Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Глютенчувствительная целиакия: рапространенность в группах риска, клинические формы, лечение и диспансерное наблюдение

На правах рукописи

САБЕЛЫШКОВА ЕЛЕНА АНАТОЛЬЕВНА

ГШОТЕНЧУВСТВИТЕЛЬНАЯ ЦЕЛИАКИЯ: РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ В ГРУППАХ РИСКА,

КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ, ЛЕЧЕНИЕ И ДИСПАНСЕРНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

14.00.05- внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Москва - 2008

003457695

Работа выполнена в Государственном учреждении здравоохранения города Москвы «Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии» Департамента здравоохранения города Москвы (директор - доктор медицинских наук, профессор Л.Б. Лазебник).

Научный консультант:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Асфольд Иванович Парфенов

Ирина Дмитриевна Лоранская Андрей Викторович Калинин Наталья Андреевна Бредихина

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации.

Защита состоится у&ъД^&^г/1 2008 г. в 1300 на заседании диссертационного совета Д 850.002.01 в Государственном учреждении здравоохранения города Москвы «Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии» Департамента здравоохранения города Москвы. Адрес: 111123, г. Москва, Энтузиастов шоссе, дом 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного учреждения здравоохранения города Москвы «Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии» Департамента здравоохранения г. Москвы (111123, г. Москва, Энтузиастов шоссе, дом 86).

Автореферат разослан

008 г.

П

Ученый секретарь диссертационного совета, л Г \

доктор медицинских наук, профессор ) Комиссаренко И.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Интерес к изучению хронических заболеваний кишечника связан с ростом заболеваемости данной патологией во всем мире [Парфенов А.И., 2007; Калинин А.В., 2007; Халиф И.Л.н Лоранская И.Д., 2004].

Глютенчувствителъная целиакня (ГЦ) - заболевание тонкой кишки, характеризующееся развитием гиперрегенераторной атрофии слизистой оболочки тонкой кишки в ответ на введение глютенсодержащих злаковых продуктов (пшеницы, ржи, ячменя и овса) у лиц, генетически предрасположенных к заболеванию. Несмотря на длительную историю изучения заболевания, многие вопросы, касающиеся основных аспектов проблемы, остаются недостаточно изученными.

Миф о целиакии как о редком заболевании постепенно развеялся благодаря применению современных методов диагностики и в настоящее время по разным оценкам около 1% населения страдает этим заболеванием [Cook Н.В. et al., 2000; Gomez J.С. et al, 2001; Louglin R. et al., 2003].

Не уточнены группы риска и частота выявления в них ГЦ, в первую очередь среди пациентов с хронической диареей [Gasbarrini G. et al., 2001; Metcalf С., 2007], же-лезодефицитной анемией неясной этиологии [Howard M.R. et al., 2002; Murray J.A., 2004], первичным бесплодием [Eliakim R. et al., 2001; Pradhan M. et al., 2007] и другой патологией [Парфенов А.И., 2000; Puri A.S. et al., 2004.; West J. et al., 2007 и др.].

Многообразие вариантов клинического течения, а также отсутствие классификации, охватывающей основные клинические формы заболевания, включая атипичные, бессимптомные и латентные, создают значительные сложности для ранней диагностики целиакии [Ревпова М.О., 2005; Fasano A. et al, 2001; Hill I. et al., 2000; Iloffenberg E.J. et al., 2003 и др.]. Недостаточное знакомство практикующих врачей с ГЦ приводит к тому, что даже при типичном течении диагноз устанавливается в среднем через 11,7 лет [Cranney A. et. al., 2007]. Несвоевременное назначение адекватного этиотропного лечения ухудшает прогноз заболевания, а также увеличивает частоту аутоиммунных и онкологических осложнений [Маев И.В. и Самсонов А.А., 2005; Ayadi-Kaddour A. et al., 2005; Brousse N. et al, 2005].

Морфологическое исследование является основным методом диагностики целиакии. В то же время постановка диагноза целиакии и неправомерное назначение аглютеновой диеты (АГД) больным на основании только серологических проб или неправильной интерпретации гистологических изменений, приводит не только к гипердиагностике заболевания, но и затрудняет дальнейшую лечебную тактику [Баранов А.А.,Боровик Т.Э. Рославцева Е.А., 2004]. В связи с этим необходимо уточнение чувствительности и специфичности скрининговых серологических методов диагностики ГЦ, а также определение возможной их взаимосвязи с морфологическими изменениям слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК) и вариантами клинического течения заболевания.

Этиотропное лечение целиакии предполагает строгое и пожизненное соблюдение АГД. Однако строгое следование диете не всегда приводит к быстрой клинической ремиссии и зачастую требует дополнительной медикаментозной коррекции [Мухина Ю.Г., 2002; Cornell H J. et al., 2005; Leeds J.S. et al, 2007; Sellin J.H, 2007]. В то же время многообразие вариантов клинического течения ГЦ обосновывает необходимость разработки дифференцированных подходов к лечению. В настоящее время обоснованность и продолжительность медикаментозной терапии, а также критерии

оценки её эффективности в зависимости от клинической формы заболевания не разработаны.

Отдаленные результаты л прогноз заболевания во многом зависят от тщательности соблюдения АГД. Недостаточная осведомленность врачей и диетологов о составе продуктов питания, содержащих «скрытый» плотен, ограниченное производство в России безглютеновых продуктов (БП) с соответствующей маркировкой, создают значительные сложности соблюдения больными АГД. Дороговизна и трудность приобретения БП зарубежного производства ограничивают их применение, а необходимость пожизненного соблюдения АГД приводят тому, что часть больных её нарушает. Поэтому одной из важных проблем является медико-социальная адаптация больных к новому образу жизни с необходимостью пожизненного следования безглюте-новой диете.

В России отсутствуют система и общепризнанные рекомендации по реабилитации больных целиакией. Анализ зарубежной литературы также показывает расхождение во взглядах на эту проблему, а многие рекомендации не основаны на фактических данных [Silvester J.A. et al., 2007]. Всё вышеизложенное позволяет говорить об отсутствии системы реабилитации и диспансерного наблюдения за больными ГЦ и обосновывает необходимость её разработки.

Таким образом, отсутствие клинической классификации ГЦ, противоречивость данных по распространенности в популяции, а также сведений о её частоте среди групп риска, отсутствие морфологических и иммунологических характеристик в зависимости от клишгаеских форм заболевания, а также алгоритма обследования, лечения больных ГЦ, системы реабилитации и диспансерного наблюдения, предопределили актуальность и обосновали необходимость данного исследования.

Цель работы

Выявить особенности клинической картины и морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки у больных с различными формами глютенчувстви-тельной целиакии; разработать дифференцированные методы лечения и систему диспансерного наблюдения.

Задачи

1. Определить частоту выявления целиакии среди больных с хронической диареей, железодефицитной анемией неясной этиологии и нарушением репродуктивной функции.

2. Изучить особенности клинических проявлений и разработать клиническую классификацию глютенчувствительной целиакии.

3. Выявить особенности морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки при различных формах целиакии.

4. Определить особенности иммунного статуса у больных с различными клиническими формами целиакии по уровню антител к глиадину (АГА), тканевой транс-глютамнназе (АТтТГ) и цитокиновому профилю сыворотки крови.

5. Оценить влияние базисной терапии (аглготеновой диеты) и медикаментозного лечения на клиническое течение, морфологические изменения слизистой оболочки тонкой кишки и иммунный статус больных целиакией.

6. Разработать дифференцированный подход к лечению в зависимости от клинических форм целиакии и предложить критерии оценки его эффективности.

7. Разработать рекомендации по реабилитации и диспансерному наблюдению за больными целиакией.

Научная новизна

• Впервые предложена клиническая классификация ГЦ с выделением 5 основных форм: типичной, латентной, рефрактерной, атипичной и бессимптомной и установлена частота их выявления среди общей популяции больных целиакией. Показано, что типичная (классическая) форма ГЦ встречается только в 8,2% случаев, а наиболее распространенной формой является латентная форма, которая была выявлена в 80,7 % случаев.

• Впервые выявлена частота ГЦ среди больных с факторами риска, включая лиц с хронической диареей, железодефицитной анемией неясного генеза и нарушением репродуктивной функции, что обосновывает необходимость более углубленного обследования таких пациентов с целью раннего выявления заболевания.

• Определена взаимосвязь между тяжестью клинических проявлений при целиакии и гистологическими изменениями слизистой оболочки тонкой кишки. Установлено, что более выраженным структурным изменениям в слизистой оболочке тонкой кишки соответствует тяжелая степень синдрома нарушенного всасывания.

• Впервые установлены частота и уровень повышения антител к глиадину и тканевой трансглютаминазе класса ^А и при различных клинических формах ГЦ. Наиболее часто отмечалось повышение ттра АГА ^А у больных с типичной и латентной формой, а наиболее высокие уровни концентрации АГА ^А отмечались при латентной и атипичной формах. Наибольшая частота повышения уровней АТтТГ определялись при латентной и атипичной формах. Для этих форм были характерны и более высокие титры антител по сравнению с другими формами.

• Предложен алгоритм диагностики, направленный на выявление ГЦ как среди больных с клиническими симптомами заболевания кишечника, так и среди групп риска, в том числе и на ранних стадиях заболевания с минимальными изменениями в СОТК.

• Разработаны критерии оценки эффективности терапии и предложена схема дифференцированного лечения в зависимости от клинической формы ГЦ.

• Разработана система реабилитации и диспансерного наблюдения за больными ГЦ, заключающаяся в динамическом контроле за качеством соблюдения АГД и способствующая своевременному выявлению аутоиммунных заболеваний и профилактике осложнений ГЦ.

Практическая значимость

1. Предложенная классификация с выделением клинических форм ГЦ позволяет более целенаправленно оценить клинические симптомы заболевания, включая латентное, атипичное и бессимптомное течение и существенно улучшить качество диагностики.

2. Знание особенностей клинического течения ГЦ дает возможность устанавливать заболевание на более ранних стадиях, своевременно назначать эгаотропное лечение, что способствует быстрой реабилитации больных и улучшает прогноз заболевания.

3. Установленная частота различных клинических форм изменяет представление о ГЦ как о редком заболевании, так как типичное течение встречается только у 8,2% больных, в остальных случаях клиническая картина не укладывается в классическую концепцию об этом заболевании.

4. Целенаправленное обследование лиц в группах риска с применением скрининго-вых методов, способствует выявлению и своевременному лечению латентных и атипично протекающих форм ГЦ.

5. Степень атрофии СОТК оказывает влияние на формирование клинических симптомов заболевания, включая и степень тяжести СНВ.

6. Разработанный алгоритм диагностики облегчает диагностический поиск, в том числе в группах риска, ориентирует врача на выявление ГЦ на ранних стадиях.

7. Разработанные критерии оценки эффективности терапии позволяют объективизировать лечебный процесс, в том числе и в зависимости от клинической формы ГЦ.

8. Предложенный алгоритм диспансерного наблюдения за больными ГЦ дает возможность пролонгировать клиническую ремиссию заболевания и способствует профилактике осложнений.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Глютенчувствительная целиакия протекает в виде различных клинических форм: типичной, латентной, рефрактерной, атипичной и бессимптомной. Наиболее часто встречается латентная форма, наиболее редко - рефрактерная и бессимптомная.

2. Высокая частота выявления целиакии среди больных с хронической диареей, же-лезодефицитной анемией и нарушением репродуктивной функции позволяет отнести их в групп)' риска и рекомендовать активное выявление целиакии среди данной категории больных.

3. Не отмечается отчетливой взаимосвязи между вариантами клинического течения целиакии и степенью атрофии слизистой оболочки тонкой кишки. При различных вариантах клинического течения могут наблюдаться сходные гистологические изменения в слизистой оболочке тонкой кишки, но начальные признаки поражения СОТК могут свидетельствовать о наличии бессимптомной ГЦ.

4. Частота выявления и уровень повышения антител к глиадину (АГА ^А и АГА 1^0) и тканевой трансглготаминазе (АТтТГ ^А и ^в) различаются в зависимости от клинической формы целиакии.

5. Лечение больных целиакией должно осуществляться дифференцированно в зависимости от степени тяжести синдрома нарушенного всасывания и клинической формы заболевания. Оценка эффективности лечения должна осуществляться по клиническим, гистологическим и иммунологическим критериям.

6. В основе реабилитации и диспансерного наблюдения за больными целиакией лежит контроль за соблюдением АГД, своевременное выявление аутоиммунных болезней, сопутствующих целиакии и профилактика осложнений.

Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 40 научных работ, из них 10 статей - в ведущих рецензируемых изданиях, 1 методические рекомендации. Приоритетность полученных результатов подтверждена двумя патентами (№ 2293989 от 12 июля 2005 г., № 2324189 от 03 ноября 2006 г.)

Внедрение результатов исследования в практику

• Наиболее значимые результаты исследования (активная диагностика ГЦ в группах риска, дифференцированное лечение ГЦ в зависимости от клинических форм и др.) внедрены в практическую работу гастроэнтерологических отделений ряда больниц г. Москвы и клиник Центрального НИИ гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы.

• По материалам диссертации опубликованы методические рекомендации ДЗ г. Москвы «Глютеновая энтеропатия - междисциплинарная патология» (М., 2006).

• Основные положения и выводы исследования используются в лекциях, при проведении семинаров и научно-практических конференций для врачей г. Москвы и России.

• По результатам исследования получено 2 патента.

Апробация работы

• Основные положения диссертации представлены, обсуждены и опубликованы в материалах международных и отечественных конференций и съездов:

• научные сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (ежегодно с 2002 по 2008 гг.);

• Международный Славяно-Балтийский научный форум - «Гастро - 2003-2008», (Санкт-Петербург);

• 1-я международная конференция "Современные аспекты реабилитации в медицине" (Ереван, 2003)

• V, VI, VII, VIII Съезды Научного общества гастроэнтерологов России (Москва; 2005 -2008);

• XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2007)

• II Национальный конгресс терапевтов (Москва, 2007)

• VI Московская Ассамблея «Здоровье столицы» (Москва, 2007)

• Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Ученого Совета Центрального научно - исследовательского института гастроэнтерологии 20 июня 2008 года.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, изложения материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Список литературы включает 496 источников, из которых 49 отечественных и 447 иностранных авторов. Диссертация изложена на 323 страницах, иллюстрирована 62 таблицами и 41 рисунком. Основные положения исследования и выводы полностью отражены в опубликованных работах.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В основу работы положены результаты обследования 207 больных ГЦ, находившихся на лечении в отделении патологии тонкой кишки ЦНИИГ с 1993 по 2007 гг. Из 802 больных с хроническими заболеваниями тонкой кишки, лечившихся в этот период, ГЦ была выявлена у 207 пациентов, что составило 25,8%. 87 из 207 больных в последующем находились на диспансерном наблюдении в ЦНИИГ, до 10 лет наблюдалось 77%, свыше 10 лет - 23% больных.

С целью активного поиска больных ГЦ, обследовано 206 больных с хронической диареей и 331 больной с шпохромной анемией, поступившие за этот же период в клиники института. Кроме того, в период с 2003 по 2004 год обследовано 37 больных, наблюдавшихся в Центре репродукции и планирования семьи РАМН по поводу невынашивания беременности и бесплодия.

Клиническая характеристика больных Среди 207 больных ГЦ женщин было 173 (83,6 %), мужчин 34 (16,4 %). Возраст больных - от 15 до 73 лет (средний возраст 38,5±13,7 лет) (рнс.1).

У 106 из 207 больных (52,2%) первые клинические симитомы заболевания отмечались в возрасте до 30 лет, у 50 (24,2%) - от 31 до 40 лет, у остальных - в более старшем возрасте. Большинству больных 127 (61,4%) диагноз ГЦ устанавливали через 1,5 года и более от начала появления первых клинических симптомов заболевания (в среднем через 6,5 лет).

!

Рис. 1. Распределение больных ГЦ по возрасту и полу

Наиболее характерным клиническим симптомом был диарейный синдром с полифекалией. У 16,9% больных частота стула не превышала 2 раз в сутки, у 29,0% - 610 раз, а у 20,8% - свыше 10 раз в сутки. У подавляющего большинства больных ГЦ отмечался кашицеобразный (45,8%) или водянистый (42,8%) стул. У 69,5% больных ГЦ наблюдалась полифекалия от 300 до 1500 г/сут, у 14% - свыше 1500 г/сут.

Вздутие живота и боли отмечались соответственно у 94,6% и 57,9% больных. Подавляющее большинство больных имели потерю массы тела - у 40,1% на 11-15 кг, а у 35,8 % свыше 15 кг. Симптомы гиповитаминозов выявлены у 90,8% больных. Нарушение обмена кальция выражалось в виде парестезии у 50,7% и судорог у 49,2% больных. Остеопения или остеопороз наблюдались у 24,6% обследованных. Недостаток в организме калия проявлялся мышечной слабостью и вялостью у 92,2% больных. Приступы динамической кишечной непроходимости выявлены у 2,9% больных. Дефицит в организме белка проявлялся гипопротеинемией и. гипопротеинемическими отеками у 42,5% больных. В 66,6% случаев отмечалась анемия, в подавляющем большинстве железодефицитная. У 39,6% больных ЖДА впервые установлена в детские или юношеские годы и, как правило, оставалась рефрактерной к лечению.

При эндоскопическом исследовании СОТК характеризовалась бледностью (54,3%), снижением высоты складок и расширением межскладчатых промежутков (78,7%), появлением фестончатых складок (69,2%), повышенной травмируемостыо (61,3%), у 21,3% больных изменений не выявлено. Диагноз ГЦ устанавливали по наличию гиперрегенераторной атрофии, выявляемой при гистологическом исследовании биопсийного материала. Большинство больных ГЦ (94,6%) имели признаки тотальной или субтотальной атрофии СОТК. Повышение только количества МЭЛ наблюдалось у 2,4% больных. Нормальное строение СОТК выявлено у 3,4 % обследованных.

В соответствии с принятой в ЦНИИГ классификацией | Логинов A.C., Екисенина H.H., Крумс Л.М. и др., 1984] всех больных ГЦ, разделили на группы в зависимости от степени выраженности синдрома нарушенного всасывания (СНВ). СНВ I степени тяжести наблюдался у 13%, II степени - у 42.0%, III степени - у 34,8% больных, а у 9,7% он отсутствовал.

Методы исследования

Клиническое состояние больных оценивали по специально разработанной карге, включающей жалобы, данные анамнеза и объективного обследования.

Содержание IgA, IgG, IgM определяли методом радиальной иммунодиффузии [Mancini G. et al, 1965], АГА IgA и ЛГА IgG иммуиоферментным методом с использованием тест-систсм «IMMCO Diagnostics» (CIUA), AT тТГ IgA и AT тТГ IgG с использованием коммерческих наборов (Orgentec Diagnostics GmbH). Антитела к эн-домизию (ЭМА) IgA определяли методом непрямой флюоресценции, используя реактивы фирмы «IMMCO Diagnostics» (США). Цитокины ИЛ-lß, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а исследовали иммуноферменшым методом с использованием коммерческих наборов тест-систем ООО «Протеиновый контур» и «Цитокин» (Санкт-Петербург) (рук. лаб. иммунологии ЦНИИГ - д.м.н.. проф. Т.М. Царегородцева, ст.н.с. д.м.н. - Р.Б. Гудко-ва).

Всем больным проводили ЭГ'ДС или ннтестиноскопию с биопсией из дистального отдела двенадцатиперстной или тощей кишки аппаратом SIF-10L. Получали 4-5 фрагментов слизистой оболочки. Исследования проводились в отделении эндоскопии (д.м.н. проф. П.Л. Щербаков, врач Л.С. Гончаренко, Н.Б. Огаджанян).

Гистологическое исследование биоптатов проводили с помощью световой микроскопии с предварительным окрашиванием гематоксилином и эозином. Морфомет-рическое исследование выполнено 43 больным с помощью системы автоматического анализа видеоизображений «Cito-W», фирмы Dia-Morph. Стадии изменений морфологической картины СОТК оценивали по классификации, предложенной M-N.Marsh [1992,1995] (рук. лаб. патоморфологии ЦНИИГ - д.м.н. С.Г. Хомернки).

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием компьютерной программы «STATÍSTICA 6.0». Для определения значимости различий между средними величинами при нормальном распределении совокупностей применяли t-критерий Стьюдента. Различия считали значимыми при уровне вероятности р<0,05. При оценке данных, не отвечающих нормальному распределению, использовали непараметрические методы: корреляционный анализ с применением коэффициента ранговой корреляции Спирмена (Rs); для анализа качественных признаков, применяли непараметрический критерий - у? . При количестве наблюдений менее 5 использовали поправку Йейтса; для сравнения двух выборок разного объема использовали ранговый критерий Манна-Уитни,

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Распространенность глютенчувствительной целиакнн среди больных в группах риска Для решения этой задачи проанализировали частоту выявления целиакии у больных с хронической диареей, железодефицитной анемией и нарушением репродуктивной функции. Клиническое обследование больных проводили в соответствии со стандартом диагностики болезней кишечника.

Частота выявления глютенчувствительной целиакии среди больных с хронической диареей За период с 1998 по 2002 годы в отделении патологии тонкой кишки ЦНИИГ обследовано 206 больных в возрасте от 15 до 70 лет с хронической диареей (42 мужчины и 164 женщины, средний возраст - 41,3±15,4 лет). Частота стула у 64,1 % больных не превышала 5, у 26,2% - 6-10, а у 8,7% - 15 раз в сут. Ночная диарея отмечена у 5,8%, полифекалия - у 17,6 % больных. На водянистую диарею жаловались 23,3%, у 76,7% преобладал кашицеобразный стул.

Подавляющее большинство больных (70,3%) беспокоило вздутие и урчание в животе. Диспепсические расстройства наблюдались у 44,1%, боли в животе у 60,1% больных. Симптомы гиповитаминозов обнаружены у 36,8% больных, недостаточности кальция у 17,4 % , в том числе остеопороз или остеопения у 7,7% пациентов. Отеки, преимущественно в виде пастозности нижних конечностей, выявлены у 12,6% больных. У 35,9% обследованных имелась потеря массы тела.

Гипохромиая анемия обнаружена у 27,1% больных, снижение общего белка в сыворотке крови - у 13,5% .

При интестиноскопии у 8 (3,9%) больных отмечена гиперемия и отек слизистой оболочки двенадцатиперстной и тощей кишки, у 15 (7,3%) - признаки атрофии. По данным гистологического исследования СОГК морфологические признаки, характерные для ГЦ выявлены в 16,9% (у 35 из 206 больных). Признаки тотальной атрофии с полным отсутствием ворсинок и глубокими криптами обнаружены у 28 больных (13,5%), а субтоталыюй атрофии - у 7 (3,4%).

У остальных 171 больных установлены другие болезни кишечника: СРК (125), нарушение кишечного пищеварения (дисахаридазная и лактазная недостаточность (14), болезнь Крона с локализацией в подвздошной кишке (3), хронический колит (7), дивертикулярная болезнь кишечника (6), иерсиниозный илеит (5), холагенная диарея (6), лимфома, общая вариабельная гипогаммаглобулинемия, лимфангиоэктазия, аллергическая энтеропатия и другие редкие болезни тонкой кишки.

При серологическом исследовании у больных с выявленной ГЦ в 100% случаев обнаружены антитела к глиадину класса ^А. Концентрация АГА 1§А значительно превышала допустимые значения нормы (до 20 МЕ/мл) и в среднем равнялась 123,2+37,4 МЕ/мл. У больных с другими заболеваниями АГА 1§А обнаружены только в 4 случаях, в концентрациях, превышавших норму в 1,5 - 2 раза. АТтТГ ^ А обнаружены в сыворотке 97,1% больных ГЦ и их концентрация в среднем составила 48,6±17,4 МЕ/мл, при пороговых значениях нормы до 15 МЕ/мл. У больных с другими заболеваниями АТтТГ не обнаружены. ЭМА ^А у 15 больных ГЦ находили в титре 1:40, а у 20 - в титрах от 1:160 до 1:1280. У 8 больных с другими заболеваниями ЭМА обнаружены в титре 1:20 (не имеющем диагностического значения).

Таким образом, диагноз ГЦ на основании характерных признаков гиперрегенераторной атрофии установлен у 16,9% больных (у 35 из 206) с хронической диареей.

Частота выявления глютенчувствитепъной целиакии среди больных жашодефицитной анемией

Для выполнения поставленной задачи проведена выборка больных ЖДА, находившихся на обследовании в кишечном отделении ЦНИИГ с 1999 по 2004 гг. Полученная группа состояла из 331 больного в возрасте от 15 до 81 года (293 женщины, средний возраст 50,5±14,4 лет и 38 мужчин, средний возраст 52,7±16,0 лет).

Причина анемии установлена у 270 из 331 больных (81,6%). У остальных 61 (18,4%) больных причину дефицита железа выяснить не удалось. Большую часть больных (70,4%) с ЖДА неясной этиологии составили женщины в возрасте от 15 до 67 года (средний возраст 42,0+13,9 лет). Возраст мужчин колебался от 24 до 65 лет, (средний возраст 40,6±12,1 лет).

Уровень гемоглобина у женщин колебался в пределах от 50 до 118 г/л и в среднем составил 100,3+11,0 г/л, а у мужчин находился в пределах от 87 до 119 г/л и в среднем составил 101,5±9,6 г/л. Следует подчеркнуть, что 18% больных с ЖДА неясной этиологии (11 из 61) наблюдались гематологом на протяжении 5-20 лет.

Анализ клинических симптомов позволил выявить у большинства этих больных диарею. Частота стула у 57,3% из них не превышала 5 раз в сутки, у 14,7% - 10 раз в сутки, а у 6,5% - более 10 раз. Ночная диарея отмечена у 3,3 % больных. Полифекалия наблюдалась у 36,0% больных. На водянистый стул жаловались 21,3% пациентов, у 52,4% больных - отмечался кашицеобразный стул. Запоры беспокоили 11,5%, а неустойчивый стул (смена жидкого и оформленного стула) 9,9% обследованных.

Вздутие и/или урчание в животе беспокоили 75,4% больных. Диспепсические расстройства наблюдались у 42,6%, а умеренные боли у 45,9% больных. Сухость и шелушение кожи отмечены у 67,2%, ломкость и истончение ногтей - у 44,2%, а «за-еды» в углах рта - у 37,7% пациентов. Клинические симптомы дефицита кальция в виде онемения, парестезий и судорог конечностей выявлены у 29,5% больных. Отеки или пастозность нижних конечностей, связанные с гипопротеинемией, обнаружены у 18,0% пациентов. Дефицит массы тела имелся у 39,3%. Слабость и снижение работоспособности отмечали 75,4% больных.

Таким образом, на основании клинического анализа у 37 из 61 больного (60,6%) выявлены симптомы мальабсорбции, у остальных 24 (39,4%) больных отмечались лишь расстройства стула и клинические признаки дефицита железа.

Всем больным с ЖДА неясной этиологии проведено серологическое тестирование на наличие специфических антител к ГЦ. Повышение уровня ATA IgA выявлено у 54,0% больных (33 из 61). Концентрация АГА превышала нормальные значения (до 20 МЕ/мл) в 3-4 раза у 28 больных и только у 5 пациентов — не более чем в 1,5 раза. АТтТГ IgA обнаружены у 47,5% больных (29 из 61) и превышали пороговые концентрации (до 15 МЕ/мл) в 5-7 раз у 82,7 % (24 из 29) обследованных. Средний уровень АГА и АТтТГ IgA составил 64,3+ 14,8 МЕ/мл и 80,4± 20,4 МЕ/мл соответственно.

Для исключения ГЦ больным предложено проведение ЭГДС или интестиноско-пии с биопсией СОТК. При гистологическом анализе биопсий ного материала в 29 случаях выявлены характерные признаки гиперрегенераторной атрофии. Гистологические признаки целиакии чаще выявлялись среди пациентов с симптомами мальабсорбции (67,5 %) и реже при их отсутствии (16,6%).

Таким образом, тщательное обследование больных с ЖДА неясной этиологии позволило установить в качестве одной из причин анемии глютенчувствителыгую це-лиакию. Частота ГЦ среди таких больных оказалась достаточно высокой и составила 47,5% (у 29 из 61 больного).

Частота выявления глютепчувствительной целиакии среди больных с нарушением репродуктивной функции

С целью обнаружения ГЦ среди женщин с нарушением репродуктивной функции обследованы 37 больных, наблюдавшихся в Центре репродукции и планирования семьи в г. Москве. Среди обследованных 62,1% составили женщины с невынашиванием беременности, а 35,1% длительно лечившиеся по поводу бесплодия, одна больная наблюдалась по поводу генетического инфантилизма. Возраст больных находился в пределах от 15 до 42 лет и в среднем составил 30,7+ 5,8 лет. Среднее начало menses у них составило 12,8±1,2 лет. Начало menses в 15 лет и позже зафиксировано у 3 из 37 женщин (8,1%).

При сборе анамнеза отмечено, что у 2 из 37 больных (5,4%) в детстве отмечалось отставание в росте и физическом развитии от своих сверстниц. Рост женщин находился в пределах от 153 до 178 см и в среднем составлял 164,1±6,0 см. ИМТ у 4 из 37 обследованных (10,8%) не достигал 18 кг/м2. У остальных больных (89,2%) ИМТ находился в пределах нормы и в среднем составил 23,0±4,8 кг/м2.

Установлено, что у большинства обследованных отмечался регулярный оформленный стул I раз в сутки, а 29,7% больных беспокоили запоры. Более чем у трети из них наблюдались диспепсические нарушения в виде изжоги, отрыжки (37,8% и 32,4% соответственно), вздутия и урчания в животе (40,5%). Боли в животе беспокоили 24,3% больных и носили приступообразный характер с локализацией в эпигастрии или в его нижних отделах. Симптомы гиповитаминозов (сухость и пигментация кожи, ломкость ногтей, выпадение волос и т.д.) наблюдались у 20% обследованных. На слабость и снижение работоспособности жаловались 18,9% больных. Периодическую головную боль и головокружение отмечали 35,1% из них.

В клинических и биохимических анализах крови обследованных больных каких-либо отклонений от нормы не отмечено.

При иммунологическом исследовании не было получено достоверных различий между средними показателями 1{>М, ^О и ^Л у больных с нарушением репродуктивной функции и контролем. Повышенные значения ^М наблюдались у 6 из 37 (16,2%) больных, повышенные значения - у 5 из 37 (13,5%), 1§Л - у 3 из 37 (8,1%). Дефицита того или иного класса иммуноглобулинов выявлено не было.

Уровень ЛТтТГ 1сА превышал допустимые границы нормы (20 МЕ/мл) у 14 (37,8%) больных, колебался в пределах от 20 до 40 МЕ/мл и в среднем составил 28,5±5,3 МЕ/мл. Достоверных различий между контролем и средними значениями повышенных показателей АТтТГ не выявлено (таблица 1).

Таблица 1

Средние значения концентрации АТтТТ у больных _с нарушением репродуктивной функции._

Показатели (X±SD) Контроль (п=20) Больные с повышенными значениями АТтТГ (п=14)

АТтТГ IgA, МЕ/мл 8,3±1,5 28,5±5,3*

* - р>0,05 по сравнению с контролем.

ЭГДС с гистологическим изучением биопсийного материала СОТК проведена 11 больным, давших согласие на проведение этого исследования.

В результате проведенного исследования из 37 больных с нарушением репродуктивной функции у 4 (10,8%) при гистологическом исследовании выявлены начальные признаки атрофии в виде повышения количества МЭЛ. Согласно классификации Marsh М. N. данные изменения соответствовали I стадии атрофии.

Таким образом, исследования показали, что частота выявления ГЦ среди женщин с недостаточностью репродуктивной функции составила 10,8%. Причиной их развития наиболее вероятно являлись нарушение всасывания нутриентов, необходимых для органогенеза и синтеза половых гормонов, а также аутоиммунные нарушения, характерные для ГЦ.

Клинические особенности различных форм глютенчувствительной целиакии Опыт наблюдения за больными ГЦ в отделении патологии тонкой кишки ЦНИИГ с учетом анамнеза, клинических симптомов течения заболевания, лабораторных данных, а также результатов морфологического и иммунологического исследований, позволил нам разработать оригинальную классификацию этой болезни с выделением различных клинических форм.

Критерии, на основании которых выделены клинические формы ГЦ: • связь появления первых клинических симптомов с введением в рацион продуктов, содержащих плотен;

• длительность заболевания до установления диагноза целиакии;

• клинические проявления и тяжесть СНВ;

• наличие атипичных симптомов, не характерных для классического течения ГЦ;

• динамика клинических, лабораторных и морфологических показателей на фоне комплексного лечения (АГД и медикаментозная терапия).

Анализ клинической картины 207 больных ГЦ с учетом вышеуказанных критериев позволил нам выделить типичную, латентную, атипичную, рефрактерную и бессимптомную клинические формы ГЦ.

Типичная форма

Типичная форма ГЦ характеризовалась развитием болезни в раннем детском возрасте (от нескольких месяцев до 4-5 лет). Пусковым механизмом для появления первых клинических симптомов являлось введение в пищевой рацион продуктов, содержащих злаки. Как правило, заболевание протекало с диареей, полифекалией, стеатореей, вздутием живота, обезвоживанием, слабостью. Ребенок отставал в физическом развитии ог своих сверстников, отмечалось снижение аппетита и неустойчивость настроения, отсутствовала прибавка в весе, постепенно развивался СНВ. Нарушение всасывания пищевых нутриентов приводило к развитию гипохромной анемии, гипопротеинемии, электролитным нарушениям и остеопорозу.

Несмотря на казалось бы типичное течение заболевания, диагноз ГЦ устанавливался на первом году жизни только у 7 из 17 детей (41,2%), а у 5 (29,4%) - в возрасте от 9 до 15 лег. Остальные 5 (29,4%) больных с детства страдали диареей, сопровождавшейся клиническими симптомами нарушения всасывания, отставали в росте и развитии от своих сверстников. Однако диагноз ГЦ у них установлен только во взрослом возрасте.

Следует отметить, что только 7 из 17 больных (41,2%) с типичной формой ГЦ после установления диагноза тщательно соблюдали АГД на протяжении всей дальнейшей жизни. При осмотре они не предъявляли жалоб, в том числе на нарушения стула, а исследование биоптатов позволило подтвердить у них нормальную гистологическую картину СОТК. Остальные 10 (58,9%) человек (5 из ннх с впервые выявленной ГЦ и 5 с установленной в детстве ГЦ) никогда не соблюдали или периодически нарушали АГД. Клиническая картина у этих больных проявлялась общей слабостью (80%), хронической диареей (100%) и вздутием живота (70%). У половины из них имелась ЖДА. У больных с впервые выявленной ГЦ наблюдалась гипопротеине-мия и гипопротеинемические отеки (20%). При морфологическом исследовании у всех 10 больных выявлена тотальная или субтотальная атрофия СОТК.

Анализ данных клинического и лабораторного обследования позволил установить СНВ I ст. тяжести у 5 из 17 больных (29,4%), СНВ II ст. тяжести - у 3 (17,6%), СНВ III ст. тяжести у 2 (11,7%). У 7 человек (41,1%) не выявлено признаков СНВ.

Представленные данные свидетельствуют о том, что течение типичной формы целиакии в 58,9% случаев (у больных с впервые установленным диагнозом, или не соблюдающих АГД) сопровождалось СНВ II или 111 ст. тяжести, однако у больных, с детства строго соблюдающих АГД (41,1%), клинические и лабораторные признаки этого синдрома отсутствовали.

Таким образом, анализ данных анамнеза, объективного осмотра, особенностей клинических проявлений и течения заболевания позволил выделить ряд характерных признаков, свойственных типичной форме целиакии.

Основные признаки типичной формы целиакии

• Начало заболевания в раннем детском возрасте (от 6 мес. до 5 лет)

• Отставание в росте и физическом развитии от своих сверстников

• Клинические проявления: рецидивирующая диарея; полифекалия и стеаторея; метеоризм и вздутие живота; потеря массы тела, вплоть до кахексии; снижения аппетита; симптомы нарушенного всасывания (гиповитаминоз, ЖДА, ги-попротеинемия, остеопороз и др.).

• Улучшение состояния и полное восстановление структуры СОТК на фоне строгого соблюдения АГД.

Типичная форма ГЦ диагностирована у 8,2% больных (у 17 из 207, 9 мужчин и 8 женщин, средний возраст 18,7±3,4 лет).

Латентная форма

Основным критерием выделения латентной формы ГЦ послужил тот факт, что у части пациентов заболевание длительно протекало скрыто и впервые проявлялось типичными клиническими симптомами во взрослом и даже в пожилом возрасте. Однако при тщательном опросе больных оказалось, что диагноз ГЦ можно было установить значительно раньше на основании клинических симптомов, которые врачами не принимались во внимание.

Основными клиническими проявлениями латентной формы целиакии являлись диарея и СНВ.

Диарейный синдром наблюдался у 95,1% пациентов. У 44,9% больных отмечался кашицеобразный, а у 50,2% водянистый стул. Частота стула у 55% больных не превышала 5 раз в сутки, однако практически у всех больных (90,4%) сопровождалась полифекалией. Характерная для целиакии ночная диарея наблюдалась у половины обследованных (50,8%).

Вздутие живота выявлено у 96,4%, а боли у 58,6% больных. У 35 (20,9%) они имели приступообразный характер, у 26 (15,5%) - разлитой, без четкой локализации. У всех больных отмечались симптомы гиповитаминозов. Симптомы недостаточности кальция, выявленные у 37,1%, выражались парестезиями и судорогами (56,2%), мышечными и костными болями (31,7%). Гипокалиемия, выявленная у 25,7% больных, проявлялась слабостью и вялостью, вплоть до адинамии. Проявлениями белковой недостаточности у 52,6% больных являлись гипопротеинемические отеки и асцит. ЖДА выявлена у 76,0% больных.

На основании клинических и лабораторных данных у 18 (10,7%) больных установлен СНВ I ст. тяжести, у 81 (48,5%) - СНВ II ст. тяжести и у 66 (39,5%) - СНВ III ст. тяжести. Только у 2 (1,2%) больных СНВ отсутствовал.

На фоне АГД и медикаментозной терапии у всех обследованных больных наступила клиническая ремиссия и улучшение лабораторных показателей. Из них у 45% полностью восстановилась структура СОТК, у 31,3% отмечена положительная динамика, а у 23,7% сохранялись патологические изменения, характерные дм целиакии.

Таким образом, нами выделены следующие основные признаки латентной формы целиакии.

Основные признаки латентной формы целиакии

• Первые клинические проявления во взрослом или пожилом возрасте

• Клинические проявления: рецидивирующая диарея; полифекалия и стеаторея; метеоризм и вздутие живота; потеря массы тела, вплоть до кахексии; снижение аппетита; СНВ (гиповитаминоз, ЖДА, гипопротеинемия, остеопороз и др.).

• Улучшение состояния, полное или частичное восстановление структуры СОТК на фоне строгого соблюдения АГД

Из всего вышесказанного можно сделать вывод, что при латентной форме целиа-кии заболевание длительно протекает скрыто. Развернутая клиническая картина чаще проявляется симптомами нарушенного всасывания. В анамнезе у многих больных имелись сведения о рецидивах хронической диареи, ЖДА, плохо поддающейся коррекции, длительных периодах аменореи, невынашивании беременности или отставании в физическом развитии. Следовательно, знание особенностей клинического течения заболевания и наличие у больных вышеуказанных клинических симптомов может помочь распознать ГЦ задолго до появления ее типичных симптомов.

Среди 207 больных ГЦ латентная форма заболевания выявлена у 167 (80,6%) из них (147 женщин и 20 мужчин, средний возраст 39,8±13,1 лет).

Атипичная форма

У части больных клиническая картина ГЦ характеризовалась преобладанием внекшнечных проявлений, что и послужило основой для выделения ашпичной формы.

Внекишечная симптоматика может проявляться геморрагическим синдромом, остеопорозом и остеомаляцией, полиартралгией, миопатией, приступами динамической кишечной непроходимости, неврологическими расстройствами и другими симптомами.

У 3 больных (23%) ведущим в клинической картине оказался геморрагический синдром, два (15,3%) длительно наблюдались и лечились по поводу остеопороза, у 2 (15,3%) установлен герпетиформный дерматит Дюринга. Диагноз ГЦ также установлен одному больному (7,6%) с психогенным заболеванием (анорексия невроза), одному - с кишечной непроходимостью и одному - с гипогонадизмом.

Наряду с указанными выше симптомами у больных с атипичной формой ГЦ наблюдались и характерные симптомы: вздутие живота (53,8%), слабость (76,9%), снижение массы тела (30,7%), кашицеобразный стул 1-2 раза в сутки (15,3%), ЖДА (23,0%) и гипопротеинемия (15,3%). У 3 (23%) больных заболевание протекало на фоне запоров. Симптомы гиповитаминозов выявлены у 4 (30,7%), парестезии и судороги у 5 (38,4%) больных.

У 5 из 13 (38,4%) больных с атипичной формой ГЦ выявлены признаки СНВ I ст. тяжести, у 2 (15,3%) - признаки СНВ II ст. тяжести, а у 6 (46,1%) из них СНВ отсутствовал.

По данным динамического наблюдения у 100% больных атипичной ГЦ, соблюдавших АГД, отмечена клиническая ремиссия и полностью восстановилась структура СОТК.

Таким образом, нами выделены следующие основные признаки атипичной формы ГЦ.

Основные признаки атипичной формы целиакии

• Начало заболевания чаще во взрослом возрасте

• Клинические проявления начинаются в виде внекишечных манифестаций: геморрагического синдрома, остеопороза и остеомаляции, дефектов зубной эмали, полиарт-ралгии, миопатии, динамической кишечной непроходимости, запоров, герпетиформ-ного дерматита, психических заболеваний и другой симптоматики.

• СНВ незначительно выражен или отсутствует

• Улучшение общего состояния и полное или частичное восстановление структуры СОТК под влиянием строгого соблюдения АГД.

Таким образом, атипичная целиакия длительное время может протекать под маской внекишечной патологии. Избирательное нарушение всасывания нутриентов, возникшее в результате очаговой или парциальной атрофии СОТК различной протяженности приводят к появлению внекишечных симптомов, доминирующих в клинической картине целиакии. Несмотря на то, что атипичная форма ГЦ встречается сравнительно редко и диагностика её представляет достаточно трудную задачу, выделение этой формы имеет важное значение для практики, так как позволяет более целенаправленно проводить обследование больного и диагностировать заболевание в более ранние сроки.

Среди 207 больных ГЦ атипичное течение выявлено у 13 из них (6,2%) (10 женщин и 3 мужчин, средний возраст 39,3±11,9 лет).

Рефрактерная форма

Основным критерием выделения рефрактерной формы ГЦ послужил тот факт, что у части обследованных больных не было отмечено положительного эффекта о г строгого соблюдения АГД.

Отсутствие эффекта от соблюдения АГД дало возможность у 5 (2,4%) из 207 обследованных больных предположить наличие рефрактерной (торпидной) формы ГЦ.

Данный вариант клинического течения характеризовался тяжелым течением, отсутствием эффекта от обычного лечения, в связи с чем возникала необходимость применения гтококортикоидных гормонов. Однако даже на фоне приема глюкокортикои-дов у больных не происходило полного восстановления структуры СОТК. Отмечалось лишь некоторое улучшение в клинической картине заболевания.

Основные клинические проявления заболевания у данной группы больных характеризовались выраженными симптомами нарушенного всасывания.

У всех больных отмечался водянистый стул: у 3 с частотой 5-10 раз в сутки, а у 2 -более 10 раз в сутки. У всех больных были полифекалия и ночные поносы, а также выраженное вздутие и урчание в животе. Боли в животе отмечались у 2 больных. У всех пациентов отмечались слабость, снижение работоспособности и массы тела на 5- 20 кг. Симптомы гиповитаминозов и ЖДА были выявлены у всех больных, а гипопротеииемия у 4 пациентов.

В результате клинического обследования у 4 (80%) больных с рефрактерной формой целиакии был выявлен СНВ III ст. тяжести, а у одного больного (20%) - СНВ II ст. тяжести.

При динамическом наблюдении за больными с рефрактерной формой ГЦ, у всех больных пе отмечалось стойкого улучшения в клиническом состоянии больных, лабораторных показателях, а также не отмечалось восстановления или улучшения структуры СОТК на фоне длительного соблюдения АГД.

Таким образом, на основании данных анамнеза, объективного осмотра, клинических проявлений и течения заболевания выделены основные признаки рефрактерной формы ГЦ.

Основные признаки рефрактерной формы целиакии

• Начало заболевания во взрослом возрасте

• Основные клинические проявления заболевания в виде СНВ II или III степени тяжести

• Отсутствие полной клинической и морфологической ремиссии, несмотря на строгое соблюдение АГД

• Частичная клиническая ремиссия заболевания достигается постоянным приемом глюкокортикостсроидных гормонов.

Таким образом, несмотря на то, что рефрактерная форма ГЦ встречается сравнительно редко, клинически она характеризуется тяжелым СНВ II или III степени. По нашим наблюдениям, на фоне лечения АГД и медикаментозной коррекции СНВ, у данной группы больных не удалось достичь длительной клинической ремиссии. Не произошло также положительной динамики со стороны структуры СОТК. Временная клиническая ремиссия была достигнута в результате постоянного приема глгококор-тикостероидов.

Среди 207 обследованных больных рефрактерная форма ГЦ выявлена у 5 (2,4%) больных (3 женщин и 2 мужчин, средний возраст 38,0±8,5 лет).

Бессимптомная форма

Основанием для выделения бессимптомной формы служило отсутствие у больных с гистологически доказанной целиакией каких-либо клинических симптомов, характерных для этой болезни.

Среди 207 больных ГЦ бессимптомная форма выявлена у 5 (2,4%) женщин. Четверо из них страдали первичным бесплодием и наблюдались в Центре планирования семьи. Одной больной выполнили дуоденобиопсию в связи с повышенными титрами АТтТГ IgA. Средний возраст обследованных составил 34,б±11,6 лет.

У всех пяти женщин отсутствовали кишечные симптомы, но выявлено повышение в сыворотке крови АТтТГ IgA (от 22 до 30 ME/мл, в среднем 25,6± 2,8 ME/мл) и АГА IgA (от 31 до 48 ME/мл, в среднем 37,8± 3,0 ME/мл). При морфологическом исследовании СОТК (таблица 2) отмечалось незначительное снижение высоты ворсин (р>0,05), некоторое увеличение глубины крипт (р>0,05) и усиление лимфоплазмоцц-тарной инфильтрации собственной пластинки (р>0,05). Достоверно увеличенным по сравнению с данными контрольной группы оказалось лишь число МЭЛ в эпителии ворсин и крипт (р<0,01)

Ta6nm¡a 2

Результаты морфометрического исследования СОТК у больных _бессимптомной целиакией (п=5)_

Морфологические показатели Больные (п=5) Контрольная ipynna (п=15)

Высота ворсин (мкм) 652,6± 96,1 793,8±101,5

Глубина крипт (мкм) 212,6 ±32,9 214,6±21,2

Отношение ворсинка/крипта 2,8±1,2 3,6±0,6

Число МЭЛ на 100 энтероцитов 31,4±4,7* 6,1±1,9

Инфильтрация СОТК (баллы) 1,6±0,5 1,1±0,3

* р<0,01 - по сравнению с контролем

Основываясь на данных серологических исследований, результатах морфомет-рии СОТК (увеличение МЭЛ, тенденция к снижению высоты ворсин, увеличению глубины крипт и повышению лимфоплазмоцитарной инфильтрации собственной пластинки), мы установили у этих больных бессимптомную форму ГЦ. Возможность подобной формы целиакии подтверждена и другими авторами [Ben Hariz М., 2007, Bingley P.J., 2004, Fasano А., 2001].

Бессимптомное течение заболевания и минимальные изменения в СОТК позволяют предположить, что, возможно, данная форма ГЦ представляет лишь начальную стадию заболевания. С клинической точки зрения выделение бессимптомной формы ГЦ, на наш взгляд, может бьггь оправдано, по крайней мере, по трём причинам:

во-первых, несмотря на отсутствие клинических симптомов при этой форме целиакии уже имеются структурные изменения в СОТК, игнорировать которые нельзя;

во-вторых, назначение АГД препятствует прогрессированию заболевания, способствует быстрому регрессу патологических изменений в СОТК, вплоть до полного восстановления её структуры;

в-третьих, знание врачом существования бессимптомной формы ГЦ способствует более углубленному поиску патологии в диагностически не ясных ситуациях.

Таким образом, на основании данных анамнеза, объективного осмотра и клини-ко-лабораторных исследований нами выделены следующие основные признаки бессимптомной целиакии.

Основные признаки бессимптомной формы целиакии

• Начало заболевания в любом возрасте

• Отсутствие клинических проявлений целиакии

• Наличие повышенных титров АГА и АТтТГ (IgA и/или IgG) в сыворотке крови

• Наличие характерных для целиакии морфологических изменений СОТК.

Резюмируя изложенное выше можно заключить, что бессимптомная форма ГЦ выявляется при проведении скрининговых исследований с изучением СОТК у больных с повышенными титрами АГА и/или АТтТГ. Эти исследования следует проводить в группах риска. Применение морфометрии СОТК помогает выявлять начальные признаки ее атрофии. Мы считаем, что в целях предупреждения диагностических ошибок, при отсутствии характерных для ГЦ гистологических изменений в СОТК следует повторить биопсию до назначения АГД. Это связано с возможностью мозаичного поражения СОТК у подобных больных.

Подводя итог сказанному, следует отметить, что клиническое значение бессимптомной формы целиакии заключается в том, что своевременный переход на АГД предотвращает прогрессирование заболевания и является эффективной мерой профилактики различных осложнений Г'Ц.

Таким образом, анализ клинического материала, охватывающего 207 больных целиакией, позволил нам разработать критерии и выделить 5 клинических форм: типичную, латентную, атипичную, рефрактерную и бессимптомную. Г1о нашим данным, типичная форма ГЦ встречается в 8,2%, латентная - в 80,7% , атипичная - в 6,3%, рефрактерная - в 2,4% и бессимптомная - в 2,4% случаев.

Особенности морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки при различных формах глютенчувствительной целиакии Гистологическое исследование с применением световой микроскопии и окраски гематоксилином и эозином позволило установить у 195 из 207 (94,2%) больных целиакией гиперрегенераторную атрофию СОТК.

Признаками, позволяющими диагностировать гиперрегенераторную атрофию, являлись:

1. истончение СОТК до 568±21,6 мкм (в контрольной группе 682±26,5мкм);

2. снижение высоты ворсин менее 200 мкм - субтотальная атрофия (у часта больных ворсины полностью отсутствовали - тотальная атрофия);

3. углубление крипт до 450-500 мкм;

4. снижение соотношения длины ворсины и глубины крипт до 0,3-0,4;

5. увеличение количества МЭЛ, свыше 20 на 100 эпителиоцитов;

6. повышенная лимфоплазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки СОТК более 2 баллов (увеличение клеточного состава более 35000 клеток на 1 мм2).

На основании проведенных исследований установлено, что у 96 из 207 больных (46,3%) имелась субтотальная атрофия (рис. 2), у 99 (47,8% ) - тотальная атрофия (рис. 3).

Рис. 2. Субтотальная атрофия СОТК (Marsh III В).

Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х 200.

Рис.3. Тотальная атрофия СОТК (Marsh III С). Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х 120.

У 7 больных (3,4%) наблюдалось полное восстановление СОТК (это были больные с типичной формой целиакии, которые тщательно соблюдали АГД с детства).

У 5 из 207 (2,4%) больных выявлено только повышенное содержание МЭЛ при сохраненной нормальной высоте ворсин и глубине крипт и, соответственно, нормальном соотношении высоты ворсины к глубине крипты (рис. 4.).

Рис. 4. Увеличенное количество МЭЛ в эпителии ворсин СОТК. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х 500.

Для более точной оценки гистологических изменений СОТК 43 больным с различными клиническими формами ГЦ мы провели морфометрическое исследование (таблица 3).

Таблица 3

Результаты морфометрии СОТК у больных с различными клиническими _ формами целиакии (п=43)._

Клинические формы Морфологические показатели

Высота ворсин (мкм) (X±SD) Глубина крипт (мкм) (X±SD) Отношение ворсина/ крипта (XiSD) Кол-во МЭЛ на 100 эпителиоци-тов (X±SD) Инфильтрация СОТК (балл) (X±SD)

Типичная (п=4) 189,5*6,8* 430,0±8,9* 0,4±0,01* 27,5±2,0* 2,5±0,5*

Латентная (п=20) 182,1±28,5* 455,8±23,0* 0,3±0,06* 31,1±4,4* 3,2+0,7*

Атипичная (п=10) 187,6±7,4* 471,1±8,9* 0,3±0,01* 30,7±3,8* 2,9±0,5*

Рефрактерная (п=4) 159,7±13,0* 476,5±12,8* 0,3±0,02* 34,2±2,2* 3,5±0,5*

Бессимптомная (п=5) 652,6±96,1 212,6±32,9 2,8±1,2 31,4±4,7* 1,6±0,5

Контроль (п=15) 793,8±101,5 214,6±21,1 3,6±0,6 6,1±1,9 1,1±0,3

* - р<0,01 при сравнении с контролем

Как видно из представленной таблицы, у больных с большинством клинических форм ГЦ при гистологическом исследовании отмечено достоверное (р<0,01) снижение высоты ворсин, углубление крипт, увеличение количества МЭЛ, а также повышение клеточной инфильтрации собственной пластинки СОТК. Исключение составили только больные с бессимптомной формой целиакии.

На основании проведенного морфометрического исследования гистологическую картину каждой клинической формы ГЦ мы проанализировали в соответствии с классификацией Marsh M.N.(1992) (таблица 4).

Таблица 4

Клинические формы ГЦ и степень морфологических изменений СОТК ___по Marsh M.N. (n=43).___

Клинические формы Стадия по Marsh M.N

Marsh I Marsh III В Marsh III С

Абс. % Абс. % Абс. %

Типичная (п=4) 0 0 2 50 2 50

Латентная (п=20) 0 0 8 40 12 60

Атипичная (п=10) 0 0 10 100 0 0

Рефрактерная (п=4) 0 0 3 75 1 25

Бессимптомная (п=5) 5 100 0 0 0 0

Всего 5 11,6 23 53,4 15 34,9

В результате проведенного анализа установлено, что бессимптомная форма ГЦ чаще представлена минимальными изменениями структуры СОТК и характеризуются лишь повышенным содержанием МЭЛ, что соответствует стадии Marsh I. Остальные клинические формы целиакии характеризовались более выраженными деструктивными изменениями СОТК, соответствующими стадиям Marsh III В и Marsh III С.

Однако небольшое количество наблюдений в этих ipynriax не давало убедительных оснований судить о высказанной закономерности. Вместе с тем, при сопоставлении данных, полученных при морфометрии у 43 больных, с классификацией по Marsh M.N, оказалось, что субтотальная атрофия соответствует стадии Marsh III В, а тотальная - Marsh III С. В этой связи проведен анализ гистологической картины СОТК всех 207 обследованных больных и предпринята попытка сопоставления ее в соответствии с критериями M.N. Marsh.

Установлено, что из 207 обследованных больных у 96 (46,3%) из них наблюдалась субтотальная атрофия, что соответствовало критериям Marsh III В, а у 99 (47,8%) - тотальная атрофия, что соответствовало критериям Marsh IIIC. У 7 (3,4%) больных с типичной формой ГЦ, длительно соблюдающих АГД, выявлены признаки дуоденита, а у 5(2,4%) с бессимптомной формой ГЦ - только увеличение числа МЭЛ (Marsh I).

Мы провели также анализ частоты выявления различных морфологических изменений СОТК в зависимости от варианта клинического течения целиакпи (при этом не учитывали 7 больных с типичной формой ГЦ, соблюдавших АГД, и имеющих морфологическую картину дуоденита). Полученные данные приведены в таблице 5.

Таблица 5

Морфологические изменения СОТК у больных с клиническими формами ГЦ

Гистологи- Клинические формы целиакии (п=200)

ческая Типичная Латентная Атипичная Рефрактерная Бессимптом-

характерис- (п=10) (п=167) (п- 13) (п-5) ная

тика (п=5)

Абс % Абс % Абс % Абс % Абс. %

Marsh I 0 0 0 0 0 0 0 0 5 100

Marsh III В 6 60,0 76 45,5 10 76,9 4 80,0 0 0

Marsh III С 4 40,0 91 54,5 3 23,1 1 20,0 0 0

При анализе полученных данных установлено, что тотальная атрофия (Marsh III С) встречается при типичной, латентной, атипичной и рефрактерной формах целиа-кии. Определенная тенденция к увеличению частоты тотальной атрофии отмечена у больных с латентной формой ГЦ, а субтотальная атрофия (Marsh III В) более характерна для атипичной (76,9%) и рефрактерной формы (80,0%) (р>0,05).

Только при бессимптомной целиакии обнаружены минимальные изменения СОТК, характерные для Marsh I.

С целью установления зависимости тяжести клинических проявлений СНВ от степени атрофии и площади поражения СОТК мы провели ряд аналитических сопоставлений. Так, в таблице 6 показана частота выявления СНВ у больных с различными клиническими формами ГЦ.

Таблица 6

Частота выявления СНВ при различных клинических формах ГЦ (п=200)

Ст. Клиническая форма целиакии

тяж. Типичная Латентная Атипичная Рефрактерная Бессимптомная

СНВ (п=10) (п=167) (п=13) (п=50 (п=50

Абс % Абс % Абс % Абс % Абс %

0 0 0 2 1,1 6 46,2 0 0 5 100

I 5 50 18 10,7 5 38,5 0 L о 0 0

II 3 30 81 48,5 2 15,3 1 20 0 0

ш 2 20 66 39,5 0 0 4 80 0 0

Нетрудно видеть, что отсутствие клинических симптомов мальабсорбции (СНВ 0) достоверно чаще встречалось у больных бессимптомной (х2=97,4, р<0,01) и атипичной (х2=47,37, р<0,01) формами целиакии по сравнению с латентной и типичной формами. При рефрактерной форме у всех больных установлена II или III ст. тяжести СНВ.

СНВ I ст. тяжести достоверно чаще наблюдался у больных с типичной формой по сравнению с латентной (%2=9,6, р<0,01) и одинаково часто встречался как у больных с типичной, так и атипичной формой (х2=0,02, р>0,05). При рефрактерной форме СНВ I степени тяжести не наблюдался.

Частота выявления СНВ II ст. тяжести оказалась достоверно выше у больных латентной формой целиакии по сравнению с атипичной (%2=4,07, р<0,05). Одинаково часто СНВ II ст. тяжести наблюдался у больных типичной, латентной и рефрактерной формой (р>0,05).

Наиболее тяжелая степень мальабсорбции (СНВ III степени тяжести) одинаково часто наблюдалась среди больных рефрактерной, типичной и латентной формой (р>0,05). Не выявлено признаков СНВ III степени тяжести у больных атипичной и бессимптомной формой ГЦ.

В таблице 7 сопоставлена степень тяжести СНВ с изменениями морфологической структуры СОТК.

Таблица 7

Особенности морфологических изменений СОТК у больных с различной ст. тя-

жести СНВ (п~200)

Гистологическая СНВ 0 ст. СНВ I ст. СНВ II ст. СНВ III ст.

характеристика N=13 № -28 N= =87 N= -72

Абс % Абс % Абс % Абс %

Marsh I 5 38,5 0 0 0 0 0 0

Marsh III В 8 61,5 19 67,8 39 44,8 31 43,1

Marsh III С 0 0 9 32,2 48 55,2 41 56,9

Из представленной таблицы следует, что при отсутствии клинических проявлений СНВ (СНВ 0) морфологическая картина в 38,5% случаев характеризовалась признаками Marsh I, а в 61,5% случаев - признаками субтотальной атрофии (Marsh III В). На первый взгляд имеется несоответствие между частотой выявления субтотальной атрофии и отсутствием клинических симптомов СНВ. Однако анализ показал, что 2 из 8 больных страдали латентной формой с малосимптомным течением, а 6 больных

- атипичной формой. Следует отметить, что частота выявления субтотальной атрофии (Marsh III В) при СНВ I ст. тяжести и при СНВ 0 ст. тяжести не имела достоверных различий (х2=0,16, р>0,05).

При СНВ I ст. тяжести достоверно чаще встречалась субтотальная атрофия (Marsh III В) по сравнению с СНВ II и III ст. тяжести (%2=4,49, р<0,05 и у„2=5,48, р<0,05

- соответственно). А при СНВ II и III ст. тяжести достоверно чаще мы наблюдали тотальную атрофию (Marsh III С).

С целью выявления взаимосвязи между показателями морфометрического исследования 43 больных и степенью тяжести СНВ мы провели корреляционный анализ по Спирмену. Установлена отрицательная корреляционная взаимосвязь между степенью тяжести СНВ и высотой ворсин (Rs= - 0,61, р<0,01), а также степенью тяжести СНВ и соотношением высота ворсины/глубина крипты (Rs = - 0,56, р<0,01). Более слабая взаимосвязь выявлена между степенью тяжести СНВ и количеством МЭЛ (Rs

= 0,40, р<0,01) и степенью лимфоплазмоцитарной инфильтрации (R, = 0,40, р<0,01). Не выявлено корреляционной взаимосвязи между степенью тяжести СНВ и глубиной крипт (Rs = 0,13, р>0,05).

Эти данные позволили установить, что более выраженные патологические изменения СОТК обуславливает более тяжелую степень тяжести СНВ.

Таким образом, при различных вариантах клинического течения целиакии могут наблюдаться сходные гистологические изменения СОТК. Начальные признаки поражения наблюдаются при бессимптомной целиакии. Степень атрофии СОТК в определенной мере отражает тяжесть СНВ. Несмотря на то, что в наших исследованиях отмечена эта зависимость, параллелизм между степенью структурных изменений СОТК и тяжестью СНВ можно проводить достаточно условно, так как для подобного утверждения необходимо иметь сведения о площади поражения тонкой кишки. Тем не менее, в наших исследованиях установлена прямая зависимость между глубиной поражения СОТК и степенью тяжести СНВ.

Особенности иммунного статуса больных глютенчувствнтсльной целиакнсй

Для изучения иммунного статуса у больных ГЦ исследовали содержание гете-рологнчных и аутологичных антител, сывороточных иммуноглобулинов и цитокинов у больных с впервые выявленной целнакией и в разные сроки соблюдения АГД.

Уровень антител к глиадину

Определение АГА и АТтТГ классов IgA и IgG проведено 104 больным ГЦ (85 женщин и 19 мужчин, средний возраст - 40,2±14,8 лет). Группу сравнения составили 30 больных СРК, а контрольную - 25 практически здоровых лиц, сопоставимых с об-. следуемой группой по возрасту и полу.

Повышение уровня АГА IgA отмечено у 93,2 % больных (97 из 104). Индивидуальные колебания повышенных значений находились в пределах от 32 до 370 МЕ/мл, и в среднем составили 121,7± 73,4 МЕ/мл. Среди больных с латентной и типичной формой ГЦ частота повышения АГА IgA составила 98,7% и 90% соответственно, и была достоверно выше по сравнению с другими формами ГЦ (р<0,01).

Уровень АГА IgG оказался повышенным у 83,6% (87 из 104) больных. Индивидуальные колебания повышенных значений находились в пределах от 26 до 340 МЕ/мл, и в среднем составили 103,8± 76,8 МЕ/мл. Повышение АГА IgG наблюдалось у 96% больных латентной формой целиакии, у 60% типичной и атипичной (р<0,05) и у 40% бессимптомной ГЦ (р<0,01). У единственного больного рефрактерной формой целиакии уровень АГА IgA был повышен до 25 МЕ/мл и АГА IgG - до 26 МЕ/мл.

Для характеристики иммунного ответа мы проанализировали повышенные концентрации АГА IgA и АГА IgG у больных с различными клиническими формами ГЦ. Индивидуальные колебания повышенных значений АГА IgA при латентной форме находились в пределах от 32 до 370 МЕ/мл и в среднем составили 136,7± 72,2 МЕ/мл. При атипичной форме средние значения повышенных показателей АГА IgA варьировали от 40 до 185 МЕ/мл (115,2±52,2 МЕ/мл). При типичной форме отмечались менее высокие средние значения (40,9±7,6 МЕ/мл), изменявшиеся в пределах от 30 до 51 МЕ/мл. Такие же низкие показатели АГА IgA отмечались у больных бессимптомной ГЦ (31 - 38 МЕ/мл, 33,6±3,7 МЕ/мл).

Тем не менее, у больных со всеми клиническими формами ГЦ они были достоверно выше соответствующих показателей у лиц контрольной группы (р<0,01).

При анализе повышенных показателей ATA IgG установлено, что наиболее высокий уровень наблюдался у больных с латентной формой целиакии (116,2±79,1 МЕ/мл, при индивидуальных колебаниях от 26 до 340 МЕ/мл). У больных с атипичной формой они и в среднем составили 92,6±26,5 МЕ/мл (62 - 134 МЕ/мл). Менее высокие уровни АГА IgG выявлены у больных с типичной и бессимптомной формами ГЦ (34,7±5,4 МЕ/мл и 27,5±0,7 МЕ/мл, соответственно), при индивидуальных колебаниях от 27 до 42 МЕ/мл и от 27 до 28 МЕ/мл, соответственно. При всех формах ГЦ средние показатели антител оказались выше, чем у лиц контрольной группы (р<0,01).

Таким образом, частота выявления и уровень повышения АГА существенно различались при клинических формах целиакии. Это указывало на различную реакцию иммунной системы и иммунокомпетентных клеток на повреждающее воздействие глютена на СОТК.

Уровень антител к тканевой трансглутаминазе

Уровень АТтТГ IgA оказался повышенным у 100 из 104 больных ГЦ (96,1%). В среднем он составил 82,9±57,9 МЕ/мл, а индивидуальные колебания находились в пределах от 18 до 280 МЕ/мл.

С целью выявления особенностей иммунного ответа на этот аутоантиген мы провели анализ частоты повышения АТтТГ классов IgA и IgG у больных с различными клиническими формами ГЦ. Частота повышенных значений АТтТГ IgA среди всех клинических форм ГЦ составила 80-100%. Повышенные уровни АТтТГ IgA отмечены у 100% больных латентной формой, у 90% - атипичной, у 80% типичной и бессимптомной ГЦ.

Повышенные уровни АТтТГ IgG обнаружены у 92,3% больных с впервые выявленной ГЦ, в среднем они составили 45,9±27,5 МЕ/мл и находились в пределах от 19 до 130 МЕ/мл. Наиболее высокая частота выявления повышенных значений АТ тТГ IgG оказалась у больных латентной (98,7%) и типичной формой (80%), реже - у больных атипичной (70%) и бессимптомной (60%) формами ГЦ. У единственного больного рефрактерной целиакией АТтТГ IgA составляла 88 МЕ/мл и АТ тТГ IgG -46 МЕ/мл.

Наиболее высокие уровни АТтТГ IgA наблюдались при латентной и атипичной формах ГЦ. В среднем они составили 82,5± 53,7 МЕ/мл и 97,8±67,8 МЕ/мл, при индивидуальных колебаниях от 26 до 280 МЕ/мл и от 38 до 240 МЕ/мл, соответственно. При типичной форме средние показатели составили 45,4±9,5 МЕ/мл, варьируя от 32 до 58 МЕ/мл, а при бессимптомной целиакии - 25,6+2,8 МЕ/мл (22 - 30 МЕ/мл).

Наиболее высокий уровень АТтТГ IgG также отмечался у больных латентной и атипичной формами ГЦ, составив 49,6±29,3 МЕ/мл и 36,1±14,8 МЕ/мл, при колебании показателей от 19 до 130 МЕ/мл и от 19 до 62 МЕ/мл, соответственно. У больных типичной и бессимптомной целиакией уровень АТтТГ был несколько ниже и составлял в среднем 29,5±4,3 МЕ/мл и 22,5±2,0 МЕ/мл, соответственно, при индивидуальных колебаниях от 25 до 37 МЕ/мл - при типичной и от 20 до 25 МЕ/мл - при бессимптомной форме ГЦ.

При всех формах ГЦ уровень антител тТГ IgA и тТГ IgG достоверно превышал соответствующие показатели в группе контроля (р<0,01).

Таким образом, частота выявления повышенных значений АТ тТГ IgA и IgG у больных ГЦ составила 96,1% и 92,3% соответственно, что оказалось выше по сравнению с АГА IgA и IgG (93,2% и 83,6%). Отмечена также более высокая частота обнаружения АТ тТГ IgA по сравнению с АГА IgA при всех формах целиакии. Это свиде-

тельствует о том, что метод определения аутологичных антител к тканевой трансглю-таминазе является более чувствительным в диагностике всех форм ГЦ.

Для выявления возможной связи между АГА и AT тТГ класса IgA и степенью атрофии СОТК мы сопоставили особенности гистологической картины 104 больных с концентрацией этих антител в сыворотке крови.

Установлено, что нормальное строение СОТК отмечалось у 4 больных с типичной формой ГЦ, длительно соблюдающих АГД. У всех 5 больных с бессимптомной целиакией выявлены незначительные изменения СОТК (Marsh I). Среди 78 больных латентной целиакией у 48 из них обнаружена тотальная атрофия (Marsh III С), а у остальных 30 - субтотальная (Marsh III В). Субтотальная атрофия (Marsh III В) выявлена у б, а тотальная (Marsh III С) - у 4 больных атипичной целиакией и у единственного больного рефрактерной формой ГЦ.

Методом ранговой корреляции Спирмена установлена прямая корреляционная зависимость как уровня АГА IgA (Rs =0,51, р<0,01), так и уровня AT тТГ IgA (Rs = 0,67, р<0,01) от степени атрофии СОТК.

Таким образом, более высокие концентрации АГА IgA и АТтТГ IgA предполагают и более выраженную атрофию слизистой оболочки тонкой кишки у больных ГЦ.

Динамика уровней цитокинов до и после лечения аглютеновой диетой

Под действием антигенных компонентов глютена, а также аутологичных структур - тканевой трансглютаминазы, ретикулина, эндомизия собственной пластинки СОТК со стороны иммунной системы развивается интегрированная реакция, приводящая не только к продукции антител, но и к повышенному синтезу цитокинов.

Проведена оценка уровня цитокинов (ИЛ-1|3, ФНО-а, ИЛ-4 и ИЛ-6) и их изменение на фоне АГД у 55 больных ГЦ (25 с впервые установленным диагнозом ГЦ и 30 больных, соблюдающих АГД). Контрольную группу составили 25 практически здоровых лиц, сопоставимых с обследуемой группой по возрасту и полу.

Среди больных с впервые установленной ГЦ 84% составили женщины (средний возраст 38,0±12,9 лет) и 16% мужчины (средний возраст 50,7±12,6 лет). Содержание ИЛ-1|3 оказалось повышенным у 23 из 25 больных этой группы (92%) и изменялось в пределах от 200 до 2250 пг/мл. Повышешше показатели ФНО-а выявлены у 80% (20 нз 25) больных с колебаниями от 85 пг/мл до 1200 пг/мл. Уровень ИЛ-6 повышался у 80% (20 из 25) больных, варьируя от 24 до 90 пг/мл. Повышение уровня ИЛ-4 наблюдалось у 68% (17 из 25) больных. Индивидуальные колебания составили от 60 до 2400 пг/мл.

Высокая частота выявления повышенных уровней ИЛ -1р, по сравнению с другими цптокинами свидетельствует об острофазовом ответе и начальной стадии воспа-лнтелыю-деструктпвных процессов, происходящих у больных с впервые диагностированной целиакией. Это положение подтверждают и наши данные. У 85% больных, строго соблюдающих АГД, отмечено снижение уровня ИЛ-1р до нормальных показателей (40,1±7,4 пг/мл), хотя у 15% из них они превышали контрольные значения.

Нами также проведен анализ уровня цитокинов в группах больных, строго соблюдающих диету (п=20) и периодически ее нарушающих (п=10). При строгом соблюдении АГД у 80% больных отмечалось снижение уровня ФНО-а и ИЛ-6. У остальных 20 % больных уровень этих цитокинов оставался повышенным. Следует заметить, что повышение уровня ИЛ-ip, ФНО-а и ИЛ-6 наблюдалось преимущественно у больных с частыми клиническими обострениями ГЦ и неполным восстановлением

СОТК, несмотря на строгое соблюдение АГД и снижение до нормы концентрации АГА и АТ тТГ. Исключение составил лишь ИЛ-4. Несмотря на длительное соблюдение АГД уровень этого цитокина оставался повышенным в пределах от 100 до 420 пг/мл, составив в среднем 241,0±84,8 пг/мл.

Таким образом, на фоне строго соблюдения АГД у подавляющего большинства больных ГЦ происходит снижение уровня ИЛ-lp, ФНО-а и ИЛ-6, что свидетельствует о стихании обострения и наступлении ремиссии заболевания. Повышение их уровня у некоторых из обследованных нами больных могло быть связано как с нарушениями иммунного ответа, так и с резистентным течением целиакии.

У всех 10 больных, нарушавших АГД, установлено повышение уровня ИЛ-1 р, ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-4. Индивидуальные колебания значений ИЛ-1 р находились у этих больных в пределах от 170 до 740 пг/мл и в среднем составили 320±176,7 пг/мл. Концентрация ФНО-а находилась в пределах от 80 до 300 пг/мл и в среднем составила 161±64,6 пг/мл. Повышение уровня ИЛ-6 в среднем достигло 39±14,4 пг/мл, при колебании индивидуальных значений от 20 до 70 пг/мл. Средние значения ИЛ-4 составили 456,5±160,1 пг/мл, при индивидуальных колебаниях от 300 до 800 пг/мл.

Проведенные исследования позволяют сделать заключение, что при обострении целиакии, вызванным нарушением АГД, у всех больных наблюдалось повышение ИЛ-ip, ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-4, сходное с таковым у больных с впервые выявленной ГЦ. Однако средние значения повышенных показателей их в период обострения целиакии были ниже, чем до начала лечения.

Таким образом, у больных нелеченной целиакией наблюдалось повышение в сыворотке крови цитокинов ИЛ-ф, ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-4. Этот факт подтверждает представление о ГЦ как воспалительном заболевании иммунной этиологии. Строгое соблюдение АГД приводило к постепенному снижению этих показателей, демонстрирует этиотропную роль АГД и дает возможность судить об эффективности лечения заболевания.

Алгоритм диагностики глютенчувствителыюй целиакии

В результате проведенных исследований нами разработан алгоритм диагностики клинических форм ГЦ (рис. 5).

Больным с клиническими симптомами заболевания кишечника или внекишечными манифестациями, свойственными ГЦ, необходимо без предварительного серологического тестирования, выполнить гистологическое исследование СОТК.

При обследовании лиц с повышенным риском ГЦ, без клинических симптомов заболевания кишечника, сначала исследуют в сыворотке крови АГА, ЭМА или АТтТГ. Лицам с повышенными титрами антител назначают ЭГДС с биопсией тонкой (двенадцатиперстной) кишки.

Диагноз ГЦ устанавливают на основании гистологического исследования, а клиническую форму - по характерным клиническим признакам.

Рисунок 5. Алгоритм диагностики целиакии

Медикаментозная терапия глютенчувствительной целиакии и критерии оценки ее эффективности

Основополагающим в лечении 207 больных целиакией, независимо от вариантов клинического течения, являлось строгое и пожизненное соблюдение АГД. Медикаментозное лечение было направлено на: а) коррекцию метаболических нарушений, возникающих в результате развития СНВ, б) устранение диареи и в) восстановление эубиоза кишечника.

Учитывая разнообразие клинических симптомов и степень выраженности СНВ при различных формах ГЦ нами применен дифференцированный подход к лечению в зависимости от ст. тяжести СНВ.

При СНВ I ст. тяжести назначали комплекс витаминов. Больным с признаками СНВ II ст. тяжести устраняли водно-электролитные нарушения и дефицит железа. При СНВ III ст. тяжести парентерально вводили препараты, содержащие цельный белок и смеси аминокислот. Помимо этого, им назначали глюкокортикостероидные гормоны. Схема терапии различных форм ГЦ представлена в таблице 8.

Таблица 8

Система лечения больных ГЦ в зависимости от клинической формы и тяжести СНВ

Бессимптомная Атипичная СНВ отсутствует Типичная Атипичная Латентная (малосимптомная) СНВ I ст. тяжести Типичная Атипичная Латентная СНВ II ст. тяжести Типичная Атипичная Латентная Рефрактерная СНВ III ст. тяжести

АГД 1- АГД 2. Лечение диареи и устранение дис-биоза 3. Поливитамины 1- АГД 2. Лечение диареи и устранение дисбиоза 3. Коррекция водно-электролитного обмена 4.Поливитамины 5. Лечение ЖДА, ос-теопороза и др. метаболических нарушений 1- АГД 2.Коррекция водно-электролитного и белкового обмена 3 .Кортикостероиды 4. Лечение диареи и устранение дисбиоза 5. Поливитамины 6. Лечение ЖДА, ос-теопороза и др. метаболических нарушений

На основании использования данной системы нами выделены следующие критерии оценки эффективности лечения ГЦ: 1) клинический; 2) морфологический; 3) иммунологический.

Клиническим критерием оценки эффективности лечения являлась динамика клинических симптомов. На фоне комплексного лечения у подавляющего большинства наблюдавшихся нами больных улучшилось общее состояние, прекратилась диарея и уменьшилась ст. тяжести СНВ.

Морфологическим критерием эффективности лечения являлась степень восстановления структуры СОТК по данным повторного гистологического исследования (спустя 6-12 мес). Полное восстановление структуры СОТК произошло у 37 больных (58,7%). Частичное восстановление морфологической картины наблюдалось у 9 (14,2%) больных. Однако, несмотря на строгое соблюдение АГД, у 15 больных

(23,8%) сохранялась субтотальная атрофия ворсинок. Тотальная атрофия наблюдалась у двух из них (3,2%).

Иммунологическим критерием служила динамика титров АГА и АТтТГ. При изучении динамики показателей уровня АГА и АТтТГ на фоне соблюдения АГД в течение от 1 года до 19 лет, оказалось, что через год частота выявления повышенных титров антител к глиадину снизилась до 51,5%, а частота выявления АТ тТГ IgA - до 27,7%. При строгом соблюдении АГД на протяжении 2-5 лет повышенные значения АГА IgA определялись лишь у 19%, а АТ тТГ IgA - у 11,9%. При более длительном соблюдении АГД (6-10 лет) частота выявления антител к глиадину снизилась до 13,3%, а к тТГ - до 6,6%. Через 19 лет у большинства пациентов уровень антител не превышал пороговые значения или вовсе считался нулевым.

Таким образом, у подавляющего большинства больных ГЦ соблюдение АГД ведет к постепенному снижению концентрации антител к глиадину и тТГ.

Особенности реабилитации и диспансерного наблюдешш

Для выработки рекомендаций по реабилитации и диспансерному наблюдению проведен анализ клинических симптомов, лабораторных показателей и морфологической картины 87 больных ГЦ. Сроки наблюдения - от 6 мес. до 31 года (общее количество обследований -155, наибольшее число - от 6 месяцев до 5 лет).

Одним из факторов успешной реабилитации является приверженность больных к соблюдению АГД. Исследования показали, что 72,4% больных (63 из 87) тщательно соблюдали аглютеновую диету в течение всего периода наблюдения. Постоянно сознательно нарушали АГД 16 (18,3%) больных. Трое больных (3,4%) в течение 2-х лет после установления диагноза целиакии строго соблюдали АГД, однако, в последующие 8-10 лет периодически нарушали ее. Пятеро больных (5,7%) после установления диагноза эпизодически нарушали диегу, однако в последующем, через несколько лет стали строго ее придерживаться.

Эти данные позволяют говорить о не высокой приверженности (комплаентности) соблюдению АГД, так как практически каждый четвертый пациент её не соблюдал, или периодически нарушал, что не способствовало успешной реабилитации. Для обоснования необходимости соблюдения АГД и оценки качества реабилитации больных проанализирована динамика клинических симптомов, лабораторных показателей и морфологической картины в зависимости от тщательности соблюдения диеты.

Динамика клинических симптомов, лабораторных показателей и морфологической картины больных, строго соблюдающих АГД

У 63 больных на фоне соблюдения АГД в сроки от 1 до 31 года в общей сложности выполнено 109 исследований в динамике (42 случая при обострении заболевания и 67 - в период клинической ремиссии).

Установлено, что тщательное соблюдение АГД на протяжении длительного периода, у большинства больных приводит к значительному клиническому улучшению. Это проявляется исчезновением диареи, уменьшением полифекалии и диспепсических расстройств, симптомов полигиповитаминозов и т.д.

Однако у части больных, тщательное и длительное соблюдение АГД не приводило к полной реабилитации, о чем свидетельствовали сохраняющиеся кашицеобразный стул, вздутие и боли в животе, а также другие клинические симптомы (таблица

Таблица 9

Динамика основных клинических симптомов у больных ГЦ на фоне _длительного соблюдения АГД__

Частота обнаружения симптомов, %

Клинические симптомы До 1 год 2-5 лет Более

лечения (п=29) (п=39) 6 лет

(п=63) (п=41)

Водянистый стул 50,8 6,8 * 5,1 * -

Кашицеобразый стул 46,0 48,2 # 51,2 # 51,2 #

Оформленный стул - 34,4 41,0 31,7

Запоры 3,2 10,3 # 5,1 # 17,0 #

Полифекалия 90,4 10,3* 2,5 * 4,8*

Диспепсические явления 34,9 6,8* 25,6 # 26,8 #

Вздутие живота 93,6 79,3 # 76,9 # 78,0 #

Боли в животе 52,3 27,5 ** 43,5 # 39,0 #

Симптомы полигиповитаминозов 87,3 37,9* 35,8* 41,4*

Парестезии 65,0 27,5 * 20,5 * 43,9 **

Судороги 60,3 17,2* 17,9 * 39,0 **

Отеки 49,2 - - -

Слабость 96,8 75,8 # 82,0 # 82,9 #

* X г> 3,84, р< 0,01; ** %3,84, р <0,05;

# %"< 3,84, р > 0,05 - при сравнении с результатами до лечения

Кроме этого, исследования показали, что тщательное соблюдение АГД на протяжении длительного срока оказывает положительное влияние на основные лабораторные показатели: повышаются уровни гемоглобина, сывороточного железа, общего белка и др., что свидетельствует о достаточно полном восстановлении функции всасывания тонкой кишки (таблица 10).

Таблица 10

Средние значения основных лабораторных показателей у больных ГЦ на фоне

соблюдения АГД

Средние значения лабораторных показателей (Х+8Б)

Показатели До лечения 1 год 2-5 лет Более 6 лет

(п=63) (п=29) (п=39) (п=41)

Гемоглобин, г/л 106,3±19,6 128,0±13,1 * 130,4±14,6 * 126,9±11,2 *

Сывороточное железо, мкмоль/л 10,1±5,4 14,1±3,7 * 15,6±5,4 * 15,4±5,1 *

Общий белок, г/л 63,6±10,0 72,3±8,5 * 74,9±4,9 * 72,8+6,7 *

Кальций, ммоль/л 2,1±0,3 2,3±0,2 * 2,4±0,4 * 2,4±0,2 *

Калий, ммоль/л 3,9±0,7 4,4±0,7 * 4,1±0,6 # 4,1±0,6 #

* - р < 0,01; ** - р < 0,05; # - р > 0,05 - при сравнении с результатами до лечения.

При анализе морфологических изменений СОТК установлено улучшение гистологической картины при соблюдении АГД, о чем свидетельствует достоверное увеличение количества больных с нормальной структурой СОТК по сравненшо с изменениями, выявленными до лечения (рис. 6).

100% 80% 60% 40% 20%

до лечения 1 год 2-5 лет более 6 лет !

сроки наблюдения I

■ тотальная атрофия и субтотальная атрофия □ норма

Рис. 6. Динамика морфологических изменений СОТК больных ГЦ на фоне длительного соблюдения АГД.

Исследования показали, что в течение первого года соблюдения АГД происходит значительное улучшение морфологической структуры СОТК, что выражается в достоверном уменьшении количества больных с тотальной атрофией и увеличением числа больных с нормальным строением СОТК. Однако в более поздние сроки наблюдения (более б лет) отмечается замедление темпов восстановления СОТК, о чем свидетельствует преобладание в группах обследуемых, лиц с субтотальной атрофий СОТК. Тотальная атрофия в течение всего периода наблюдения отмечалась у больных рефрактерной формой целиакии.

Анализируя всё вышесказанное, можно сделать вывод, что, несмотря на строгое и длительное соблюдение АГД, у 38,5% больных сохраняются клинические, лабораторные и морфологические изменения, свидетельствующие о неполной клинико-лабораторной и морфологической ремиссии.

Отсутствие полноценной клинико-морфологической реабилитации, несмотря на строгое соблюдение АГД, оказывает- отрицательное психологическое влияние на больных, особенно, когда на этом фоне наступают обострения заболевания, в связи с чем часть из них перестает соблюдать диету.

Динамика клинических симптомов, лабораторных показателей и морфологической картины у больных, не соблюдающих АГД

Для получения убедительных аргументов, обосновывающих необходимость продолжения соблюдения АГД несмотря на периодические обострения заболевания, проведено сравнение клинических симптомов 63 больных, соблюдавших и 24 больных, не соблюдавших АГД.

Установлено, что водянистый стул в группе больных, не соблюдающих АГД, встречался в 27,3%, а в группе, соблюдающих АГД - в 3,6 % (р<0,01). Достоверно чаще у больных, соблюдающих АГД, встречался оформленный стул, который наблюдался у 35,7 %, а у больных, не соблюдающих АГД, оформленный стул встречался с частотой 12,1% (р<0,05). У 51,5% больных, не придерживающихся АГД, наблюдалась полифекалия, с увеличением суточного объема стула более 500-800 мл (р<0,01). Диспепсические симптомы, вздутие и боли в животе, отмечались с одинаковой частотой, как у больных, соблюдающих АГД, так и у больных, нарушающих её. Достоверно чаще в группе больных, не соблюдающих АГД, встречались симптомы полигипови-таминозов, выявленные у 78,7% больных (р<0,01). Парестезии и судороги чаще беспокоили больных, не соблюдающих АГД, и наблюдались у 75,7% больных (р<0,01). Отеки не отмечались у больных, соблюдающих АГД, однако выявлялись в группе

больных, не придерживающихся строгой АГД. Слабость беспокоила больных в обеих группах с одинаковой частотой, превышающей 80,7%.

Таким образом, нарушение АГД сопровождается развитием основных клинических симптомов и синдромов, характерных для обострения ГЦ.

При сравнении лабораторных показателей СНВ установлено, что у 66,6% больных, не соблюдающих АГД, наблюдалось снижение гемоглобина, а у 18,1 % - снижение общего белка сыворотки крови (р < 0,01). Низкие показатели железа и кальция сыворотки крови отмечались соответственно у 36,3 % (р < 0,01) и 21,2 % больных (р < 0,05), нарушающих АГД.

У больных, не соблюдающих АГД, более значительно снижалась концентрация гемоглобина, общего белка, железа и кальция сыворотки крови, по сравнению с больными, строго соблюдающих АГД (р < 0,01).

При анализе морфологической картины СОТК у большинства больных, нарушающих АГД (66,7%) выявлены значительные изменения в структуре СОТК, характеризующиеся тотальной атрофией (р < 0,01), а у остальных 33,3% отмечалась субтотальная атрофия (р > 0,05). Среди больных, нарушающих АГД, ни у одного больного не наблюдалось восстановления структуры СОТК.

Таким образом, в результате динамического наблюдения за больными в течение от I года до 31 года, установлено, что соблюдение АГД способствует более полной реабилитации больных. Исчезали клинические симптомы ГЦ, приходили к норме или улучшались лабораторные показатели, восстанавливалась или улучшалась структура СОТК. Наоборот, нарушение АГД приводит к значительному ухудшение клинического состояния больных, лабораторных показателей и гистологической картины СОТК. Из вышеизложенного становигся ясно, что система реабилитации больных ГЦ должна включать как диагностические и терапевтические, так и организационные мероприятия, касающиеся маркировки безглютеновых продуктов.

Основной целью диспансерного наблюдения за больными ГЦ является контроль за соблюдением АГД, своевременное выявление и лечение аутоиммунных болезней, сопутствующих целиакии и её осложнений. Как следует из представленной схемы (рис.7), после установления диагноза ГЦ необходимо информировать больного о важности соблюдения АГД, по возможности проконсультировать у диетолога.

После выписки больного из стационара необходимо повторно обследовать его через 2 -3 недели в условиях поликлиники. У больных ГЦ, сопровождающимся СНВ, гастроэнтеролог должен оценить общее состояние и его трофологический статус пациента, а также провести контрольные анализы крови.

При улучшении объективных и лабораторных показателей рекомендуется повторное обследование в специализированном учреждении через 6 мес с целью проведения контрольного морфологического исследования СОТК и оценки иммунологического статуса с определением АГА, АЭМА или АТтТГ 1,™А и ^О. В случае отсутствия клинического и морфологического ответа на АГД следует исключить рефрактерную целиакию (спру), язвенный энтерит и онкологические болезни, в первую очередь, Т-клеточную лимфому тонкой кишки.

При последующих ежегодных диспансерных осмотрах врач должен собирать детальный «пищевой» анамнез, направленный на выявление пишевых погрешностей. Обследовать больного следует с учетом возможного появления у него аутоиммунных нарушений, онкологических заболеваний или рефрактерной спру.

Рис 7. Алгоритм диспансерного наблюдения за больным ГЦ

Повторное проведение биопсии показано в случае клинического ухудшения состояния больного (снижения веса тела, появления диареи, синдрома мальабсорбции) и/или выявления повышенных титров специфических антител. При нормальном строении СОТК или улучшении гистологической картины необходимо обследовать больного на наличие сопутствующих заболеваний поджелудочной железы и желче-выводящих путей и др. органов пищеварения. В случае отсутствия улучшения гисто-

логической картины СОТК необходима консультация диетолога для выявления неосознанного нарушения АГД, а также обследование больного с целью исключения осложнений целиакии, рефрактерной спру и онкологических заболеваний.

Одним из ключевых моментов в адаптации больного к новому образу жизни является социальная защищенность в виде установления степени нетрудоспособности. В настоящее время в России это является единственной гарантией для получения льготных лекарственных средств, а также денежных дотаций, необходимых для приобретения безглютеновых продуктов.

Выводы

1. Среди 802 больных с патологией тонкой кишки, находившихся на лечении в ЦНИИГ с 1993 по 2007гг, глютенчувствительная целиакия (ГЦ) установлена у 207 человек, т.е. у 25,8 %. Выделено 5 клинических форм ГЦ: латентная (у 80,7%), типичная (у 8,2%), атипичная (у 6,3%), рефрактерная (у 2,4%) и бессимптомная целиакия (у 2,4%).

2. При морфологическом исследовании СОТК выявлена коррелятивная связь между степенью ее атрофии и тяжестью СНВ. Установлена отрицательная корреляционная связь между степенью тяжести СНВ и высотой ворсин (Rs= - 0,61, р<0,01), а также между степенью тяжести СНВ и соотношением высота ворсины/глубина крипты (Rs = - 0,56, р<0,01). Выявлена прямая связь между степенью тяжести СНВ и количеством МЭЛ (Rs = 0,40, р<0,01) и степенью лимфоплазмоцитарной инфильтрации (Rs = 0,40, р<0,01). Не обнаружено отчетливой связи между степенью атрофии СОТК и вариантами клинического течения целиакии. У больных с различными вариантами клинического течения целиакии могли наблюдаться сходные гистологические изменения СОТК. Тем не менее, начальные признаки ее поражения встречались только у больных с бессимптомной целиакией.

3. Частота выявления и титр антител к глиадину (АГА) зависели от особенностей клинического течения целиакии. Повышенные значения АГА IgA особенно часто наблюдались у больных типичной (90,0%) и латентной (98,7%) формами, несколько реже - у больных атипичной (70%) и бессимптомной (60%) целиакией. Повышение АГА IgG отмечено у 60% больных тишиной, 96% -латентной, 60% - атипичной и 40% - бессимптомной формой. Концентрация этих антител в IgA и IgG при типичной форме болезни превышала контрольные значения в 7,3 и 3 раза соответственно, при латентной - в 24,4 и 10,5 раза, при атипичной - в 20,5 и 8,4 раза и бессимптомной - в 6 и 2,5 раза соответственно.

4. Частота выявления и титр антител к тканевой трансглютаминазе (АТтТГ) при ГЦ зависели от клинической формы заболевания. Среди больных типичной целиакией повышение AT тТГ IgA и IgG отмечалось у 80% , латентной целиакией - у 100% и 98,7%, атипичной - у 90% и 70% и бессимптомной - у 80% и 60%, соответственно. Концентрация AT тТГ IgA и IgG у больных типичной целиакией превышала контрольные значения в 10,8 и 17,3 раза, у больных латентной целиакией - в 19,6 и 29, 1 раза, атипичной - в 23,2 и 21,2 раза и бессимптомной - в 6 и 13,2 раза, соответственно. Более высокая частота выявления и титр АТтТГ по сравнению с АГА подтверждает более высокую чувствительность АТтТГ для диагностики всех клинических форм ГЦ, включая бессимптомную.

5. Установлена прямая корреляционная связь между уровнем АГА IgA (Rs = 0,51, р<0,01) и AT тТГ IgA (Rs = 0,67, р<0,01) и степенью атрофии СОТК. Эти данные позволяют на основании титра этих антител судить о степени выраженности па-

тологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки и предполагать наличие бессимптомной ГЦ у лиц с незначительным повышением концентрации АТ.

6. У больных нелеченной целиакией наблюдалось повышение в сыворотке крови цитокинов: ИЛ-1 р, ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-4, и их снижение на фоне лечения АГД. Эти данные подтверждают представление о целиакии как воспалительном заболевании иммунной этиологии, демонстрируют этиотропную роль глютена и позволяют судить об эффективности лечения и прогнозе заболевания.

7. Из 209 больных, поступивших в клинику с хронической диареей, морфологически подтвержденная цслиакия выявлена у 35 (16,9%) больных, что позволяет отнести хроническую диарею к одному из факторов риска ГЦ.

8. Из 61 больного с железодефицитной анемией неясной этиологии, морфологически подтвержденная целиакия установлена у 29 (47,5%). У 16,6% обследованных больных ЖДА являлась единственным проявлением целиакии. Применение АГД у всех больных привело к повышению уровня железа в сыворотке крови и гемоглобина.

9. Среди 37 женщин с нарушением репродуктивной функции, связанной с первичным бесплодием, невынашиванием беременности и генетическим инфантилизмом у 14 (37,8%) обнаружено повышение уровня антител к тТГ и у четырех из них (10,8%) при гистологическом исследовании СОТК выявлена целиакия. Длительное применение АГД при бесплодии, ассоциированном с целнакией, может способствовать восстановлению репродуктивной способности.

10. Лечение больных целиакией зависит от особенностей клинической картины. Больным с диарейным синдромом, помимо соблюдения АГД, показано последовательное применение кишечных антисептиков и пробиотиков, регуляторов моторики и адсорбентов. Больным с СНВ 'должно проводиться дифференцированное патогенетическое лечение в зависимости от степени тяжести мальабсорбции, направленное на восстановление нарушенного обмена веществ. Для обеспечения более полной и быстрой реабилитации больных с СНВ III степени тяжести и рефрактерной формой ГЦ следует приметать кортикостероиды.

11. Комплексное лечение в стационаре приводит к уменьшению клинических симптомов и нормализации лабораторных показателей СНВ: в 32,3% он отсутствует, в 62,5% отмечается СНВ I ст. тяжести и только в 2,5% - СНВ II ст. тяжести. Через 1 год соблюдения АГД у 37,9% больных происходит полное восстановление структуры СОТК, а в сроки до 5 лет - у 64,1% из них. Снижение до нормального уровня АГА ^А и АТтТГ ^А в сроки наблюдения до 1 года происходит у 48,8% и 72,3% больных, а в сроки до 5 лет у 81% и 88,1% - соответственно.

12. По данным длительного динамического наблюдения установлено, что только 72,4% больных тщательно соблюдают АГД, 9,3% - не достаточно строго придерживаются диеты, а 18,3 % больных отказались от её соблюдения, что отражается на качестве реабилитации больных ГЦ.

13. Несмотря на строгое следование АГД у 38,5% больных наблюдались обострения заболевания, которые характеризовались появлением клинических и лабораторных симптомов мальабсорбции и морфологическими изменениями СОТК, свойственными ГЦ. Причинами недостаточной эффективности лечения могли служить неосознанное нарушение АГД, связанное с отсутствием маркировки продуктов, системы обеспечения больных безппотеновыми продуктами или рефрактерное течение болезни.

Практические рекомендации

1. С целью улучшения диагностики целиакии больным с хронической диареей, ЖДА неустановленной этиологии и первичным бесплодием необходимо исследовать АГА и/или АТтТГ в сыворотке крови. При положительных серологических тестах - назначать множественную биопсию (не менее 3-х фрагментов) СОТК.

2. Для диагностики латентной и атипичной целиакии следует применять серологический тест с АТтТГ IgA, т.к. при этих формах повышение антител к тТГ встречается наиболее часто.

3. Оценками эффективности лечения больных ГЦ должны служить: 1) клинический критерий (полная клинико-лабораторная ремиссия у больных типичной, латентной и атипичной целиакией и частичная - у больных с рефрактерной целиакией), 2) гистологический критерий (полное восстановление или заметное улучшение морфологической структуры СОТК у больных типичной, латентной, атипичной и бессимптомной целиакией и частичное - у больных рефрактерной целиакией), 3) иммунологический критерий (снижение титра АГА и АТтТГ под влиянием лечения).

4. Система реабилитации больных ГЦ должна включать: а) диагностические (ранняя диагностика с учетом особенностей клинического течения заболевания), б) терапевтические (соблюдение АГ'Д и медикаментозная коррекция в зависимости от степени тяжесги СНВ) и в) организационные мероприятия (введение маркировки безглютено-вых продуктов и создание системы обеспечения больных ГЦ продуктами, не содержащими плотен).

5. Система диспансерного наблюдения за больными ГЦ должна включать: а) контроль за соблюдением АГД, б) определение степени ограничения трудоспособности, в) своевременное выявление аутоиммунных и онкологических болезней, г) диагностику и лечение сопутствующих заболеваний.

Список работ, опубликованных но теме диссертации

1. Сабельникова Е.А. Глютенчувствительная целиакия. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №4. 2008. стр. 39-49.

2. Парфенов А.И., Гудкова Р.Б., Крумс Л.М., Сабельникова Е.А. Частота целиакии у больных хронической диареей. Терапевтический архив. № 9. 2003. стр. 55-60.

3. Сабельникова Е.А., Парфенов А.И., Крумс JIM., Гудкова Р.Б., Сиваш Э.С., Чику-нова Б.З., Фирсова Л.Д., Быкова C.B. Распространенность целиакии среди больных с хронической диареей. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №3. 2004. стр. 31-34.

4. Парфенов А.И., Сабельникова Е.А., Крумс Л.М., Хомерики С.Г., Чикунова Б.З., Сиваш Э.С. Микроскопический колит - причина торпидного течения целиакии. Терапевтический архив. Том 77. №2. 2005. стр. 80-81.

5. Сабельникова Е.А., Парфенов А.И., Нейман К.П., Голованова Е.В. Взаимосвязь между целиакией и хроническими заболеваниями печени. Гепатология. №2. 2005 стр. 11-15.

6. Крумс Л.М., Лавров A.B., Сабельникова Е.А., Оробей Ю.А., Лаврова Т.Е., Царе-городцева Т.М., Гудкова Р.Б., Парфенов А.И. Целиакия: современные методы диагностики и терапии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №6. 2004. стр. 64-74.

7. Парфенов А.И., Сабельникова Е.А., Нейман К.П., Голованова Е.В. Целиакия и печень. Терапевтический архив. №1. 2006. стр. 70-73.

8. Сабелышкова Е.А, Парфенов А.И, Крумс Л.М, Гудкова Р.Б. Целиакия как причина железодефицитной анемии. Терапевтический архив. №2. 2006. стр. 45 - 48.

9. Крумс Л.М, Сабелышкова Е.А, Гудкова Р.Б. Целиакия у больных пожилого и старческого возраста. Клиническая геронтология. №9. 2006. стр. 32-33.

Ю.Парфенов А.И, Сабелышкова Е.А, Крумс Л.М, Гудкова Р.Б. Глютенчувстви-тельная целиакия и профилактика аутоиммунных и онкологических заболеваний. Терапевтический архив. №2.2007. стр.5-11.

11. Парфенов А.И, Сабельникова Е.А, Крумс JI.M. Варианты клинического течения целиакии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №6. 2006. стр. 108-114.

12. Крумс Л.М, Сабельникова Е.А. Парфенов А.И. Нутритивная поддержка у больных мальабсорбцией. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. Л°3. 2007. стр. 45-49.

13. Парфенов А.И. Крумс Л.М, Сабельникова Е.А, Гудкова Р.Б, Сиваш Э.С, Потапова В.Б, Чикунова Б.З. Глютсновая энтеропатия - междисциплинарная патология. Методические рекомендации. Москва. 2006.23 с.

14.Гудкова Р.Б, Крумс Л.М, Жукова CT, Сабельникова Е.А. Соотношение цитоки-нов и выработки специфических антител при глютеновой энтеропатии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №1. 2002. стр. 128.

15. Сабелышкова Е.А, Парфенов А.И, Полева Н.И, Быкова С.В, Чшсунова Б.З. Частота выявления целиакии у больных хронической диареей. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №1. 2003. стр.166.

16.Царегородцева Т.М, Сабелышкова Е.А, Парфенов А.И. Содерлание цитокинов прн глютеновой энтеропатии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №1. 2003. стр.168.

17. Сабелышкова Е.А, Крумс Л.М, Зсленикин С.А, Гудкова Р.Б, Чикунова Б.З. Целиакия у больных с хронической диареей. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №5. 2003. стр.145.

18. Гудкова Р.Б, Парфенов А.И, Крумс Л.М, Сабельникова Е.А, Чикунова Б.З. Антитела к глиадину и тканевой трансглютаминазе. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. №2-3. 2003. стр. 48.

19. Парфенов А.И, Крумс Л.М, Сабелышкова Е.А, Гудкова Р.Б. Показатели реабилитации больных глютеновой энтеропатией. I Международная конференция «Современные аспекты реабилитации в медицине». Армения - Россия. 2003. 23-25 октября. Ереван. 2003. стр. 280.

20. Гудкова Р.Б, Чикунова Б.З, Сабельникова Е.А. Иммунологическая диагностика целиакии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №1. 2004.стр. 97.

21. Сабельникова Е.А, Чикунова Б.З, Быкова С.В, Мельников H.A. Атипичная целиакия - актуальная проблема энтерологии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. № 1. 2004. стр.106.

22. Сабельникова Е.А, Крумс Л.М, Гудкова Р.Б. Целиакия - междисциплинарная проблема. Альманах «Гастроэнтерология - 2004». Минск. 2004. стр.139 -144.

23. Сабельникова Е.А, Парфенов А.И, Быкова С.В, Гудкова Р.Б, Мельников H.A. Диагностика «скрытых» форм целиакии и сочетанных с ней заболеваний. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. № 2-3. 2004. стр.127.

24. Потапова В.Б, Гудкова Р.Б, Парфенов А.И, Сабелышкова Е.А, Ульянова В.В. Ультраструктура лимфоцитов слизистой оболочки тонкой кишки при целиакии. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. №2-3.2004. стр.116.

25. Парфенов А.И., Круме JI.M., Сабельникова Е.А. Современная концепция, дефиниция и классификация целиакии. Тезисы V съезда научного общества гастроэнтерологов России и XXXII сессии ЦНИИГ. 3 -6 февраля, Москва. 2005. М: Анахарсис. -

2005. стр. 473-475.

26. Сабельникова Е.А. Внекишечные проявления глютеновой энтеропатии. Тезисы V съезда научного общества гастроэнтерологов России и XXXII сессии ЦНИИГ. 3 -6 февраля, Москва- 2005. М: Анахарсис. 2005. стр. 485 - 486.

27. Сабельникова Е.А. Внекишечные манифестации при целиакии. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. №1-2.2005. М.123

28.Парфенов А.И., Крумс JI.M., Сабельникова Е.А. Целиакия: дефиниция и классификация. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. №1-2. 2005. М.107

29.Гудкова Р.Б., Сабельникова Е.А., Крумс Л.М. Парфенов А.И. Специфический иммунный ответ в диагностике целиакии среди больных с хронической диареей. В кн.: «Актуальные вопросы гастроэнтерол. в терапии и хирургии». Выпуск 2. Рязань-Москва. 2005. стр.27-34.

30. Сабельникова Е.А., Полева Н.И., Гудкова Р.Б. Железодефицитная анемия - типичный симптом целиакии. Тезисы VI съезда научного общества гастроэнтерологов России. М. «Анахарсис». 2006. стр.170.

31. Крумс Л.М., Сабельникова Е.А. Парфенов А.И. Нутритивная поддержка у больных мальабсорбцией. Тезисы VI съезда научного общества гастроэнтерологов России. М. «Анахарсис». 2006. стр.161-162.

32. Белостощсий Н.И., Сабельникова Е.А., Парфенов А.И. Активность кишечных ферментов в биоптатах тонкой кишки больных целиакией. Тезисы VI съезда научного общества гастроэнтерологов России. М. «Анахарсис». 2006. стр.149.

33. Неман К.П., Голованова Е.В., Сабельникова Е.А. Первичный билиарный цирроз и целиакия. Тезисы VI съезда научного общества гастроэнтерологов России. М. «Анахарсис». 2006. стр.169.

34. Сабельникова Е.А. Частота выявления целиакии среди больных гипохромной анемией. Материалы 8-ого Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкг-Петербург-Гастро-2006». Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. №1-2.

2006. М 134.

35.Гудкова Р.Б., Парфенов А.И., Потапова В.Б., Сабельникова Е.А., Крумс Л.М. Нарушения метаболизма коллагена 4 типа при целиакии. В кн.: Тезисы докладов VII съезда Научного общества гастроэнтерологов России, 20-23 марта 2007, Москва. Приложение №1 к журналу Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.

2007. стр. 284-285.

36. Сабельникова. Е. А., Крумс. Л. М., Парфенов. А. И., Полева. Н. И., Гудкова. Р. Б., Хомерики С. Г. Хроническая диарея и внекишечные манифестации при целиакии. В кн.: Тезисы докладов VII съезда Научного общества гастроэнтерологов России, 20-23 марта 2007, Москва. Приложение №1 к журналу Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2007. стр.306-307.

37. Лычкова А.Э., Парфенов А.И., Крумс Л.М., Сабельникова Е.А., Полева Н.И. Электромоторная активность желудочно-кишечного тракта при целиакии. В кн.: Тезисы докладов VII съезда Научного общества гастроэнтерологов России, 20-23 марта 2007, Москва. Приложение №1 к журналу Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2007. стр.293-294.

38. Крумс Л.М., Сабельникова Е.А., Парфенов А.И. Варианты клинического течения целиакии, диагностика и лечение. Материалы 9-ого Международного Славяно-

Балтийского научного форума «Санкг-Петербург-Гастро-2007» Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. №1-2. 2007. стр. 60.

39. Гудкова Р.Б., Потапова В.Б., Парфенов А.И., Сабельникова Е.А. Взаимосвязь ауто-антител с хроническим течением целиакии. Тезисы VIII съезда НОГР, М., 2008. Приложение №1 к журналу Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2007. стр. 189-190.

40. Сабельникова Е.А., Серова Т.И., Царегородцева Т.М. Иммунный статус при целиакии. Тезисы VIII съезда НОГР, М., 2008. Приложение №1 к журналу Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2007. стр. 198-199.

Список изобретений

1. Патент № 2293989, зарегистрированный в Государственном реестре изобретений Российской Федерации. Способ диагностики глютеновой энтеропатии / Лазебник Л.Б., Гудкова Р.Б., Парфенов А.И., Потапова В.Б., Сабельникова Е.А., Крумс Л.М., Лычкова А. Э.; заявитель и патентообладатель - Центральный научно - исследовательский институт гастроэнтерологии. Заявка № 2005121695. Приоритет изобретения 12 июля 2005 г.

2. Патент № 2324189, зарегистрированный в Государственном реестре изобретений Российской Федерации. Способ прогнозирования течения глютеновой энтеропатии / Гудкова Р.Б., Парфенов А.И., Потапова В.Б., Сабельникова Е.А., Крумс Л.М., заявитель и патентообладатель - Центральный научно - исследовательский институт гастроэнтерологии. Заявка № 2006138695. Приоритет изобретения 03 ноября 2006 г.

Список сокращений

АГА — антитела к глиадину

АГА IgA - антитела к глиадину iwacca IgA

АГА IgG - антитела к глиадину класса IgG

АГД - аглютеновая диета

АРА — антиретикулиновые антитела

AT тТГ - антитела к тканевой трансглютаминазе

AT тТГ IgA - антитела к тканевой трансглютаминазе класса IgA

AT тТГ IgG - антитела к тканевой трансглютаминазе класса IgG

БП - безглютеновый продукт

ГЦ - глютенчувствительиая целиакия

ЖДА - железодефицитная анемия

ИМТ - индекс массы тела

МЭЛ - межэпителиальные лимфоциты

СНВ - синдром нарушенного всасывания

СОТК - слизистая оболочка тонкой кишки

СРК - синдром раздраженного кишечника

тТГ - тканевая трансглютаминаза

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ЭМА - антитела к эндомизию

Отпечатано ООО "Тильзит - полиграф" тел. 234-61-60 8-916-232-80-30 заказ от 21.10.2008 г. Тираж 100 экз.

Интерес к изучению хронических заболеваний кишечника связан с ростом заболеваемости данной патологией во всем мире [22,38,39,46].

Глютенчувствительная целиакия (ГЦ) — заболевание тонкой кишки, характеризующееся развитием гиперрегенераторной атрофии слизистой оболочки тонкой кишки в ответ на введение глютенсодержащих злаковых продуктов (пшеницы, ржи, ячменя и овса) у лиц, генетически предрасположенных к заболеванию. Несмотря на длительную историю изучения заболевания, многие вопросы, касающиеся основных аспектов проблемы, остаются недостаточно изученными.

Миф о целиакии как о редком заболевании постепенно развеялся благодаря применению современных методов диагностики, и в настоящее время по разным оценкам около 1% населения страдает этим заболеванием [142, 213,255].

Не уточнены группы риска и частота выявления в них ГЦ, в первую очередь среди пациентов с хронической диареей [202,356], железодефицитной анемией неясной этиологии [256,364],- первичным бесплодием [175,389] и другой патологией [32,391,487 и др.].

Многообразие вариантов клинического течения, а также отсутствие классификации, охватывающей основные клинические формы заболевания; включая атипичные, бессимптомные и латентные, создают значительные сложности для ранней диагностики целиакии [43,185,243,249 и др.]. Недостаточное знакомство практикующих врачей с этим заболеванием приводит к тому, что даже при типичном течении диагноз устанавливается в среднем, через 11,7 лет [154]. Несвоевременное назначение адекватного этиотропного лечения ухудшает прогноз заболевания, а также увеличивает частоту аутоиммунных и онкологических осложнений [67,99].

Морфологическое исследование является основным методом, диагностики целиакии. В то же время постановка диагноза целиакии и неправомерное назначение аглютеновой диеты (АГД), больным на основании только серологических проб или неправильной интерпретации гистологических изменений, приводит не только к гипердиагностике заболевания, но и затрудняет дальнейшую лечебную тактику [26]. В связи с этим необходимо уточнение чувствительности и специфичности скрининговых серологических методов диагностики ГЦ, а также определение возможной их взаимосвязи с морфологическими изменениями слизистой оболочки* тонкой кишки=(СОТК) и вариантами клинического течения заболевания.

Этиотропное лечение целиакии предполагает строгое и пожизненное соблюдение АГД. Однако соблюдение только диетических рекомендаций не всегда приводит к быстрой клинической ремиссии и зачастую требует дополнительной медикаментозной коррекции [149,302,432,462]. В то же время многообразие вариантов клинического течения ГЦ обосновывает необходимость разработки дифференцированных подходов ^ к лечению. В настоящее время, обоснованность и продолжительность медикаментозной терапии, а также критерии оценки её эффективности, в зависимости от клинической формы заболевания не разработаны.

Отдаленные результаты и прогноз заболевания во многом; зависят от тщательности соблюдения АГД. Недостаточная осведомленность врачей и диетологов о составе продуктов питания, содержащих «скрытый» глютен, отсутствие производства в России безглютеновых продуктов (БП); с соответствующей маркировкой, создают значительные сложности соблюдения больными АГД. Дороговизна и трудность приобретения БП зарубежного производства ограничивают их применение, а необходимость пожизненного соблюдения АГД приводят тому, что часть больных периодически её нарушает. Поэтому одной-из важных проблем при целиакии является медико-социальная адаптация больных к новому образу жизни с необходимостью пожизненного соблюдения АГД.

В России отсутствуют система и общепризнанные рекомендации по реабилитации больных целиакией. Анализ зарубежной литературы также показывает расхождение во взглядах на эту проблему, а многие рекомендации не основаны на фактических данных [439]. Всё вышеизложенное позволяет говорить об отсутствии системы реабилитации и диспансерного наблюдения за больными ГЦ и обосновывает необходимость её разработки.

Таким образом, отсутствие в России клинической классификации ГЦ, противоречивость данных по распространенности её в популяции, а также сведений о её частоте среди групп риска, отсутствие морфологических и иммунологических характеристик в зависимости от клинических форм заболевания, а также алгоритма обследования и лечения больных ГЦ, системы реабилитации и диспансерного наблюдения, предопределили актуальность и обосновали необходимость данного исследования.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Выявить особенности клинической картины и морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки у больных с различными формами глютенчувствительной целиакии; разработать дифференцированные методы лечения и систему диспансерного наблюдения.

ЗАДАЧИ

1. Определить частоту выявления целиакии среди больных с хронической диареей, железодефицитной анемией неясной этиологии и нарушением репродуктивной функции.

2. Изучить особенности клинических проявлений и. разработать клиническую классификацию глютенчувствительной целиакии.

3. Выявить особенности морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки при различных формах целиакии.

4. Определить особенности иммунного статуса у больных с различными клиническими формами целиакии по уровню антител к глиадину (АГА), тканевой трансглютаминазе (АТтТГ) и цитокиновому профилю сыворотки крови.

5. Оценить влияние базисной терапии (аглютеновой диеты) и медикаментозного лечения на клиническое течение, морфологические изменения слизистой оболочки тонкой кишки и иммунный статус больных целиакией.

6. Разработать дифференцированный подход к лечению в зависимости от клинических форм целиакии и предложить критерии оценки его эффективности.

7. Разработать рекомендации по реабилитации и диспансерному наблюдению за больными целиакией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

• Впервые предложена клиническая классификация ГЦ с выделением 5 основных форм: типичной, латентной, рефрактерной, атипичной и бессимптомной и установлена частота их выявления среди общей популяции больных целиакией. Показано, что типичная (классическая) форма ГЦ встречается только в 8,2% случаев, а наиболее распространенной формой является латентная форма, которая была выявлена в 80,7 % случаев.

• Впервые выявлена частота ГЦ среди больных с факторами риска, включая лиц с хронической диареей, железодефицитной анемией неясного генеза и нарушением репродуктивной функции, что обосновывает необходимость более углубленного обследования таких пациентов с целью раннего выявления заболевания.

• Определена взаимосвязь между тяжестью клинических проявлений при ГЦ и гистологическими изменениями СОТК: более выраженным структурным изменениям в СОТК соответствует тяжелая степень СНВ.

• Впервые показано, что наиболее тяжелая степень мальабсорбции (СНВ III степени тяжести) достоверно чаще наблюдалась среди больных с рефрактерной формой по сравнению с типичной (р<0,05) и одинаково часто с латентной формой. В то время как для больных с атипичной формой ГЦ характерна более легкая степень СНВ.

• Впервые установлены частота и уровень повышения антител к глиадину (АГА) и тканевой трансглютаминазе (АТтТГ) класса IgA и IgG при различных клинических формах ГЦ. Наиболее часто повышение титра ATA IgA отмечалось у больных с типичной и латентной формой, а наиболее высокие уровни концентрации АГА IgA были выявлены при латентной и атипичной формах. Наибольшая частота повышения уровней АТтТГ IgA определялись при латентной и атипичной формах. Для этих форм были характерны и более высокие титры антител по сравнению с другими формами.

• Разработан алгоритм диагностики, направленный на выявление ГЦ как среди больных с клиническими симптомами заболевания кишечника, так и среди пациентов групп риска, в том числе и на ранних стадиях заболевания с минимальными изменениями в СОТК.

• Разработаны критерии оценки эффективности терапии и предложена схема дифференцированного лечения в зависимости от клинической формы ГЦ.

• Разработана система реабилитации и диспансерного наблюдения за больными ГЦ, заключающаяся в динамическом контроле за качеством соблюдения АГД и способствующая своевременному выявлению аутоиммунных заболеваний и профилактике осложнений ГЦ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Предложенная классификация с выделением клинических форм ГЦ позволяет более целенаправленно оценить клинические симптомы заболевания, включая латентное, атипичное и бессимптомное течение и существенно улучшить качество диагностики.

2. Знание особенностей клинического течения ГЦ позволяет диагностировать заболевание на более ранних стадиях, своевременно назначать этио-тропное лечение, что способствует быстрой реабилитации больных и улучшает прогноз заболевания.

3. Установленная частота различных клинических форм изменяет традиционное представление о ГЦ как о редком заболевании, так как типичное течение встречается только у 8,2% больных, в остальных случаях клиническая картина не укладывается в классическое представление об этом заболевании.

4. Целенаправленное обследование лиц в группах риска с применением скриннинговьтх методов, способствует выявлению и своевременному лечению латентных и атипично протекающих форм ГЦ.

5. Отмечается параллелизм между степенью атрофии СОТК и степенью тяжести СНВ.

6. Разработанный алгоритм диагностики облегчает диагностический поиск, включая группы риска, ориентирует врача на выявление ГЦ на ранних стадиях.

7. Разработанные критерии оценки эффективности терапии позволяют объективизировать лечебный процесс, в том числе в зависимости от клинической формы ГЦ.

8. Предложенный алгоритм диспансерного наблюдения за больными ГЦ дает возможность пролонгировать клиническую ремиссию заболевания и способствует профилактике осложнений.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Глютенчувствительная целиакия протекает в виде различных клинических форм: типичной, латентной, рефрактерной, атипичной и бессимптомной. Наиболее часто встречается латентная форма, наиболее редко — рефрактерная и бессимптомная.

2. Высокая частота выявления целиакии среди больных с хронической диареей, железодефицитной анемией и нарушением репродуктивной функции позволяет отнести их в группу риска и рекомендовать активное выявление целиакии среди данной категории больных.

3. Не отмечается отчетливой взаимосвязи между вариантами клинического течения целиакии и степенью атрофии слизистой оболочки тонкой кишки: При различных вариантах клинического-течения могут наблюдаться сходные гистологические изменения в слизистой оболочке тонкой кишки, но начальные признаки поражения СОТК могут свидетельствовать о наличии бессимптомной целиакии.

4. Частота выявления и уровень повышения, антител к глиадину (АГА IgA и АГА IgG) и тканевой трансглютаминазе (АТтТГ IgA и IgG) различаются в зависимости от клинической формы целиакии.

5. Лечение больных целиакией должно осуществляться дифференцированно в зависимости от степени тяжести синдрома нарушенного всасывания и клинической формы заболевания. Оценка эффективности лечения должна осуществляться по клиническим, иммунологическим и гистологическим критериям.

6. В основе реабилитации и диспансерного наблюдения за больными целиакией лежит контроль за соблюдением АГД и своевременное выявление аутоиммунных болезней, сопутствующих целиакии и профилактика осложнений.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертационной работы опубликовано 40 научных работ, из них 10 статей - в ведущих рецензируемых изданиях, 1 методические рекомендации. Приоритетность полученных результатов подтверждена двумя патентами (№ 2293989 от 12 июля 2005 г., № 2324189 от 03 ноября 2006 г.)

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

• Наиболее значимые результаты исследования внедрены в научно-практическую работу клинических отделений в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы.

• По материалам диссертации опубликованы- методические рекомендации МЗ РФ «Глютеновая энтеропатия — междисциплинарная, патология» (М., 2006):

• Основные положения и выводы, исследования используются в лекциях, при проведении семинаров и научно-практических конференций для врачей г. Москвы и России.

• По результатам исследования получено 2 патента.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации представлены, обсуждены и опубликованы в материалах международных и отечественных конференций и съездов:

• научные сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (ежегодно с 2002 по 2008 гг.);

• Международный Славяно-Балтийский научный форум — «Гастро -2003-2008», (Санкт-Петербург);

• 1 международная конференция "Современные аспекты реабилитации в медицине" (Ереван, 2003)

• V, VI, VII, VIII, Съезды Научного общества гастроэнтерологов России (Москва; 2005 -2008);

• XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2007)

• II Национальный конгресс терапевтов (Москва, 2007)

• VI Московская Ассамблея «Здоровье столицы» (Москва, 2007)

• Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Ученого Совета Центрального научно - исследовательского института гастроэнтерологии (20 июня 2008 года).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, изложения материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Список литературы включает 496 источников, из которых 49 отечественных и 447 иностранных авторов. Диссертация изложена на 323 страницах, иллюстрирована 62 таблицами и 41 рисунком. Основные положения исследования и выводы полностью отражены в опубликованных работах.

262 Выводы

1. Среди 802 больных с патологией тонкой кишки, находившихся на лечении в ЦНИИГ с 1993 по 2007гг, глютенчувствительная целиакия (ГЦ) установлена у 207 человек, т.е. у 25,8 %. Выделено 5 клинических форм ГЦ: латентная (у 80,7%), типичная (у 8,2%), атипичная (у 6,3%), рефрактерная (у 2,4%) и бессимптомная целиакия (у 2,4%).

2. При морфологическом исследовании СОТК выявлена коррелятивная связь между степенью ее атрофии и тяжестью СНВ. Установлена отрицательная корреляционная связь между степенью тяжести СНВ и высотой ворсин (Rs= - 0,61, р<0,01), а также между степенью тяжести СНВ и соотношением высота ворсины/глубина крипты (Rs = - 0,56, р<0,01). Выявлена прямая связь между степенью тяжести СНВ и количеством МЭЛ (Rs = 0,40, р<0,01) и степенью лимфоплазмоцитарной инфильтрации (Rs = 0,40, р<0,01). Не обнаружено отчетливой связи между степенью атрофии СОТК и вариантами клинического течения целиакии. У больных с различными вариантами клинического течения целиакии могли наблюдаться сходные гистологические изменения СОТК. Тем не менее, начальные признаки ее поражения встречались только у больных с бессимптомной целиакией.

3. Частота выявления и титр антител к глиадину (АГА) зависели от особенностей клинического течения целиакии. Повышенные значения АГА IgA особенно часто наблюдались у больных типичной (90,0%) и латентной (98,7%) формами, несколько реже - у больных атипичной (70%) и бессимптомной (60%) целиакией. Повышенные значения АГА IgG наблюдались у 60% больных типичной, 96% -латентной, 60% - атипичной и 40% - бессимптомной формой. Концентрация этих антител в IgA и IgG при типичной форме болезни превышала контрольные значения в 7,3 и 3 раза соответственно, при латентной — в 24,4 и 10,5 раза, при атипичной - в 20,5 и 8,4 раза и бессимптомной - в 6 и 2,5 раза соответственно.

4. Частота выявления и титр антител к тканевой трансглютаминазе (АТтТГ) при ГЦ зависят от клинической формы заболевания. Среди больных типичной целиакией повышение AT тТГ IgA и IgG отмечалось у 80% , латентной целиакией — у 100% и 98,7%, атипичной — у 90% и 70% и бессимптомной - у 80% и 60%, соответственно. Концентрация AT тТГ IgA и IgG у больных типичной целиакией превышала контрольные значения в 10,8 и 17,3 раза, у больных латентной целиакией - в 19,6 и 29, 1 раза, атипичной — в 23,2 и 21,2 раза и бессимптомной - в 6 и 13,2 раза, соответственно. Более высокая частота выявления и титр АТтТГ по сравнению с АГА подтверждает более высокую чувствительность АТтТГ для диагностики всех клинических форм ГЦ, включая бессимптомную.

5. Установлена прямая корреляционная связь между уровнем АГА IgA (Rs = 0,51, р<0,01) и AT тТГ IgA (Rs = 0,67, р<0,01) и степенью атрофии СОТК. Эти данные позволяют на основании титра этих антител судить о степени выраженности патологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки и предполагать наличие бессимптомной ГЦ у лиц с незначительным повышением концентрации AT.

6. У больных нелеченной целиакией наблюдалось повышение в сыворотке крови цитокинов: ИЛ-10, ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-4, и их снижение на фоне АГД. Эти данные подтверждают представление о целиакии как воспалительном заболевании иммунной этиологии, демонстрируют этиотропную роль аглютеновой диеты и позволяют судить об эффективности лечения и прогнозе заболевания.

7. Из 209 больных, поступивших в клинику с хронической диареей, морфологически подтвержденная целиакия выявлена у 35 (16,9%) больных, что позволяет отнести хроническую диарею к одному из факторов риска целиакии.

8. Из 61 больного с железодефицитной анемией неясной этиологии, морфологически подтвержденная целиакия установлена у 29 (47,5%). У 16,6% обследованных больных ЖДА являлась единственным проявлением целиакии. Применение АГД у всех больных привело к повышению уровня железа в сыворотке крови и гемоглобина.

9. Среди 37 женщин с нарушением репродуктивной функции, связанной с первичным бесплодием, невынашиванием беременности и генетическим инфантилизмом у 14 (37,8%) обнаружено повышение уровня антител к тТГ и у четырех из них (10,8%) при гистологическом исследовании СОТК выявлена целиакия. Длительное применение АГД при бесплодии, ассоциированном с целиакией, может способствовать восстановлению репродуктивной способности.

10. Лечение больных целиакией зависит от особенностей клинической картины. Больным с диарейным синдромом, помимо соблюдения АГД, показано последовательное применение кишечных антисептиков и пробиотиков, регуляторов моторики и адсорбентов. Больным с СНВ должно проводиться дифференцированное патогенетическое лечение в зависимости от степени тяжести мальабсорции, направленное на восстановление нарушенного обмена веществ. Для обеспечения более полной и быстрой реабилитации больных с СНВ III степени тяжести и рефрактерной формой ГЦ следует применять кортикостероиды.

11. Комплексное лечение в стационаре у всех больных приводит к уменьшению клинических симптомов и нормализации лабораторных показателей СНВ: в 32,3% он отсутствует, в 62,5% отмечается СНВ I степени тяжести и только в 2,5% - СНВ II степени тяжести. Через 1 год соблюдения АГД у 37,9% происходит полное восстановление структуры СОТК, а в сроки до 5 лет - у 64,1% больных. Нормализация уровня АГА IgA и АТтТГ IgA в сроки наблюдения до 1 года происходит у 48,8% и 72,3% больных, а в сроки до 5 лет у 81% и 88,1% - соответственно.

12. По данным длительного (до 30 лет) динамического наблюдения установлено, что только 72,4% больных тщательно соблюдают АГД, 9,3% - не достаточно строго придерживаются диеты, а 18,3 % больных отказались от её соблюдения, что отражается на качестве реабилитации больных ГЦ.

13. Несмотря на строгое следование АГД в 38,5% случаев наступали обострения заболевания, которые характеризовались появлением клинических и лабораторных симптомов мальабсорбции или отсутствовало полное восстановление СОТК. Причинами недостаточной эффективности лечения могли служить неосознанное нарушение АГД, связанное с отсутствием маркировки продуктов, системы обеспечения больных безглютеновыми продуктами или рефрактерное течение болезни.

Практические рекомендации

1. Оценками эффективности лечения больных ГЦ должны служить: 1) клинический критерий (полная клинико-лабораторная ремиссия у больных типичной, латентной и атипичной целиакией и частичная - у больных с рефрактерной целиакией), 2) гистологический критерий (полное восстановление или заметное улучшение морфологической структуры СОТК у больных типичной, латентной, атипичной и бессимптомной целиакией и частичное - у больных рефрактерной целиакией), 3) иммунологический критерий (снижение титра АГА и АТТГ под влиянием лечения).

2. Система реабилитации больных ГЦ должна включать следующие аспекты: диагностические (ранняя диагностика с учетом особенностей клинического течения заболевания); терапевтические (соблюдение АГД и медикаментозная коррекция в зависимости от степени тяжести СНВ) и организационные (введение маркировки безглютеновых продуктов и создание системы обеспечения больных ГЦ продуктами, не содержащими глютен).

3. Система диспансерного наблюдения за больными ГЦ должна включать: а) контроль за соблюдением АГД, б) определение степени ограничения трудоспособности, в) своевременное выявление аутоиммунных и онкологических болезней, г) диагностику и лечение сопутствующих заболеваний.

4. С целью улучшения диагностики целиакии больным с хронической диареей, ЖДА неустановленной этиологии и первичным бесплодием необходимо исследовать АГА и/или АТТГ в сыворотке крови. При положительных серологических тестах — назначать множественную биопсию (не менее 3-х фрагментов) СОТК.

5. При подозрении на латентную и атипичную формы целиакии показано применение серологических тестов (АТтТГ IgA), так как при этих формах наиболее часто и в высоких титрах отмечается повышение антител к тканевой трансглютаминазе.