Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Глюкокортикоидная регуляция иммунитета и ее роль в лечении перитонита

г - - т Е В С Т И Ф Е Е В А Оксана Вячеславовна

» 9 ДПР 1В96

ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ

ИММУНИТЕТА И ЕЕ РОЛЬ В ЛЕЧЕНИИ ПЕРИТОНИТА

На правах рукописи

14.00.27 — хирургия

14.00.36 — иммунология и аллергология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА —1996

Работа выполнена в Московской медицинском стоматологическом институте.

Научные руководители:

доктор медицинских имук', профессор Б. С. Брискин

доктор медицинских наук, профессор К. Н. Прозоровская.

О ф н ц и а л ь и ы е оппоненты: доктор медицинских наук, профееор Р. X. Васильев, • член-корреспондент РАЛШ, доктор медицинских наук, профессор В. И. Литвинов.

Ведущая организация:

Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова.

& » 1996 г. в

защита состоится «с1*" » с 19»0 г. в часов

на заседании диссертационного совета Д.084.08.03 при Московском медицинском стоматологическом институте (Москва, 103473, ул. Делегатская, д. 20/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института (Москва, ул. Вучетича, д. 9).

«М > а п/ г&м

Автореферат разослан «/У » 1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор мед. наук, профессор

Б. М. УРТЛЕВ

СВ'-'ДЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Лечение болы пи с перитонитом до настоясего Бремени остается актуальной проблемой абдоминальной xiîpyprnn в связи с высокой летальностью и больпим числом послеоперационных осложнений, не имеющих зачетной тенденции к снижению (В.С.Савельев, 1987; Б.Л.Савчук, 1987; Ю.В.Стручков, 1987; В.К.Госткцев, 1989; Э.В.Луцевич, 1990; Ю.М.Панцурев, И.В.Ярема, 1991; В.М.Буянов, 1993; Mandell et al., 1989; üystrcm Рег-Olof, 15G0; Sanderson P.J., 1993).

В настоящее время доказана ведуцая роль нарупений иммунного гомесстаза в развитии перитонита и послеоперационных ослсгленкй. Операционная травма и наркоз усугубляет иммунодефицитное состояние (Ш.М. Сулемандли, 1990; C.U. Бегоулоз , 1S91; А.Г.Еебури^ви-ли, 1992; К.Г.Яесткоз и соавт., 1993; И.В.Нестерова и соавт., 1994; Hanson G.C., 1988; Gllnz W. et al., 1989; Kevin N. et al., 1989).

Вместе с тем установлено, что любой инфекционный процесс, в том числе и перитонит, сопровождается активизацией функции гипо-таламо-пагофиз-адреналовой системы с последующим повышением уровней глисокортикоздов (ГК) в !фози .Операционная травма и наркоз усугубляют эндокринный дисбаланс (П.П.Голиков, 1988, 1989; A.B.Концевой и соазт., 1989; Г.А.Рябоз и соавт., 1989; А.И.Бобков и соавт., 1992).

Следовательно, перитонит как острое воспалительное заболевание представляет собой хирургический стресс, который характеризуется мнсофактсрностьа стрессорных воздействий. К эндогенным стресссрным факторам, связанным с инфекционным и воспалительны;« процессами, присоединяется такие экзогенные стрессорнке фа:стори, как оппрацноннач травма и наркоз.

Между тем, кног чисгеннлд! работами доказано,- что

стресс-гормоны кортизол и АКТГ оказывают ксцное депрессивное воздействие на иммунитет (Е.Е.Соыичева и соавт., 1S91; Р.А.Беловолоса, 1692; Nathan 1989; Swyers James, 1S89; Khansari, 1990).

Таким образом, иммунодефицитное состояние больных с перитонитом может быть обусловлено не только дефектом иммунной системы (истинный иммунодефицит), но и супрессивным воздействием ГК на иммунитет (глюкокортикоидная иммуносупрессия).

Вместе с тем, при оценке иммунного статуса больных с перитонитом не принимается во внимание повреждающее воздействие ГК на иммунную систему. До сих пор совершенно не изучены механизмы гяю-кокортикоидной иммуносупрессии, ке раскрыты взаимосвязи медду ис-тидным и глюкокортикаидным иммунодефицитом, не установлено какой вид иммунодефицита определяет форму и течение перитонита.

Правильная оценка иммунного статуса с учетом глюкокортикопд-ной иммуносупрессии имеет большое значение для прогнозирования течения и исхода перитонита и для обоснования иових, более эффективных схем иммунокоррегахни, которые будут направлены ке только на увеличение числа и функциональной активности laaiyiraoH системы (что не всегда бывает эффективным из-за продол:,аюцегося Еялуко-депрессивного действга глхкокортигаздоз), но л на подавление глз-кокортикоипной иммуносупрессик. " .

дi . i sic w: i íti

í;?;^ '- oöcc::o2iii:e и разрайот;ш прогностических критериев и i¡p;:];u:r.o;-. i:a ос;;овалил госквдэзаааЗ• мшиил сис-

тол: ruroi ль -к^почечихд! на кмцуЕктот.

&JÄV-Bi ксскзяадоде:

1.Научить кммуно-эпдолриккьй статус и выявить особенности

иммуно-эндокринных взаимоотнозений у больных с различными формами перитонита и течением послеоперационного периода.

2.Исследовать на организменном и клеточном уровнях механизмы реализации повреддаюцего эффекта глюкокортикоидов на иммунитет у больных с перитонитом.

3.Изучить активность эндогенной ачтиглюкокортикоидной систе-ш, ингибирукяцей эффект глюкокортикоидов у больных с перитонитом.

4.Исследовать влияние юдсушсоррэтирущих препаратов на формирование гакакортикоидной ¡гзгуносупрессии и систему антиглюко-кортикоидной залщты при перитоните.

5. Разработать новые схемы пммупокоррекции с учетом воздействия на глюкокортикоидную кммуносупресата.

Научная иозкЬиа ксслодовшпгя

Впервые установлены разные механизмы иммунных нарушений у больных с перитонитом, обусловленные дефектом иммунитета и глюко-кортикоидной и!,2<унссупрессией.

Впервые дана сценка состояния глитокортикоидной и эндогенной антиглюгазкортшсоидной системы защиты на организменном и клеточном уровнях у больных с различными формами перитонита и течением послеоперационного периода.

Выявлены разные типы нимуншзэидскринных 'нарушений у больных с перитонитом з вазясгсгасти от фермы вайолеванкя и течения послеоперационного периода. Определены критерии оценки икмуно-зндо::-ргыного статуса у больных с перитонитом и их прогностическая значимость .

Впергио еыявлокы кехенввди влхзпшя различных иымуиексрриги-руюпих препзратоз и актпбкотпкоз па состояние гликокортккоздной п антнглококсртккоидпой систем при перитоните.

Обоснованы новые схе:ял игыунокоррекцки у больных с перитонитом с учетом воздействия на гяококортикгаднае ц Бвтипвококортико-кдшо механизмы и стимуляции эндогенной антигзжокортиковдной системы защити.

Еракхлчгскоэ вцгчэниэ работа

Разработаны и предложены критерии оценки поврегдавдзго эффекта ГК на иммунитет по состояния гдвкокортикоидной и антиглзко-кортикоидной систем.

Разработана система оценки иммунного статуса у больных с перитонитом с учетом повреждающего аффекта ГК и состояния антиглэ-кокортикоиднон системы зацкты.

Созданы типы иммуно-эндокринных взаимосвязей, '-тределящце форму, течение, исход перитонита и показания к коррекци" истинного и глюкокортикоидного иммунодефицита.

Установлено влияние различных имаунокоррнгирущих препаратов и антнбжгагксз на глакскортиковдную и антш\шажортЕкоиднуя системы.

Предложена и апробирована новая схеыа иммунокоррекгш больных с перитонитом в послеоперациогном периоде с учетом глгкокор-тикоидкой 1:ммуносупресспи, что псзгол::ло улучшить результаты лечения бОЛЬ'ЧК.

Ссиьгииэ ЕОЛК-СгГЛГЗ, КДОйаШО ПЛ Я-^—ггу

1 Л:ммуноде£пцитиое состояние бальных с перитонитом обусловлено дефектеи имаунной скстеы; к глягагартикоидной • супрессией.

2. Глэ^корткшидназ ю^-уносулрессая определяется кск ггажо-корт;;:;оидк1йс; механизмами, таз; и состоянием эндогенной антиглзм«>-кортпко-.щной системы задаты.

3. Нарушения кммуно-эндокринного статуса определяют течение.

исход перитонита, осложненное течение послеоперационного периода и показания к различным видам иммунсксррекции.

4. К\<мунокорригнрую!цие препараты и антибиотики различно влияют на иммунный статус, глюкокортикоидные и антиглюкокортикоидные механизмы, что необходимо учитывать при их назначении.

5.Предложенная схема иммунскоррекции с учетом глюкокортико-идной иммукосупрессии является патогенетически обоснованной и позволяет улучшить результаты лечения.

Впбдреннз результатов в практику

Разработайте и патогенетически обоснованные схемы иммуно-коррекции больных с перитонитом с учетом глюкокортикоидной имму-носупрессии используются з лечебной работе в хирургических отделениях ГКБ 50 и г.Москвы, что позволило улучшить результаты лечения больных.

Результаты исследования включены в программу усовершенствования врачей на кафедре хирургических болезней стоматологического факультета },2.'СИ ид.H.A.Семашко.

Апробация дксссргсции

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на ¡конференции молодых ученых Ы(СЛ im.H.A.Семашко з г.Москве в 1993г, на конференции "Экстренны хирургия заболеваний и повреждений органов брючной полости" в г.!.(ь!ткди в 1993г, на III Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии в г.Самаре в 1994 г, конференции "Современная фармакотерапия внутренних болезней в полн-лсм и старческом возрасте" з г.Рязани в 1934Г, пленуме проблемной комиссии по нестлахной хирургии в г.Челябинске в 1995г.

- о -

По материалам диссертации опубликовано 8 работ, перечень которых представлен в конце- автореферата.

ССъеи у. структура работа &:ссертация изложена на . листах машинописного текста и состоит из введения,5 глав заключена, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 15 рисунками и 21 таблицами.

Библиографический указатель содержит 243 работы отечественных и зарубежных авторов.

• МАТЕРИАЛ И шгода ИССЛЕДОВАНИЯ . Проведен анализ результатов клинической и лабораторной диагностики и лечения 214 больных с различными формами перитонита : возрасте от 18 до 75 лет, поступивших в хирургические отделен® Городской клинической больницы Н 50 с 1092 по 1995 год. Осноено( число пациентов находилось в трудоспособном возрасте (72,4%), Больные с локализованной формой перитонита, составом 33,2% (7: больной), с распространенной формой - 66,8% (143 человека). У 5; белъпих (24,7%) отмечалось осложненное течение послеоперационное периода (абсцессы, нагноение раны).

Частыми причинами перитонита явглись деструктивный алпевдк цит (37,9%), прободная язва желудка к 12-персткой иски (19.5Г-) острый деструктивный холецистит (15,оХ) (Табл. 1).

Зсси боло:аь! с перитоните-.; на 1, 3, 7, 14 супах поело опора и«»: псогсд.п:: ксолслогаздк к&г/шюго статуса и состояния ко,-/?* УС-.тюХ 1: систем.

ЬИссАедоДО'ИЯ и^упптета ькскахи: . - сцовка юличоотва Т-лим&идегав, Т-хелгсрод и Т-сукргссорс моноклонанькхк азтитзл ¿«¿уш "БгсораЫз" (Германия) 'г

Таблица 1

Рйспр;дслси;:з болыпах з еавгсяиоста от нозологических форы заболевания

к распространенности перитонита

!:о:о:юг!псс::ся форма агболггзгш локхпсозгжшЛ перитонит распространенный перитонит

• незаполненное осложненное течеапе зеего больнш неосложнешюс течение осложненное течение всего больных

абе. с/ /'Э сбс. в/ /а £бс. % абс. % абс. % абс. %

острый аппевд.'цлт | 23 10,6 0 3 2Э 13,5 46 21,3 6 2,6 52 24,4

острый холсцлетат | 12 5,7 13 5,3 24 11,6 4 2 4 2 8 4

Пр0б0ДНаЯ Я323 | гкслудха и 12-п.) 9 - - 9 4 31 14 3 1,5 34 15,5

астра:: кишечная непроходимость • - • - - 17 8 3 1.5 20 9,5

ущемленная гри::;а - - 2 0,9. 2 0,9 - - 2 0,9 2 0,9

перфоративная опухоль желудка к кишечника - _ 5 2 5 2

травма органон зхиБота - - - • - - 9 4 5 2,5 14 6,5

прочие причины 4 '2 0 0 2 0,9 7 3,1 в 3 2 0,9 8 3,9

Всего 214 43 22,5 23 10,7 71 33,2 113 52,8 30 14 143 66,8

методу А.В.Червопского (1937).

- оценка функциональной активности Т-лимфоцитов в РБТЛ на ФГА по индексу стимуляции (КС).

- определение количества В-лимфоцитов в реакции непрямой иц-мунофлооресценции (НИФ) с поливалентными антисыворот'каыи (Coons А.Н. et al., 1941).

- исследование функциональной активности В-лимфоцитов по уровняй иммуноглобулинов крови классов А, М, G (Mancini 6.М. et al., 1965).

- исследование фагоцитарной активности нейтрофилов (И.Я.Се-ребрийский, М.А.Антонова, 1950) с определением фагоцитарного ин-д^.теа (ФИ), фагоцитарного числа (ФЧ) и коэффициента г~вераенности фагоциюза (КЗ).

II.Оценка глюкокортикоидной системы включала:

- определение в плазме крови уровней кортизола и АКТГ ради-оиммуккь:мн методам: (Tovey К.С. et al., 1984).

- исследование активности истинных глюкокортикоидных рецепторов II типа (ГКР-II), реализующих эффект глюкок-ртикоидоз (Ю.Н.Новикова, 1982).

-.определение кортизолрезпстенткой фракции! лимфоцитов (КРСЛ) с поморю кортизоллитического теста (В.П.Пацаш, 1S30).

- изучение этапов формирования гср-шнорогистентксюти лк-^о-цптоь ь FStL as СГА с гормонами (Е.С.ЧернуЕёнз» и соавт., 1S31). .

III. 0::гнла антстляшчсртзаюгдао;!; сксте-ш вксзчаса:

- оп;>-';дглеккэ в плазме крови уровней кэртпзолсвяеызаацгго г-.сй/--:и;ь (КСТ) мзтодсы элекрофсроза в полиакриламидном геле (Н.псзсл V. et al., 1S77).

- исследование активности глзкокортикоздньи рецепторов III

типа (ГКР-III), ингибирующих эффект глюкокортикоидов (П.П.Голиков, 1988).

За норму приняты показатели в группе практически здоровых сотрудников и доноров (55 человек).

Результаты исследований'обработаны методом вариационной статистики (А.И.Венчиков и соавт., 1974) с использованием корреляционного анализа (И.А.Ойвин, 1960).

Для поиска взаимосвязей мелду изменениями различных параметров использован метод многсфакторного регрессионного анализа по програ\!Ме "КИсгс^ай" на ЭВМ ШМ РС-486.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ПССДЦЕОВАШЛ! И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1Л&му1:оз!1дсир1П!:ий1 статус у большл; с перзгтонитом

1.1. Гл:::^с::орт:с;с:гд!шэ ыо^ажзми и эндогенная анпгглккокорст-котщиая система сагзггы у больных с пор}гго:штом

По налим данным уровни кортизола и АКТГ в 1 сутки после операции у больных с перитонитом превышали норму, особенно при распространенной форме заболевания (1220±130 нмоль/л и 120±11,0 нг/л при норме 352±41,0 нмоль/л и 60,0±10,0 нг/л). Неосложненное течение послеоперационного периода сопровождалось снижением уровней ГК, а при ослогленном течении отмечаюсь дальнейшее повышение уровней ГК.

Оценка глякисортикоздной рецепции проводилась по активности ГКР-II,содержанию Г»РФЛ и этапам формирования гормонорезистентнос-ТИ ЛИМФОЦИТОВ.

По иатм данным, активность ГКР-11 снижена у больных с локализованной и распространенной формами перитонита(1,1±0,1 и 0,8±0,09 при норме 2,0±0,15).Нормализация ее отмечалась лишь при неослабленном течении послеоперационного периода.

Содержание КРФЛ превышало норму у больных с локализованной и, особенно, распространенной формой перитонита (85,0±9,0Z и C0,3±S,8Z при норме 40,2±2,4Х). Снижение его до нормы наблюдалось только при несслолшенном течении послеоперационного периода.

I и II этапы гормоноревистектности, которые свидетельствует о снижении числа ГКР-П и их способности к восстановлению, наблюдаются у больных с локализованной формой перитонита.

III и IV этапы, указывающие на истощение рецепторного аппарата, отмечаются у больных с распространенной формой заболевания.

Таким образом, констатировано нарастание кортизолреБистент-ности. Высокие уровни ГК в сочетании с нарастанием гормонорезис-тентности указывают на повреждающее воздействие ГК на иммунитет, что является одной из причин распространенности воспалителькогс процесса в брюкной полости и развития послеоперационных осложнений.

Эффект ГК во многом зависит от активности антиглажокортико-идной системы, которая ЕКЕочазт кортизолсвязывающий глобулин -КСГ (оргаиизманный уровень) и ГКР-Ш, ингибирующие эффект ГК н; клеточке:,: уровне. Между тем работ,освещающих отнесения глюкокор-тикоидной и антиглюгакортккоидной активности у больных с перитонитом мы не встретили.

По назпм данным, содер:,^ние КСГ и активность ГКР-Ш енжек; у больных с локализованной (464±50,О при норме 525±00,0нмоль/л : 0,66±0,07 при норме 1,4±0,11) и, особенно, распространенной форм перитонита (400±50,0нмоль/л и 0,32±0,03). При кеослшшенном тече нии послеоперационного периода уровни КСГ и активность ГКР-П jjpeB^zajui норму на 7-14 сутки после операции.При осложненной те ченки уровни КСГ и активность ГКР-III оставались ниэшам.

Таким образом, благоприятнее течение перитонита связано со стимуляцией антиглклеокортикоидной системы, ингибируюцей повреждающий эффект ГК на функции иммунной системы.

Следовательно, гомялексная сценка глвкокортикоидных и антиг-лшекортикоидкых механизмов на организменнсм и клеточном уровнях позволяет прогнозировать течение перитонита, опасность развития гпойно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде и ставит вопрос о коррекции этих нарушений.

1.2.Пс:сс^лгз-е 1:ииупол£г:г:сскс;1 ржкпкягосга у балыка с пе-ретспетси

Цри изучении иммунологической реактивности у больных с перитонитом было выявлено 4 типа иммунограгм с различными вариантами иммунного ответаСТабл.2).

И^гмуногрела I типа хараотернзозатась высоким иммунорегуля-торккм индексом оа счет преобладали Т-хелпс-роа и снижения числа Т-супрссссров. Зга адекватная рзгкцкя 1:ммунной системы на антиген с незначительным ешкениеи некоторых нкмунологич^ких показателей п их полным восстановлением на 3 или 7 сутки после операщ— наблюдалась у больных с локализованной формой перитонита и неослож-ненным течением послеоперационного периода.

II тип кммунограид! отличался снижением иммунорегуляторного индекса за счет уменьпения числа Т-хелперов. Наблюдает я снижение функциональной активности В-клеток и фагоцитов, что создает условия для развития осложнений в послеоперационном периоде.

Иммунограмму III типа отличал низкий иммунорегуляторный индекс, обусловленный снижением числа Т-хелперов и увеличением количества Т-супрессоров.Установлено угнетение функции В-лимфоцитов и фагоцитов, что способствует распространенности воспалительного

Таблица 2

ТИПЫ ИМЛУНОГРАММ У БОЛЬНЫХ С ПЕРИТОНИТОМ

Показатели I тип II ТИП III ТИП IV тип

С04+, % 41,614,4 35,7±3,8 31,2*3,5 31,1±3,5

СЮ+, % 9,0Ю,9 12,511,3 13,1±1,4 13,711,5

СЭ4+/С08+ 0,2±0,02 0,35±0,03 0,4210,04 0,4410,05

С08+/СБ4+ 4,910,5 2,85±0,3 2,38±0,3 2,310,3

Количество

В-лимфоцитов, X 17,ОН,8 16,2±1,4 14,811,5 13,011,4

Количество

О-ли. „хзцитов, % 18,4±1,9 21,212,3 24,012,5 25,512,8

Уровень 1ё:А, г/л 2,4±0,3 2,2±0,26 2,010,2 1,810,2

Уровень г/л 1,23±0,15 1,32±0,15 1,й5Ю,15 1,38Ю,15

Уровень 1^, г/л 9,62±1,0 8,9±0,9 8,2410,9 7,бЮ,8

ФИ, % 70,9±7,6 66,5±6,8 66,416,8 60,816,1

1 ФЧ 8,0±0,9 7,2±0,8 7,010,8 7,010,7

| КЗ 0,8±0,09 0,710,07 0,710,07 0,6Ю,06

проц-сса в брюшной полости и наблюдается в основном у больных с ргспроог-ранег-ной формой перитонита.

&&унсгр:шиа IV типа характеризуется низким ииаунорегулятор-- :{~декгсм за счет резгаго скыэния числа Т-хелаеров, и увеличения Т-супрзсссров. Это сзиде-тельстгуег о глубоком .V,-.; с рез:сзм угнетением активности Т-, В-каэтск и фагоцитов и встречается в сснивнсм у больше с распрострапешюй

формой перитонита и осложненным течением послеоперационного периода.

Таким образом, выявленные типы иммунограмм указывают на степень снижения иммунологических параметров, но не дают ответа о причинах и механизмах формирования этого снижения, которое может быть обусловлено дефектом иммунной системы (истинный иммунодефицит) 'или влиянием глюкокортикоидов (глюкокортикоидный иммунодефицит) .

1.3.13юуно-зндэяр:11ппда взшгмкгкгги при перитоните

Изучение кммуно-эндокринных вза-пгодействий позволило установить 4 существенно различающихся состояния у больных с перитонитом, которые мы обозначили как 4 типа шмуно-зндокринных взаимосвязей (ИЭВ).

При определении ИЭВ мы руководствовались коэффициентами взаимосвязей (КВ) между измененными показателями иммунной, глюкокор-тнкондной и антиглюкокортикоидной систем. Наиболее информативными оказались ИВ между: КВ1 - К/ГКР-Ш КВ2 - К/ГКР-П КВЗ -С08/ТКР-III КВ4 - К/СЛ4 КВ5 - КРФЛ/ГКР-Ш КВб - КСГ/ГКР-Ш КВ7 - К/КСГ КВ8 - СГМ/ГКР-Ш КВ9 - СТО/ГКР-II КВ10 - К/СШ КВН -ГКР-П/ГКР-Ш КВ12 - С08/С04 (Рис.1)

I тш ИЭВ выявлен у больных с нормальным содержанием Т-хел-перов и дефицитом Т-супрессоров, что обеспечивает полноценную защитную реакцию от инфекции и способствует снижения антигенной стимуляции, а, следовательно, и активности глюкокортикоидной системы, реагирующей на инфекцию и воспалительный процесс. Следовательно, I тип ИЭВ свидетельствует об отсутствии иммунодефицита, а тагосе об адекватных и полноценных взаимоотношениях иммунной и гипофиз- надпочечниковой систем, что определяет локализованный ха-

Рис. 1 Типы иммуна-зцдокришшл взаимосвязей (ИЭВ) у больных

с перитонитом

рактер воспалительных процессов в бркганой полости и неосложненное течение послеоперационного периода.

II тип ИЭВ характеризуется нарастанием истинной иммуносуп-рессии за счет увеличения количества Т-супрессоров и снижением : ъчисла Т-хелперов, а система гипофиз-надпочечники поддерживает состояние иммунодефицита.

III тип ЛЕВ выявлен у больных с увеличением содержания Т-супрессорой и снижением числа Т-хедперов.Нарастание уровней ГК в 2,6 раза свидетельствует ö стимуляции глюкокортикоидных механизмов, а снижение уровней КСГ и активности ГКР-Г в ,5 раза -об угнетении глтиглЕКОКорппалщюй скстеьм на организменном и клеточном уровнях.

Следовательно, при III типе йа8 установлена приоретентность псвреждвсщего зффегаа ГК и в механизмах иммуносупрессии ведущая роль принадлежит глюксгартиксндной супрессии, которая усугубляет исходное иммунодсфицитное состояние.

IV'тип IS3 характеризуется дальнейзгел' равномерным карастанн-ем иитшшой и глЕпогхрткаээдкой г^ггумосупрессил.

Текла образом, разработанные па\'л типы ИсВ раскрывают меха-формирования пммуносупрэссии у больных с-перитонитом, что песбхо.тцгмэ учитывать при опрздолепии лсказачн"! к т:мунокоррекции и Et-бсру препаратов с учетов кспганоп и гликогсортико'у иммуно-суттр-гссш!.

2. Протеза кчиуяооягриргпжого csssyca у Солыиа

с пггсттогпггсм

До настоящего времгаи клиницист не iimc-ет достаточной информации и средств воздействия на механизмы нарушенных нммуно-эндок-р:с?кых вга^сотнсленнй. 3 связи с этим мы изучили влияние широко

"оименяешх в клинике гаиукоксрригнрувдих препаратов па глюкокор-тикоидные механизш и эндогенную здтиглюкокортикоидную систему защиты.

2.1. Влияние иыыушлоррипфущнх препаратов на глхжокортаио-вдныэ н аптиглкко"ортиковдг,,в механизмы у больных с порто нитом

Антибиотики являются необходимый условней лечения больных с пепцтонитом. По нашим данный, антибиотики группы аминогликозидов не влияли на глюкокортшсщдные и антиглюкокортикоидные механизмы.

Антибиотики группы пеницшшшов восстанавливают антиглюко-. кортикоидную систему задиты (КСГ - 654*60,0 нмоль/л; ГКР-111 -1,2±0,13), снижая активность глюкокортикоидных механизмов (корти-зол - 360±38,0 нмоль/л).

Антибиотики группы цефалоспоринов стимулируют выше нормы ан-тиглюкокортикоидную систему на всех уровнях (КСГ - 860±80,0 нмоль/л; ГКР-III - 1,6*0,18), чем объясняется угнетение глюкокортикоидных механизмов (кортизол - 320±30,0 нмоль/л):

В качестве имыунокорригирукицих препаратов в клинике широко применяются гормоны тимуса, даларгин, спленин, антистафилококковая плазма. Однако, работ о воздействии их на глюкокортикоидные рецепторы мы не встретили, а именно рецепторные взаимоотношения определяют глюкокортикоидный эффект.

Иммунокоррекция тимогеном у больных с перитонитом, незначительно снижает глюкокортикоидный эффект (Рис.2).

Иммунокоррекция тшалиноы снижает активность глюкокортикоидных механизмов и стимулирует антиглюкокортикоидную систему, но без нормализации показателей.

t

<

L

i

■ -!¡. •

¡! !!:•! í ■ - - y

с i :

гог.Г::;ЙЛ

i''.1С.

ri

11

Г . h

ïlr:

норма

г.;.

КСГ

О "«оданй показатель [TT] даларгин

т:тчгскзг факторы О сплеинн икс тиначгскнх фасторсз, да. .ргина, снлешша и плазмы кмрггхозддый к апп-лмкокортикоздный механизмы

ГКР-Ш

LÜ3 плазма

i

Иммунокоррекцкя Тактквином нормализует гдзококортикоидные механизмы за счет резкой стимуляции антиглюкокортикоздной скстеш на организменном и клеточном уровнях.

В процессе лечения даларгином больных с перитонитом нормализуется глюкокортиковдный эффект за счет снижения уровней ГК и стимуляции антиглюкокортикоидной системы на организменном и клеточном уровнях.

Лечение больных антистафилококковой плазмой повышает содержание КСГ, ограничивая гиперкортизолемию.

Спленинотерапия резко стимулирует активность ГКР-III, лимитируя действие ГК на клетку.

Тагам образам, тимическке факторы, даларгин, соленин и плазма я в л; лея протекторами глакокортикоидной иммуносупрессии на организменном и клеточном уровнях.

Следовательно, для коррекции иммунного статуса препарата; выбора являются тимические факторы, а для коррекции глакокортико-идной иммуносупрессии препаратами выбора должны быть даларгин, спленин и антистафилококковая плазма.

2.2. Клиническая зффокЕивноеть 1&шушжс?рекцга1 балылл: с ПЕРИТОНИТОМ

В настоящее время обоснованы и предложены принципы иммуно-коррекции при многих заболеваниях, в том числе н при перитоните, но коррекция глюкокортикоидной иммуносупрессии остается не изученной. Мы сочли целесообразным анализировать эффективность имму-нокорреки" у больных с перитонитом в вависимости от типов ИЭВ, так как в них нашли отражение механизмы истинной и глюкокортикоидной иммуносупрессии.

Всего иммунокорригирухяцую терапию в раннем послеоперационном

периоде получали 31 больной с локализованной и 110 больных - с распространенной формой перитонита. Группу сравнения составили 40 больных с локализованной и 33 пациента с распространенной формой перитонита, получавших в послеоперационном периоде традиционное лечение.

В группе больных с I типом ИЭВ, как и в группе сравнения, показатели активности иммунной систеш и системы гипофиз-надпочечники после иммунокоррекции были в нсрме, а активность антиглю-кокортикоидной систеш превышала 'норму.

Таким образом, по нашил данным, больные с I типом ИЭВ, при котором отсутствует истинный иммунодефицит, не нуждаются в имму-нокорригирующей терапии. Шесте с тем, этой группе больных целесообразно рекомендовать лечение антибиотиками группы цефзлоспори-нов, no2iE£E3jix активность антиглпкоксртнкоидной системы, что сохраняет функции иммунитета.

В группе больных со II типом ИЗЗ, который характеризуется преобладанием истинного иммунодефицита, тимические факторы восстанавливали иммунологическую реактивность без нормализации глюко-ксртикоидного эффекта. Даларгпн, наоборот, нормализовывал глюко-иортмсоидный аффект, но полностью не восстанавливал иммунологические показатели. Эта динамика подтверждает нале утверждение, что при II типе КЗЗ. глзскоксртикоиднач к.ггупосупрессия не определяет тллунодефицитноз состояние.

Таким обрезом, больные со II типом ИЭВ нуждаются в коррегадаи истинного к^унодефицита и препаратами выбора для них являются ткмз1Чос:о:о факторы. .

В группе больных с III типом ИЭВ, при котором иммунодефицит-нсе состояние обусловлено резко Еырадзннсн глжкокортгаюидной им-

муносупрессией и истинным иммунодефицитом, тимические факторы повышали показатели иммунологической реактивности, но не восстанавливали ее. Даларгин, напротив, восстанавливал иммунологические показатели, по-видимому, за счет воздействия на механизмы глюкокортикоидной иммуносупресгчи. Комб"чация тимических факторов с даларгином, спленином или плазмой восстанавливает иммунологическую реактивность за счет нормализации глюкокортикоидного аффекта на всех уровнях. Такая динамика показателей подтверждает наше утверждение, что при III ^ипе ИЭВ иммунодефицитное состояние обусловлено преимущественно глюкокортккоидной иммуносупрессией, усу-, губляющей состояние истинного иммунодефицита.

Таким образом, больные с III типом ИЭЗ нуждаются в коррекщш глюкокортикоидной иммуносупрессии. Препаратами выбора для них является комбинация тимических факторов с даларгином. а при угнетении антиглюкокортикоидной системы на клеточном уровне - со спленином, на организменном уровне - с антистафилококковой плазмой.

В группе больных с IV. типом ИЗВ, которая характеризуется сочетанием истинной и глюкокортикоидной иммуносупрессии наилучший результат получен при сочетании тимических факторов с даларгином, спленином или антистафидококковой плазмой, воздействущих на все звенья иммунитета и механизмы глюкокортикоидиой иммуносупрессии на всех уровнях.

Для оценки эффективности имыунокорревдш больных с перитонитом проведен анализ послеоперационных осложнений, детальности к сроков лечения. Нами выделены 3 группы больных: I группа больных, где иммунокоррекция не проводилась (73 чел.), II группа больных -где ¿шмунокоррекция проводилась традиционным способом по показателям иммунограш (46 чел.), 111 группа - где иммунокоррекция про-

водилась с учетом механизмов иммуносупрессии (95 чел.).

Как видно из табл. 3 в III группе больных летальность и количество послеоперационных ослсшешш значительно ниже, чем в I и II группах.

Таблица 3

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И>5.С/НОКОРРЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ С ПЕРИТОНИТОМ

Иммунгасоррекция Группа без Й<У '."Окгррекции

Показатели традиционная с учетом глю- кокортикоидной супрессии

Количество ослсглеп:й (Z) 21,8 11,0 45,5

ЛетальНссть С*.) 18,-1 10,2 ' «¿о 13

Среднее ррэб:1В£!1пе в стационаре М,4±1,3 13,0±i," 1С с.±1,2

Tsrc^i сбггзга» Сотзекч? с перитонитом з рз:г.:ем послсспераци сияем периода к? ;2?сз? ен?::с-тргсссгего крикрчтпя и :"-:мупскср;,е;1-цг:я с учетом иеиияой :: глсяксср тгиадаоД ir; r/кссу прссски позволяет значительно улушгеь резултаты лечеппя-.

13г<унск;рр;!гкруапая тэрапня с учетом меиалкглгав :2«.г/нссуп--

-аг-

рессии должна стать частью лечебных мероприятий при перитоните и послеоперационных осложнениях.

выводы

1.Иммунодефицитное состояние у больных с перитонитом обусловлено дефектом иммунной системы и глаококортикоидной иммуносупрес-сии.

2.Нарушение иммуно-эндокринного статуса у Сольных с перитонитом нашло отражение в четырех типах laaiy но-эндокринных вваиыос-вязей, определяющее течение и исход перитонита - локализованная форма (I - II тип), распространенная (III-IV тип ) и осложненное течение послеоперационного периода (II, IV тип).

3.Типы иммуно-эндокринных взаимосвязей раскрывая" механизш формирования иммуносупрессии при перитоните, указывая ;а отсутствие иммунодефицита ( I тип), преобладание дефектов иммунной системы (11 тип), преобладание глвкокортиноидной иммуносупрессии (III тип), сочетапкый истинный и глюкокортикоидный 1:шунодеф;щкт (IV тип).

4.ГЛЮК0К0РТИК0ВДНУИ lüsjynocynpecciro у больных С П' ритонптем следует определять комплексно не только пл уровням глюкокортата;-дов и глзококортикоидких рец-зптороз, ко к по актшюсти &ндогеннэй антиглкзкогортикоидкой системы заняты.

5.Показания к гслг/нокаррокщш дожат пхягъшгьсд по vias.%: иммуно-эндокринкых ввазп.:ссвлзей, определяют характер гуноде-фицита : I тип в коррекции не нуждается, II тип - коррокцгд истинного v.v "унодефицита, III тип * глвкокортгагоадного 1Вйгувдде$и-цита, IV тип - сочетанная коррекция истг.нного и глжкокорт«асо;;дно-го иммунодефицита.

6.Среди препаратов корригирующих и;.-\;унйт~эт и глвкогвртккоид-

нуа иммуносупресско препаратами выбора с преимущественным воздействием на иммунитет являются гормоны тимуса, а на глюкскорти-коидную иммуносупрессии - даларгин, спленин, гипертамунная плазма и антибиотики группы цефалоспоршгаз.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЗСОГЕЩЩЯ 1. Иммунный статус больных с перитонитом рекомендовано оценивать -с учетом глюкокортикоидной иммуносупрессии по типам имму-ко-зндокринных взаимосвязей.

2.В качестве прогностических/критериев формы, течения и исхода перитонита предложено испольг-сватъ типы тамуно- эндокринных взаимосвязей, которые определяются по ксойициентам взаимосвязей ме.т-ду доступными лабораториям показателями числа Т-хелперов, Т-супрессоров, урознями кортизола, КСГ,КРФЛ , ГКР-П, ГКР-П1.

3.Погрекдслии;:"! сф^скт глюкоксрг.чедадол долг.ен определяться кс:-шлексио по зл::я?;.сз гляаэксрт-.осэ'/Д-ь.'х (Урсвнл когтазола и ГКР-П) и аатиглжя«жсрткко!1д;ас: (уровне КСР и ГК.Р-III) мзхапкзмсв па полуюте л

4.По:сазазпйТ з: ^л>;унокоррс-!Г.';ш у бодтгч с поркгонатсм выставляться по типе*; »^¡а-окдскрнкиых вэзяиосвягч'й : I -лш з ксррзюягл ко нулдается, II - коррекция гст-пшого т-ммунсде^и-ц'лга. III тип - коррияш г.'яошюрг'жоадксго ^мунодсфг^ига, IV

- соч9?£.:зл2я ксррларзг пс емкого и г.-гохс:к;ртикги7,ко1 о иммупо-добтплп.

з.Длл "сссек.;::::! ^с.'.апгсго у ^слънкх с перито-

г: с;;;о2*>г>огя1л горжи ~г.;уса, а длл коррекции гл'^^^рг^с'-^ого г : - даларпи., с;!де;гш, гпп^р-ш-

Л.Гр'! лрс2-5»еаки г.чггЗ:с*«:-;«-«; тазн у баъъпкх с перитонитом

целесообразно отдать предпочтение антибиотикам группы цефалоспо-ринов из-за их стрессопротективной активности,- что способствует сохранению функции имуннои системы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Роль ммунокоррекции в лечении воспалительных заболеваний органов брюаной полости /Тезисы докладов научно-практической конференции "Экстренная хирургия заболеваний и повреждений органов брюшной полости", г.Мытищи, 1993/(соавт.Б.С.Брискин, З.И.Савченко, H.H.Хачатрян)

2. Роль иммунокоррекции в профилактике и лечении послеоперационных осложнений /"Послеоперационные гнойные ослатшениы".Сб.научных трудов НИИ скорой помощи им.Н.В.Склифосовского, 1993, 11 -15/(соавт.Б.С.Брискин, З.И.Савченко, H.H.Хачатрян)

3. Антибиотикотерапия и имыунокоррекция в профилактике и лечении гнойных послеоперационных осложнений /Акт.вопросы совре-мен.хирургии. Труды Всеросс. конф. хир. Волгоград, 1993, 11 -13/(соавт.Б.С.Брискин, З.И.Савченко, H.H.Хачатрян).

4. Иммунокоррекции в профилактике и лечении гнойных послеоперационных осложнений /ТОП-медицина, 1993, 3, 31-32/(со-авт.Б.С.Брискин, З.И.Савченко, H.H.Хачатрян)

5. Особенности эндокринных и иммунных карусекий при перитоните /III Росс, симпозиум по хирургической эндокринологии, Самара, 1994/(соавт. Б.С.Брисюш, 3.И.Савченко, H.H.Хачатрян)

6. Особенности фармакологической иммунокоррекции больных перитонитом пояашого и старчесютго возраста /Тезисы докл. иопф. "Современная фармакотерапия внутренних болезней в поганом и старческом возрасте", М., 1994, 16-17 /(соавт.В.С.Брисгаш, З.И.Савченко, H.H.Хачатрян)

7. 1,';. :.<у нс:ссррст!гругг^эл терапия в профилактике и лечении послеоперационных осложнений /"Оказание спецнадиэ5фованной помощи при неотложных состояниях" Тезисы докладов Пленума Межведомственного научного Совета по проблемам скорой медицшгской помади, Челябинск, 1995, 41 - 44 /(соазт. Б.С.Брискин, З.И.Савченко, Н.Н.Хачатрян).

8. Заютно-адаптпвпыэ мехапялм при перетоните и возмолшости фармакологической ¡жррегасгл '.а нсругеплй / 1 !.'ос'/.овсга:н Международный 1Созгросс хирургов, М., 1995, с.83 (ссавт. Б.С.Брискин, З.И. Савченко, Н.Н.Хачатрян).

3ая.43 ТлрЛОО Гпа. АО "Институт Глдропроехт"