Автореферат и диссертация по медицине (14.04.02) на тему:Глазные лекарственные формы: показатели качества и современные методы их оценки

На правах рукописи

Биченова Ксения Александровна

ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ: ПОКАЗАТЕЛИ КАЧЕСТВА И СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ИХ ОЦЕНКИ

14.04.02 - Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

2 8 НОЯ 2013

Москва 2013

005539639

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: Сакаева Ирина Вячеславовна

кандидат фармацевтических наук

Официальные оппоненты: Абрамович Римма Александровна

кандидат фармацевтических наук, директор Центра коллективного пользования (Научно-образовательного центра) ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

Прокофьева Вера Ивановна

доктор фармацевтических наук, профессор кафедры фармацевтической химии ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится « 16 » тЛ 2013 года в на заседании

Диссертационного совета'~/Д. 006.070.01 при Государственном научном учреждении Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений Российской академии сельскохозяйственных наук (117216, г. Москва, ул. Грина, 7) по адресу: 123056, г. Москва, ул. Красина, д. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНУ ВИЛАР Россельхозакадемии по адресу: 117216, г. Москва, ул. Грина, 7.

Автореферат разослан «/Ь » НС & £7)& 2013 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор фармацевтических наук

Алла Ивановна Громакова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. По данным Государственного реестра лекарственных средств Российской Федерации (ГРЛС) в конце 2012 года объем офтальмологических лекарственных препаратов (ЛП) составил 2,1 % от общего числа зарегистрированных лекарственных средств и включал порядка 300 наименований ЛП, представленных 13 видами различных лекарственных форм (ЛФ).

Действующими в настоящее время отечественными стандартами качества лекарственных средств являются отраслевой стандарт «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» ОСТ 91500.05.001.00 (2000 г.) (ОСТ) и Государственная фармакопея XI издания (1989 г.) (ГФ XI), в которых приведены требования к качеству единственной глазной ЛФ - каплям глазным.

Таким образом, из 13 видов глазных ЛФ, представленных на отечественном фармацевтическом рынке, требования к качеству регламентированы только для одной из них - капель глазных.

Это обусловливает необходимость разработки унифицированного подхода к стандартизации и оценке качества глазных ЛФ, который должен найти отражение в классификации глазных ЛФ, представленных на отечественном фармацевтическом рынке, определении основных показателей их качества и нормируемых значений, а также методов оценки.

Цель исследования состоит в разработке современных методических подходов к стандартизации и оценке качества глазных ЛФ.

Задачи исследования. Для реализации данной цели следовало решить следующие задачи:

1. Разработать современную классификацию глазных ЛФ, представленных на отечественном фармацевтическом рынке, с указанием основных групп и подгрупп.

2. Провести информационно-аналитическое исследование отечественных и зарубежных стандартов качества на глазные ЛФ и последующий сравнительный анализ их требований.

3. Определить основные принципы стандартизации глазных ЛФ, исходя из предложенной классификации. Составить перечни показателей качества каждой группы глазных ЛФ.

4. Предложить нормативные требования и осуществить выбор методик определения отдельных показателей качества глазных ЛФ и провести их научно-методическое и экспериментальное обоснование.

5. Разработать разделы проекта общей фармакопейной статьи «Глазные лекарственные формы», касающиеся классификации и показателей качества глазных ЛФ, и методические рекомендации по составлению нормативной документации на офтальмологические ЛП в различных ЛФ.

Научная новизна. Впервые предложена современная классификация, глазных ЛФ, позволяющая выделить основные группы и подгруппы глазных ЛФ и определить показатели их качества, сформулированы определения различных глазных ЛФ. Для каждой глазной ЛФ составлены перечни показателей качества. Предложены и обоснованы нормируемые значения таких показателей

качества глазных ЛФ, как «рН», «Осмоляльность», «Вязкость», «Размер частиц», «Металлические частицы», «Седиментационная устойчивость», «Герметичность упаковки».

Впервые выполнено научно-методическое и экспериментальное обоснование методов анализа, используемых в оценке качества глазных ЛФ по таким показателям, как «Вязкость», «Размер частиц», «Металлические частицы», «Седиментационная устойчивость», «Герметичность упаковки».

Практическая значимость и внедрение результатов исследования. Результаты выполненных исследований нашли отражение:

1. В перечне показателей качества глазных ЛФ, их нормативных требованиях и методиках определения.

2. В проекте общей фармакопейной статьи «Глазные лекарственные формы» (разделы, касающиеся классификации и показателей качества глазных ЛФ).

3. В методических рекомендациях по составлению нормативной документации на офтальмологические ЛП в различных ЛФ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Современная классификация глазных ЛФ, представленных на отечественном фармацевтическом рынке, и их определения.

2. Показатели качества глазных ЛФ и нормативные требования по отдельным показателям качества, гармонизированные с требованиями ведущих зарубежных фармакопеи.

3. Методики анализа по отдельным показателям качества глазных ЛФ.

4. Разделы проекта ОФС «Глазные лекарственные формы», касающиеся классификации и показателей качества глазных ЛФ, и методические рекомендации по составлению нормативной документации на офтальмологические ЛП в различных ЛФ.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют пунктам 2 и 3 паспорта фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГБУ «НЦЭСМП» Министерства здравоохранения Российской Федерации и Государственным заданием на 2012-2014 год по теме «Научное обоснование методических подходов к экспертной оценке фармакопейных показателей и методов контроля качества лекарственных средств» (номер государственной регистрации темы 01201275290).

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на 1-ой научно-практической конференции молодых ученых «Медико-социальные аспекты проведения экспертизы качества, безопасности и эффективности лекарственных средств в условиях реформирования здра-

воохранения России» (Москва, 2012 год), 77-ой Российской научной конференции студентов и молодых учёных «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2012 год), II Международной научно-практической конференции «Кластерные подходы фармацевтического союза: образование, наука и бизнес» (Белгород, 2012 год), Международной заочной научно-практической конференции «Современные проблемы медицины: теория и практика» (Новосибирск, 2012 год), Международной заочной научно-практической конференции «Тенденции развития современной медицины» (Новосибирск, 2012 год), Научно-практической конференции «Интеграция образования, науки и производства в фармации» (Ташкент, 2012 год), IV Всероссийском научно-практическом семинаре молодых учёных с международным участием «Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск новых лекарственных средств» (Волгоград, 2012 год), на 2-ой научно-практической конференции молодых ученых «Научные подходы к повышению качества экспертизы лекарственных средств: реалии и перспективы» (Москва, 2013 год).

Публикации. По результатам проведенных исследований опубликовано 12 работ, в том числе 2 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Личный вклад автора. Автору принадлежит основная роль в выборе направления и постановке задач исследования, определении основных объектов исследования, планировании экспериментальной части работы, обобщении полученных результатов и отражении их в докладах на конференциях международного, всероссийского и регионального уровней, публикаций в ведущих научных изданиях отрасли.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 130 страницах машинописного текста, содержит 33 таблицы, 10 рисунков, состоит из введения, 5 глав, списка литературы, включающего 129 источников, из них 34 на русском языке, 95 - на иностранных языках и приложений. Приложения содержат материалы по практическому внедрению результатов диссертационного исследования.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Введение. Обоснованы актуальность, научная новизна, практическая значимость работы, определены цель и задачи исследования.

Глава 1. Современное состояние глазных лекарственных форм: общая характеристика, особенности стандартизации и оценки качества (обзор литературы)

Представлена общая характеристика глазных ЛФ, рассмотрены существующие и перспективные глазные ЛФ.

Представлен обзор основных требований к качеству глазных ЛФ (стерильность, отсутствие механических включений, обеспечение стабильности и комфортности применения глазных ЛФ). Рассмотрены особенности упаковки глазных ЛФ.

Приведены требования действующих отечественных стандартов качества к глазным ЛФ.

Сделан вывод о том, что действующие отечественные стандарты качества глазных ЛФ не отвечают современным требованиям и не учитывают состояния отечественного рынка офтальмологических ЛП, что говорит о необходимости разработки отечественного стандарта качества глазных ЛФ, гармонизированного с ведущими зарубежными фармакопеями, в котором будут определены основные показатели качества глазных ЛФ, нормативные требования и методы анализа.

Глава 2. Материалы и методы исследований

Описаны материалы и методы исследований. Материалы исследований:

- отечественные документы, регламентирующие качество ЛС: общие фармакопейные статьи Государственной Фармакопеи XI (ГФ XI) и XII изданий, отраслевой стандарт 91500.05.001.00. «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» (ОСТ);

- зарубежные фармакопейные стандарты качества: общие и частные монографии зарубежных фармакопей на глазные ЛФ (Европейской фармакопеи (ЕФ), Фармакопеи США (Ф.США), Японской фармакопеи (ЯФ), Британской фармакопеи (БФ), Международной фармакопеи (МФ), Государственной фармакопеи Республики Казахстан (ГФРК), Государственной Фармакопеи Украины (ГФУ);

- нормативная документация (НД) на зарегистрированные офтальмологические ЛП в различных ЛФ.

Образцы лекарственных препаратов в различных лекарственных формах:

- капли глазные, Представленные растворами высокомолекулярных соединений:

ЛП № 1 - МНН: гипромеллоза, ЛП № 2 - МНН: гипромеллоза + декстран, ЛП № 3 - МНН: метилэтилпиридинол, ЛП № 4 - МНН: дифенгидрамин + нафазолин;

- капли глазные, представленные суспензиями: ЛП № 1 - МНН: дексаметазон,

ЛП № 2 - МНН: дексаметазон, ЛП № 3 - МНН: фузидовая кислота, ЛП № 4 - МНН: бринзоламид;

- мази глазные:

ЛП № 1 - МНН: офлоксацин, ЛП № 2 - МНН: тетрациклин, ЛП № 3 - МНН: гидрокортизон.

В исследовании использованы аналитический, статистический методы, а также физические, физико-химические и технологические методы.

Глава 3. Анализ номенклатуры глазных лекарственных форм, представленных на отечественном фармацевтическом рынке. Информационно-аналитическое исследование отечественных и зарубежных стандартов качества на глазные лекарственные формы. Разработка классификации глазных лекарственных форм

По данным ГРЛС в Российской Федерации по состоянию на конец 2012 г. зарегистрировано 14435 ЛС.

Проведенный анализ ГРЛС, показал что, офтальмологические ЛП представлены в 13 видах ЛФ и составляют 2,1 % от общего числа зарегистрированных ЛС.

Основными видами глазных ЛФ являются: капли глазные - 84,2 %, мази и гели глазные - 7,8 % и 2,4 % соответственно. Остальные 5,6 % ЛП представлены такими ЛФ, как растворы для субконъюнктивального и внутриглазного введения, пленки глазные, порошки и лиофилизаты для приготовления капель глазных, таблетки для приготовления капель глазных и др.

На глазные ЛП отечественного производства приходится около 49 % от общего количества зарегистрированных офтальмологических ЛП. Среди них также преобладают глазные капли (84,6 %) и мази (9,1 %).

В ассортименте офтальмологических ЛП зарубежных производителей также преобладают капли глазные и мази глазные, 86,1 % и 6,2 % соответственно.

Для оценки действующих требований к глазным ЛФ проведено информационно-аналитическое исследование требований отечественных и зарубежных стандартов качества на глазные ЛФ и НД на ЛП, представленные каплями глазными, мазями глазными, гелями глазными, а также глазными инъекционными ЛФ.

Сравнение проводилось по показателям качества, включенным в действующие отечественные стандарты на глазные ЛФ, а также по ряду показателей, которые включены в НД, но отсутствуют в стандартах качества.

Для оценки требований к каплям глазным была проанализирована НД на ЛП, представленные различными дисперсными системами.

Из данных, представленных в таблице 1, видно, что перечень обязательных показателей качества капель глазных, представленный в ОСТе, соблюдается в НД на зарегистрированные ЛП лишь частично. Такие обязательные по ОСТу показатели качества, как «Осмолярность» и «Вязкость» включены лишь в часть НД. С другой стороны, в ОСТе отсутствует ряд показателей качества, которые являются обязательными в соответствии с требованиями зарубежных фармакопей, например, «Размер частиц» и «Ресуспендируемость» или «Седи-ментационная устойчивость».

Анализ требований к мазям глазным показал, что, как и для капель глазных, требования ОСТа и ГФ XI к данной ЛФ не соответствуют требованиям ведущих зарубежных фармакопей, кроме того в отдельную НД включены показатели, непредусмотренные ОСТом (таблица 2).

Таблица 1 - Сравнительный анализ требований отечественных и зарубежных стандартов качества и нормативной документации на лекарственные препараты в форме капель глазных

Показатели качества Стандарты качества Количество НД, в которую включен показатель, %*

ОСТ ГФ XI ЕФ ФСША ЯФ МФ ГФУ ГФРК Ист. р-ры Р-ры ВМС С Э

Прозрачность + - + - + + + + 100 % 100%

Цветность н/о - - - - - + + 100 % 100 %

рН - - - +1 + 100 % 100 % 100 % 100 %

Осмоляль-ность + + - - + 47% 80% 42% 100 %

Вязкость + - - - - - +5 - 80% 50% 100 %

Механические включения + В В В и НВ Ви НВ В + + 100 % 100 %

Стерильность + + + + + + + + 100 % 100 % 100 % 100%

Размер частиц - - + _6 _7 + + + 100% 100 %

Плотность - - - - - - - - 20% 30% 17%

Рес/Сед.уст - - + + - + - - 83%

Примечания: Ист.р-ры - истинные растворы; р-ры ВМС - растворы высокомолекулярных соединений; С — суспензии, Э — эмульсии, В - видимые механические включения, НВ - невидимые механические включения, Рес/Сед.уст. - Ресуспендирование/ Седимента-ционная устойчивость, н/о - необязательный раздел. 1 - рН капель глазных не нормируется, но есть указание, что рН должен быть 7,4; 2 — показатель рН или «Кислотность или щелочность» для масляных растворов; 3 - осмоляльность не нормируется, но может быть в пределах осмоляльности 0,6-2,0 % р-ра №С1; 4 - осмоляльность не нормируется, но может быть в пределах осмоляльности 0,5-1,8 % р-ра №С1; 5 - вязкость контролируется в препаратах, содержащих в составе ВМС; 6 - диапазон допустимых размеров частиц не нормируется, но есть указание, что суспензии должны содержать лекарственное вещество в микронизированной форме; 7 - размер частиц не нормируется, но есть указание, что максимальный размер частиц в суспензиях обычно не превышает 75 мкм; *- количество проанализированной НД, в которую включен показатель качества.

Согласно определению, приведенному в ОСТе, гели относятся к мазям, однако, показатели качества, включаемые в НД на препараты в данной ЛФ, значительно отличаются от показателей качества мазей глазных (таблица 3).

Ни в одной из рассмотренных зарубежных фармакопей не представлены требования к качеству гелей глазных, как отдельной ЛФ. Только в ЕФ глазные гели описаны как одна из разновидностей мягких глазных ЛФ.

Таблица 2 - Сравнительный анализ требований отечественных и зарубежных стандартов качества и нормативной документации на лекарственные препараты в форме мазей глазных

Показатель качества ГФХ1 ОСТ ЕФ Ф.США ЯФ МФ ГФУ ГФРК Кол-во НД

Гомогенность - - + - - + + + -

Размер частиц Н/о + - + + поЕФ + поЕФ 100 %нд

Содержание металлических частиц* + + + по Ф.США 40 % НД

Герметичность упаковки + Контроль в процессе производства + по Ф.США + ПО Ф.США

Вязкость - - _4 - - - - 20 %НД

pH/pH водного извлечения Н/о Оценка в процессе производства 40 % НД

Стерильность + + + + + + + + 100 %НД

Примечания: *- 9 из 10 рассмотренных ЛП упакованы в металлические тубы; 1 - согласно ОФС «Мази» ГФ XI предусмотрен контроль размера частиц мазей глазных, но нормативные требования не приведены; 2 - в ЯФ не приведены нормы размера частиц мазей глазных, но указано, что максимальный размер частиц активной субстанции в глазных мазях обычно не превышает 75 мкм; 3 - в ЯФ приведено указание на использование герметичных контейнеров; 4 - ЕФ не нормирует вязкость мазей, в случае необходимости могут быть проведены испытания по определению реологических свойств: консистенции и вязкости; 5 — ЯФ не нормирует вязкость мазей глазных, но мази должны иметь соответствующую вязкость, позволяющую использовать препарат для применения на тканях глаза; Н/о - необязательный раздел.

Анализ НД на зарегистрированные ЛП в форме глазных гелей (7 НД) показал, что в НД включены показатели качества, характерные как для жидких, так и для мягких ЛФ (таблица 3).

Анализ НД на инъекционные глазные ЛФ (10 НД) показал, что в НД на отдельные ЛП помимо показателей, характерных для всех парентеральных ЛФ, включены показатели «Осмоляльность» и «Механические включения (невидимые)», которые не предусмотрены требованиями действующих отечественных стандартов качества (таблица 4). Рассмотрена необходимость контроля данных показателей для инъекционных глазных ЛФ, в результате чего показано, что определение данных показателей может обеспечить безопасность применения ЛП.

Таблица 3 - Результаты анализа нормативной документации на лекарственные препараты в форме гелей глазных

Показатель качества Количество НД, в которую включен показатель качества

Прозрачность 6 НД

Цветность 6 НД

Осмолярность 7 НД

РН 7НД

Вязкость 7 НД

Механические включения 6НД

Гомогенность 1 НД

Примечание: Показатели «Описание», «Подлинность», «Масса содержимого упаковки», «Стерильность», «Количественное определение» включены во всю НД.

Таблица 4 - Перечень показателей качества, включенных в нормативную документацию на зарегистрированные глазные инъекционные лекарственные формы

Показатели качества1 Глазные инъекционные лекарственные формы

Р-р для субьконъ- юнктивального введения Р-р для внутриглазного введения Лиофили-зат для пригот. р-ра для субконъюнктив ального введения Лиофили-зат для пригот. р-ра для па-рабульбар-ного введения Раствор для в/в и пара-бульбарного введения

нд 1 НД 2 ндз НД 4 НД 5 нд 6 НД2 7 НДг8 НД9 ндю

Прозрачность + + + + + + +* +* + +

Цветность + + + + + + +* +» + +

РН + + + + + + +« +* + +

Осмоляльность + - - - + - +* - - -

Механические включения в + В + в + в+ Н+ В+ в+* в+* +Н +Н

Бактериальные эндотоксины - - + - + - - - + +

Пирогенность + + - + - + + + - -

Аномальная токсичность + - + - + - + + - -

Примечания: 1 - Во всю НД включены показатели: «Описание», «Подлинность», «Количественное определение», «Стерильность»; 2 - в НД также включены показатели «Время растворения», «Потеря в массе при высушивании»; В/Н — видимые/невидимые механические включения; * - показатели восстановленного раствора.

Таким образом, в результате проведенного анализа НД на зарегистрированные ЛП в ЛФ «капли глазные», «мази глазные», «гели глазные» и глазных ЛФ для инъекционного применения выявлены как различия в показателях каче-

ства НД для ЛП, представленных одной ЛФ, так и в целом несоответствие требований действующих отечественных стандартов качества требованиям ведущих зарубежных фармакопей, что говорит об отсутствии унифицированных подходов к стандартизации глазных ЛФ, учитывающих специфику их отдельных видов, и необходимости доработки действующих стандартов качества ЛС.

Разнообразие глазных ЛФ, как по способу применения, так и по агрегатному состоянию и дисперсности, в которых представлены офтальмологические ЛП на отечественном фармацевтическом рынке, и отсутствие единых подходов к оценке их качества, показало необходимость разработки классификации глазных ЛФ.

На основе проведенного анализа отечественных стандартов качества, монографий ведущих зарубежных фармакопей и НД на зарегистрированные глазные ЛП выделены 7 основных глазных ЛФ (капли глазные, мази глазные, гели глазные, таблетки для приготовления капель глазных, порошок для приготовления капель глазных, лиофилизат для приготовления капель глазных, пленки глазные), а также 4 ЛФ для парентерального применения, которые используются в офтальмологической практике, в том числе, имплантаты глазные.

На основании проведенного анализа фармакопей, НД на зарегистрированные ЛП, классификации ЛФ по типу дисперсной системы, агрегатному состоянию, способу применения предложена классификация глазных ЛФ, представленных на отечественном фармацевтическом рынке (таблица 5).

Предложенная классификация позволяет выделить 3 основные группы глазных ЛФ по агрегатному состоянию - жидкие, мягкие и твердые глазные ЛФ и 8 подгрупп глазных ЛФ по типу дисперсной системы. Такой подход к классификации позволяет определить показатели качества, характерные для выделенных групп и подгрупп глазных ЛФ.

На основе общей классификации глазных ЛФ и определений, представленных в монографиях зарубежных фармакопей и списке стандартных терминов Европейского директората по качеству лекарственных средств, дано общее определение глазных ЛФ и определения отдельных видов глазных ЛФ.

Глава 4. Гармонизация нормативных требований и методов анализа по отдельным показателям качества глазных лекарственных форм

4.1. Гармонизация методики определения и нормативных требований по показателю «Вязкость» капель глазных, представленных растворами высокомолекулярных соединений. Особенности определения вязкости гелей глазных

Анализ монографий зарубежных фармакопей на капли глазные, представленные растворами высокомолекулярных соединений (ВМС), а также литературных данных о реологических свойствах растворов ВМС показал, что температура является важным параметром, влияющим на вязкость растворов ВМС.

Таблица 5 - Классификация глазных лекарственных форм по агрегатному состоянию и дисперсности и их показатели качества

Агрегатное состояние Жидкие (капли глазные, инъекционные растворы1) Мягкие (мази глазные, гели глазные) Твердые (порошки, лиофили-заты, таблетки, пленки, импалнтаты)1

Тип дисперсной системы

Гомогенные Гомогенные жидкие Гомогенные мягкие Гомогенные твердые

«Прозрачность», «Цветность», «рН», «Осмоляль-ность», «Вязкость» (ЛФ с вязкопласгичной средой), «Механические включения», «Объем содержимого упаковки»/ «Извлекаемый объем», «Однородность дозирования»2 Оценка гомогенности, «Масса содержимого упаковки», «Герметичность упаковки» «Время растворения», «Растворение», «Масса содержимого упаковки», «Однородность дозирования»2, «Однородность массы»2, оценка качества восстановленного раствора

Гетерогенные Гетерогенные жидкие Гетерогенные мягкие Гетерогенные твердые

«рН», «Осмолялностъ», «Размер частиц», «Седи-ментационная устойчивость» (суспензии), отсутствие признаков фазового расслоения (эмульсии), «Вязкость» (ЛФ с вязко-пластичной средой), «Объем содержимого упаковки» /«Из-влекаемый объем», «Однородность дозирования»2 «Размер частиц», «Масса содержимого упаковки», «Герметичность упаковки» «Время суспендиро-вания», «Масса содержимого упаковки», «Однородность дозирования»2 «Однородность массы»2, оценка качества полученной суспензии

Комбинированные Комбинированные жидкие Комбинированные мягкие Комбинированные твердые

«рН», «Осмоляльность», «Размер частиц», «Седи-ментационная устойчивость» (суспензии), отсутствие признаков фазового расслоения (эмульсии), «Вязкость» (ЛФ с вязко-пластичной средой), «Объем содержимого упаковки» /«Извлекаемый объем», «Однородность дозирования»2 «Размер частиц», «Масса содержимого упаковки», «Герметичность упаковки» В настоящее время отсутствуют

Примечания: 1 - инъекционные и имплантационные ЛФ должны выдерживать требования по показателям «Пирогенность»/«Бакгериальные эндотоксины»; 2 - для дозированных ЛФ.

Анализ НД показал, что наиболее часто используемыми ВМС в составе капель глазных являются гипромеллоза (ГПМЦ) и метилцеллюлоза (МЦ).

Согласно методикам определения вязкости растворов гипромеллозы и метилцеллюлозы, описанных в зарубежных фармакопеях (ЕФ, ЯФ и Ф.США), оптимальной температурой для определения их вязкости является (20±0,1) °С.

В ГФ XI ОФС «Капли глазные» отсутствуют требования к вязкости капель глазных, представленных растворами ВМС.

Для определения оптимальных условий определения вязкости капель глазных, представленных растворами ВМС, проведено экспериментальное определение вязкости образцов 4 зарегистрированных ЛП. ЛП № 1 и ЛП № 2 содержат в составе гипромеллозу в количестве 3 мг/мл. ЛП № 3 и ЛП № 4 содержат в составе в качестве вспомогательного вещества метилцеллюлозу в количестве 6,5 мг/мл (ЛП № 3) и 1,5 мг/мл (ЛП № 4).

Определение вязкости препаратов проводили на капиллярных вискозиметрах Убеллоде ОВ и 1С; постоянная вискозиметра ОВ К=0,0048604 и 1С К=0,033431, диапазон измеряемых значений вязкости для вискозиметра 1С -6-30 мм2/с, для ОВ - 1-5 мм2/с, температура определения - 15 - 25 °С. Выбранный диапазон температур соответствует определению «комнатная температура» и является наиболее вероятным для проведения эксперимента, в случае отсутствия указаний в НД.

В таблице 6 представлены экспериментально полученные значения вязкости проанализированных препаратов и допустимые значения вязкости растворов ГПМЦ и МЦ в соответствии с требованиями монографий зарубежных фармакопеи.

Таблица 6 - Полученные и допустимые значения вязкости проанализированных препаратов (п = 5, р = 0,95)

Полученные значения кинематической вязкости, мм'/с, V

Температура определения ЛП № 1 (ГПМЦ) ЛП № 2 (ГПМЦ) ЛП № 3 (МЦ) ЛП№4 (МЦ)

15 °С 7,79±0,05 9,61±0,16 7,93±0,14 1,87=1=0,04

20 °С 6,27=1=0,02 7,65±0,07 6,73=1=0,07 1,62±0,05

25 °С 5,40±0,02 6,58±0,07 5,67=1=0,03 1,43±0,05

Норма вязкости для растворов ГПМЦ и МЦ по ЕФ, Ф.США, ЯФ (не менее 80 % и не более 120 % от заявленной), мм*/с

20 °С 5,02 - 7,52 6,12-9,18 5,38 - 8,08 1,30- 1,94

Норма вязкости для капель глазных ГПМЦ по БФ (не менее 70 % и не более 130 % от заявленной), мм'/с

20 °С 4,39-8,15 5,36 - 9,95 отсутствует отсутствует

Примечание. Норма вязкости ЛП по НД: ЛП № 1 - 5 - 15 мм2/с, ЛП № 2 вязкость ЛП № 3 и ЛП № 4 не нормируется -4-15 мм2/с,

Как видно из данных, представленных в таблице 6, полученные значения вязкости образцов ЛП № 1 и ЛП № 2 при 15 °С не укладываются в диапазон допустимых значений вязкости в соответствии с требованиями гармонизиро-

ванной монографии ЕФ, Ф.США, ЯФ на ГПМЦ, при условии что заявленным значением вязкости является вязкость ЛП при 20 °С. Однако, полученные результаты соответствуют требованиям НД и монографии БФ на глазные капли гипромеллозы.

Вязкость ЛП № 3 и ЛП № 4 соответствует требованиям гармонизированной монографии ЕФ, Ф.США, ЯФ на МЦ. Полученный диапазон значений вязкости при 20 °С может быть установлен, как нормативный для исследованных препаратов.

Таким образом, в результате проведенного анализа НД на зарегистрированные капли глазные, требований зарубежных фармакопей, литературных данных и экспериментального исследования установлено, что определение вязкости глазных ЛФ, содержащих в составе ВМС в количестве не более 10 мг/мл, рекомендуется проводить методом капиллярной вискозиметрии, оптимальной температурой для определения вязкости является (20±0,1) °С.

Показатель «Вязкость» является обязательным для включения в НД на глазные капли, содержащие в составе ВМС, независимо от того, являются ли они действующими или вспомогательными веществами. Значение вязкости капель глазных, содержащих в составе ВМС, может доходить до 150 мм2/с.

Анализ НД на зарегистрированные гели глазные показал, что в РФ в настоящее время зарегистрировано 7 препаратов в ЛФ «гель глазной». В составе 6 препаратов в качестве гельформирующей основы использован карбомер. Во всей рассмотренной НД вязкость глазных гелей определяется методом ротационной вискозиметрии. Нормативные значения вязкости гелей глазных варьируют от 200 до 60000 мПа*с.

В ЕФ, БФ и Ф.США представлены монографии на карбомер, а в БФ монография на глазные капли карбомера, согласно которым вязкость раствора карбомера должна определяться при 25 °С методом ротационной вискозиметрии.

Таким образом, для определения вязкости гелей глазных на основе карбомера рекомендован метод ротационной вискозиметрии при 25 °С.

4.2. Гармонизация методики определения и нормативных требований по показателю «Размер частиц» капель глазных суспензионного типа

Размер частиц дисперсной фазы капель глазных в виде суспензий нормируют ЕФ, ЯФ, МФ. Наиболее жесткие требования к размеру частиц дисперсной фазы предъявляют ЕФ и МФ.

В перечне показателей качества капель глазных, представленном в ОСТе, показатель «Размер частиц» отсутствует. В ОФС ГФ XI «Капли глазные» и «Суспензии» также отсутствуют требования к размеру частиц дисперсной фазы капель глазных в виде суспензий.

Размер частиц дисперсной фазы суспензии характеризует физическую стабильность ЛП, гарантирует безопасность применения и точность дозирования ЛП.

Фармакопейные требования к размеру частиц дисперсной фазы могут быть обоснованы данными, согласно которым размер частиц дисперсной фазы суспензии более 10 мкм приводит к рефлекторному слезоотделению и вымыванию JIB из конъюнктивальной полости еще до начала терапевтического действия ЛП.

Таким образом, размер частиц капель глазных в виде суспензий является важным показателем их качества.

Проведено экспериментальное определение размера частиц дисперсной фазы по методике, гармонизированной с методикой ЕФ, 3 образцов капель глазных суспензионного типа:

- ЛП № 1 - МНН: дексаметазон,

- ЛП № 2 - МНН: дексаметазон,

- ЛП № 3 - МНН: фузидовая кислота.

Размер частиц определяли на микроскопе флуоресцентном Olympus СХ31, окуляр-микрометр 7х, объективы 10*, 20х, 40х, 90х, ЮОх, изготовитель Olympus, Япония. Определение размера частиц проводили при рабочем увеличении 280х. Шкала: 1 деление = 4,3 мкм.

Все исследованные препараты соответствовали установленным требованиям: ни в одном препарате не были обнаружены частицы размером более 50 мкм. В ЛП № 1 была обнаружена 1 частица размером более 25 мкм. Наиболее однородными по размерам частиц лекарственного вещества являются ЛП № 1 и ЛП № 2. Также следует отметить, что в ЛП № 3 частицы присутствовали в форме конгломератов: размеры конгломератов составляли 21,5 - 34,4 мкм.

Нормативные значения размера частиц гармонизированы с требованиями ЕФ: лекарственный препарат выдерживает требования, если на каждые 10 мкг твердой активной субстанции приходится не более 20 частиц размером более 25 мкм, не более 2 из этих частиц имеют размер более 50 мкм и ни одна частица не может быть более 90 мкм.

Использованная методика определения размера частиц в каплях глазных и нормируемые значения предложены в качестве нормативных.

4.3. Разработка методики определения и нормативных требований по показателю «Седиментационная устойчивость» капель глазных суспензионного типа

Действующие отечественные стандарты качества не регламентируют время седиментационной устойчивости суспензий, хотя в ОФС «Суспензии» ГФ XI указано, что время седиментационной устойчивости суспензии или размер частиц твердой фазы должны быть указаны в частных статьях.

Зарубежные фармакопеи также не приводят точных значений времени седиментационной устойчивости. В ЕФ указано, что в глазных каплях в виде суспензий может наблюдаться седиментация, но при встряхивании суспензия должна легко ресуспендироваться и оставаться достаточно стабильной для обеспечения корректной дозировки препарата. В Ф.США указано, что глазные

суспензии не следует применять, если наблюдается комкование или агрегация. Согласно МФ глазные суспензии должны сохранять однородность при легком встряхивании и оставаться в диспергированном состоянии для обеспечения корректной дозировки препарата. Образование агломератов и преципитатов, которые не подвергаются диспергированию при легком встряхивании, является признаком физической нестабильности суспензии.

Время седиментационной устойчивости суспензии является важным для правильной дозировки капель.

Таким образом, для контроля качества суспензий необходимо нормировать время седиментационной устойчивости.

Анализ НД на зарегистрированные капли глазные в виде суспензии показал, что только у 4 препаратов из 12 предусмотрена оценка седиментационной устойчивости, б препаратов контролируются по показателю «Ресуспендирова-ние», 2 препарата не контролируются ни по одному из указанных показателей.

Проведено экспериментальное определение времени седиментационной устойчивости образцов 3 ЛП в форме капель глазных суспензионного типа:

- ЛП № 1 - МНН: дексаметазон,

- ЛП № 2 - МНН: дексаметазон,

- ЛП № 3 - МНН: бринзоламид.

Для ЛП № 1 и № 3 в НД предусмотрена оценка по показателю качества «Ресуспендирование», для ЛП № 2 оценка по показателям «Ресуспендирова-ние»/«Седиментационная устойчивость» не предусмотрена.

Анализ методик анализа, представленных в НД на капли глазные в виде суспензий, показал, что, в основном определение проводят на 3 упаковках ЛП; время ресуспендирования составляет от 5 до 30 с; время седиментационной устойчивости - от 30 с до 15 мин.

В результате проведенного анализа НД и экспериментального исследования предложены нормативные требования и методика определения седиментационной устойчивости.

Нормативные требования: время ресуспендирования (время восстановления однородности суспензии) - не более 30 с; время седиментационной устойчивости (время, в течение которого суспензия остается однородной) - не менее 2-3 мин.

4.4. Гармонизация методики определения и нормативных требований по показателю «Размер частиц» мазей глазных

В соответствии с требованиями ОФС «Мази» ГФ XI в мазях, содержащих ЛВ в виде твердой дисперсной фазы, необходимо контролировать размер частиц, однако, нормативные значения размера частиц не приводятся.

В глазных мазях, как и в каплях глазных суспензионного типа, нормирование размера частиц необходимо для предотвращения повреждения роговицы частицами крупного размера, а также для предотвращения рефлекторного слезоотделения и вымывания частиц ЛВ из конъюнктивальной полости.

Размер частиц в глазных мазях нормируют монографии ЕФ, ЯФ и МФ, а также ГФУ, ГФРБ и ГФРК.

Анализ НД (12 НД) на зарегистрированные глазные мази показал, что требования НД отечественных производителей к размеру частиц глазных мазей значительно отличаются и в большинстве НД нормируемый размер частиц на несколько порядков превышает допустимый размер в соответствии с требованиями ЕФ (таблица 7).

Таблица 7 - Требования НД отечественных производителей к размеру частиц мазей глазных

Нормируемое значение размера частиц Количество проанализированной НД, в которой приведено нормируемое значение, %

Не более 60 мкм 50%

Не более 40 мкм 17%

Не более 60 мкм, 2-3 частицы более 60 мкм, но не более 90 мкм 17%

Не более 25 мкм, 2-3 частицы более 25 мкм, но не более 50 мкм 8%

В соответствии с ЕФ Не более 20 частиц более 25 мкм, из них 2 частицы более 50 мкм, но ни одной более 90 мкм 8%

Как и в случае с каплями глазными, наиболее жесткие требования к размеру частиц глазных мазей предъявляют ЕФ и МФ. Аналогичные требования к размеру частиц предъявляют ГФУ, ГФРБ и ГФРК.

Проведено экспериментальное определение размера частиц мазей глазных по методике, гармонизированной с методикой ЕФ, для образцов 3 ЛП:

- ЛП № 1 - МНН: офлоксацин,

- ЛП № 2 - МНН: тетрациклин,

- ЛП № 3 - МНН: гидрокортизон.

Размер частиц определяли методом оптической микроскопии на микроскопе флуоресцентном Olympus СХ31, окуляр-микрометр 7*, объективы 10х, 20*, 40х, 90х, 100х, изготовитель Olympus, Япония. Определение размера частиц проводили при рабочем увеличении 280х. Шкала: 1 деление = 4,3 мкм.

Все исследованные препараты соответствовали требованиям НД. В ЛП № 2 были обнаружены 2 частицы размером более 50 мкм и 14 частиц размером более 25 мкм. В ЛП № 1 и ЛП № 3 частицы присутствовали в форме агломератов и конгломератов размером 21,5 - 34,4 мкм. Несмотря на то, что требования НД на ЛП № 1 и № 3 не соответствуют требованиям ЕФ, по результатам эксперимента данные ЛП выдерживают требования ЕФ.

Использованная методика предложена в качестве нормативной.

Нормативные значений размера частиц гармонизированы с требованиями ЕФ: лекарственный препарат выдерживает требования, если на каждые 10 мкг

твердой активной субстанции приходится не более 20 частиц размером более 25 мкм, не более 2 из этих частиц имеют размер более 50 мкм и ни одна частица не может быть более 90 мкм.

4.5. Гармонизация методики определения и нормативных требований по показателю «Металлические частицы» мазей глазных

Источником металлических частиц в мазях глазных может являться первичная упаковка ЛП, например, алюминиевые тубы. Металлические частицы крупного размера могут вызвать чувство дискомфорта, болевые ощущения и травмировать роговицу.

Среди зарубежных фармакопеи содержание металлических частиц в мазях глазных нормируют Ф.США и ЯФ, а также ГФУ. Нормативные требования и методика определения металлических частиц в указанных фармакопеях одинаковы.

На основе методики, представленной в указанных фармакопеях, предложена методика определения металлических частиц и нормативные требования.

Данная методика была использована для экспериментального определения металлических частиц в модельных образцах мазей глазных:

- ЛП № 1 - МНН: тетрациклин,

- ЛП № 2 - МНН: офлоксацин.

Размер частиц определяли методом оптической микроскопии на микроскопе стереоскопическом Olympus SZX7, изготовитель Olympus, Япония. Определение размера частиц проводили при рабочем увеличении 56* с помощью программы «Морфология 5.2.».

Использованная методика позволила определить металлические частицы различного размера в модельных образцах мазей глазных.

4.6. Гармонизация методики определения и нормативных требований по показателю «Герметичность упаковки» мазей глазных

Требование стерильности обязательно для всех глазных ЛФ. Определение герметичности упаковки глазных мазей является необходимым для гарантии стерильности ЛП.

Определение герметичности упаковки мазей глазных предусмотрено Ф.США, а также ГФУ и ГФРК. Отечественные стандарты качества требований к герметичности упаковки мазей глазных не предъявляют.

По методике, гармонизированной с методикой Ф.США, исследованы образцы мазей глазных отечественных производителей:

- ЛП № 1 - МНН: тетрациклин,

- ЛП № 2 - МНН: офлоксацин,

- ЛП № 3 - МНН: гидрокортизон.

В термостат на фильтровальную бумагу были помещены 10 туб каждого из испытуемых препаратов. Термостат был заранее нагрет до температуры (60±3) °С. Препараты находились в термостате в течение 8 ч. По истечении установленного времени, испытуемые препараты были извлечены из термостата.

В результате эксперимента для ЛП № 1 были выявлены подтеки у 2 из 10 испытуемых образцов, для ЛП № 2 и ЛП № 3 подтеков не было выявлено ни у одного из исследуемых образцов. Таким образом, для ЛП № 1 результаты испытания считаются неудовлетворительными.

Данная методика определения герметичности упаковки мазей глазных предложена в качестве нормативной.

Таким образом, в результате сравнительного анализа требований зарубежных фармакопеи, требований НД на зарегистрированные ЛП и экспериментальных исследований предложены гармонизированные с требованиями ведущих зарубежных фармакопей нормативные требования и методики определения ряда показателей качества капель глазных и мазей глазных. Впервые предложена методика определения времени седиментационной устойчивости капель глазных суспензионного типа.

Глава 5. Определение показателей качества глазных лекарственных форм

В результате информационно-аналитического исследования отечественных и зарубежных стандартов качества на глазные ЛФ, сравнительного анализа их требований, а также научно-методического и экспериментального обоснования нормативных требований и методик определения ряда показателей качества глазных ЛФ предложены перечни показателей качества и соответствующие разделы НД на ЛП в глазных ЛФ, представленных на отечественном фармацевтическом рынке: капель глазных, мазей глазных, гелей глазных, таблеток, порошков и лиофилизатов для приготовления капель глазных, пленок глазных, а также инъекционных ЛФ для офтальмологического применения.

Для капель глазных перечень разделов НД, приведенный в ОСТе, дополнен разделами «Размер частиц», «Седиментационная устойчивость», «Однородность дозирования», внесены уточнения по показателям качества капель глазных, представленных различными дисперсными системами (таблица 8).

В результате проведенного анализа отечественных и зарубежных стандартов качества, НД на зарегистрированные мази глазные и выполненных экспериментальных исследований предложен перечень разделов и соответствующих показателей качества, подлежащих включению в НД на мази глазные (таблица 9), а также теоретически и экспериментально обоснованы нормативные требования по отдельным показателям качества.

Сравнительный анализ требований ГФ XI и зарубежных фармакопей показал, что зарубежные фармакопеи предъявляют к качеству глазных мазей ряд специфичных требований, которые отсутствуют в ОФС ГФ XI «Мази» и ОСТе. А именно, контроль качества глазных мазей, по показателям «Размер частиц», «Металлические частицы» и «Герметичность упаковки». Требования ОСТа к составлению НД на мази дополнены соответствующими разделами, необходимыми для стандартизации мазей глазных (таблица 9).

Анализ НД показал, что глазные гели оцениваются по таким показателям, как «Прозрачность», «Цветность», «Осмоляльность», «Вязкость», «Механические включения», характерным для капель глазных. Также следует отметить,

что согласно инструкциям по медицинскому применению, все проанализированные гели закапываются в глаз, то есть, по сути, являются каплями глазными, что объясняет включение в НД зарегистрированных глазных гелей показателей качества, характерных для капель глазных, представленных растворами ВМС.

Таким образом, данную группу ЛП правильнее рассматривать как капли глазные, представленные водными растворами ВМС с высокой вязкостью.

Таблица 8 - Перечень разделов НД на капли глазные

Название раздела Примечания

- Состав - Описание - Подлинность - Прозрачность1 - Цветность1 -рН - Кислотное число2 - Перекисное число2 - Осмоляльность - Вязкость3 - Механические включения (видимые частицы) - Размер частиц4 - Седиментационная устойчивость5 - Объем содержимого упаковки - Однородность дозирования6 - Посторонние примеси7 - Стерильность - Количественное определение - Упаковка - Маркировка - Хранение - Срок годности 1 - показатели «Прозрачность» и «Цветность» приводятся для капель глазных, представленных истинными растворами. 2 - показатели «Кислотное число» и «Перекисное число» контролируют в ЛП, в состав которых входят вещества, способные к гидролизу и окислению. 3 - показатель «Вязкость» приводится для капель глазных, представленных растворами ВМС, эмульсиями, суспензиями и другими вязкими жидкостями. 4 - показатель «Размер частиц» приводится для капель глазных, представленных суспензиями и эмульсиями. 5 - показатель «Седиментационная устойчивость» приводится для капель глазных, представленных суспензиями. 6 - капли в однодозовой упаковке должны выдерживать требования теста «Однородность дозирования». 7 - показатель «Посторонние примеси» приводится, если в ЛП возможно присутствие и/или накопление посторонних примесей.

На основе анализа НД предложен перечень разделов НД на пленки глазные, в котором отражены показатели качества, необходимые для стандартизации ЛП в данной ЛФ (таблица 10).

Данный перечень показателей качества рекомендуется для включения в НД на пленки глазные из биорастворимых полимеров.

Предложен перечень показателей качества для стандартизации твердых глазных ЛФ для приготовления капель глазных: порошка для приготовления капель глазных, лиофилизата для приготовления капель глазных и таблеток для приготовления капель глазных. Общим в стандартизации данных видов глазных ЛФ является то, что необходимо оценивать качество как самой ЛФ, так и получаемых из нее капель глазных.

Таблица 9 - Перечень разделов НД на мази глазные

Название раздела Примечания

- Состав - Описание - Подлинность - рН водного извлечения1 - Кислотное число2 - Перекисное число2 - Размер частиц3 - Металлические частицы4 - Масса содержимого упаковки - Герметичность упаковки - Посторонние примеси5 - Стерильность - Количественное определение - Упаковка - Маркировка - Хранение - Срок годности 1 - показатель «рН водного извлечения» приводится, если в состав ЛП входят компоненты, влияющие на кислотность и щелочность. 2 - показатели «Кислотное число» и «Перекисное число» контролируют в ЛП, в состав которых входят вещества, способные к гидролизу и окислению. 3 - показатель «Размер частиц» приводится для мазей глазных гетерогенного типа. 4 - показатель «Металлические частицы» приводится для мазей, упакованных в металлические тубы. 5 - показатель «Посторонние примеси» приводится, если в ЛП возможно присутствие и/или накопление посторонних примесей.

Таблица 10 - Перечень разделов НД на пленки глазные

Название раздела Примечания

- Состав - Описание1 - Размер пленки2 - Подлинность - Растворение - Прозрачность раствора - Цветность раствора -рН - Потеря в массе при высушивании - Механические включения - Однородность дозирования - Однородность массы3 - Посторонние примеси4 - Стерильность - Количественное определение - Упаковка - Маркировка - Хранение - Срок годности 1 - в разделе «Описание» указывают геометрическую форму, характер краев и поверхности, цвет, наличие или отсутствие запаха. 2 - в разделе «Размер пленки» указывают геометрические размеры пленки в мм: длину, толщину, ширину. 3 - при наличии испытания на однородность дозирования тест «Однородность массы» не проводится. 4 — показатель «Посторонние примеси» приводится, если в ЛП возможно присутствие и/или накопление посторонних примесей.

Анализ НД на инъекционные глазные ЛФ, требований зарубежных фар-макопей и литературных данных показал необходимость контроля осмоляльно-сти и определения невидимых механических включений в инъекционных глазных ЛФ.

Предложен перечень разделов НД на глазные имплантаты (таблица 11).

Таблица 11 - Перечень разделов НД на имплантаты глазные

Название раздела НД Примечания

- Состав - Описание - Размер имплантата - Подлинность - Растворение' - Механические включения (видимые частицы/невидимые частицы)1 - Однородность дозирования - Однородность массы2 - Посторонние примеси3 - Бактериальные эндотоксины - Стерильность - Количественное определение - Упаковка - Маркировка - Хранение - Срок годности 1 - показатели «Растворение» и «Механические включения» включаются в НД, если имплантат является би-одеградируемым. 2 - при наличии испытания на однородность дозирования тест «Однородность массы» не проводится. 3 - показатель «Посторонние примеси» приводится, если в лекарственном препарате, возможно присутствие и/или накопление посторонних примесей.

Отдельно рассмотрен вопрос контроля подлинности и количественного определения вспомогательных веществ, входящих в состав глазных ЛФ.

Анализ зарубежных фармакопей и руководств по контролю качества офтальмологических и парентеральных ЛФ показал необходимость оценки подлинности и количественного определения антиоксидантов и антимикробных консервантов при оценке качества глазных ЛФ.

Таким образом, в результате проведенного анализа отечественных и зарубежных стандартов качества, НД на зарегистрированные ЛП в различных глазных ЛФ, литературных данных и экспериментальных исследований для отдельных видов глазных ЛФ предложены показатели качества, необходимые для оценки их качества, и их нормируемые значения.

При разработке перечня показателей качества глазных ЛФ учтены требования ведущих зарубежных фармакопей. Предложенные показатели качества дополняют требования действующего ОСТ 91500.05.001.00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения».

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Разработана современная классификация глазных ЛФ с указанием основных групп и подгрупп глазных ЛФ. На основе физико-химических свойств выделено 3 группы и 8 подгрупп глазных ЛФ.

2. Изучена номенклатура глазных ЛФ, в которых представлены офтальмологические ЛП на отечественном фармацевтическом рынке. Установлено, что офтальмологические ЛП представлены 13 видами глазных ЛФ.

3. Проведено информационно-аналитическое исследование отечественных и зарубежных стандартов качества на глазные ЛФ и последующий сравнительный анализ их требований, который показал отсутствие унифицированных подходов к оценке качества глазных ЛФ и необходимость разработки отечественного стандарта качества глазных ЛФ, гармонизированного с требованиями ведущих зарубежных фармакопей.

4. Определены основные принципы стандартизации глазных ЛФ. На основе предложенной классификации определены показатели качества глазных ЛФ и составлены перечни показателей их качества.

5. Предложены нормативные требования и осуществлен выбор методик определения отдельных показателей качества глазных ЛФ, гармонизированных с требованиями ведущих зарубежных фармакопей. Проведено их научно-методическое и экспериментальное обоснование.

6. Разработаны разделы проекта общей фармакопейной статьи «Глазные лекарственные формы», касающиеся классификации и показателей качества глазных ЛФ, и методические рекомендации по составлению нормативной документации на офтальмологические ЛП в различных ЛФ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Биченова К.А. Глазные лекарственные формы: показатели качества и современные методы их оценки // Сборник материалов Первой научно-практической конференции молодых ученых «Медико-социальные аспекты проведения экспертизы качества, безопасности и эффективности лекарственных средств в условиях реформирования здравоохранения России». - Москва, 2012. - С. 2428.

2. Биченова К.А. Современные требования к оценке качества глазных капель // Материалы 77-й Российской научной конференции студентов и молодых учёных «Вопросы теоретической и практической медицины». - Уфа, 2012. — Т.1, С. 87-89.

3. Биченова К.А., Сакаева И.В. Современные требования к качеству суспензий и эмульсий, используемых в виде глазных капель // Сборник материалов II Международной научно-практической конференции «Кластерные подходы фармацевтического союза: образование, наука и бизнес». - Белгород, 2012. - С. 200.

4. Биченова К.А., Лавренчук P.A., Сакаева И.В., Саканян Е.И. Определение требований, предъявляемых к ряду стерильных лекарственных форм // «Науч-

ные ведомости Белгородского государственного университета. Медицина и фармация». - Белгород, 2012. №10,- С.70-75.

5. Биченова К.А., Сакаева И.В., Саканян Е.И. «Стандартизация требований, предъявляемых к глазным лекарственным формам» // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. - Москва, 2012. - С. 43-46.

6. Биченова К.А., Сакаева И.В., Саканян Е.И. «Требования к качеству глазных лекарственных форм, представленных гетерогенными дисперсными системами, по показателю «Размер частиц» // Сборник материалов Международной заочной научно-практической конференции «Современные проблемы медицины: теория и практика». - Новосибирск, 2012. - С. 60-64.

7. Биченова К.А., Сакаева И.В., Саканян Е.И. «Современные аспекты классификации и стандартизации глазных лекарственных форм» // Сборник материалов Международной заочной научно-практической конференции «Тенденции развития современной медицины». - Новосибирск, 2012. - С. 59-63.

8. Биченова К.А., Сакаева И.В., Саканян Е.И. «Методические подходы к разработке стандартов качества лекарственных форм (на примере глазных лекарственных форм)» // Сборник материалов IV Всероссийского научно-практического семинара молодых ученых с международным участием «Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск новых лекарственных средств». Часть II. - Волгоград, 2012. - С.7-8.

9. Биченова К.А., Сакаева И.В., Саканян Е.И., Кожемякина J1.JL, Нечаева Е.Б. «Современные подходы к характеристике показателя вязкость отдельных глазных лекарственных форм (глазные капли, гели)» // Вопросы медицинской, биологической и фармацевтической химии.-Москва, 2012. № 12.-С. 11-15.

10. Биченова К.А., Сакаева И.В., Саканян Е.И. «Оценка качества гетерогенных глазных мазей по показателю «Размер частиц» // Материалы научно-практической конференции «Интеграция образования, науки и производства в фармации», Ташкент, 2012. - С. 421-423.

11. Биченова К.А., Лавренчук P.A., Сакаева И.В., Саканян Е.И. «Значение показателей «Вязкость» и «Плотность» для контроля качества ряда стерильных лекарственных форм» // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. - Москва, 2012. - С. 49-51.

12. Биченова К.А., Сакаева И.В. Лекарственные формы для глаз и фармакопейные методы их оценки // Сборник материалов Второй научно-практической конференции молодых ученых «Научные подходы к повышению качества экспертизы лекарственных средств: реалии и перспективы». - Москва, 2013. -С. 95-102.

Подписано в печать: 14.11.2013 Тираж: 100 экз. Заказ № 1033 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, Ленинградский проспект д.74 (495)790-47-77 \vww.reglet.