Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Гистиотромбоцитарные факторы и их динамика в процессе лекарственной терапии больных ишемической болезнью сердца, осложненной сердечной недостаточностью, и артериальной гипертонией

На правах рукописи

Г ОД

ГАЛИН Павел Юрьевич

15 ;.:<:]2-7

ГИСТИОТРОМБОЦИТАРНЫЕ ФАКТОРЫ И ИХ ДИНАМИКА В ПРОЦЕССЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА, ОСЛОЖНЕННОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ, И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

14.00.06 Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Оренбург - 2002 г.

?

Работа выполнена в Оренбургской государственной медицинской академии

Научный консультант -

Заслуженный деятель науки Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор Я.И. Коц

Официальные оппоненты:

Член-корреспондент Российской академии медицинских наук, доктор медицинских наук, профессор В.С.Моисеев Доктор медицинских наук, профессор О.Б.Кузьмин Доктор медицинских наук, доцент Г.Н.Гороховская

Ведущая организация — Российский государственный

диссертационного совета Д 208.066.02 в Оренбургской государственной медицинской академии по адресу: 460000, г. Оренбург, ул. Советская, 6.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Оренбургской государственной медицинской академии

медицинский университет

Защита состоится «_»

2002 г. в «_» часов на заседании

АвтсшесЬеоат оазослан « »

2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

А.Н.Тиньков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является не только одним и: самых распространенных заболевании сердечнососудистой системы, но и статистические данные свидетельствуют о неуклонном росте числа случаев ХСН во всех странах, независимо от политической и экономической ситуации (Мареев В.Ю., 1999). Наиболее частой причиной ХСН является ИБС, клапанные пороки сердца, дилаташюшшя кардиомиопатня, и артериальная гипертония (С1еа1апс1 .1., 2001).

Артериальная гипертония (АГ) является величайшей в истории человечества неинфекционной пандемией, определяющей структуру сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (ДАТ 1, 2000). АГ увеличивает опасность развития сердечной недостаточности в 2.07 раза у мужчин и 3,35 раз у женщин.

Современное представление о развитии основных сердечно-сосудистых заболеваний привело кардиологов в конце XX века к созданию теории единого сердечно-сосудистого континуума, или непрерывного развитая сердечно-сосудистых заболеваний - от факторов риска к основным заболеваниям (АГ, ИБС), затем к ремоделированию сердца, ХСН и, в конечном итоге, к гибели пациента (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2002).

Одним из частых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, приводящих к смерти больных или утяжеляющих течение болезни, являются тромбозы и эмболии, что подчеркивается в рекомендациях по диагностике и лечешпо тромбоэмболии легочной артерии, предложенных рабочей группой Европейского общества кардиологов от 2000 г.

Многочисленные исследования показали, что тромботические осложнения характерны для ХСН, но учитывая, что статистические данные приводимые авторами широко различаются, в том числе из-за различных методических подходов, данный вопрос требует изучения.

Имеющиеся литературные сведения говорят о нарушениях в системе гемостаза у больных с ХСН. Но, противоречивость ряда данных и недостаточная информативность ранее применявшихся методик исследования, требует дальнейшего изучения этого вопроса. Нет комплексности в оценке причин возникновения тромбозов при сердечной недостаточности. Более того, отсутствуют сведения о состоянии антнкоагулянтной системы протеина С у больных с ХСН, а также не рассмотрена роль волчаночного антикоагулянта, как маркера антифосфолипидного синдрома, в развипш гемостазиологических нарушений и тромботических осложнений.

Недостаточное количество работ по изучению влияния современной терапии ХСН, в том числе с использованием ингибиторов ангаотензин-превращающего фермента (ИАПФ), на различные звенья системы гемостаза, и их противоречивость по ряду позиций требуют рассмотрения данного вопроса. Также важность исследования влияния лечения на свертывающую систему крови обусловлена нередкой необходимостью сочеташюго приема ИАПФ и анппромботических средств. Более того, вопрос о влиянии блокады АТ1-ангиотензиновых рецепторов на первичный гемостаз не изучен.

Анализ литературных данных свидетельствует о том, что для ХСН и АГ характерно нарушение реологических свойств крови, но результаты исследований, полученных различными авторами, показывают их разнородность а, иногда, и противоречивость. Учитывая значение реологических свойств крови как параметров гемодинамики, их тесную взаимосвязь с системой гемостаза, представляется актуальным изучение гемореологических показателей у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Недостаточно данных о влиянии современного лечения сердечной недостаточности с использованием ИАПФ на гемореологические показатели больных ХСН. Отсутствуют данные о влиянии блокады ATI-

алгиотензиновых рецепторов на агрегадионные свойстпа крови больных артериальной пшертонией.

Кроме того, литературные сведения по эффективности блокатора АТ1-ангиотензиновых рецепторов лозартана как антнптертензивного средства неодлородны, противоречивы данные по влиянию препа|)ата на циркадные р1ггмы артериального давления, показатели центральной гемодинамики и массу миокарда левого желудочка. Все это и составило предмет изучения в настоящей работе.

Цель и задачи исследования. Целью работы явилось комплексное изучение показателен системы гемостаза и реологических свойств крови у больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью различной тяжести, артериальной пшертонией и оценка влияния современных препаратов, используемых в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, на динамику гпстиотромбошггарных факторов.

Для достижения этой цели в работе были поставлены следующие задачи:

1. Провести оценку частоты встречаемости тромботических осложнений при хронической сердечной недостаточности по данным патологоанатомических исследований.

2. Изучить активность различных звеньев системы гемостаза (тромбоцитарного, гемокоагуляционного, аитикоагулянтного, фибрннолитического) и реологических свойств крови в зависимости от стадии сердечной недостаточности.

3. Сравнить влияние базисной терапии (сердечные гликозиды, диуретики) и ингибиторов АПФ (каптоприл, эналаприл, рамипрнл) на динамик)' гистиотромбоцитарных факторов больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью различной тяжести.

4. Оценить влияние блокатора АТ1-ангиотензиновых рецепторов лозартана на суточный ритм артериального давления, показатели центральной

гемодинамики и агрегатное состояние крови больных мягкой VI умеренной артериальной гипертонией.

Научная новизна. Оценена распространенность тромботических осложнений при ХСН, показана зависимость осложнений от стадии заболевания. Впервые дана комплексная оценка различных звеньев системы гемостаза и реологических свойств крови у больных ИБС, осложненной сердечной недостаточностью различной тяжести. Впервые проведено исследование антикоагулянтной активности системы протеина С при ХСН. Впервые доказано, что волчаночный антикоагулянт не является причиной гемостазиолопгческих нарушений больных недостаточностью сердца. Оценено влияние сердечных гликозидов и диуретиков на гистиотромбошггарные факторы. Впервые проведена комплексная оценка ингибиторов ангиотензин-превращаюшего фермента (каптоприл, энапаприл, рамиприл) на различные звенья системы гемостаза и реологические свойства крови, и установлен их антиагрегантный, антикоагулянтный и фибринолитический эффекты. Показано, что применение ИАПФ, в отличие от сердечных гликозидов и диуретиков, способствует уменьшению риска внутрисосудистого свертывания крови. Выяснено влияние блокатора АТ1-ангиотензиновых рецепторов лозартана на суточный ритм артериального давления, показатели центральной гемодинамики и массу миокарда левого желудочка больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Впервые произведена оценка лозартана на агрегацношше свойства тромбоцитов и эритроцитов.

Практическое значение. Практическое значеине работы заключается в установлении того факта, что лечение ХСН без применения ИАПФ не только не уменьшает угрозу внутрисосудистого свертывания крови, но и способствует при тяжелой сердечной недостаточности усилению тромбинемии, следовательно, не назначение ИАПФ увеличивает риск тромботических осложнений больных недостаточностью сердца. Показано,

что комплексная оценка показателей гемостаза и реологических свойств крови может быть использована для оценки состояния больных с ХСН и эффективности проводимого лечения. Обосновано применение противотромботических средств при ХСН, и препаратов, улучшающих реологические свойства крови, при артериальной -птертошш. Показана необходимость использования суточного мониторировштя артериального давления для оценки эффективности антипшертензивной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Для хрошгческой сердечной недостаточности характерны тромботические осложнения, распространенность которых зависит от стадии заболевания.

2. Хроническая сердечная недостаточность характеризуется гиперагрегацией тромбоцитов и гиперкоагуляцией с усилением тромбино- и фибринообразования, истощением антикоагуляптной и фибринолитической систем, развитием синдрома повышенной вязкости крови с гиперагрегацией эритроцитов по мере нарастания сердечной недостаточности.

3. Ингибиторы анпютешин-преврашаюшего фермента, в отличие от сердечных гликозидов и диуретиков, уменьшают риск внутрисосудистого тромбообразования, вследствие их антиагрегантного, антикоагулянтного и фнбринолитического эффектов, улучшают реологические свойства крови.

4. Артериальная гипертония мягкого и умеренного течения сопровождается нарушениями ночного снижения артериального давления, высокой его вариабельностью, повышенной агрегаиионной способностью тромбоцитов и эритроцитов.

5 Плокатоп АТ1-анпютензиновых рецепторов лозартан способствует улучшению суточного профиля артериального давления и уменьшению массы миокарда левого желудочка больных артериальной гипертонией, при эффективной антнгипертензивной активности уменьшает АДФ-

индуцированную агрегацию тромбоцитов, не влияет на реологические свойства эритроцитов.

Внедрение работы. Результаты проведенных исследовашш используются в диагностической и лечебной работе Оренбургской областной клинической больнице №1, областной клинической болышцы №2, а также в учебной программе кафедры терапии ФППС и кафедры внутренних болезней №1 Оренбургской государственной медишшской академии.

Апробация работы. Результаты исследования докладывались на Первой ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Актуальные вопросы сердечной недостаточности» (Москва, 2000), Ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «От артериальной гипертонии к сердечной недостаточности» (Москва, 2001), Областной научно-практической конференции «Новое в профилактике и лечении артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности» (Оренбург, 1997), Международной конференции «Хроническая сердечная недостаточность» (Оренбург, 1998).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 24 работы, оформлено 1 рационализаторское предложение.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Рукопись изложена на 285 страницах машинописи, включая 13 таблиц, 16 рисунков и список литературы, состоящий из 231 работы отечественных и 333 работ иностранных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Всего обследовано 216 человек. Из них с ХСН, причшюй которой явилась ИБС, наблюдалось 186 больных в возрасте от 43 до 80 лет. Стадия ХСН определялась в соответствии с классификацией В.Х.Василенко и

Н.Д.Стражеско (Василенко В.Х., 1940) ХСН I стадии была у 45 больных, ПА стадии у 59 больных, ИБ-П1 стадии у 82 пациентов. В таблице 1 приведены данные о распределении больных по полу

Таблица 1

Распределетге больных по полу

Стадия ХСН Количество больных Мужчин Женщин

% %

I | 45 29 64,4 16 35,6

I1A 59 35 59,3 24 40,7

ПБ-П1 82 37 45,1 45 54,9

Всего 186 101 54,3 85 45,7

Как видно из таблицы, среди обследовашшх больных преобладали мужчины. Мужчин было 54,3%, женщин - 45,7%.

Больные с ХСН были разделены на 2 рандомизированные по полу, возрасту и выраженности сердечной недостаточности группы. Первую группу составили 78 больных, из mix 22 человека с 1, 22 со НА, 34 с 11Б-Ш стадиями ХСН. Больные этой группы получали базисную терапшо сердечными гликозидами (строфантин, дигоксин), мочегонными (фуросемид, пгаотиазид, верошлирон), по показаниям коронароактивные и гипотензивные препараты в общепринятых дозировках.

Вторую группу составили 83 больных, из шгх 23 человека с 1, 22 со I1A, 38 с 11Б-Ш стадиями ХСН. Больные этой группы на фоне базисной терапии сердечными гликозидами и мочегонными препаратами получали один из ингибиторов ангиотензин-преврашагешегс фермента (ИАПФ) - каптоприл с титрованием суточной дозы от 25 до 75 мг, эналаприл или рамиприл от 2,5 до 10 мг в сутки.

Средняя продолжительность лечения составила 28 дней. Больные обследовались в первые 2-3 дня пребывания в стационаре и после курса лечения.

Также обследовано 15 человек с мягкой и умеренной артериальной гипертонией (6 мужчга и 9 женщин, средний возраст 44,6+2,3 года). Тяжесть АГ определяли в соответствие с классификацией экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) совместно с Международным обществом по гипертензии (МОГ) от 1993 года.

Всем больным с АГ была назначена монотерапия антагонистом ангиотензшт II, блокирующим ATI ип рецепторов, лозартаном калия (Козаар фирмы Merck, Sharp & Dohme, США) в дозе 50 мг 1 раз в сутки. При недостаточном гипотензивном эффекте к лечению добавляли 12,5 мг гидрохлортиазида. Обследование пациентов проводилось до, на 2, 6 и 8 неделе лечения. Курс лечения составил 2 месяца.

Контрольную группу составили 15 практтгчески здоровых лиц в возрасте от 30 до 50 лет.

Для установления частоты встречаемости тромбозов при ХСН проведен анализ протоколов патологоанатомических исследований 75 умерших больных, имеющих различную выраженность недостаточности сердца, за 5 лет.

Для оценки состояния гемостаза у больных ХСН был использован комплексный подход, позволяющий изучить активность различных звеньев системы гемостаза.

Первичное звено гемостаза изучалось методом определения агрегациошшх свойств тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов (AT) исследовалась на агрегометре "Thromlite-1006", принцип работы которого основан на методе G.Born (Born G.V.R., 1962). В качестве индуктора AT использовали аденозиндифосфат (АДФ) в конечной концентрации в пробе 1 мкМ. Определяли максималыгую степень АДФ-нндуцнрованной AT (CAT,

%). При отсутствии дезагрегации AT расценивали как необратимую (число случаев). Также, если в тромбошггарной плазме происходила AT без добавления индуктора агрегации, то ее рассматривали как спонтанную (число наблюдений).

Плазменный гемостаз изучали методами определения активности различных его звеньев - свертывающего, антикоагулянтного, фибринолитического. Все показатели исследовались коагулометрическими методами на аппарате CGL 2110 фирмы COJIAP.

Активированное частичное тромбопласпшовое время (АЧТВ) рассчжпывали, как время свертывания крови в условиях стандартизировашшй контактной (каолином) и фосфолипндной (кефалином) активации процесса в присутствии ионов кальция.

Протромбнновое время (ПТВ) определяли по тесту Техпластин-S. Измеряли время образования фибрина в плазме крови в присутствии ионов кальция и тканевого тромбопластина (растворимого экстракта из головного мозга человека).

Тромбиновое время (ТВ) определяли по Тромбин-тесту. При этом определялось время свертывания плазмы крови под влиянием тромбина стандартной активности.

Количественное определение содержания фибриногена изучали хронометрическим методом по Gauss на коагулометре.

Активность антнтромбина III (AT III) устанавливали по приннипу Abildgaard et al., основанному на способности исследуемой плазмы ил активировать тромбин.

Для скрининга нарушений в системе протеина С (ПрС) использовался парус-тест с вычислением нормализованного отношения (НО).

Для оценки фибринолитического звена системы гемостаза исследовали Х11а-калликре1ш-зависимый фибршюлиз.

Растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК) исследовали ортофенантролиновым тестом (Момот А.П., Елыкомов В.А., Баркаган З.С., 1996).

С' целью установления роли ангифосфолигащного синдрома в развитии тромбопгческих осложнений у больных ХСН проводился люпус-тест для определения антикоагулянтов волчаночного типа.

Вязкость крови оценивали с помощью ротационного вискозиметра в диапазоне скоростей сдвига от 10 с"1 до 200 с"'.

Вязкость плазмы измеряли при фиксированной скорости сдвига.

Венозный гематокрит определяли унифицированным методом с помощью микроцентрифуги.

Оценка агрегационных свойств эритроцитов проводилась турбидиметрическим методом снллектометрии на агрегометре "Thromlite-1006" с вычислением индекса агрегации эритроцитов (ИАЭ) (Левтов В.А. и соавт., 1982; Селезнев С.А. и соавт., 1985).

Оценка параметров суточного профиля артериального давления (АД) у больных с АГ проводилась методом мониторирования с помощью аппарата Tonoport фирмы «Hellige» (Германия).

При анализе суточного профиля АД использовали три основных группы индексов (показателей):

1. Средние по времени показатели систолического, диастолического и среднего АД за сутки, дневные и ночные часы (в мм рт.ст.).

2. Суточный индекс (СИ) или степень ночного снижения систолического и диастолического АД.

На основании величины СИ всех больных с АГ классифицировали на 4 группы: 1) «найттшкеры» - с повышение АД в ночное время; 2) «нон-дипперы» - со снижением ночного АД не более чем на 10% от дневного; 3) «дипперы» - уровень АД в ночное время снижается на 10-20%; 4) «гипердипперы» - уровень АД в ночное время снижается более чем на 20%

(O'Brien E. et al., 1988). Оптимальной считается величина ночного снижения АД у «дипперов».

3. Показатели вариабельности систолического и диастолического артериального давления за сутки.

Показатели данных суточного мошгторирования АД для здоровых лиц приведены в таблице 2.

Таблица 2

Показатели суточного профиля артериального давления у здоровых лиц

Показатель Сутки День Ночь

АД, мм рт.ст. <130/80 <140/90 <120/70

Вариабельность САД, мм рт.ст. <15,2 <15,5 <14,8

Вариабельность ДАД, мм рт.ст. <12,3 <13,3 <11,3

Суточный индекс САД, % 10-20

Суточный индекс ДАД, % 10-20

Примечание: САД - систолическое артериальное давление;

ДАД - диастолическое артериальное давление.

Помимо оценки показателей суточного профиля АД у больных с АГ во время измерения АД одновременно автоматически регистрировалась частота сердечных сокращегаш (ЧСС).

Основные параметры центральной гемодинамики исследовались с помощью метода эхокардиографии на аппарате "ACUSON 128 XPUOm" (США). Исследование проводилось в одномерном, двухмерном режимах и режиме Допплера.

Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием стандартных методов вариационной статистики на персональном компьютере LBM PC/AT 486 DX. Достоверность результатов оценивалась с помощью критерия t Стыодента и критерия Т Вилкоксона для связанных (парных) выборок (Гублер Е.В., 1978).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о распространенности тромботических осложнений и о выраженных нарушениях в системе гемостаза и реологии крови у больных ХСН.

При патологоанатомическом исследовании установлено, что у больных с ХСН тромботические осложнения встречаются в 53,3% случаев. Из mix встречаемость тромбозов по стадиям распределилась следующим образом: 15% при I, 25% при IIA и 60% при ПБ-1Л. По локализации в 35% случаев выявлены множественные тромбозы различной давности и локализации, в том числе не всегда клинически диагностировашше инфаркты почек, селезенки, пристеночные тромботические наслоения, причем множественность процесса не встречалась у больных I стадией, при ПА была у 28,6% пациентов и в основном наблюдалась при тяжелой недостаточности сердца - 71,4%. Тромбоз легочной артерии и ее ветвей (ТЭЛА), приведший к летальным исходам был у 17,5% больных. ТЭЛА по стадиям в равной степени встречалась при I и ПА, но в основном была у пациентов с ПБ-Ш стадией (71,4%). У остальных пациентов (47,5%) была разнообразная локализация тромбозов.

При распределении тромбозов в зависимости от поражения сосудистого русла установлена зависимость от стадии сердечной недостаточности. При I сташш ХСН отношение частоты артериальных тромбозов к венозным составило 4,99, при ПА - 2,33, и при ПБ-Ш - 0,75.

Таким образом, для ХСН характерны тромботические осложнения, имеющие ряд особенностей. 1) увеличение частоты встречаемости с нарастанием тяжести сердечной декомпенсации; 2) прогрессирующее уменьшение соотношения артериальных тромбозов к венозным параллельно тяжести сердечной недостаточности с преобладанием последних при тяжелой недостаточности сердца; 3) множественность процесса, особенно при ПБ-Ш стадии.

В связи с высокой частотой встречаемости тромботпческих осложнений при ХСН, проведен анализ активности различных звеньев системы гемостаза и реолопгческих свойств крови у больных с недостаточностью сердца различной тяжести, причиной которой явилась ИБС (таб. 3).

При исследовании агрегашюнной функшш тромбоцитов установлено, что с нарастанием тяжести сердечной недостаточности увеличивается как степень АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (САТ), так и частота встречаемости спонтанной и необратимой тромбошгтарной агрегащш. Следовательно, с нарастанием декомпенсации функциональная активность тромбоцитов повышается.

Активность различных з веньев плазменного звена гемостаза зависела от стадии ХСН (таб. 3).

По большинству лабораторных тестов для больных ХСН характерно развитие гиперкоагуляции с повыше!шем уровня фибриногена, угнетение антикоагулянтной и фибринолитической систем, повышенный уровень РФМК, что отражает внутрисосудистую коагуляцию. Обращает на себя вшшание тот факт, что уже на начальной стадии сердечной недостаточности гемостазиологические изменения характеризуются повышением уровня фибриногена и снижением активности антитромбина Ш, как основного естественного антикоагулянта, и увеличением РФМК, что характерно для активации свертывания крови. При нарастании сердечной недостаточности (ILA стадия) гиперкоагуляция наиболее выражена, отмечаются более глубокие изменения антикоагулянтной системы - к недостатку активности антнтромбшш III присоединяются нарушения в системе протеши С (недостаточное-количество или аномалия протеина С, протеина S или резистентность фактора Va к действию протеина С). Кроме того, при ПА стадии одновременно замедляется ХПа-зависимый эуглобулнновый лизис, что возможно за счет снижения уровня или недостаточной активации участвующих в реакции компонентов плазменных протеоли гических систем.

Таблица 3

Гемостаз и реологические свойства крови у больных с хронической сердечной недостаточностью (М+ш)

Показатель Контроль Стадия ХСН

I ПА ПБ-П1

САТ, % 53,70+2,40 73,60+2,19* 79,83+1,67*"** 85,64+2,14 —

Спонтанная АТ, % случаев 0,0 0,0 15,2 28,05

Необратимая АТ, % случаев 0,0 44,44 74,58 87,8

АЧТВ, сек 39,78+1,31 38,36+1,26 36,02+1,17* 30,87+1,14*'**

ПТВ, сек 12,94+0,23 12,21+0,26 11,40+0,24*"** 14,30+0,32—

ТВ, сек 14,10+0,36 12,19+0,28' 11,64+0,23* 12,79+0,31 —

Ф-н, г/л 3,18+0,21 3,91+0,22* 4,00+0,18* 4,43+0,22*

АТ Ш, % 101,5+2,14 94,34+2,76« 90,67+2,56* 82,50+2,31 —

ПрС, НО 0,73+0,015 0,72+0,016 0,62+0,014 — 0,60+0,016*

Ф-з, мин 10,23+1,12 11,46+1,14 14,67+1,21* 18,26+1,11*'**

РФМК, мг% 3,64+0,44 5,17+0,57* 7,14+0,42*'** 10,72+0,66—

ВК при СС 10 сек"1 7,13+0,25 7,85+0,38 8,98+0,36— 10,32+0,43-**

200 сек"', сПз 4,20+0,08 4,36+0,11 4,72+0,10*'** 5,15+0,11*'**

Вязкость плазмы, сПз 1,27+0,016 1,34+0,021* 1,42+0,019*'** 1,48+0,020*'**

Гематокрит,% 50,47+0,77 50,91+0,87 53,10+0,85* 55,75+0,96—

ИАЭ, ед. 0,95+0,049 1,28+0,064* 1,64+0,072— 1,92+0,081*'**

Примечание: * - различия достоверны по сравнению с показателями ко]Гтрольной группы (р<0,05), ** - различия достоверны по сравнению с показателями предыдущей стадии ХСН (р<0,05).

Тяжелая сердечная недостаточность характеризуется наиболее выраженными изменениями, проявляющиеся дальнейшим истощением антнкоагулянтной и фибринолитической систем, нарастанием внутрисосудистой коагуляции с коагулопатней потребления, что подтверждает одновременные гипер- и гипокоагуляционные сдвиги.

Учитывая значение антифосфолишщного синдрома в развитии тромбозов, мы провели исследование на обнаружение волчаночного антикоагулянта у больных ИБС, осложненной ХСН. В итоге проведешюго исследования, нами не было получено достоверных результатов, свидетельствующих о роли волчаночного антикоагулянта в развитии патологических изменений в системе гемостаза у обследованных больных.

Таким образом, можно заключить, что общей закономерностью гемокоагуляционной системы при ХСН является гиперагрегация тромбоцитов и гиперкоагуляция с усилением тромбино- и фибршюобразования по мере нарастания сердечной недостаточности. Повышенный уровень тромбинемии сопровождается повышенным расходом антитромбина III и протеина С, что приводит к истощению антнкоагулянтной системы. Результатом фибринообразованпя является активация фибринолнза, о чем свидетельствуют РФМК, но с нарастанием тяжести сердечной недостаточности происходит ястошение фибринолитической системы, также как и антикоагулянтной, проявляющееся удлинением времени лизиса эуглобулинов.

При исследовашш реологических свойств крови у больных ХСН выявлен синдром высокой вязкости крови, степень выраженности которого зависит от стадии заболевания, то есть с нарастанием-декомпенсашщ вязкость крови (ВК) при всех скоростях сдвига (СС) становится более высокой (таб. 3).

С целью оценки генеза повышения вязкости крови у больных ХСН, мы провели анализ основных факторов, влияющих на вязкостные свойства крови: вязкость плазмы, показатель гематокрита, способность эритроцитов к

агрегации (таб. 3). Установлено, что параллельно тяжести сердечной недостаточности увеличивается вязкость плазмы, повышается показатель венозного гематокрита, усиливается агрегационная способность эритроцитов, оцененная по индексу агрегации эритроцитов (ИАЭ).

Оценивая вышеизложенное, можно заключить, что установленные изменения состояния системы гемостаза (повышение агрегационной функции тромбоцитов, гиперкоагуляция, угнетение антикоагулянтной и фибринолитической систем) и реологии крови (синдром гипервязкости крови вследствие повышения показателей гематокрита и вязкости плазмы, усиления агрегациошшх свойств эритроцитов), во многом определяют риск тромбопгческих осложнений у больных с ХСН. Причем выраженность установленных нарушений, а следовательно и риск осложнений, возрастает с тяжестью сердечной недостаточности.

Учитывая полученные результаты исследования состояния гемостаза и реологии крови у больных ХСН, представляется актуальным оценка влияния проводимой терапии сердечной недостаточности на динамику гистиотромбоцитарных факторов. При этом динамика показателей гемостаза и реологии крови проводилась у двух групп больных: 1 - на фоне базисной терапии сердечными гшпсозидами и диуретиками, 2 - на фоне применения ингибиторов ангиотензин-преврашаюшего фермента (ИАПФ). Выявлены определенные изменения, зависящие от стадии сердечной недостаточности и от терапии соответствующих стадий (таб. 4, 5, 6).

Базисная терапия ХСН не оказала достоверного влияния на степень АДФ-индущфованной агрегации тромбоцитов и, более того, способствовала увеличению частоты встречаемости спонтанной и необратимой трсмбошггарной агрегации, особенно при выраженной сердечной недостаточности, что свидетельствует об активации функциональной активности пластинок крови.

Таблица 4

Влияние лекарственной терапии на гемостаз и реологические свойства крови больных хронической сердечной недостаточностью I стадии (М+т)

Показатель Терапия без ИАПФ Терапия с ИАПФ

До лечения После До лечения 1 После

САТ, % 72,90+2,40 74,36+2,19 74,42+3,47 I 71,19+2,16

Спонтанная АТ, % случаев 0,0 0,0 0.0 0,0

Необратимая АТ, % случаев 40,0 50,0 30,0 0,0

АЧТВ, сек 39,01 + 1,78 38,72+1,33 38,06+1,47 39,12+1,67

ПТВ, сек 12,22+0,28 12,01+0,31 12,18+0,31 12,33+0,42

ТВ, сек 12,18+0,31 12,11+0,34 12,21+0,26 13,75+0,51 *

Ф-н, г/л 3,85+0,33 3,83+0,28 3,97+0,24 3,24+0,26*

АТ III, % 95,17+2,14 94,67+3,03 93,68+2,81 99,96+2,74

ПрС, НО 0,72+0,017 0,73+0,018 0,72+0,018 0,72+0,016

Ф-з, мин 10,93+1,16 10,84+1,23 11,64+1,15 10,42+1,17

РФМК, мг% 5,14+0,72 4,96+0,44 5,18+0,66 4,01+0,82

Гематокрит,% 50,85+1,44 51,14+1,56 51,12+1,70 50,41 + 1,33

ИАЭ, ед. 1,30+0,068 1,32+0,057 1,27+0,066 1,02+0,051*

Примечание: * - различия достоверны по сравнению с

показателями до лечения (р<0,05).

Динамика показателей плазменного звена гемостаза в процессе терапии сердечными гликозидами и диуретиками также не имела положительных тенденций и зависела от стащш заболевания. Так, у больных 1 стадией сердечной недостаточности достоверных изменений не произошло ни по одному из исследованных параметров, что говорит о сохранявшейся тенденции к активации свертывания крови и тромбинемии, несмотря на некоторое снижение РФМК.

Таблица 5

Влияние лекарственной терапии на гемостаз и реологические свойства крови больных хронической сердечной недостаточностью ИА стадии (М+т)

Показатель 1ерапия без ИАПФ Терапия с ИАПФ

До лечения После До лечения После

САТ, % 79,36+1,73 83,36+1,40 77,51+2,83 75,52+2,18

Спонтанная АТ, % случаев 18,8 18,8 12,5 0,0

Необратимая АТ, % случаев 72,73 100,0 62,5 25,0

АЧТВ, сек 35,94+1,31 36,17+1.46 36,12+1,26 38,62+1,28

ПТВ, сек 11,51+0,27 10,02+0,34* 11,33+0,25 12,13+0,31*

ТВ, сек 11,62+0,35 10,14+0,28* 11,65+0,24 12,30+0,22

Ф-н, г/л 3,96+0,21 4,21 ±0,33 4,04+0,19 3,52+0,28

АТ Ш, % 91,24+2,72 94,55+3,11 90,17+2,64 98,44+2,73*

ПрС, НО 0,62+0,015 0,65+0,016 0,62+0,014 0,66+0,014*

Ф-з, мин 15,11+1,27 13,67+1,24 14,46+1,22 11,24+1,02*

РФМК, мг% 7,18+0,54 6,74+0,62 7,07+0,46 5,25+0,52*

Гематокрш-,% 52,85+1,02 52,50+1,33 53,16+1,74 52,12+1,36

ИАЭ, ед. 1,62+0,055 1,64+0,061 1,65+0,074 1,12+0,068*

Примечание: * - различия достоверны по сравнению с

показателями до лечения (р<0,05).

У пациентов со ПА стадией сердечной недостаточности достоверно изменились только показатели ПТВ и ТВ в сторону укорочения, что свидетельствует о нарастании гиперкоагуляционных сдвигов, но одновременно отмечалась тенденция к активации антнкоагулянтной (недостоверное повышение исходно сниженной активности антитромбина Ш и системы ггротешт С) и фибринолитаческой систем. Уровень РФМК, несмотря на тенденцию к снижению, сохранился повышенным.

Таблица 6

Влияние текарственной терапии на гемостаз и реологические свойства крови

больных хронической сердечной недостаточностью ПБ-Ш стадии (М+т)

Показатель Терапия без ИАПФ Терапия с ИАПФ

До лечения После До лечения После

САТ, % 86,10+1,50 88,60+1,66 85,82+2,12 83,91 + 1,99

Спонтанная АТ, % случаев 20,0 30,0 32,1 14,3

Необратимая АТ, % случаев 90,0 100,0 89,3 64,3

АЧТВ, сек 31,81+1,12 32,93+1,21 30,21+1,22 36,61+2,11*

ПТВ, сек 14,63+0,38 13,55+0,31* 14,19+0,33 13,31+0,29*

ТВ, сек 12,72+0,32 12,43+0,28 12,84+0,34 13,26+0,31

Ф-н, г/л 4,51+0,21 4,47+0,24 4,39+0,24 3,95+0,22

АТ Ш, % 81,67+2,78 76,52+2,12 82,93+2,76 89,74+2,17

ПрС, НО 0,61+0,014 0,59+0,014 0,60+0,015 0.63+0,013 —

Ф-з, мин 18,73+1,22 22,46+1,31* 18,14+1,21 15,11 + 1,18

РФМК, мг% 10,07+0,73 12,67+0,57* 10,96+0,54 8,67+0,67*

Гематокрит,% 56,55+1,03 59,98+1,12* 55,50+1,54 56,83+1,83

ИАЭ, ед. 1,90+0,072 1,88+0,069 1,92+0,08 1,42+0,08*

Примечание: * - различия достоверны по сравнению с

показателями до лечения (р<0,05).

При тяжелой сердечной недостаточности, напротив, в процессе базисного лечения отмечается нарастающее угнетите фнбринолиза и рост РФМК, что свидетельствует о нарастающей тромбинемии, а также тенденция к ослаблению антшсоагулянтной активности на фоне достоверного укорочения исходно увеличенного ПТВ.

Таким образом, базисное лечение ХСН не приводит к снижению риска внутрисосудистого тромбообразования, а по некоторым параметрам,

напротив, способствует его развитию, особенно с нарастанием тяжести заболевания.

Для оценки влияния проводимой терапии на реологические свойства крови больных ХСН нами проведено в динамике исследование основных показателей реологии крови, влияющих на макро- и микроциркуляшно -гематокрит и агрегация эритроцитов.

Лечение ХСН без ИАПФ не способствовало улучшению гемореологических показателей больных I и НА стадий, и ухудшало реологические свойства крови больных ИБ-Ш стадии, что проявилось нарастанием показателя гематокрнта, то есть исходный синдром повышенной вязкости кровн не только не устранялся, но и прогрессировал при тяжелой недостаточности сердца.

Включение в комплекагую терапию больных ИБС, осложненной ХСН, ИАПФ по иному повлияло на динамику гемостазиологических и гемореологических показателей.

Применение ИАПФ у больных ХСН способствовало уменьшению функциональной активности тромбоцитов преимущественно за счет предотвращения спонтанной агрегации тромбоцитов и улучшения процессов дезагрегации, несмотря на недостоверное снижение степени АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.

Динамика показателей плазменного звена гемостаза больных ХСН под влиянием ИАПФ, несмотря на присутствие общих тенденций, зависела от выраженности недостаточности сердца. У больных с I стадией сердечной недостаточности в процессе лечения ИАПФ установлено уменьшение исходного гиперкоагуляционного потенциала крови за счет снижения уровня фибриногена, что отразилось увеличением тромбинового времени, возрос антикоагулянтный потенциал плазмы вследствие повышения активности антитромбина Ш, время эутлобулинового лизиса приблизилось к нормальным

значениям. Уровень РФМК, отражагоаего активашпо внутрисосудистого свертывания, также приблизился к норме.

При IIA стадии в результате лечения ИАПФ динамика гемостазиологических показателей имела подобную тенденцию. Также уменьшились явления пшеркоагуляпин, что выразилось достоверным удлинением ПТВ и тенденцией к увеличению АЧТВ, ТВ и сниженгао уровня фибршюгена. Активизировалась антикоагулянтная система не только за счет увеличения активности антитромбина III (показатель приблизился к нормальным значениям), но и системы протеина С. Время ХПа-калликреин-зависимого фибршюлнза также значительно уменьшилось и приблизилось к соответствующему параметру контрольной группы. Достоверно снизился уровень РФМК, что свидетельствует об уменьшешш активации внутрисосудистого свертывания.

У больных со ПБ-Ш стадией сердечной недостаточности, несмотря Fia положительную динамику показателей плазменного звена гемостаза, достоверно изменились только АЧТВ в сторону увеличения, что свидетельствует об уменьшении гиперкоагуляции, и исходно удлиненный показатель ПТВ укоротился. Уровень фибриногена имел тенденшпо к снижению, состояние антикоагулянтной и фибринолнтической систем активизировалось. Несмотря на то, что большинство показателей плазменного гемостаза имели недостоверные изменешы, но совокупный эффект отразился достоверным сшшением уровня РФМК, то есть уровень тромбинемии уменьшился.

Полученные данные свидетельствуют о положительном влиянии ИАПФ на разл1гчные звенья гемокоагуляционной системы гемостаза больных ИБС, осложненной ХСН, что проявилось уменьшением пшеркоагуляшш, усилением активности антикоагулянтной и фпбринолипгческон систем, следствием чего явилось уменьшение избытка тромбина в кровотоке, что, в свою очередь, снижает вероятность развития внутрисосудистого

тромбообразования. Установленные эффекты наиболее выражены в начальных стадиях ХСН и наименее при тяжелой недостаточности сердца.

Оценивая влияние ингибиторов АПФ на систему гемостаза в целом, можно констатировать их антиагрегантный, антикоагулянтный и фибрпнолитический эффекты, что, по-видимому, связано с нейромодулиругашей активностью этой группы препаратов и уменьшением дисфункции эндотелия с последующим восстановлением баланса антиагрегантных/проагрепштных, антикоагулянпшх/прокоагулянтных,

фибрннолитических систем.

Несмотря на установленные положительные эффекты ингибиторов АПФ, полной нормализации активности различных звеньев системы гемостаза не происходит, сохраняя повышенную способность к тромбообразованию, особенно при тяжелой сердечной недостаточности. Данный факт обосновывает применение противотромботических средств, в том числе на фоне использования ИАПФ, в комплексном лечении ХСН для профилактики тромботнческих осложнений.

Использование ИАПФ в лечении больных ИБС, осложненной ХСН, позволило улучшить реологические свойства крови, что проявилось уменьшением индекса агрегации эритроцитов на фоне достоверно не меняющегося показателя гематокрнта при всех стадиях недостаточности сердца.

Таким образом, раскрытые эффекты ингибиторов АПФ на гистиотромбошггарные факторы расширило представление о благоприятном системном влшиши данной группы препаратов в лечении сердечнососудистых заболеваний. Результаты исследования подтверждают положение о необходимости использования ингибиторов АПФ в лечении ХСН.

Ингибиторы АПФ широко используются и в лечении АГ, но они не способны осуществлять полный контроль активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) (Мареев В.Ю. и соавт., 1999). Считается,

что более эффективный и специфический подход к торможению чрезмерной активности РААС при АГ обеспечивают антагонисты ангиотензина П, или блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов (Преображенский Д.В. и соавт., 2000).

В нашем исследовании проведена комплексная оценка блокатора АТ1-ангиотензиновых рецепторов лозартана с учетом влияния на гистиотромбошгтарные факторы больных мягкой и умеренной АГ.

По данным суточного мошгторнровалия АД показатели как среднего (СрАД), так и систолического (САД) и диастолнческого артериального давления (ДАД) за различные времетые периода (сутки, день, ночь) уменьшились через 2 недели от начала терапии лозартаном, но недостоверно (таб. 7). Через 2 месяца лечения все изучаемые временные показатели АД достоверно уменьшились. Несмотря на достоверное снижение АД по средним показателям к концу курса лечения, достаточный антигипертензивяый эффект на фоне терапии лозартаном был достигнут только у 12 из 15 пациентов, что составило 80,0%.

При оценке показателей суточного профиля .АД у больных с мягкой и умеренной АГ установлено, в среднем по группе, снижение суточного индекса (СИ) систолического и диастошгческого АД, отражающего степень его ночного снижения, менее 10%. Установленный факт свидетельствует о нарушениях циркадного ритма при данной патологии. Из 15 обследованных «нон-дипперов» было 12, «дипперов» - 2, и 1 «найтпикер» Следовательно, нарушение ночного снижишя АД присуще большинству больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией - у 12 из 15, то есть у 80% обследованных.

Исследование суточной вариабельности АД показало исходно высокие изучаемые показатели, особетго для систолического артериального давления (ВСАД), а также и днастолического артериального давления (ВДАД).

Таблица''

Влияние Лозартапа на показатели суточного мониторирования артериального давления у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией (М±ш)

Показатель До лечения В процессе лечения После лечения

СрАД(24) 104,31 ± 3,48 98,57 ± 2,84 91,89 ± 1,98*

СрАД(Д) ¡06,13 х 3,19 101,05 + 2,71 94,30 ± 1,78*

СрАД(Н) 97,73 ± 3,42 93,13 ±3,86 86,27 ± 2,64*

САД(24) 131,36 ±2,86 127,54 ± 2,76 118,30 ±2,78*

САД(Д) 134,75 ±2,49 131,95 ±2,34 121,62 ±2,57*

САД(Н) 121,68 ±4,34 118,57 ±4,33 110,30 ±3,42*

ДАД(24) 90,78 ± 4,23 84,08 ±3,31 78,68 ± 2,07*

ДАД(Д) 91,82 + 3,97 85,60 + 3,35 80,64 ±1,96*

ДАД(Н) 85,75 ± 4,02 80,41 ± 3,99 74,26 ± 2,84*

СИ САД 9,70+1,67 13,37+1,44 12,23 + 1,89

СИДАД 7,84 + 1,33 12,08 ± 1,47» 10,76 ± 1,91

ВСАД 47,15 + 2,03 47,14 ± 1,96 30,86 ±2,33*'**

ВДАД 29,14 ± 1,92 31,36 ± 2,14 31,02 ± 1,77

ЧСС(24) 75,64 ± 4,68 74,19 ±3,50 75,56 ± 3,20

ЧСС(Д) 77,96 + 4,58 77,56 ±3,51 79,32 ± 3,34

ЧСС(Н) 72,08 + 5,11 71,08 ±3,29 68,04 ± 3,59

Примечание: * - различия достоверны по сравнению с показателями до лечения (р<0,05); ** - различия достоверны по сравнению с показателем в процессе лечения (р<0,05). Анализ динамики исследуемых показателей в процессе лечения лозартаном показал, что уже через 2 недели от начала терапии произошло увеличение СИ как систолического, так и диастолического АД, что

свидетельствует о нормализации ниркадного ритма. Эта же тенденция сохранилась и к концу курса лечения. В результате терапии лозартаном к «дипперам» относилось 8 человек, и к «нон-дипперам» - 7.

Терапия лозартаном способствовала снижению суточной вариабельности систолического АД только к концу курса лечения, суточная вариабельность диастолического АД достоверно не изменилась.

Частота сердечных сокращений (ЧСС) в динамике терапии за различные периоды времени (сутки, день, ночь) практически не изменилась.

Таким образом, использование ингибитора АТ1-ангиотензиновых рецепторов лозартана в качестве монотерапии больных мягкой и умеренной АГ позволяет не только эффективно сншкать АД, но и способствует нормализации некоторых параметров суточного профиля АД.

Лечише лозартаном больных мягкой и умеренной АГ в течение 2 месяцев не привело к изменению показателей систолической и диастолической функции сердца, но позволило достоверно стоить массу миокарда левого желудочка с 242,67+15,56г до 198,67+12,66г (р<0,05).

Исследование АДФ-индуцированной АТ показало, что степень АТ у больных с мягкой и умеренной АГ до лечения составила 69,17+2,64%, что достоверно выше по сравнению с соответствующим показателем группы здоровых (р<0,001). После лечения лозартаном исследуемый показатель снизился только у тех 12 человек, у которых была эффективна антигипертензивная терапия, и составил 59,74+2,12%, что отличается от данного параметра до лечения (р<0,05), но также и от степени АТ здоровых (р<0,05).

При нсследовашш гемореологического параметра - индекса агрегации эритроцитов - установлено, тто способность эритроцитов к агрегации у больных с АГ повышена. Так, до лечения ИАЭ составил 1,26+0,064ед., что достоверно больше по сравнению с соответствующим показателем группы

здоровых лиц (р<0.01). После лечения лозартаном ИАЭ имел тенденцию к снижению, но динамика показателя была недостоверной (1,18+0,071; р>0,05).

Таким образом, у болышх с мягкой и умеренной АГ при использовании блокатора ATI -ангиотензшювых рецепторов лозартана, несмотря на отчетливый антигипертензивный эффгкт у большинства болышх, сохраняется нарушенное агрегатное состояние крови, что требует дополнительной медикаментозной коррекции выявленных изменений.

ВЫВОДЫ

1. Для хронической сердечной недостаточности характерны тромботические осложнения, распространенность которых увеличивается с нарастанием тяжести сердечной декомпенсации.

2. Общей закономерностью гемокоагуляционной системы при ишемической болезни сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью является гиперагрегация тромбоцитов и гиперкоагуляция с усилением тромбино- и фибринообразовшшя по мере нарастания сердечной недостаточности. Повышенный уровень тромбинемии сопровождается повышенным расходом антитромбина Ш и протеина С, что приводит к истощению антикоагулянтной системы. Результатом фнбринообразования является активация фибринолиза, о чем свидетельствуют растворимые фибр1ш-мономерные комплексы. С нарастанием тяжести сердечной недостаточности происходит истощение фибринолитической системы, проявляющееся удлинением времени лизнса эуглобулинов.

3. У больных с хронической сердечной недостаточностью выявлен синдром гипервязкости крови, степень выраженности которого нарастает параллельно тяжести сердечной недостаточности. Повышение вязкости крови обусловлено увеличением показателя гематокрита, а также вязкости плазмы и агрегации эритроцитов, которые, в свою очередь, связаны с повышенным содержанием фибриногена и продуктов паракоагуляции.

4. Базисное лечение хронической сердечной недостаточности (сердечные гликозиды и диуретики) не приводит к снижению риска внутрисосудистого "ромбообразования и не улучшает гемореологическне показатели больных I и НА стадий; способствует нарастанию истощения фибринолитической системы, росту растворимых фибрин-мономер! ¡их комплексов и ухудшению реологических свойств крови больных ПБ-Ш стадий.

5. Применение ингибиторов ангиотензин-превращаюшего ферме1гга (каптоприл, эналапр1ш, рамиприл) у болышх с хронической сердечной недостаточностью приводит к уменыпеншо агрегашюнной способности тромбогпггов, преимущественно за счет предотвращения спонтанной агрегации тромбоцитов и улучшения процессов пластиночной дезагрегации, способствует уменьшению пшеркоагуляшш, оказывает гипофибриногенемическое действие, усиливает активность антикоагулянтной и фибринолитической систем. Установленные эффекты наиболее выражены в начальных стадиях хронической сердечной недостаточности и наименее при тяжелой недостаточности сердца.

6. Включение ингибиторов анпютензин-преврашающего фермента в комплексную терапию больных хронической сердечной недостаточностью улучшает реологические свойства крови, что проявляется уменьшением индекса агрегации эритроцитов на фоне достоверно не меняющегося показателя гематокрита при всех стадиях сердечной недостаточности.

7. Для больных мягкой и умеренной артериальний гипертонией характерно нарушение щфкадного ритма артериального давления, проявляющееся низким суточным индексом артериального давления и значительной его вариабельностью.

8. Артериальная гипертония сопровождается нарушением агрегатного состояния крови, проявляющегося повышенной степенью АДФ-индуцированной агрегашш тромбоцитов и высоким индексом агрегации

эритроцитов, сопоставимое с I стадией хронической сердечной недостаточности, развившейся на фоне ишемической болезни сердца.

9. Блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов лозартан является эффективным антигипертензивным средством у 80% больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией, способствует улучшению некоторых параметров суточного ритма артериального давления и уменьшает массу миокарда левого желудочка.

10. Нормализация артериального давления под влиянием лозартана сопровождается снижением степени АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но не влияет на реологические свойства эритроцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Повышение агрегашюшшх свойств тромбоцитов характерно для многих сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе для ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии, хронической сердечной недостаточности, что, в основном, связано с повышением активности нейрогуморалышх систем и дисфункцией эндотелия. Следовательно, функциональная активность тромбоцитов является отражением патологических изменений, происходящих при данных заболеваниях. Поэтому, исследование агрегационных свойств тромбоцитов необходимо как для оценки степени тяжести заболеваний, так и для контроля эффективности проводимой терапии.

2. Для оценки степени тяжести гемостазиологических нарушений у больных с хронической сердечной недостаточностью необходим комплексный подход, отражающий все звенья системы гемостаза и включающий, помимо определения агрегационной способности тромбоцитов (спонтанной, индуцированной), исследование свертывающей способности крови (активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновое время), содержать фибриногена, антикоагулянтного звена гемостаза (определение активности шгппромбина III и системы протеина С),

фибринолитического звена (время лизиса эуглобулннов). Также необходимо определение растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) для оценки тромбинемии и, соответственно, угрозы внутрисосудистого тромбообразования.

3. Учитывая, что лечение хронической сердечной недостаточности без применения ингибиторов АПФ не только не уменьшает угрозу внутрисосудистого свертывания крови, но и способствует при тяжелой сердечной недостаточности усилению тромбинемии, можно заключить, что не назначение ингибиторов АПФ больным, страдаюшим хронической сердечной недостаточностью, увеличивает риск тромботических осложнений. Данный факт вытекает из того положения, что помимо высокой клинической эффективности ингибиторов АПФ, как было доказано многоцентровыми рандомизированными исследованиями, данная группа препаратов обладает антиагрегантной, антикоагулянтной и фибринолитической активностью, как показано в нашем исследовании.

4. Несмотря на положительные эффекты ингибиторов АПФ на систему гемостаза, сохраняется повышенное тромбинообразование, особенно при тяжелой сердечной недостаточности, что обосновывает применение противотромботических средств при хронической сердечной недостаточности.

5. Учитывая значение гемореологических нарушений в развитии макро-и микроциркуляторных расстройств, а также их взаимосвязь с системой гемостаза, оценка параметров реологических свойств крови (показатель гематокрита, агрегация эритроцитов) необходима для оценки тяжести заболеваний и эффективности лечения у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями.

6. У большинства больных артериальной гипертишей на фоне терапии лозартаном сохраняются нарушения агрегатного состояния крови, что требует дополнительной медикаментозной коррекции

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Вязкость крови у больных с хронической сердечной недостаточностью и ее медикаментозная коррекция // Тез. докл. Международного конгресса кардиологов Средней Азии и Казахстана. -Бишкек,- 1993,-С. 92-93.

2. Нарушение реологических свойств крови у больных с хронической сердечной недостаточностью и их коррекция индобуфеном II Кардиология.-1994,- № 12.- С. 18-20. /Соавт.: Коц Я.И./.

3. Влияние тиклида на гемостаз и реологические свойства крови у больных с хронической сердечной недостаточностью // Тез. докл. V Всероссийского съезда кардиологов.- Челябинск,- 1996,- С.43-44.

4. Влияние ингибиторов АПФ на реологические свойства крови у больных с рефрактерной ХСН // Тез. докл. региональной конференции молодых ученых и специалистов - Оренбург,- 1997,- С. 47. /Соавт.: Зотин А.В.. Пугаева М.О./.

5. Влияние корватона на агрегацию тромбоцитов у больных с хронической сердечной недостаточностью // Тез. докл. региональной конференции молодых ученых и специалистов.- Оренбург,- 1997,- С. 100-101. /Соавт.: Толкова Н.В./.

6. Применение антагониста ангиотензина II Козаара в лечении гипертонической болезни // Тез. докл. IV Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- Москва,- 1997,- С. 87. /Соавт.: Московцева Н.И./.

7. Динамика реологических свойств крови и кислородного гомеостаза тканей в процессе лечения больных с тяжелой сердечной недостаточностью // Тез. докл. V Росашского национального конгресса «Человек и лекарство».-Москва - 1998,- С. 46. /Соавт.: Зстгин А.В., Пугаева М.О./.

8. Измене1ше уровня оксигенации тканей у больных с тяжелой сердечной недостаточностью // Тез. докл. научно-практической конференции

«Молодые ученые - здравоохранению».- Оренбург - 1998- С. 51-52. /Соавт.: Зотин A.B., Пугаева МО., Бахтияров Р.З./.

9. Гипотензивная эффективность по данным суточного мошггор1фования артериального давления у больных с гипертонической болезнью // Тез. докл. научно-практической конференции «Молодые ученые -здравоохранению»,- Оренбург - 1998 - С. 54-55. /Соавт.: Московцева Н.И./.

10. Влияние лечения на кислородный режим тканей и реологические свойства крови у больных с резистентной к терагаш сапуретнками хронической сердечной недостаточностью // Тез. докл. Международной конференщш «Хроническая сердечная недостаточность»,- Оренбург - 1998 -С. 57-58. /Соавт.: Зотин A.B., Бахтияров Р.З., Царева В.А./.

11. Гистиотромбощггарные факторы у больных с хронической сердечной недостаточностью // Тез. докл. Международной конференции «Хроническая сердечная недостаточность»,- Оренбург,- 1998,- С. 36-37.

12. Кислородный баланс тканей и реологические свойства кровн -динамика в процессе лечения больных с резистентной хронической сердечной недостаточностью // Артериальная гипертензия- 1998 - Том 4, № 1 Приложение,- С.34. /Соавт.: Зотин A.B., Бахтияров Р.З., Царева В.А./

13. Изменение эхокардиографических показателей у больных с артериальной гипертензией под влиянием лечения козааром // Артериальная гипертензия.- 1998 - Том 4, № I. Приложите,- С.88 /Соавт.: Московцева Н.И., Вдовенко Л.Г., Кузнецов Г.Э./.

14. Сравнительное изучение влияния рамиприла и изосорбид-5-мононитрата на агрегационную активность тромбоцитов больных с хронической сердечной недостаточностью // Тез. дскл. региональной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Оренбуржья, Часть II - Оренбург,- 1999,- С. 119-120. /соавт.: Пугаева М О., Тешгурнна Л.Р./.

15. Агрегационные свойства крови у больных дилаташюнной кардиомиопатией, осложненной хронической сердечной недостаточностью // Тез. докл. Российского национального конгресса кардиологов- Москва,-2000,-С. 67.

16. Функциональная активность тромбоцитов у больных с хронической сердечной недостаточностью. Антиагрегантная терапия. // Тез. докл. первой ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточноста «Актуальные вопросы сердечной недостаточности».-Москва,- 2000,- С. 12. /Соавт.: Зотин А.В./.

17. Комплексная оценка эффективности лозартана (Козаара) у болышх мягкой и умеренной гипертонией // Клиническая фармакология и терапия.-2001 - Том 10, № 4 - С. 73-75. /соавт.: Коц Я.И., Вдовенко Л.Г., Московцева Н.И./.

18 Влияние ингибиторов ангиотензинпреврашающего фермента на различные звенья системы гемостаза больных с хронической сердечной недостаточностью // Сердечная недостаточность - 2001,- Том 2, № 4,- С. 155156.

19. Возможная роль антифосфолипидного синдрома в развитии тромбоэмболических осложнений у больных с хронической сердечной недостаточностью // Тез. докл. Российского национального конгресса кардиологов // Москва,- 2001 - С. 87-88. /Соавт.: Галина В.А./.

20. Гемореологические аспекты хронической сердечной недостаточности // В кн.: Достижения современной науки и практики в здравоохранении,- Оренбург,- 2001 - С. 102-106. / Соавт.: Балицкая Н.В., Демина О.В., Тимофеева Е.В./.

21. Антифосфолипидный синдром // В кн.: Совремешше технологии обучения в последипломной подготовке специалистов,- Оренбург,- 2001,- С. 195-200.

22. Патология коагулостаза // В кн.; Современные технологии обучения в последипломной подготовке специалистов - Оренбург - 2001,- С. 200-204. /Соавт.: Бешенцева И.М./.

23. Гемореологические показатели и их динамика в процессе лекарственной терапии больных с хронической сердечной недостаточностью // Тез. докл. конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «От артериальной гипертонии к сердечной недостаточности»,- Москва,- 2001,- С. 55-56.

24. Тромбоэмболические осложнения и гемостаз при хронической сердечной недостаточности // Журнал Сердечная недостаточность,- 2002,-Том 3, № 3,- С. 36-37. / Соавт.: КоцЯ.И./.