxicity of vincristine histophothological changes in the seminiferous tubules in relation to the stages in the spermatogenic cycle // Biomed. nett. 1996. - V.54, N 214.1. P.73-86.
149. Akiba Masao. Kyorin igakkai zasshi // J. Kyorin Med. Soc. 1994,- V. 25, N 4. - P.505-515.
150. Allen H. Cancer chemotherapy in children: no evidence of second generation siquelae // WHO Drug. Inf. 1991,N 5. - P.lll-112.
151. Amenorea inducida por la quimioterapia en pasientes con de mamma / F. Montoya, S.Menjon, A.Rodriques-Oliver et al. // Clin, с invest, ginecol. yobstet. 1993. - V.20, N 7. -P. 290-294.
152. An ultrastructural study of age-related changer in the rat uterus / C.J.P. Jones, J.D. Aplin, J. Mulhalland et al. // Abstr. 16th Meet. Pathoc. Soc. Great Britain and Zealand. Manchester, 1992. - P.168.164,165,166167168169170171172173174175176177
153. Angioli M., Ramos K., Rosenblum J. Interactions of bleomycin with reduced and oxidized iron in rat spermatogenic cell // In vitro Toxicol. 1987. - V.l, N 1. -P.45-54.
154. Baccetti B. Comparative spermatology. London: Academic Press, 1970. -348p.
155. Baker T.G., Neal P. Oogenesis in humen fetal ovaries maitained in organ culture // J. Anat. 1974. - V.l 17,N 3. - P.591-604.
156. Berthon L. Traitements anticancereux et fertilite // Journal France Medicine. -1987.-N94. -P.247-248.178179180181182183184185186187188189190
157. Blandau R.J., Bergsma D. Morphogenesis and Malformation of the Genital System. Birth Defects // Original article series. 1977. - V. 13, N 2. - P. 128137.
158. Boba G., Matsuo H., Schatly A.V. Structure of the porcine LH- and FSHrelesing hormone. Confirmation of the proposed structure by conventionalsequential analyses // Biochem. and Biophys. 1971. - V.44. - P.459-464.
159. Boiuney R.C. Endocrine and paracrine regulation of endometrial function //
160. Abstr. 12th Meet. Brit. Endocr. Soc. Liverpool, 1993. - P.137.
161. Bonto J.L., Parnhom U.J. Prostaglandins and chonic in flammation // Biochem.
162. Pharmacol. 1978. - V.27, N 12. - P.1611-1623.
163. Boyd I.D. Development of the human placenta in the first three monts ofgestation // J. Anat. 1960. - V.94. - P.297.
164. Bulmer D., Peel S., Stewort I. The metrial gland // Cell Differ. 1987. - V.20, N2-3. -P.77-78.
165. Castellet R. El papel de la testosterone en el desarrollo del varon // Atlas fund, puigvert: Urol, nefrol., androl. 1995. - V.14, N 1. - P.22-24. Cavalli F. Progress in cancer chemotherapy // Ther. Umsch. - 1985. - V.42, N 8. - P.541-546.
166. Chem T.T., Massey P.J. The inhibitory action of taxol on granulosa cell steroidogenesis in reversible // Endocrinology. 1994. - V.134, N.5. - P.2178-2183.
167. Chemiotherapia anticancereuse at fertitite cher la femime / P.Evain, M. Bazonzelly, F. Dusol, M. Démaillé // Rev. Fr gynecol at obsted. 1986. - N 3. -P. 451-454.
168. Chemotheropy and fertility / F. Fraschini, E.Zoncoda, M.Falchi et al. // Acta cur. fertil. 1985. - V.16, N 3. - P.191-194.
169. Children fathered by men treated for testicular cancer conseived before, during and after chemotherapy examinations for evidence of congenital molformations, malignancies and immunological defects / M.Babosa, M.Baky,
170. S.Gundy et al. // Acta paediat. hung. 1992. - V.32, N 1. - P. 11-30.
171. Christensen A.K. Fine structure of testicular interstitial cells in humans // Advances in experimental medicine and biology. The human testis. New York: Plenum Press, 1979. - P.274-292.
172. Clark J.H. The loss of estrus behavior in humans // Med. Hypoteses. 1992. -V.38, N 3. - P.270-271.
173. Clement P. B. Histology of the ovary // Amer. J. Surg. Pathol. 1987. - V.ll, N 4. - P.227-303.
174. Clermont V. Spermatogenesis in man. A study of the spermatononial population//Fertil. Steril. 1966. - V.17. -P.705-711.
175. Clermont V., Harvey S.C. Effect of hormones of spermatogenesis in the rat // Ciba Foundat. Colloy. Endocrinol. 1967. - V.16. - P.173-196.
176. Cohen J. Maturation folliculaire et induction de l'ovelation // Gyn. obs. 1995. - V.338.-P.ll-13.
177. Comparative action of some nethane sulfonic essters / B.W. Partington et al. // Explane cell research. 1964. - N 33. - P.78-84.
178. Connell C.J., Connell G.M. The interstitial tissue of the testis // The Testis. -New York: Acad. Press, 1977. V.4. - P.333-370.
179. Cooper T.C. Epididymal function // Hum. Reproductin: Abstr. 2nd Meat ESHRE and ESCO. 1990. - P.56.
180. Cooper T.C., Waites M.H., Nieschlod E. The epididymis and male fertility // Int. J. Androl. 1986,- V.9, N 2. - P.81-90.
181. Coservation du sperme avant traitement anticancerenx. Une mesure efFicce pour preserverles chances de conception future / J.Auger, J.M.Kuntsmann, F.Czuglik et al. // Contacept.-fertil.-sex. 1993. - V.21, N 10. - P.749-752.
182. Cowell C.A. The ovary // Systemic Endocrinology. Hagerstown, 1973. -P.14-16.
183. Cry (preservation and semen quality in patients with Hodgkin's dislase / M.Shckarriz, M.V.Jolentino, I.Ayzman et al. // Cancer. 1995. - V.75, N 11. -P.2732-2736.
184. Cyclophosphamide induced ovarian failure / G.L. Warne, K.F.Fairley, J.B. Hobbs et al. // Engl. J. Med. 1973. - V.283. - P.l 158-1162.
185. Cytokines et corps jaune / J.Martal, N.Chene, L.Huyng et al. // Contracept.-fertil.-sex. 1994. - V.22, N 10. - P.635-647.
186. Cytostaticumor hatasa a spermiogenesisre / I.Szilagyi, J.Szollosi, S.Sonlodi et al. // Orv. Hetilap. 1985. - V.126, N 16. - P.l 151-1152.
187. Dalg V. Cyto-morphologie normale du testicule et spermatogehese chez les mammifères // Mem. Acad. Med. Belg. 1973. - V.46, N 1. - P.834-846.
188. Damages of testis of young men after cancer chemotherapy / H.Behrent, R.Adrianse, E.Van-Leenwen et al. // Brit. J. Hematol. 1994. - V.87, N 1. - P. 210.
189. Dass R.P. Assesment of spermatozoal function // J. Biosci. 1985. - V. 7, N 2. -P.245-255.
190. Deerre D. Le déclin de Termine folliculauire // J. int. med. 1993. - V.227. -P.18-19.
191. Delic J., Harwood J., Stanly J. Time dependence for the protective effect of androgen from prolarbazine-induced damage to rat snermatogenesis // Cancer. 1987. - N 5. - P.1344-1347.
192. Diefe J.D. Zone pellucida des saugetiereies: Eine // Naturwissenschaften. -1986. V.73, N 2. - P.89-94.
193. Effect of cyclophosphamide on oocyte and follicle number in Sprague-Dawley rats, C57BL/6N and DBA/2N / K.Shiromizu, T.Kenji, S.Snony et al. // Padiat. Pharmacol. 1984. - V.4, N 4. - P.213-221.
194. Effects of adriamycin, an anticancer drug showing testicular toxicity, on fertility in male rats / H.Imahie, T.Adachi, Y.Nakagawa et al. // J. Toxicol. Sei. 1995. - V.20,N3.-P. 183-193.
195. Electrophoretic characterization of egyene oviductal fluid / P. Wills, K.N.S. Sekhor, P. Brooks // J. Exp. Zool. 1994. - V.268, N 2. - P.477-485.
196. Erickson G.T. Normal ovarian function // Clin. Obstet. Gynec. 1978. - V.21, N 1. - P.31-52.
197. Erickson G.T. Normal regulation of ovarian androgen production // Semin. Reprod. Endocrinol. 1993. - V.ll, N 4. - P.307-312.
198. Essential drugs for cancer chemotherapy // Bull. World Health Organ. 1994. -V.72, N 5. - P.693-698.
199. Estrogen and progesterone receptors in normal cycling endometrium studied by end point titration / Ravn Vikeke, B. Rasmussen, L. Hojholt et al. // Cell and Tissue Res. - 1994. - V.276, N 3. - P.419-428.
200. Eusterschule B., Reisert J., Pilgrin Ch. Absence of sex differences in site of the genital ducts of the rat prior to embryonic day 15,5-16,0 // Tissue and cell. -1992. V.24, N 4. - P.483-489.
201. Evolution of somotic and gern cell populations after busulfan treatment in utero or neonatal cryptorchidism in the rat / N.Boujrad, M.T.Hocherea-de Reviers, Komtchong P. et al. // Andrologia 1995. - V.27, N 4. - P.223-228.
202. Fawcett D.W. Gametogenesis in the mole. Prospects for it's control // The developmental biology of reproduction. New York: Acad. Press, 1975. -V.44. - P.25-53.
203. Fawcett D.W. The mammalian spermatozoon // The developmental biology of reproduction. New York: Acad. Press, 1975. - V.44. - P.395-403.
204. Female-specific dominant lethal effects in mice / M.A.Katoh, K.T.Cain, L.A.Hughes et al. // Mutat. Res. 1990. - V.230, N 2. - P. 205-217.
205. Ferenczy A. Ultrastructure of the normal menstual cycle // Microsc. Res. and Techn. 1993. - V.25, N 2. - P.81-82.
206. Fertility after chemotherapy for ovarian germ cell tomours / D.Pektasides et al. // Obstet and Cynaecal. 1987. - N 5. - P.477-478.
207. Ficher L. Topoisomerase of man and microbe: effects of quinolones and other drugs: Microbiol. Abstr. 168th. Meet., London, 5-7 Jan., 1994, Pathol. Soc. Gr. Brit, and Irel. // J. Med. Microbiol. 1994. - V.40, N 1. - P.266.
208. Fine structual organization during rat oocyte growth / Monova-Todorova K., Bakolka-Hesheva M., Shristov J. et al. // Anat. Anz. 1986. - V.160, N 1. -P.171-178.
209. Fiorentino M.V., Ghiotto C. Exploitation of platium for human solid tumors // Inorg. chim. acta. 1987. - V.137, N 1-2. - P.59-61.
210. Foster B., Gunhe G.R. The role of growth factors in bronching morfogénesis in the rat developing rat anterior prostate // J. Cell. Biochem. 1994,- V.18.-P.22.
211. Free M.I., Jaffe R.A., Morford D.E. Sperm transtort the role testis in anesthetized rat: Role of the testicular capsule and effect of gonadotropins and prostaglandins // Boil. Reprod. 1980,- V. 22. - P.1073-1078.
212. Fujii Tsuneo. Hiroshima daigaku igaku gaccii // Med. J. Hiroshima Univ. -1986. V.33, N 6. - P.1031-1045.
213. Gachie F., Carrean S. Production de testosterone Leydigiene chez le rat mature mechanizme d'action du facteur paracrine Sertolien // Acad. sci. 1994. -V.317, N 2. - P.190-193.
214. Gaurenne R. La prostate un organe meconnu // Rev. Palais, decous. 1993. -V.209. - P.49-57.
215. Genetic damages and condition of posterity afther cancer chemotherapy / S.Gundy, M. Babosa, M.Baky et al. // Mutat. Res. Rev. Genet. Toxicol. -1992. V.271,N2. - P. 142.
216. Goldberg V.J., Ramwill P.W. Prostaglandins in reproduction // Physiol. Rev. -1975. V.55, N 3. - P.325-351.
217. Gonadal and sexual function in male pationts with hairy cell emkemia: lack of adverse effect of recombinant a2 interferom treatment / R.Schisky, M.
218. Davidson et al. // Cancer treatment repts. 1987, N 2. - P.l 179-1330.
219. Gonadal toxicity after combination chemotherapy for Hodgkin's disease / S.Viviani, A.Santoro, G.Rogni et al. // Eur. J. Cancer and Clin. Oncol. 1985. - V.21,N5. -P.601-605.
220. Goodpostore J., Bergstrom K., Viekery R. Potention of the gonadotoxicity of cytoxon in the dog by adjuvant treatment with a luteinizing hormone releasing hormone agonist //Cancer research. - 1989. - N 9. - P.2174-2178.
221. Gordon M.S. Animal physiology: Principles and adaptations. New York: McMillan, 1972. -213 p.
222. Green J. A. Prediction of normal tissue damage by cancer chemotherapy // Cancer Chemother, and Pharmacol. 1988. - V.21, N 4. - P. 199.
223. Greep R.O. Handbook of physiology. Endocrinology: Female Reproduction System. Washington: Amer. Physiol. Soc., 1975. - V.l 1.
224. Greep R.O. The female reproductive system. // Reproduction and human welfare. Chambridge, 1976. - 81p.
225. Greep R.O., Van Dyke H.B., Chow B. Gonadotropics of swine pitreitary various biological effects of purified thylakentrin (FSG) and pure metakentrin (VCAN) //Endocrinology. 1942. - V.30. - P.635-649.
226. Guraya S.S., Dhanju C.K. Mechanism of ovulation // Indian J. Exp. Biol. -1992. V.30, N11. -P.958-967.
227. Hach P., Firsova Z., Vernerova Z. Determination of the relative ciliated cell count in human oviduct epithelium // FoliaMorphol. 1986. - V.34, Nl.-P.l-7.
228. Hacker-Klom U.B., Meistrich M.L., Gohde W. Effect of doxorubicin and 4'-epi-doxorubicin on mouse spermatogenesis //Mutat. Res. 1986. - V.l60, N 1. - P. 39-46.
229. Halangk W., Bohensack R. Quantification of sperm motility by a turbidimetric assay Correction to cellular respiration // Biomed. biochim. acta. 1986. -V.45, N 3. - P.331-341.
230. Hana V., Merphy L.J. Interdependence of epidermal growth factor and insulin-licke growth factor. Expression in the mouse uterus // Endocrinology. 1994. -V.135, N 1. - P.107-112.
231. Hansen S.W., Berthelsen J. C. Long-term Fertility and leydig cell function in patients treated for germ cell cancer with cisplatin, vinblastin, and bleomycin versus surveillance // Clin, oncol. 1990. - V.8, N 10. - P. 1695-1698.
232. Heller С.G., Clermont V. Kinetics of the germinal epithelium in man // Recent. Prog. Horm. Res. 1964. - V.20. - P.545-553.
233. Heller S.G., Reichert L.E., Van Hall E. Control of preovulatory follicular estrogen biosynthesis in the human ovary // J. Clin. Endocr. 1981. - V.52. -P.847-853.
234. Histophysiologie de l'isthme uterim / P. Sampaolo P., G. Godeon, V. Danesino et al. // Rev. Fr. gynecol. et Obstet. 1987. - V.82, N 2. - P.73-78.
235. Hoerny В., Maurial R. Chemiotherapie anticaneereuse et troublees de la fertilite cher e'homme // Ann Endocrinol. 1991. - N 4. - P.269-272.
236. Нота Sheryl T. Calcium and meiotic maturation of the mammalion oocyte // Mol. reprod. and dev. 1995,- V.40, N 1. - P. 122-134.
237. Hormone anti-Mullerecnne et testosterone au cours de la puberte normale et pathologique / R.Rey, R.J.Lorderean, J.Carel et al. // Ann endocrinol. 1993. -V.54, N 2. - P.58.
238. Huckins C. The spermatogonial stem cell population in adult rats // Anat. Res. -1971.-V.169.-P.533-545.
239. Hughes F.M., Gorospe W.C. Biochemical identification of apoptosis in granulosa cells: Evidence for a potential mechanism underlying follicular atresia // Endocrinology. 1991. - V. 129, N 5. - P.2415-2422.
240. Iaffersal M. Chemotherapeutic agents // Med. Int. 1987. - V.39, N 2. -P.1622-1626.
241. Immediate and longform foxicity of adjuvant chemotherapy regimens containing doxorubicin in frials at Anderson hospital and Jumor institute / G. Hortobagyl, A.Buzdar, C.E.Marcus et al. // Nat. Cancer Inst. Monog. 1986. -N 1. -P.105-109.
242. Investigation of efficacy of etoposide in sarcoma / T.Satoh, M.Okane, A.Oki et al. // (Nipon gan chiryo jakkaishi) J. Jap. Soc. Cancer Therapy. 1994. - V.29, N 2. - P.40.
243. Isonde R.M., Korin R. Distribution of mast cell and the effect of their mediators on contractility in human myometrium // Brit. J. Obstet. and Gyn. 1993. -V.100, N 12. - P.1125-1130.
244. Israelsson A. Skendraktghet hos fir // Sven veterinartidn. 1993,- V.45, N1. -P.3-8.
245. Jaakkola U., Talo A. Effect of oxytocin and vasopressin on electrical and mechanical activity of the rat epididymis in vitro // J. Reprod. Fertil.- 1981 .-V.63. P.44-57.
246. Jean M.C., Corpet T., Chevalet C. Lacker s model: Control of follicular growth and ovulation in domestic species // Acta biotheor. 1994. - V.42, N 4. - P.245-262.
247. Johnsons A.D., Gomes W.R., Vandermark N.L. Influencing factors // Biochemistry. 1970. - V.2. - P.324-331.
248. Johnsons B.H., Erving L.L. Follicle stimulating hormone and the regulation of testosterone secretion in robbit testis // Science. -1971. V.173. - P.635-639.
249. Kemper C.H., Peters P.W. Primordial germ cell formation and development in rat embryons in vivo and virto // Arch, morphol. neerl. scand. 1986,- V.24, N 1. -P.58-59.
250. Kerr J.B., Maddocks S., Shorpe R.M. Testosterone and FSH have independent synergists and stage dependent effects unon spermatogenesis in the rat testis // Cell and Tissue Res. - 1992. - V.268, N 1. - P.179-189.
251. Kjer J. J., Jrersen T. Cancer chemotheropy effect on posterity // British Journal Obstet and Ciynecol. 1990. - N 7. - P.623-625.
252. Knobil E., Diczfalusy E., Standleu C. Normal control of the menstrual cycle and stimulation in the rhesus monkey // Use of nom human reproduction. -Stockholm, 1972. P.137-144.
253. Kopf-Maier P. Effects of carboplatin on the testis // Cancer Chemohter Pharmacol. 1992. - N 29(3). - P.227-262.
254. Kornblith A.B. Comparison of psychosocial adaptation and sexual function of survivors of advance Hodgkin disease. // Cancer. 1992. - N 70(10). - P.2508-2524.
255. Kostrzevska A., Laudaski T., Barta S. Effect of ovarian steroids and diethyls-tibestrol on the contractile responses of the human myometrium and intamyo-metrial arteries // Eur. J. Pharmacol. 1993. - V.233, N 1. - P.127-134.
256. Kristine L.W., Bishop J. Mutagenicity of anticancer drugs in mammalian germ cell // Mutat Res. Fundam. and Mol. Mech. Mutagen. 1996. - V.355, N 1-2. -P.209-234.
257. Kurysko J., Adamski R.T. Macrophages in atretic process of maturing ovarian follicles in mouse // J. mikrosk.-anat.Iorsch. 1987. - V.101, N 2. - P.212-220.
258. Lahdetie J., Keiski A. Etoposide is a potent inducer of microniclei in male rat meiosis // Environ Mol. Mutagen. 1994. - N 24(3). - P. 192-202.
259. Landstrom B. Prostaglandins and their inhibitors in obstetrical and gynalco-logical clinic // The uterus. 1986. - P.64-65.
260. Langfristige toxzitat der polyehemo theranie bei kurativ bechandeltem hon-denkarrinom / H.Schwabe et al. // Deutsch med. wochenschr. 1992. - N 4. -P.121-126.
261. Leblond C., Clermont V. Definition of the stages of the cycle the seminiferous epithelium in the rat // Ann. N.J.acad.sci. 1952. - V.55. - P.548-573.
262. Lee V., Randhawa A.K., Singal P.K. Adriamycin-induced myocardial dysfunction in vitro is mediated by free radicals // Am J. Physiol. -1991. V.261,1. N 4. P.989-995.
263. Lewenson R, Ringbong U. Inhibition of nitragen mustard induced DNA repair synthesis by anthracyclines human peripheral leukocytes // Cancer Lett. 1983. - V.18, N3. - P. 305-310.
264. Lindblon B. The fallopian tube // Prostaglandins and their inhibitors. Boston, 1986. -P.83-88.
265. Low levels of chromosomal mutations in germ cells derived from doxorabicin-treated stem spermatogonia in the mouse / M.L.Meistrich, M.E. van Beek, J.C.Liang et al. // Cancer Res. 1990. - V.50, N 2. - P. 370-374.
266. Ludwig D.J. The effect of androgenen on spermatogenesis // Endocrinology. -1950. V.46. -P.453-481.
267. Male gonadal function after chemotherapy for solid tumors in childhood / F. Aubier, F.Flamant, R.Brauner et al. // J. Clin. Oncol. 1989. - V.7. - P. 304309.
268. Markee J.E. The morphological and endocrine basis for menstual leeding // Prog. Gyn. 1950. - N 2. - P.63-75.
269. Martin C.R. Hormones and reproduction: Textbook of Endocrine Physiology. -Baltimore: Williams & Wilkins Press, 1976.
270. Martorana A. Effetto della chemioterapia sulla funzione gonadica in bambine gia trattate per leucemia acuta einfoblastica // Ginecol infanz. adolese. 1985. -N 3. - P.141-144.
271. Masterton R., Armstrong E.M., More J.A. The cyclicol variation in the percentage of ciliated cells in the normal human endometrium // J.Reprod. Fertil. -1975. V.42, N 3. - P.537-540.
272. McConn S., Taleishik S., Frudman F.M. LH-Releasing activity in hypotolamus extracts // Proc. Soc. Exp. Biol. 1960. - V.104. - P.432-434.
273. McLaren A. Mouse germ cell fertlization to birth // Arch. anat. microsc. et morphol. exp. 1985. - V.4, N 1. - P.5-9.
274. Means A.R. Mechanism of action of follicle-stimulating hormone (FSH) // Testis. 1977. - V.4. - P. 163-189.
275. Means A.R., Tindall D.I. FSH-induction of androgen binding protein in testis of Srtoli cell only rats // Hormonal regulation of seminiferous tubular function. New York: Plenum Press, 1975. - P.383-398.
276. Meyer G.T., Bruce N.U. Quantitative cell chenges and vascularisation in the early corpus luteum of the prugnant rat // Anat. bee. 1980. - V.197, N 3. - P. 369.
277. Miller L. Minimizing cyclophosphamide toxicity // Cancer Bull. 1992. - V.44, N2. - P. 154-155.
278. Milligan D.W., Hughes R., Lendsay R.S. Semen crioreservation in men unter-going cancer chemotherapy // British Journal Cancer. 1989. - N 6. - P.966-967.
279. Minh H-N., Smodja A., Cohen J. Morphologie et biologi des follicules dans l'ovaire human//J. Contracept.-fertil.-sex. 1992. - V.20, N 12,- P. 11491154.
280. Modulation of in vitro mouse sperm functional activity. Possible role of cAMP and g-proteins / A.A.Ponce, M.Fiol de Cunco, R.D.Ruiz et al. // Comun. biol.1994. V.12,N3.-P.296.
281. Mormor D. Fertile apres traitements cytostatiques // Contracept. fertil. - sex. -1993,- V.21,N10. -P. 739-743.
282. Morphological and functional heterogenetity in the rat portatic gland / N.Ha-yarshi, Y.Sugimura, I.Kamamura et al. // Biol. Reprod. -1991,- V.45, N 2. -P.308-321.
283. Moutschen J. Differential sensitivity of mouse spermatogenesis to alkylating agents // Genetics. -1961. V.46. - P.291.
284. Nambu A., Kumamoto Y. Studies of spermatogenetic damages indueted in rat testis // Nippon hingokika gakkai zasshi. 1995. - V.86, N 7. - P.1221-1251.
285. Nitris oxide synthose in the rat follapian tube is regulated during the oestrous cycle / C.E. Bryant, A. Tomlinson, J.-L. Mutchell et al. // J. Endocrinal.1995. V.146, N 1. - P.140-157.
286. Norman R.J. Ovarian cytokines // J. Endocrinol. 1993. - V.133. - P.13.
287. Norman R.J., Brandstoum M. White cells and the ovary incidental invaders or essential effectors // J. Endocrinol. 1994. - V.140, N 3. - P.333-336.
288. Novak E.R. The endometrium // Clin. Obstet. Gyne. 1974. - V.17, N 2. -P.34-40.
289. Oakberg E.F. A description of spermatogenesis in the mouse and its use in analysis of the cycle of the seminiferous epithelium and germ cell renewal // Amer. J. Anat. 1956. - V.99. - P.591- 607.
290. Oddol W.D., Swerdloff R.S. Etiologies of sexual maturation. Amodel system based on the sexyally maturing rat // Resent Progr. Homone Res. 1976. -V.32. - P.245-261.
291. Ovarian dysfunction in patiens with gestational trophoblastic neoplosia treated with short intersive courses of etoposide / Choo Yew C., Ma Ho K., Wong Long C. et al. // Cancer 1985. - V.55, N 10. - P.2348-2352.
292. Ovarian toxicity of cyclophospamide a lone and in combination with ovarian irradiation in the rat / E.Jarrell, E.Young Loi, R.Barr et al. // Cancer research. -1987. N 9. - P.2340-2343.
293. Pacletaxil and epirubicin as first-line theropy for patients with metastatic breast cancer / H.J.Luck, A.Du Bois, C.Thomssen // Oncology. 1997. - V.l 1, N 4. -P.34-37.
294. Parai Z., Bodoky G., Vegh E., Szanto J. Treatment efficacy of vepeside, ipho-sphamid, cisplatin combination in soft tissue sarcomas // Anticancer Res. -1993. V.13, N 6B. - P.2595.
295. Patalogia indotta da chemoterapia / G.Capri, E.Bajetta, P.Casali et al. // Arga-menti oncol. 1987. - V.8, N 1. - P.23-26.
296. Pharmacokinetics of doxorubicin, (2"R)-4'-0-tetrahydropyranyl-adriamycin and aclarubicin / H. Fujita, K. Ogawa, H. Tone et al. // Jpn. J. Antibiot. 1986. - V.39,N5. -P.1321-1336.
297. Phase I dose intensification study of 2-weekly epurubicin with GM-CSF in advanced cancer / M.Michael, G.G.Toner, J.N.Clver et al. // Am. J. Clin. Oncol. 1997. - V.20, N 3. - P.259-262.
298. Phase II trial of tamoxifen, etoposide, mitoxantrone, and cisplatin in patients with metastatic breast carcinoma / S.D.Conzen, P.A.Kaufman, C.Arvizu et al. //Cancer. 1996. - V.78,N9. - P. 1906-1911.
299. Pierre J., Serres C. Mouvement normal er pathologique du spermatosoide humain // Med. sci. 1995. - N 4. - P. 555-562.
300. Pizzocaro G., Salvioni R. Successful treatment of good-risk disseminated testicular cancer with cisplatin bleomycin and reduced-dose vinblastine // Cancer. -1986. V.57,N 11. -P.2114-2118.
301. Protection of spermatogenesis against cytotoxic effects of two chemothera-peutic drugs by temporary testicular blood flow interruption in the ram / J. van Vliet, D.G.de Rooij, C.J.Wensing et al. // Andrologia. 1993. - V.25, N 5. - P. 251-256.
302. Pulkkinnen M.O. Oviductal function is critical for very early human life // Ann. Med. 1995. - V.27, N 3. - P.307-310.
303. Quantitative evaluation for murine oocyte toxicity following intraperitoneal treatment with chemotherapeutic agents / K.Takizawa, I.Yokoo, Y.Shima et al. // Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1989. - V.41, N 6. - P. 715-722.
304. Quantitative histopathological study on the adriamycin testicular toxicity in rats / H.Matsui, K.Toyoda, K.Shinoda et al. // Eisei Shikenjo Hokoku. 1993. -N111.-P. 39-46.
305. Rabbin endocervical epithelium. Morphometric analysis of secretory cell populations / B. Chilton, M. Sawinski, H. Barnes et al. // Anat. Rec. 1986. -V.216, N 4. - P.516-520.
306. Radwanska U., Kaczmarek M. Potomstwo dziewczat leczonych in tensynie powodu ostrej bialaczki limfoblasty cznj // Pediat. pol. 1988. - V.65, N 4. -C. 753-758.
307. Reproductive and endocrine ponadal capacity in pationts treated with COPP chemotherapy for Hodgkin's disease / E.Keuser, N.Liros, W.Hefzel et al. // Cancer research and clin oncol. 1987. - N 3. - P.260-266.
308. Reproductive status in GTD treated with etoposide / Motsui Hideo, Seki Katsuyoshi, Sekiya Souei et al. // J. Reprod. Med. 1997. - V.42, N 2. - P. 104110.
309. Retsas S., Mackenzei H., Mohith A. Fertility after prolonged chemotherapy for metastatic malignat disease // Lancet 1996. - N 9002. - P.687.
310. Roosen-Runge E.C. The process of spermatogenesis in mammals // Biol. Rev. 1962. - V.37.-P.343-352.335.336337338339340341342343344345346347348
311. Russell L.D., Russell J. A. Short-term morphological response of the rat testis to administration of five chemotherapeutic agents // Am J. Anat. 1991. -V.192, N 2. - P. 42-168.
312. Rutanen E.-M. Cytokines in reproduction // Ann. Med. 1993. - V.25, N 4. -P.343-347.
313. Schuiling G.A., Lappohn G.A., Secretion of LH and FSH: modulation by GnRH and estrogens basis and clinical aspects // Ferring Pabl. Haarlem. -1986. -P.29-42.
314. Schulze W., Davidoff M.S., Holstein A.F. Are Leyding cells of neural origin of substance F-like immunoreschitivity in human testicular fissoue // Acte endocrinol. 1987. - V.115, N 3. - P.373-377.
315. Solem L.E., Wallace K.B. Selective activation of the sodium-independent, cyclosporin A-sensitive calcium pore of cardiac mitochondria by doxorubicin // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1993. - Vol. 121, № 1. - P.50-57.
316. Sperm chromosome steadies in individuals treated for testicular cancer / A.Genetica, R.Miro, M.Cabollin et al. // Hum. Reprod. 1990. - V.5, N 3. -P.286-290.
317. Sprando R.L., Russell L.D. Comparative study of cytoplastic elimination in spermatids of selected mammalian species // Amer. J. Anat. 1987. - V.178. -N 1. -P.72-80.
318. Staneva L., Rosenbauer K.A. Undersuchunden am Endometrium der Ratte. Veränderungen des Stromas wahrend des Zyklus // Anat. Anz. 1985. - V.158, N 2. - P.543-544.
319. Stanley A., Arbarsha M. Giant spermatogonial cells generated by vincristine and their uses // Curr. Sei. (India). 1992. - V.63, N 3. - P. 144-147.
320. Stein P., Tesone M. Effect of the NaDPU generating system on the sterado-genis response in rat luteal cells // J. Steroid Biochem. Molec. 1992. - V.41. -N 2. - P.145-150.
321. Steinberger A., Steinberger E. The Sertoli cell // The Testis. London: Acad. Press, 1977.-V.4.-P.371-394.
322. Steinberger E. Hormonal control of mammalian spermatogenesis // Physiol. Rev. 1971. - V.51. - P. 1-32.
323. Steroud hormones modulare the production of nitric oxide and CGMF in the rat uterus / C.S.Vallampalli, M.Byam-Smith, S.O.Nelson et al. // Endocrinology. -1994. V.134, N 4. - P.1971-1974.
324. Studio della fowzione mestruale in pazienti sottoposte a chemioterapia antib-lastica per morbo di Hodgkin / C.Ticconi, F.de Santish, E.Abruzzese et al. // G. Ital. ostes e. ginecol. 1992. - V.14, N 9. - P. 565-567.
325. Sung Weng Kong, Hof Jack Van t, Jagiello Georgiana. DNA synthesis studies in pre-meiotic mouse oogenena // Exp. Cell Res. 1986. - V.163, N 2. - P.370-380.
326. Sutton R., Burdar A.U., Hortobagyl G.N. Pregnancy and offspring after adju-want chemotherapy in breast cancer patients // Cancer. 1990. - V.65, N 4. -P. 847-850.
327. Takahashi Takayski, Ohnishi Iunji. Molecular mechanism of follicle rupture doring ovulation//ZooLSci. 1995. - V.12, N 6. - P.359-365.
328. Takashima Hiromosa, Kaneko Yosuo, Wada Azusa // Jyakuhm kenkyu 1996.- V.27, N 11. P.756-775.
329. Testicular cytotoxicity of intravenous doxorubicin in rats / R.C.Lui, M.C. Laregina, D.R.Herbold et al. // J. Urol. 1986. - V.136, N 4. - P. 940-943.
330. Thadaueus Mann, Staufenberg C. Functions of the seminal vesiche // Andrologia. 1990. - V.22, N 1. - P.185-192.
331. The effect of certain stilboestrol analogueson plasma prolactin and testosterone in the rat / V.Danutra, Harger M.E., Boyns A.R. et al. // J. Endocrinol. 1973.- V.57. -P.207-215.
332. The production of progesterone androgens, estrogens by granulosa cell / K.P.McNatty, A.Makris, De Grazia et al. // J. Clin. Endocr. 1979. - V.49. -P.687-692.
333. Uldall P., Kerr D., Tacchi D. Sterility and cyclophosphamide // Lancet. 1972.- N 2. P.693.
334. Ullmann C.A.D., Eliot H.M., Sihna B. Distribution, DNK damage and cytotoxic effects of etoposide in human tumor xenografts in vivo // Anticancer Res. -1991. V.ll, N 4. - P.1379-1382.
335. Unconjugated steroide in the fallopian tube and peripheral blood during the normal menstrual cycle / L.Devoto, E.Soto, A.Mogoyke // Fertil. and Steril. -1980,- V.33.- N 5-6,- P.613-617.
336. Van Blerkom J., Motta P. Cellular basis of mammalian reproduction. Baltimore: Urban & Schwarzenberg, 1978. - 320p.
337. Vost C.S., Horstman M.G. Procarbasine spermatogenesis toxicity dueteium isotope affects point to regioselective metabolism in mice // Toxical and Appl. Pharmacol. 1985. - V.80, N 2. - P.316-322.
338. Wheeler C., Rader R., Kessel D. Membrane alterations associated with progressive adriamycin resistance // Biochem. Pharmacol. 1982. - V.31, N 16. - P. 2691-2693.
339. Wingkar K.C. Alferations in feeding and and sexual behaviour oluring reproductive cycle female rats // Indian J. Physiol. Pharmacol. 1992. - N 3,- P.174-176.
340. Witt K.L., Bishop J.B. Mutagenicity of anticancer drugs in mammalian germ cells // Mutat. Res. 1996. - V.355, N 1-2. - P. 209-234.
341. Wynn R.M. Biology of the uterus. New York:Plenum. Press, 1977. - 218c.
342. Yegana Y., Timber A. The effect of high does of Methyl CCNU on fertility in mice // Ansreaner research. - 1988. - N 8. - P.397-402.
343. Yoshi S., Monabe F., Hiroshi T. Huxon kagaky pexo takkay dsasel // Chemotherapy. 1990. - V.38, N 7. - P. 670-675.
344. Young A. Vascular architecture of the rat uterus // Proc. R. Soc. Edind. 1952. -V.64.-P.292.