Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Гомоцистеин и липопротенд(а) при нефротическом синдроме у детей
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.09
Оглавление диссертации Фаизова, Лилия Талгатовна :: 2008 :: Москва
Список сокращений
Введение
Глава I (обзор литературы). Значение гомоцистеина и 9 липопротеида(а) при различной патологии
1.1.1 История открытия гомоцистеина
1.1.2 Метаболизм гомоцистеина
1.1.3 Механизм токсичности гомоцистеина. 15 Гомоцистеин и сосудистая патология
1.1.4 Гипергомоцистеинемия
1.1.5 Гомоцистеин и почки
1.1.6 Влияние иммуносупрессивной терапии 27 на концентрацию гомоцистеина в плазме крови
1.1.7 Возможности коррекции гипергомоцистеинемии
1.2.1 Липопротеид (а)
1.2.2 Строение липопротеида(а)
1.2.3 Проатерогенная активность липопротеида (а)
1.2.4 Коррекция уровня липопротеида (а)
Глава II. Объем и методы исследований
2.1 Характеристика обследованных больных
2.2 Методы исследований 44 2.2.1 Определение уровня гомоцистеина в сыворотке крови 44 2.2.2. Определение уровня липопротеида (а) в сыворотке крови 45 2.2.3 Расчет статистических результатов
Глава III. Гомоцистеин в сыворотке крови при нефротическом синдроме у детей
3.1 Уровень гомоцистеина у здоровых детей
3.2 Уровни гомоцистеина в сыворотке крови у детей с нефротическим синдромом в зависимости от стадии хронической болезни почек и у детей с тХПН, находящихся на гемодиализе
3.3 Уровни гомоцистеина в сыворотке крови детей в зависимости от активности и клинической формы нефротического синдрома
3.4 Уровни гомоцистеина в сыворотке крови детей с различными морфологическими вариантами нефротического синдрома
3.5 Влияние циклоспорина А на уровень гомоцистеина у детей с нефротическим синдромом
3.6 Гомоцистеин и липиды сыворотки крови у больных с нефротическим синдромом
Глава IV. Липопротеид (а) в сыворотке крови у детей с нефротическим синдромом
4.1 Уровни липопротеида (а) в сыворотке крови детей с различивши клиническими формами нефротического синдрома
4.2 Уровни липопротеида (а) в сыворотке крови детей с различными морфологическими вариантами нефротического синдрома
4.3 Уровни липопротеида (а) в сыворотке крови детей с нефротическим синдромом в зависимости от почечных функций и у детей с тХПН, находящихся на гемодиализе
4.4 Липопротеид (а) и другие липиды сыворотки крови. Липопротеид (а) и общий белок сыворотки крови
Глава V. Обсуждение результатов исследований Выводы
Введение диссертации по теме "Педиатрия", Фаизова, Лилия Талгатовна, автореферат
Изучение патогенетических механизмов прогрессирования хронических заболеваний почек, выявление факторов риска их возникновения и развития позволило разработать вполне обоснованные схемы консервативной терапии, позволяющие достаточно эффективно контролировать течение болезни, реально отдалять заместительную почечную терапию и повышать выживаемость.
В современной классификации хронической болезни почек (ХБП) отдельной строкой были выделены факторы риска развития и прогрессирования хронической почечной патологии, среди которых установлены так называемые потенциально модифицируемые и немодифицируемые [80]. К новым до сих пор мало изученным факторам относится гипергомоцистеинемия (ГГЦ), являющаяся результатом нарушений обмена гомоцистеина (ГЦ)- серосодержащей аминокислоты.
Распространенность ГГЦ у пациентов с ХБП в несколько раз превышает общепопуляционную уже при начальной дисфункции почек, а концентрация ГЦ может достигать очень высокого уровня у лиц с выраженными нарушениями функционального состояния органа, в особенности у больных, получающих заместительную почечную терапию [4]. В то же время проведены научные исследования, посвященные изучению роли ГЦ как нефротоксического фактора, доказана- связь ГГЦ с развитием микроальбуминурии [62, 107]. Особенно важно, что ГГЦ является изменяемым (модифицируемым) фактором риска: уровень ГЦ поддается медикаментозной коррекции. Интерес к ГГЦ в нефрологии также обусловлен его прямым участием в атеросклеротическом процессе, лежащем в основе сердечно-сосудистых заболеваний, являющихся главной причиной смертности у больных с ХБП. С 90-ых годов прошлого века концентрация в крови ГЦ признана независимым фактором риска развития атеросклероза [37, 96, 122]. Почти одновременно в нефрологии появились научные работы о другом предикторе развития сердечно-сосудистых осложнений - липопротеиде (а) (Лп(а)) [120]. Было установлено, что катаболизм этого липопротеида осуществляется в почках, а нарушение почечных функций в свою очередь способно пятикратно повышать его уровень в крови. Доказано значительное повышение уровня Лп(а) у пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН), нефротическим синдромом (НС) и диабетической нефропатией, а также у больных, находящихся на гемодиализе, и четкое снижение его уровня в ремиссии НС [95, 130]. .В то же время при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 70 мл/мин, показана способность JIn(a) и особенно его окисленных форм к стимуляции образования свободных радикалов кислорода, усиливающих прогрессирование ХПН [74, 79]. Поэтому изучение уровней ГЦ и Лп(а) при нефрологической патологии представляет исключительный интерес и является актуальным. В доступной литературе нет сведений о исследованиях содержания ГЦ и Лп(а) у детей, страдающих ХБП, в частности, у детей с НС. Важным представляется оценка частоты ГГЦ и гиперлипопротеидемии (а) у почечных больных уже в детском возрасте.
Вышеуказанные обстоятельства обусловили цель данной работы: установление клинического значения определения уровней гомоцистеина и липопротеида (а) сыворотки крови у детей с нефротическим синдромом и их роли в прогрессировании болезни.
Задачи исследования:
1. Исследовать содержание гомоцистеина и липопротеида (а) в сыворотке крови детей с нефротическим синдромом в зависимости от морфологического варианта и клинической формы.
2. Выявить наличие связи между изменением уровней изучаемых факторов риска атеросклероза- гомоцистеина и липопротеида (а)- и функциональным состоянием почек.
3. Определить содержание гомоцистеина и липопротеида (а) в сыворотке крови больных с терминальной стадией хронической . почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.
4. Оценить значение гипергомоцистеинемии и гиперлипопротеидемии (а) как самостоятельных и независимых маркеров ренальной дисфункции.
5. Установить влияние терапии циклоспорином А на уровень гомоцистеина у детей с нефротическим синдромом.
6. Провести определение уровней гомоцистеина и липопротеида (а) в сыворотке крови здоровых детей (группа сравнения).
Научная новизна:
Впервые проведено исследование уровня гомоцистеина и липопротеида (а) при разных формах и в разных стадиях нефротического синдрома, а также у детей с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе. Доказана повышенная их продукция при всех изученных видах патологии.
Впервые у детей с патологией почек в клинических условиях удалось показать высокую частоту гипергомоцистеинемии и гиперлипопротеидемии (а), оценить степень их повышения у детей с нефротическим синдромом и у пациентов, находящихся на гемодиализе; а также значимость исследования факторов риска развития атеросклероза -гомоцистеина и липопротеида (а)- как маркеров прогрессирования нефротического синдрома и ренальной дисфункции.
Впервые установлены значения уровней гомоцистеина и липопротеида (а) сыворотки крови у здоровых детей.
Практическая значимость.
1. Установленные показатели уровней гомоцистеина и липопротеида (а) сыворотки крови у здоровых детей могут быть использованы в качестве группы сравнения при их исследовании у детей с различными болезнями.
2. Подтверждено значение гипергомоцистеинемии как маркера ренальной дисфункции у детей с нефротическим синдромом.
3. Определение высоких уровней гомоцистеина в сыворотке крови больных с нефротическим синдромом и у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, теоретически обосновывает целесообразность включения в терапию препаратов фолиевой кислоты, витамина В 6, витамина В12.
4. При высоких уровнях холестерина липопротеидов низкой плотности у детей с нефротическим синдромом целесообразно определять уровень липопротеида (а) с целью выбора правильной и экономически оправданной тактики терапии и проведения профилактических мероприятий против раннего развития атеросклероза.
5. При отсутствии гипохолестеринемического эффекта статинов также теоретически целесообразно определение в сыворотке крови уровня липопротеида (а) у детей с нефротическим синдромом.
Заключение диссертационного исследования на тему "Гомоцистеин и липопротенд(а) при нефротическом синдроме у детей"
ВЫВОДЫ
1. Показано, что уровень гомоцистеина в большей мере связан с функциональным состоянием почек, чем с активностью нефротического синдрома и морфологическим вариантом гломерулопатии.
2. Максимальное значение сывороточного уровня гомоцистеина наблюдается у больных с терминальной стадией ХПН, при этом наблюдается зависимость показателей гомоцистеина от стадии хронической болезни почек, что подтверждает его значимость как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний и маркера ренальной дисфункции.
3. У детей с нефротическим синдромом уровень сывороточного липопротеида(а) положительно коррелирует с активностью заболевания, показателями общего холестерина, уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности и характеризует, таким образом, выраженность нарушений липидного метаболизма, сопровождающуюся нарастанием риска атерогенеза.
4. Сохранение повышенного уровня липопротеида(а) сыворотки крови как на ранних, так и в отдаленных сроках ремиссии может быть расценено как фактор риска рецидивирования и прогрессирования заболевания.
5. Не установлено влияния патогенетической терапии, в частности, циклоспорина А на уровни гомоцистеина, что не позволяет связать токсический эффект циклоспорина А с гипергомоцистеинемией.
6. Установлены значения сывороточных уровней гомоцистеина и липопротеида (а) у здоровых детей 7-17лет. У мальчиков старше 12 лет уровень гомоцистеина значимо выше, чем в остальных возрастных группах.
Практические рекомендации
1. Полученные нами результаты исследования ГЦ в сыворотке крови у здоровых детей 7-17 лет могут быть использованы в качестве группы сравнения: у здоровых детей в возрасте 7-12 лет уровень ГЦ в сыворотке крови составляет от 6,2 мкм/л до 10,8 мкМ/л, в среднем - 7,7 ±1,5 мкМ/л; в возрасте 12-17 лет у мальчиков- от 6,0 до 14,9 мкМ/л, в среднем- 9,9±2,7 мкМ/л, у девочек - от 6,2 мкМ/л до 10,6мкМ/л, в среднем- 7,9±1,3 мкМ/л.
2.Полученные значения показателя Лп(а) в сыворотке крови у здоровых детей 7-17 лет также могут быть использованы в качестве группы сравнения : этот показатель у них составляет от 4,1 мг/дл до 50, 1 мг/дл, в среднем- 13,7 ±8,7 мг/дл.
3. Уровень гомоцистеина в сыворотке крови у детей с нефротическим синдромом может быть использован для прогнозирования течения заболевания, определения функциональной стадии заболевания и выбора тактики терапии.
4. Широкая распространенность гипергомоцистеинемии у детей с нефротическим синдромом может рассматриваться в качестве показания для включения в терапию фолиевой кислоты, витамина В 12 и витамина В6 у детей с тяжелым прогностически неблагоприятным вариантом нефротического синдрома и при снижении СКФ ниже 60 мл/мин (III стадия хронической болезни почек).
5. Пациентам с крайне высоким уровнем сывороточного холестерина лнпопротеидов низкой плотности необходимо определять содержание липопротеида (а) с целью построения тактики антигиперлипидемической терапии.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Фаизова, Лилия Талгатовна
1. , Арабидзе Г.Г. Клиническое значение липопротеида (а) и апо В-100 в крови, как фактор риска развития и течения ишемической болезни сердца. // Автореф. дис. . д.м.н.-2005.-42 с.
2. Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов.// Патология кровообращения и кардиохирургия.- 2002.- №1.-С. 65-71.
3. Добронравов В.А., Жлоба А. А. , Голубев Р.В. Гипергомоцистеинемия и сердечно-сосудистые заболевания у больных на хроническом диализе. //Нефрология.- 2003.- Т.7.- №1.-С. 13-19.
4. Добронравов В.А., Жлоба А.А., Трофименко И.И. Гипергомоцистеинемия как системная проблема с точки зрения нефролога. //Нефрология.- 2006.- Том 10.-№2.-С.7-17.
5. Жлоба А.А., Иванова С.Ю. Изучение свойств и выявление экспрессии рецептора активированного а2-макроглобулина человека.// Клиническая лабораторная диагностика.- 2002,- Т.4.-С.7-11.
6. Жлоба А.А., Иванова С.Ю. Очистка и энзиматическая активность комплекса а-2М-Ы1Р~рецептор-а2-макроглобулин-трипсин. //Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени акад. И.П.Павлова. -2002.- Т.9 (1).-С.62-66.
7. Мухин Н.А., Моисеев С.В., Фомин В.В, Гипергомоцистеинемия-кардиоваскулярпые проблемы нефрологических больных. //Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2002.-Т. 1.-№3.-С. 85- 93.
8. Нефрология./ Руководство для врачей,- Под редакцией Тареевой И.Е.-М.-«Медицина».-2000.- 688 стр.
9. Сидоренко Г.И., Мойсеенок А.Г. и др. Роль гомоцистеина в тромбо- и атерогенезе. Возможности и перспективы витаминной коррекции. //Кардиология.- 2001.- №3.-С. 56-61.
10. Сидоренко Г.И. и соавт. Гомоцистеин важный фактор рискасердечно-сосудистых заболеваний.'// Кардиология.- 2001.-№2.-С.6-11.
11. Смирнов А.В., Добронравов В. А. и др. Распространенность гипергомоцистеинемии в зависимости от стадии хронической болезни почек.// Нефрология.- 2005.-Т.9.- №2.-С. 48-52.
12. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков И.Г. Кардиоренальный континуум: патогенетические основы превентивной нефрологии.// Нефрология.- 2005.-Т. 9.-№3.-С. 7-15.
13. Смирнов А.В., Есаян A.M., Каюков И.Г. Хроническая болезнь почек: на пути к единству представлений.// Нефрология.- 2002.- Т.6.-№4.- С. 11- 17.
14. Сергеева Т.В., Цыгин А.Н., Чумакова О. А. и др. Факторы прогрессирования гломерулонефрита у детей.// Рос. педиатр. журнал.-2000.-№5.-С.20-22.
15. Титов В.Н. Аполипопротеин (а)- маркер активности атеросклеротического процесса.//Терархив.-1993.-Т. 312.-С. 79-81.
16. Хубутия М.Ш., Шевченко О.П. Гомоцистеин при коронарной болезни сердца и сердечного трансплантата.-М.- Реафарм,- 2004.-272 с.
17. Хубутия М.Ш. и соавт. Клиническое значение гомоцистеина при трансплантации сердца. //Грудная и сердечно-сосудистая хирургия.- 2002.-№6.-С. 64-70.
18. Цыгин А.Н. Патогенетические основы первичного нефротического синдрома и лечения его стероидрезистентных вариантов у детей.// Автореф. дис. . д.м.н.-1996.-42с.
19. Шевченко О.П. Олефиренко Г.А. Гипергомоцистеинемия и ее клиническое значение.// Лаборатория.- 2002.-№ 1.-С. 3-6.
20. Akgual A.et al. Low total plasma homocysteine level in relation to malnutrition, inflamation, and outcome in hemodialisis.///J. Ren. Nutr.- 2008.-V.18 (4).-P.338-346.
21. Arnadottir M., Hultberg В., Nilsson- Ehle P., Thysell H. The reduced glomerular filtration rate on plasma total homocysteine concentation.// Scand J. Clin. Lab. Invest.-1996,- V.56 (l).-P.41-46.
22. Arnadottir M., Hultberg В. Treatment with high-dose folic acid effectively lowers plasma homocysteine concentration in cyclosporine-treated renal transplant recipients.// Transplantation.- 1997.-Vol.15.-P.1087.
23. Austin R.C., Lentz S.R., Werstuck G.H. Role of hyperhomocysteinemia in endothelial dysfunction and atherotrombotic disease. //Cell Death Differ.- 2004,-Vol.ll.-P56-64.
24. Au-Yeung K.K., Woo C.W., Sung F.L. et al. Hyperhomocysteinemia activates nuclear factor-B in endothelial cells via oxidative stress.// Circ. Res.-2004.-Vol. 94.-P. 28-36.
25. Bellamy M.F., McDowell I.F., Ramsey M.W. et al. Oral folate enhances endothelial function in hyperhomocysteinemic subjects. /'/Eur. J. Clin. Invest.-1999.-Vol. 29.-P.659-662.
26. Beltowslci J. Protein homocysteinylation: a new mechanism of atherogenesis?// Postepy Hig. Med. Dosw.- 2005.-Vol. 59.-P. 392-404.
27. Berglund L., Ramakrishnan R. Lipoprotein (a): an exclusive cardiovascular risk factor. //Artherioscler. Thromb. Vase. Biol.- 2004.-Vol. 24.-P.2219-2226.
28. Berman R.S., Martin W. Arterial endothelial barrier dysfunction: actions of homocysteine and the hypoxanthine-xanthineoxidase free radical generating system. //Br. J. Pharmacol.- 1993.-Vol. 108.-P. 920-926.
29. Binder C.J., Chang M.K., Shaw P.X. et al. Innate and acquired immunity in atherosclerosis. //Nat. Med.- 2002.-Vol.8.-P. 1218-1226.
30. Boers G.H.J, et al. Heterozygosity for homocystinuria in premature peripheral and cerebral occlusive arterial disease. // N. Engl. J. Med.- 1985.-Vol. 313.-P. 709715.
31. Bostom A.G., Gohh R.Y., Beaulieu A.J. et al.Determinants of fasting plasma total homocysteine levels among chronic stable renal transplant recipients. // Transplatation.- 1999.- V.68.-P.257-261.
32. Bostom A.G. et al. High dose B-vitamin treatment of hyperhomocysteinemia in dialysis patients.// Kidney Int.- 1996.-Vol. 49.-P. 147-152.
33. Bostom A.G., Lathrop L. Hyperhomocysteinemia in end-stage renal disease:prevalence, etiology, and potential relationship to arteriosclerotic outcomes./VKidney Int.- 1997.-Vol.52 (l).-P.10-20.
34. Bostom A.G., Rosenberg I.H., Silbershatz H. et al. Nonfasting plasma total homocysteine levels and stroke incidence in elderly persons: The Framingham Study.//Ann. Intern. Med.- 1999.-Vol.131 (5).-P.352-3551.
35. Bostom A.G., Shemin D., Gohn R.Y. et al. Treatment of hyperhomocysteinemia in hemodialysis patients and renal transplant recipients // Kidney Int.-2001.-V.59 (Suppl.78).-P. 246-252.
36. Bostom A.G., Shemin D., Verhoev P. et al. Elevated fasting total homocysteine levels and cardiovascular disease outcomes in maintenance dialysis patients: A prospective study.// Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 1997.-Vol.l7.-P.2554-2558.
37. Boushey C.J., Beresford S.A., Omenn G.S., Motulsky A.G. A quantative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease // JAMA.-1995.-V.274 (13).-P. 1049-1057.
38. Buccianti G., Raselli S., Baragetti I. et al. 5-Methyltetrahydrofolate restores endothelial function in uraemic patients on convective haemodialysis. //Neephrol. Dial. Transplant.- 2002.-Vol. 17 (5).-P.857-864.
39. Cantin В., Gagnon F., Moorjani S., et al. Is lipoprotein (a) an independent risk factor for ischemic heart disease in men? The Quebec Cardiovascular study. //J. Am. Coll. Cardiol.- 1998.-Vol.31.-P.519-525.
40. Cattaneo M., Tsai M.Y., Bucciarelli P. et al. A common mutation in the MTHFR gene increases the risk for deep-vein thrombosis in patients with mutant factor V. //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 1997.-Vol. 17.-P. 1662-1666.
41. Clarke R. et al. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease.//N. Engl. J. Med. -1991.- Vol. 324.-P. 1149-1155.
42. Cole DEC., Ross H., Evrowsky J. et al. Correlation between total homocysteine and cyclosporine concentrations in cardiac transplant recipients//. Clin. Chem.-1998.-V.44.-2307-2312.
43. Costello J.F., Plass C. Methylation matters.// J. Med. Genetics.- 2001.-Vol.38.-P.285-303.
44. Culleton B.F., Bostom A.G. Hyperhomocysteinemia in cronic renal disease. In: Loscalszo J., London G.M. (eds.) //Cardiovascular disease in end-stage renal failure. New York: Oxford university press.- 2000.-P. 211-228.
45. Dahlen G.H., Guyton J.R., Attar M. et al. Association of levels of lipoprotein LP (a), plasma lipids, and other lipoproteins with coronary artery disease documented by angiography.//Circulation.-l 986.-Vol.74.-P.785-765.
46. Dan-en S. Parsons et al. Relationship of renal function to homocysteine and lipoprotein(a) levels: the frequency of the combination of both risk factors in chronic renal impairment.-Am. J. Kidney Dis.-V.40.-№5.-2002.-P.916-923.
47. Ducloux D., Aboubakr A., Motte G. et al. Hyperhomocysteinemia therapy in hemodialysis patients: folinic vs folic acid in combination with vitamins B6 and В12. //Nephrol. Dial. Transplantant.- 2002.-Vol. 17 (5).-P. 865-870.
48. Endemann D.H., Sciffrin E.L. Endothelial dysfunction.// J. Am. Soc. Nephrol.-2004.-Vol. 15.-P. 1983-1992.
49. Fodinger M., Mannhalter C., Wolfl G. et al. Mutation (677 С to T) in the methyltetrahydrofolate reductase gene aggravates hyperhomocysteinemia in hemodiaysis patients. //Kidney Int.-1997.-Vol. 52 (2).-P. 517-523.
50. Folsom A., Nieto F.J., McGovern P.G. et al. Prospective study of coronary heart disease incidence in relation to fasting total homocysteine, related genetic polymorphisms and B-vitamins //Circulation.-1998,- V.98.-P. 204- 210.
51. Franken D.G. et al. Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: meta-analis of randomized trils.1998.
52. Frischmann M.E., Kronenberg F., Trenkwalder E. et al. In vivo turnover study demonstrates diminished clearance of lipoprotein(a) in hemodialysis patients.//Kidney Int.- 2007.-Vol.71(10).-P.1036-1043.
53. Genest J.Jr. et al. Plasma homocysteine levels in men with premature coronary artery disease.// J. Am. Coll. Cardiol,-1990.-Vol. 16.-P. 1114-1119.
54. Guldener van C., Donker A.J.M., Jakobs C. et al. No net renal extraction of homocysteine in fasting humans. //Kidney Int.- 1998.-Vol.54 (1).-P. 166-169.
55. Guldener van C., Kulik W., Berger R. et al. Homocysteine and methioninemetabolism in ESRD: a stable isotope study. //Kidney Int.-1999.-Vol. 56 (3).-P. 1064-1071.
56. Guldener van C., Stam F., Stehouver C. A. Homocysteine metabolism in renal failure.// Kidney Int.- 2001.-Vol. 59 (Suppl. 78).-P. 234-237.
57. Green R., Miller J.W. Folate deficiency beyond megaloblastic anaemia: hyperhomocysteinemia and other manifestations of dysfunctional folate status.// Semin. Hematol.- 1999.-Vol.-36.-P.47-64.
58. Heinecke J.S. Superoxide mediated oxidation of low-density lipoproteins by thiols. In:Cerutti P.A., Cerutti J.M., McCord I., I. Fridovich, eds. Oxy-radicals in Molecular Biology and Pathology, Alan R. Liss, New York, 1988: 433-457.
59. Hoogeveen E.K., Kostense P.J., Jager A. et al. Serum homocysteine level and protein intake are related to risk of microalbuminyria: the Hoorn study.// Kidney Int.- 1998.-Vol.54.-P.203-209.
60. House JD, Brosnan ME, Brosnan JT. Characterization of homocysteine metabolism in the rat kidney.// Biochem. J.-1997.-Vol.328.-P.287-292.
61. House J.D., Brosnan M.E., Brosnan J.T. Renal uptake and exretion of homocysteine in rats with acute hyperhomocysteinemia.// Kidney Int.- 1998.-Vol.54.-P. 1601-1607.
62. Jacques P.F. et al. Relation betwen folate status, a common mutation in methylentetrahydrofolate reductase, and plasma homocysteine concentrations.// Circulation.- 1996.- Vol.93.-P.7-9.
63. Jakubowski H. Homocysteine Thiolactone: metabolic origin and protein homocysteinylation in humans. //J. Nutr. 2000.- Vol. 130. -P. 377-381.
64. Jakubowski H. Translation incorporation of S- nitrosohomocysteine into protein. //J. Biol. Chem.- 2000.-Vol. 275 (29).-P. 21813-21816.
65. Kang S.S. et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for occlusive vascular disease. //Annu Rev. Nutr.-1992.-Vol.l2.-.P.259-278.
66. Kawasaki Y., et al. Prediction of relapse by plasma lipoprotein(a) concentration in children with steroid-sensitive nephrotic syndrome.// Nephron.- 2002.- V.92.-807-811.
67. Knipp M., Braun О., Vasak M. Searching for DDAH inhibitors:S-nitroso-L-homocysteine is a chemical lead. //J.Am. Chem .Soc.- 2005.-Vol.127.-P. 23722373.
68. Komai N., Morishita R., Yamada S., et al. Mitogenic activity of oxidized lipoprotein (a) on human vascular smooth muscle cells. //Hypertension. -2002,-Yol. 40 (3).-P. 310-314
69. Koschinsky M.L.Novel Insights into Lp(a) Physiology and Pathogenicity: More Questions Than Answers?// Cardiovasc. Hematol. Disord. Drug Targets.-2006.-Yol. 6 (4).-P.267-278.
70. Kostner G.M., Czinner A., Pfeiffer K.H., et al. Lipoprotein (a) concentrations as risk indicators for atherosclerosis. //Arch. Dis. Child.- 1991.-Vol.66.-P.1054-1056.
71. Kostner K.M., Kostner G.M. Factors affecting plasma lipoprotein (a) levels: role of hormones and other nongenetic factors.// Semin. Vase. Med.-2004.-P. 211214.
72. Kronenberg F., Lingenhel A., Lhotta K., et al. The apolipoprotein(a) size polymorphism is associated with nephrotic syndrome. //Kidney Int.-2004.-Vol.65 (2).-P.606-612.
73. Lee M.E., Wang H. Homocysteine and hypomethylation. A novel link to vascular disease.//Trends Cardiovasc. Med.- 1999.-Vol.9.-P.49-54.
74. Lee R., Frencel E.P. Hyperhomocysteinemia and thrombosis.// Hematol. Oncol. Clin. North Am. -2003.-Vol. 17 (l).-P. 85-102.
75. Lemming L., Klausen I. C., Gerdes L.U. et al. Apolipoprotein(a) phenotypes inDanes with and without coronary heart disease. //Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis.-1995.-Vol.5.-P.231-236.
76. Liu J., Rosner M.H. Lipid abnormalities associated with end-stage renal -disease.// Semin Dial.-2006.-Vol. 19 (l).-P.32-40.
77. Locatelli F., Del Vecchio L., Pozzoni P. The importance of early detection of chronic kidney disease.//Nephrol. Dial. Transplant.-2002.-Vol. 17, Suppl. 11.-P. 27.
78. London G., Drueke T.B. Atherosclerosis and arteriosclerosis in cronic renal failure. //Kidney Int.-1997.-Vol.57.-P.1678-1695.
79. Loscalso J. The oxidant stress of hyperhomocysteinemia.// J. Clin. Invest. -1996.-Vol.98.-P. 5-7.
80. Machado D.J. de В., F.J.De Paula, E.S. and Luiz Estevan Ianhez. Hyperhomocysteinemia in chronic stable renal transplant patients.// Rev. hosp. Clin. Fac. Med. sPaulo.-2000.-V. 55(5).- P. 161-168.
81. Malinow M.R., Bostom A.G., Krauss R.M. Homocysteine, diet and cardiovascular disease. A statement for Health Professionals from the Nutrition Committee, American. Heart Association. //Circulation.- 1999.-Vol.99.-P.178-182.
82. Malinow M.R. et al. Reduction of plasma homocysteine levels by breakfast cereal fortified with folic acid in patients with coronary heart disease. //N. Engl. J. Med.- 1998.-Vol. 338.-P.1009-1015.
83. Mallamaci F., Zoccali C., Tripepi G. et al. Hyperhomocysteinemia predicts cardiovascular outcomes in hemodialysis patients.//Kidney Int.- 2002.-Vol. 61.-P.609-614.
84. Massy Z.A. Reversal of hyperhomocysteinemia in cronic renal failure- is folic or folinic acid the answer? //Nephrol. Dial. Transplant.- 1999.-Vol.l4(12).-P. 28102812.
85. McCully K.S. Vascular pathology of homocysteinemia; implications for the pathogenesis of arteriosclerosis. //Am. J. Pathol.- 1969.-Vol. 56.-P. 111-128.
86. Morrison H.I., Shaubel D., Desmeules M., et al. Serum folate and risk of fatalcoronary heart disease // JAMA.-1996.- V. 275.-P. 1893-1896.
87. Moustapha A., Naso A., Nahlawi M. et al. Prospective study of hyperhomocysteinemia as an adverse cardiovascular risk factor in end-stage renal disease. //Circulation.- 1998.-Vol.97.-P.138-141.
88. Mudd S.H., Slcovby F., Levy H.L. et al. The natural history of homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency. //Am. J. Hum. Genet.- 1997.-Vol. 37.-P.1-31.
89. Nath K.A., Norby S.M. Reactive oxygen species and acute renal failure.// Am. J. Med.- 2000.-Vol. 109.-P.665-678.
90. Noto D., Barbagallo C., Cascio A. et al. Lipoprotein(a) levels in relation to albumin concentration in chilhood nephrotic syndrome.// Kidney Int.-1999.-Vol.55.-P.2433-2439.
91. Nygard O., Nordrehaug J.E., Refsum H. et al. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease. //N. Engl. J. Med.- 1997.-Vol. 337 (4).-P.230-236.
92. Ossani G.P., Fischer P.A., Caram S.G. et al. Mild hyperhomocysteinemia promotes renal hemodynamic dysfunction without histopathologic changes in adult rats. //Kidney Int.-2004.-Vol. 66 (5).-P. 1866-1872.
93. Outinen P.A., Sood S.K., Pfeifer S.I. et al. Homocysteine-induced endoplasmic reticulum stress and growth arrest leads to specific changes in gene expression in human vascular endotelial cells.//Blood.- 1999.-Vol. 94.-P. 959-967.
94. Papandreou D., Mavromichalis I., Makedou A. et al. Total serum homocysteine, folate and vitamin В12 in Greek school age population. //Clin. Nutr.- 2006.-Vol. 25 (5).-P.797-802.
95. Pema A.F., Ingrosso D., Castaldo P. et al. Homocysteine and transmethylations in uremia. //Kidney Int.-2001.-Vol. 59 (Suppl. 78).-P.223-233.
96. Perna A.F., Ingrosso D., Lombardi C. et al. Possible mechanisms of homocysteine toxicity.// Kidney Int.- 2003.-Vol. 63.-P.137-140.
97. Rasmussen K., Moller J., Lyngbank M. et al. Age- and gender-specific reference intervals for total homocysteine and methylmalonic acid in plasma before and after vitamin supplementation.// Clin. Chemistry.- 1996.-Vol. 42.-P.630-636.
98. Refsum H., Helland S., Ueland P.M. Radioenzymic determination of homocysteine in plasma in urine.// Clin. Chem.- 1985.-Vol. 31.-P.624-628.
99. Refsum H., Ueland P.M., Nygard O., Vollset S.E. Homocysteine and cardiovascular disease.// Ann. Rev. Med.- 1998.-Vol.49.-P.31-62.
100. Rimm E., Willett W.C., Hu F.B. et al. Folate and vitamin B6 from diet and supplements in relation to risk of coronary heart disease among women// JAMA.-1998.-V.279.-P 359-364.
101. Robinson K., Dennis V.W. From microalbuminuria to hyperhomocysteinemia.// Kidney Int. -1998.- Vol.54.- P.281-282.
102. Rozen R. et al. Genetic modulation of homocysteinemia.// Seminars in Trombosis and Hemostasis.- 2000.-Vol. 26.-P. 255-261.
103. Saas J.O., Nakanishi Т., Sato T. et al. S-homocysteinylation of transthyretin is detected in plasma and serum of humans wiht different types of hyperhomocysteinemia. //Biochem. Biophys Res. Common.- 2003.-Vol.310.-P.242-246.
104. Salazar F.J., Pinilla J.M., Lopes F. et al. Renal effects of prolonged synthesis inhibition of endothelium- derived nitric oxide.// Hypertension.- 1992.-Vol.20.-P. 113-117.
105. Schieppati A., Remuzzi G. The futureof renoprotection: Frustration and promises.//Kidney Int.- 2003.-Vol.64 (6).-P.1947-1955.
106. Schneede J., Refsum H., Ueland P.M. Biological and environmental determinants of plasma homocysteine. //Semiii. Thromb. Hemost. -2000.-Vol.26.-P.263-279.
107. Siri P., Verhoef P., Kok F.J. et al. Vitamins B6. В12, and folate: Associationwith plasma tHcy and risk of coronary atherosclerosis.// J. Am. Coll. Nutr.- 1998.-Vol.l7.-P.435-441.
108. Sotiriou S.N., Orlova V.V., Al-Fakhri N., et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic plaques recruiys inflammatory cells through interaction with Mac-1 integrin.// FASEB J.- 2006.-Vol.20(3).-P.559-561.
109. Stein G., Muller A., Busch M. et al. Homocysteine, its metabolites, and B-group vitamins in renal transplant patients. // Kidney Int.-2001.-Vol. 59 (Suppl. 78).-P. 262-265.
110. Stuhlinger M.C., Oka R.K., Graf E.E. et al. Endothelial dysfunction induced by hyperhomocysteinemia role of asymmetricdimethylarginine.// Circulation.-2003.- Vol.108 (8).-P. 933-938.
111. Taylor L.M., Moneta G.L., Sexton G.J. et al. Prospective blinded study of the relationship between plasma homocysteine and progression of symptomatic peripheral arterial disease// J. Vase. Surg.- 1999.-Vol. 29.-P.8-21.
112. Tragetti E. Homocysteine, MTHF-gene polymorphisms, and cardiocerebrovascular risk.//J Appl. Genet.-2008.- V.49 (3).-P. 267-282.
113. Tsai J.C., Perrelle M.A., Yoshizumi M. et al. Promotion of vascular smooth muscle cell growth by homocysteine: a link to atherosclerosis.// Proc. Natl. Acad. Sci Usa.- 1994.-Vol. 91.-P. 6369-6373.
114. Tsurimi Y., Nagashima H., Ichikawa K. et al. Influence of plasma lipoprotein (a) levels on coronary vasomotor response to acetylcholine.//JACC.-1995.-Vol.26.-P. 1242-1250.
115. Tyagi N., Sedoris K.C., Steed M. et. al. Mechanisms of homocysteine induced oxidative stress. //Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.- 2005.-Vol. 289 (6).- P.2649-2656.
116. Ueland P.M., Refsum H., Beresford S.A.A, Vollset S.E. The controversy over homocysteine and cardiovascular risk.// Am. J. Clin. Nutr.- 2000.- Vol.72.-P. 324332.
117. Undas A., Jancowski M., Twardowska M. et al. Antibodies to N-homocysteinylated albumin as a marker for early-onset coronary artery disease inmen. //Tromb. Haemost.- 2005.-Vol.93.-P.346-3 50.
118. Undas A., Williams E.B., Butenas S. et al. Homocysteine inhibits inactivation of factor Va by activated protein CM J. Biol. Chem.- 2001.-Vol. 276.-P. 43894397.
119. Utermann G. Genetic architecture and evolution of the lipoprotein (a) trait. //Cuit. Opin. Lipidol.- 1999.-Vol. 10.-P.133-141.
120. Wang H.,Yoshizymi M., Lai K. et al. Inhibition of growth and p21 ras methylation in vascular endotelial cells by homocysteine but not cysteine.// J. Biol. Chem.- 1997.-Vol.272 (40).-P. 25380-25385.
121. Wang X., Wang J. Lipoprotein (a) in children and adolescence. //Pediatr Endocrinol. Rev.-2003.-Vol. 1 (2).-P. 109-119.
122. Wanner C,, Rader D., Bartens W.et al. Elevated plasma lipoprotein (a) in patients with the nephrotic syndrome.// Ann. Intern. Med.- 1993.- Vol.ll9(4).-P.263-269.
123. Welch G.N., Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. // N.Engl. J. Med.- 1998.-Vol. 338.-P. 1042-50.
124. Welch G.N., Upchurch G.R.J, Loscalso J. Homocysteine, oxidative stress, and vascular disease. //Hosp. Pract.- 1997.-Vol.32.-P.81-82.
125. Werstuck G.H., Lentz S.R., Dayal S. et al. Homocysteine- indused endoplasmic reticulum stress causes dysregulation of the cholesterol and trigleciride biosynthetic pathways. //J. Clin. Invest.- 2001.-Vol. 107 (10).-P 12631273.
126. Wilclcen D.E.L, Wilcken B. The pathogenesis of coronary artery disease. A possible role for methionine metabolism.// J. Clin. Invest.- 1976.-Vol. 57.-P. 10791082.
127. Wollesen F., Brattstrom L., Refsum H. et al. Plasma total homocysteine andcysteine in relation to GFR in diabetes mellitus. //Kidney Int.- 1999.-Vol.55 (3).-P.1028-1035.
128. Wrone E.M., Zehnder J.L., Hornberger J.M. et al. An MTHFR variant, homocysteine and cardiovascular comorbidity in renal disease. //Kidney Int.-2001.-Vol. 60 (3).-P. 1106-1114.
129. Xue J.L., Ma J.Z., Louis T.A., Collins A.J. Forecast of the number of patients with end- stage renal disease in the United States to the year 2010.// J. Am. Soc. Nephrol.-2001 .-V. 12.-P.2753-2758.
130. Yilmaz F.M., Yilmaz G., Duranay M., et al. Cardiovascular risk factor in hemodialysis and peritoneal dialysis patients.// Scand. J. Clin. Lab. Invest.- 2005.-Vol.65(8.-P.739-745.
131. Zhang C., Cai Y., Adachi M.T. et al. Homocysteine induses programmed cell death in human vascular endothelial cells through activation of the unfolded protein response.//J. Biol. Chem.- 2001.-Vol. 276.-P. 35867-35874.