Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Гипотензивная терапия у пациентов с гипертоническим кризом, осложненным геморрагическим инсультом

На правах рукописи

Островская Юлия Игоревна

ГИПОТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ГИПЕРТОНИЧЕСКИМ КРИЗОМ, ОСЛОЖНЕННЫМ ГЕМОРРАГИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ

14.01.05 - Кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 О ПАП 2015

005569154

Москва - 2015

005569154

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава России

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор

Анисимова Анастасия Вячеславовна

Гендлии Геннадий Ефимович

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава России», кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики, профессор Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук,

профессор Бойцов Сергей Анатольевич

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России, директор Доктор медицинских наук,

профессор Котовская Юлия Викторовна

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов», кафедра пропедевтики внутренних болезней, профессор

Ведущее учреждение:

«Государственное бюджетное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И.Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится « »_2015 года в « » часов на заседании

диссертационного совета при ГБОУ ВПО Российский Государственный Медицинский Университет имени H.H. Пирогова Минздрава России по адреса: 117997, Москва, ул. Островитянова д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться на сайте http://rsmu.ru и в Научной библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова д. 1 Автореферат разослан «_»_2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Рылова А.К.

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы. Сердечно-сосудистые заболевания по-прежнему являются основной причиной смертности и инвалидизации среди лиц трудоспособного возраста [Бокерия JI.A., 2009]. По данным ВОЗ, артериальная гипертензия (АГ) выявлена у 1 млрд человек во всем мире [Global Health Risks, 2009]. Несмотря на очевидные успехи в лечении АГ, количество больных неуклонно увеличивается и к 2015 году может составить 1,5 млрд человек [Jones D., Hall J., 2009]. При этом АГ является ведущей причиной смертности населения (12,8%), что соответствует 7,5 млн человек в год [Global Health Risks, 2009].

Продолжающееся увеличение распространенности АГ и отсутствия адекватного лечения приводят к росту числа гипертонических кризов, являющихся опасным осложнением АГ. Так, в Москве за 5 лет количество гипертонических кризов возросло на 9% [Кобалава Ж.Д., 2003].

Гипертонический криз является одним из наиболее частых поводов к вызову скорой медицинской помощи (СМП), причем их частота не имеет тенденции к снижению, несмотря на возрастающее количество эффективных гипотензивных препаратов. Гипертонический криз составляет 25-28% от общего количества случаев ургентных состояний в клинике внутренних болезней [Полосьянц О.Б., Верткин А.Л., 2003].

По результатам проведенного статистического анализа известно, что в 29% случаев гипертонический криз осложняется развитием острого неврологического дефицита. Среди неврологических осложнений гипертонического криза наиболее жизнеугрожающим состоянием является геморрагический инсульт [Гапонова H.H., 2011].

В отечественных рекомендациях по диагностике и лечению АГ сказано, что снижение АД у пациентов с гипертоническим кризом (как с осложненным, так и с неосложненным) должно осуществляться не более чем на 25% от исходного уровня в течение первых часов, а дальнейшая тактика ведения пациентов не описана [РМОАГ, ВНОК, 2010]. Существуют лишь нечеткие указания о том, что дальнейшее снижение АД должно осуществляться в соответствии с состоянием больного. При этом нет никаких различий в тактике ведения пациентов в зависимости от исходного уровня АД, не указаны целевые цифры АД. Для снижения АД у пациентов с любым гипертоническим кризом рекомендовано применение как пероральных и сублингвальных, так и внутривенных форм гипотензивных препаратов в зависимости от степени повышения АД и клинической симптоматики.

В новых рекомендациях по лечению АГ Европейского общества по АГ и Европейского общества кардиологов за 2013 год тактика ведения пациентов с гипертоническим кризом по-прежнему описана очень кратно. Конкретный алгоритм действий по снижению АД

определен только у пациентов с гипертоническим кризом, осложненным развитием острой левожелудочковой недостаточностью и диссекцией аорты: снижение САД на 25% за 5-10 минут и достижение целевого уровня САД 100-110 мм рт. ст. не более, чем за 20 минут [ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension, 2013].

В национальном руководстве по неврологии сказано, что у пациентов с геморрагическим инсультом при коррекции АД следует избегать его резкого снижения, так как это может привести к снижению перфузионного давления, особенно в условиях внутричерепной гипертензии [Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Скворцова В.И., Гехт А.Б., 2010 г]. Рекомендуют поддерживать среднее АД на уровне 130 мм рт. ст. При этом в рекомендациях не описаны ни сроки начала гипотензивной терапии, ни скорость снижения АД.

Таким образом, в доступной литературе мы не выявили четких рекомендаций относительно целевого уровня АД, достигаемого в лечении гипертонических кризов, осложненных геморрагическим инсультом. Кроме того, по-прежнему остается открытым вопрос о скорости снижения АД. Также не совсем ясно, чем руководствоваться в выборе оптимального гипотензивного препарата для данной категории пациентов. Все это и определило необходимость нашей работы.

Цель исследования: определить оптимальную тактику гипотензивной терапии у пациентов, госпитализированных в отделение нейрореанимации с гипертоническим кризом, осложненным геморрагическим инсультом.

Задачи исследования:

1. определить оптимальный уровень АД, обеспечивающий лучший прогноз пациентов с гипертоническим кризом, осложненным геморрагическим инсультом с различной степенью неврологического дефицита.

2. определить оптимальную скорость и оптимальный процент снижения АД

3. оценить отдаленную выживаемость выписанных больных в зависимости от показателей гемодинамики, от неврологической симптоматики

4. сравнить гипотензивную терапию, проводимую в отделении нейрореанимации у пациентов с гипертоническим кризом, осложненным геморрагическим инсультом, с активной терапией исследователем с помощью препарата урапидила гидрохлорид.

Научная новизна.

Выявлен целевой уровень АД для пациентов с гипертоническим кризом, осложненным геморрагическим инсультом с различной степенью неврологического дефицита; определена

оптимальная скорость снижения АД; впервые в нашей стране доказана эффективность и безопасность лечения препаратом урапидила гидрохлорид данной категории больных.

Практическая значимость.

Разработана тактика гипотензивной терапии, позволяющая улучшить прогноз у пациентов, госпитализированных в отделение нейрореанимации с гипертоническим кризом, осложненным геморрагическим инсультом. Методика может быть использована в условиях стационара, в отделениях реанимации и интенсивной терапии.

Внедрение в практику результатов исследования.

Разработанная тактика гипотензивной терапии для пациентов с гипертоническим кризом, осложненным геморрагическим инсультом, внедрена и используется в отделении реанимации для неврологических и нейрохирургических больных ГБУЗ ГКБ №12 Департамента здравоохранения г. Москвы.

Апробация диссертации.

Основные положения диссертации представлены на совместном заседании сотрудников кафедры госпитальной терапии № 2 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им.Н.И.Пирогова Минздрава России и ГКБ № 12 30 июня 2014 года, а также на Всероссийской конференции с международным участием «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы в Самаре 24-25 октября 2012 года; VII Национальном Конгрессе терапевтов 7-9 ноября 2012 года; II Национальном конгрессе «Кардионеврология» 2013 год; XX Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» 2013 год; Московском Международном форуме кардиологов 2013 год; на международных конференциях 81'1 World Stroke Congress 2012 год; 23 "d European Meeting on Hypertension and Cardiovascular protection; 2nd International Conférence «Heart and Brain» 2014 год.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ в отечественной литературе, из них 4 — в рецензируемых изданиях; 2 тезиса за рубежом.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 106 страницах и иллюстрирована 5 таблицами, 25 рисунками и 1 схемой. Состоит из введения, обзора современной медицинской литературы, описания клинического материала и методов исследования, главы с изложением результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов и заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего в себя 94 работы, из них 26 отечественных и 68 зарубежных источников.

Положения, выносимые на защиту:

1. Пациентам, госпитализированным с гипертоническим кризом, осложненным геморрагическим инсультом, необходимо снижать САД к 20-й минуте от начала лечения до уровня 136-147 мм рт. ст. и поддерживать достигнутый уровень в течение всего периода интенсивного лечения.

2. Эти целевые цифры эффективно повышают выживаемость пациентов с гипертоническим кризом, осложненным геморрагическим инсультом, и у тяжелых больных, и у больных с умеренно тяжелой неврологической симптоматикой.

3. Оптимальный процент и скорость снижения САД к 20-й минуте от начала лечения составили более 25 % и более 2,5 мм рт. ст./ мин соответственно.

4. Прогноз пациентов, которым не удавалось снизить САД к 20-й ми нуге от начала лечения до уровня 136-147 мм рт. ст., оказался хуже.

5. Отдаленная выживаемость выписанных больных не зависела от изучаемых показателей АД, от применяемого в остром периоде препарата для лечения гипертонического криза. Их годичная смертность приближается к нулю. Это говорит о необходимости интенсивной борьбы за их выживаемость в остром периоде.

6. Урапидила гидрохлорид продемонстрировал способность эффективного снижения и поддержания АД на достигнутом уровне в остром периоде гипертонического криза, осложненного геморрагическим инсультом.

Содержание работы.

Общая характеристика больных и методов исследования.

В соответствии с поставленными целью и задачами нами было обследовано 86 пациентов в возрасте 61 (52-72) лет, госпитализированных в отделение нейрореанимации ГКБ №12 с гипертоническим кризом, осложненным геморрагическим инсультом, в течение 1-2 часов от начала симптомов.

Из исследования исключались пациенты с ишемическим инсультом, субарахноидальным кровоизлиянием, пациенты с артерио-венозной мальформацией, нарушениями ритма и проводимости, гемодинамически значимыми клапанными пороками, декомпенсацией хронической сердечной недостаточности, сахарного диабета, онкологическими заболеваниями, анемией средней и тяжелой степенями. Кроме того, нами были исключены пациенты с печеночной и/или почечной недостаточностью.

Исследование проводилось в два этапа. На первом этапе пациенты были рандомизированы методом конвертов на две группы: группа интенсивного снижения АД исследователем (п=28) и группа гипотензивной терапии, принятой в отделении

нейрореанимации (п=20). В группе лечения исследователем достигался более низкий уровень АД в течение первых 20 минут от начала лечения с помощью титрации гипотензивного препарата (урапидила гидрохлорид). Достигнутый уровень АД поддерживался до 220-й минуты от начала лечения.

В группе терапии, принятой в отделении нейрореанимации, АД снижалось менее агрессивно, что связано с имеющимися данными о снижении мозговой перфузии и усугублении ишемии в зоне «ишемической полутени» на фоне снижения АД. Принятая в отделении нейрореанимации гипотензивная терапия была представлена препаратами из группы ингибиторов ангиотензинпревращаюшего фермента (иАПФ), антагонистами кальция (преимущественно нимодипин), диуретиками, бета-адреноблокаторами, 25% раствором магния сульфата.

Урапидила гидрохлорид назначался нами в виде инфузии в дозе 10-50 мг внутривенно струйно в зависимости от темпа снижения АД. При необходимости болюсное введение могло быть назначено повторно. После снижения АД пациентам из группы исследователя назначалась поддерживающая доза препарата: 100 мг внутривенно через перфузионный насос со скоростью 9 мг/ч. После окончания инфузии поддерживающей дозы пациенты получали лечение пероральными формами гипотензивных препаратов (иАПФ, диуретики, бета-адреноблокаторами, антагонистами кальция).

В ходе статистического анализа оказалось, что пациенты, которым в первые 20 минут от начала лечения удавалось снизить АД до более низких цифр (группа лечения исследователем) и поддержать достигнутый уровень АД в течение 3,5 часов, выживали статистически значимо лучше (см. далее). По этическим соображениям рандомизация была прекращена. Затем встал вопрос о выборе наиболее подходящего препарата для интенсивного снижения АД. Урапидил, применяемый в группе лечения исследователем, показал себя как препарат с быстрым гипотензивным действием, а также с лучшей возможность титрации для поддержания достигнутых значений АД. Далее лечение урапидилом гидрохлоридом осуществлялось врачами-нейрореаниматологами. Из пациентов, пролеченных врачами отделения нейрореанимации, была создана третья группа больных (п=38).

На втором этапе были изучены результаты лечения всех 86.

Эхокардиографическое исследование на аппарате Siemens Sequoia 512 выполнялось всем пациентам одним исследователем, в М- и В- режимах, в стандартных эхокардиографических позициях. Тяжесть состояния пациентов позволяла в основном оценить фракцию выброса

левого желудочка (ФВ ЛЖ), исключить гемодинамически значимые клапанные пороки, тяжелые локальные дисфункции ЛЖ.

Мониторинг АД. Всем пациентам, госпитализированным в отделение нейрореанимации с гипертоническим кризом, осложненным геморрагическим инсультом, проводился мониторинг неинвазивного измерения АД с помощью прикроватного монитора <General Electric, Dash 3000>. Этот метод относится к непрямому измерению АД и представляет собой сфигмоманометр Рива-Роччи, состоящий из манжетки и ртутного манометра, измеряющего АД в манжетке. С момента поступления в отделение нейрореанимации в течение первых 20 минут интервал между измерениями АД составлял 5 минут, затем до 220-й минуты - 20 минут.

Оценка неврологической симптоматики проводилась врачами-неврологами после госпитализациии пациентов в отделение нейрореанимации. Были определены сила и объем мышечных движений в конечностях, которые выражалась в баллах от 0 до 5, где 0 баллов — это отсутствие произвольных движений, 5 баллов — нормальная сила мышц, полный объем активных движений в конечностях. В дальнейшем после выписки больного из стационара для оценки степени иивалпдпзашш и функциональной независимости пациента, перенесшего инсульт, нами была использована молтшфпцированная шкала Рэикина (The Modified Rankin Scale). Шкала позволила объективизировать динамику симптомов и функциональных нарушений.

Хирургическое вмешательство по поводу дренирования гематомы было выполнено 13 пациентам. Пациенты направлялись на операцию после купирования гипертонического криза, со стабильными цифрами АД. В статистическом анализе эти пациенты считались цензурированными до момента нейрохирургического лечения.

Компьютерная томография головного мозга проведена всем 86 больным сотрудниками рентгенологического отделения ГКБ №12 аппаратом <Toshiba, Aquilion Prime>. Исследование производили сразу при поступлении пациента в приемное отделение. Сканирование выполнено в спиральном режиме, толщина сканов составила 1 мм с последующей мультипланарной реконструкцией. Определяли площадь высокоплотной части гематомы, окружающей зоны пониженной плотности (отека), общую площадь патологического очага, выраженность и распространенность кровоизлияний, наличие и степень выраженности поперечной и аксиальной дислокации мозга. Кроме того, при необходимости пациентам выполнялась КТ в динамике для оценки изменений объема гематомы, при ухудшении неврологической симптоматики с целью подтверждения

дислокационного синдрома, отека мозга, повторного кровоизлияния, а также после хирургического вмешательства.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета статистических программ STATISTICA 6.1 (StatSoft, Inc., 2004). В отсутствие нормального распределения использовались непараметрические методы определения статистической значимости различий: для двух независимых групп - критерий Манна-Уитни (MW), для двух зависимых - критерий Уилкоксона (W). Различия считались достоверными при р < 0,05. Исследование выживаемости проводилось с помощью построения кривых Каилана-Мейера с оценкой статистической значимости с применением логрангового критерия и критерия Гехана-Вилкоксона (GW). Все приведенные данные, если это не оговорено иначе, представлены в виде медианы и значений интерквартильного размаха.

Результаты исследования.

Сопоставление эффективности гипотензивной терапии в рандомизированном

исследовании.

Пациенты были рандомизированы методом конвертов на две группы в зависимости от способа гипотензивной терапии: группа лечения препаратом урапидил и группа лечения, принятого в отделении нейрореанимации. В ходе статистического анализа оказалось, что группы были сопоставимы по полу, возрасту, исходным параметрам гемодинамики, объему гематомы.

садо сади аага ■ Урапидил Я Стандартная терапия

Рисунок 1. Динамика САД в обеих группах.

Урапидил статистически значимо снижал САД уже к 20-й минуте от начала лечения (с 208 (203-222) мм рт. ст. до 159 (149-180) мм рт. ст.) и поддерживает достигнутый уровень САД до 220-й минуты. Снижение САД к 20-й минуте в группе стандартной терапии так же было статистически значимо (с 198 (189-212) мм рт.ст. до 177 (163-201) мм рт. ст.), однако целевой уровень (см. ниже) был достигнут лишь к 220-й минуте (рисунок 1).

Оказалось, что у больных, у которых с помощью урапидила проводилось быстрое снижение САД и были достигнуты к 20-й минуте его целевые значения (см. ниже), была высоко статистически значимо лучшая выживаемость (рисунок 2).

Вреия. дни

Рисунок 2. Выживаемость пациентов, разделенных на две группы: группа стандартной терапии и г руппа лечения исследователем.

Как уже сказано выше, после достижения этих результатов, препарат урапидил был передан практическим врачам, которыми были пролечены 38 больных. Были сформированы три группы пациентов:

1 группа - группа стандартной терапии, принятой в отделении нейрореанимации.

2 группа - группа лечения препаратом урапидил исследователем.

3 группа - группа лечения препаратом урапидил врачами отделения нейрореанимации.

Ретроспективная оценка изучаемых показателей. В ходе статистического анализа оказалось, что все три группы были сопоставимы по основным параметрам (полу, возрасту, исходному уровню САД , ДАД и ЧСС, объему гематомы, степени

о.

3

3

неврологического дефицита).

Рисунок 3. Динамика снижения САД в зависимости от способа гипотензивной терапии.

На рисунке 3 показана динамика снижения САД в трех сформированных нами группах. Как видно из рисунка, наиболее интенсивное снижение уровня САД было отмечено в группе активной гипотензивной терапии исследователем с помощью тщательной титрации препарата урапидил (САД на 20-й минуте от начала исследования 147(145-153) мм рт. ст.). В этой группе пациентов отмечается достижение определенного нами целевого уровня САД. Наиболее медленное снижение САД без достижения целевых цифр отмечается в группе пациентов, получавших стандартную гипотензивную терапию, принятую в отделении нейрореанимации (САД на 20-й минуте лечения 186(174-201) мм рт. ст). Промежуточные результаты были получены в группе пациентов, получавших лечение врачами-нейрореаниматологами с помощью препарата урапидил САД на 20-й минуте 158(148-177 мм рт. ст.). Как видно из рисунка, у пациентов из этой

* * Л- Р < 0.0001

** Р< 0.002

стандартная терапия урапидил исследователем урапидил врачами-нейрореаниматологами

группы в первые 20 минут отмечено явное снижение уровня САД, однако титровать препарат им не удавалось, достижения целевых цифр АД (см. ниже) не отмечено.

Для оценки влияния на выживаемость исходного АД пациенты были разделены на 4 группы поквартильно:

В 1-й группе исходный уровень САД составил от 178 до 204 мм рт. ст. (п=27).

Во 2-й группе - от 205 до 212 мм рт. ст. (п=14).

В 3-й группе - от 213 до 224 мм рт. ст. (п=22).

В 4-й группе - от 225 до 280 мм рт. ст. (п=23).

При множественном сравнении создавалось впечатление, что в группе 4 выживаемость была хуже, однако при объединении 1, 2 и 3 групп и сравнении с 4-й статистически значимых результатов не получено.

Затем была произведена оценка выживаемости пациентов в зависимости от темпов снижения АД. Нами были выбраны две условные точки - 20-я и 220-я минуты от начала снижения АД. Выживаемость больных оценивалась в соответствии с медианой АД к 20-й минуте, для чего они были разделены на две группы: с САД >162 мм рт. ст. и с САД <_162 мм рт. ст. Оказалось, что пациенты, которым к 20-й минуте лечения удалось снизить АД < 162 мм рт. ст. (147 (145-149) мм рт. ст.) п = 49)), имеют статистически значимо лучшую выживаемость, чем больные с САД выше 162 мм рт.ст. (187 (179-198) мм рт.ст.), п = 37)) (рисунок 4).

Время, дни

Рисунок 4. Кумулятивная выживаемость пациентов, разделенных на две группы по медиане САД на 20-й минуте от начала лечения (п=86).

Для определения целевого уровня АД пациенты были разделены на три группы в соответствии с терцилями достигнутого к 20-й минуте от начала лечения САД.

Оказалось, что достоверно лучшую выживаемость имеют пациенты, у которых на 20-й

минуте лечения САД было на уровне 136 -147 мм рт. ст. (рисунок 5).

о* *и

I 0.'

I!

! 0.! * М

(«. 0.5

Р=0.0001

■ САД» 136*147 мы рт.ст. (п»24) ' САДго 148-171 мм рт.ст. |п=30| САД» 171-235 ш рт.ст. (п»32)

О 10 30 30 «1 50 58 70 Вспмя

Рисунок 5. Кумулятивная выживаемость пациентов, разделенных на терцили по уровню САД к 20-й минуте от начала лечения (п=86).

Таким образом, нами определены целевые цифры АД, которые должны быть достигнуты к 20-й минуте интенсивного лечения и ассоциируются с лучшей выживаемостью в остром периоде гипертонического криза, осложненного геморрагическим инсультом: 136 -147мм рт. ст.

В современных рекомендациях по ведению пациентов с гипертоническим кризом фигурирует «снижение АД не более чем на 25% от исходного уровня». Поэтому мы рассчитали процент снижения САД к 20-й минуте и разделили всех наших пациентов (п = 86) в соответствии с процентом снижения САД к 20-й минуте от начала лечения: 1 группа -снижения САД менее 25% к 20-й минуте (п=45) и группа 2 - более интенсивного снижения САД (п=41).

Оказалось, что пациенты из группы со снижением САД более 25% от исходного уровня в течение первых 20 минут имели статистически значимо лучшую выживаемость (Рс\у<0,0001 и Р[_к<0.0001) (рисунок 6). Та же картина наблюдалась и при анализе ДАД.

ел

-,-,-,-.-,-,-,-

О 10 20 30 4350е8 70»а Время, дни

Рисунок 6. Кумулятивная выживаемость в зависимости от % снижения САД.

Нами так же была определена оптимальная скорость снижения АД. Средняя скорость снижения САД за первые 20 минут была рассчитана по формуле:

(САД исходное - САД на 20-й минуте) / 20 минут.

Медиана снижения скорости снижения САД к 20-й минуте составила 2,5 (1,2-3,75) мм рт. ст. /мин. Пациенты были разделены по медиане скорости снижения САД к 20-й минуте (2,5 мм рт. ст./мин) на две группы. В первую группу вошли пациенты с более медленным снижением САД (п=43), во вторую - с более быстрым, агрессивным снижением САД (п = 43).

Время, дни

Рисунок 7. Кумулятивная выживаемость пациентов, разделенных на две группы но медиане скорости снижения САД к 20-й минуте от начала лечения.

Оказалось, что статистически значимо лучшую выживаемость имеют пациенты из группы с интенсивным снижением САД уже к 20-й минуте от начала лечения (см.рисунок 7).

Таким образом, нами продемонстрирована лучшая выживаемость пациентов с гипертоническим кризом, осложненным геморрагическим инсультом, которым к 20-й минуте удавалось снизить САД ниже 162 им рт.ст. со скоростью 2,5 мм рт.ст./мии. Оптимальным по нашим данным является снижение САД к 20-й минуте в пределах 136-147 мм рт.ст. и поддержание его на достигнутом уровне до окончания лечения.

Для оценки неврологического статуса пациентов мы суммировали баллы мышечной силы и объема активных движений в верхней и нижней конечностях. Исходя из полученных результатов, мы разделили пациентов по медиане суммы баллов (медиана составила 5,5 баллов). В группу тяжелых пациентов вошли больные с более выраженным неврологическим дефицитом (от 0 до 5,5 баллов), во вторую - с менее выраженной симптоматикой (от 6 до 10 баллов) (группа «менее тяжелых пациентов»).

Таблица 1. Характеристика пациентов на старте наблюдения в зависимости от тяжести неврологической симптоматики (сумме баллов мышечной силы н объема активных движений).

Группы Параметр Группа тяжелых пациентов N=54 Группа менее тяжелых пациентов N=32 Р М\У

Объем гематомы (мл) 36,0(16,0-50,0) 19,5 (8,0-34,0) 0,006

ФВлж(%) 67,0 (64,0-71,0) 70,0 (63,0 - 74,0) 0,08

САД исх (мм рт.ст.) 211,0 (201,0-223,0) 214,0(204,0- 224,0) 0.41

ДАД исх (мм рт.ст.) 111,0(102,0-119,0) 112,0(103,0-120,0) 0,40

ЧСС исх (мм рт.ст.) 70,0 (66,0 - 74,0) 72,0 (68,0 - 76,0) 0,07

Как видно из таблицы 1, у пациентов с более тяжелым неврологическим дефицитом был статистически значимо больше первоначальный объем гематомы при отсутствии существенных различий в исходном уровне САД, ДАД, ЧСС и ФВлж.

Нами была изучена выживаемость пациентов в зависимости от объема гематомы. При разделении пациентов на две группы по 43 человека в зависимости ог исходного объема гематомы в соответствии с медианой этого показателя (медиана значений объема гематомы составила 24 мл; 1-я группа с объемом гематомы 12,0 (8,0-19,0) мл, 2-я группа - 45,0 (38,0-60,0) мл) оказалось, что выживаемость больных с большим объемом гематомы была

несколько хуже. Расхождение кривых выживаемости в зависимости от объема гематомы было явным, но с низкой статистической значимостью.

Значительно сильнее на госпитальную выживаемость влияла степень выраженности неврологического дефицита больных, оцененная в соответствии с баллами мышечной силы и объема активных движений в конечностях (рисунок 8). Как сказано выше, группу тяжелых больных вошли пациенты с большим неврологическим дефицитом (от 0 до 5,5 баллов), во вторую - с менее выраженной симптоматикой (6 -10 баллов), (группа «менее тяжелых пациентов»).

с

5 0.4

Рои=0.001

О- .. . . _. ч-

0-5,5 баллов (п=43) 6-10 баллов (п=43)

Ч

I.

Время, дни

Рисунок 8. Выживаемость пациентов в зависимости ог тяжести неврологической симптоматики.

Как видно на рисунке 8, пациенты из группы с более тяжелой неврологической симптоматикой выживали статистически значимо хуже.

Особый интерес вызывала оценка выживаемости наших больных в зависимости от степени снижения САД к 20-й минуте от начала лечения в группах с тяжелой и более легкой неврологической симптоматикой.

Мы разделили пациентов с менее тяжелой симптоматикой на две группы по уровню САД на 20-й минуте от начала лечения: САД < 162 мм рт ст. (п=17) и САД > 162 мм рт. ст. (п=26). Из рисунка 10 видно, что в этой группе статистически значимо лучше выживали пациенты, у которых к 20-й минуте от начала лечения уровень САД оказался ниже или равным 162 мм рт. ст.

0.9 ё 0.8 I 0.7

г

| о.е

1 0.5

I о,

т

£ 0.3

| 0.2 г

0.1 0.0 -0.1

САД < 162 мы рт. ст. (п=17) САД > 162 мы рт. ст. <п=26)

о---------

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Время, дни

Рисунок 9. Кумулятивная выживаемость пациентов с менее тяжелой неврологической симптоматикой в зависимости от уровня САД.

Больные с тяжелой неврологической симптоматикой (с суммой баллов мышечной силы и объема активных движений в руке и ноге > 5,5) были разбиты аналогично - в зависимости от степени снижения САД к 20-й минуте от начала лечения на две группы по уровню САД (< 162 мм рт. ст. и > 162 мм рт. ст).

■: 1

I"

Ь

К «в

I0'5 I

I £

0Л

0.1

»

-5—

1—, Рта» = О.ОООЗ Р1Л- 0.0001

— — САД <162 мм рт.ст. (п=16) САД > 162 мм рт.ст. (п«27)

-■

а 31 *о Время, дни

Рисунок 10. Кумулятивная выживаемость пациентов с тяжелой неврологической симптоматикой в зависимости от уровня САД.

Из рисунка 10 видно, что и тяжелые пациенты с более низким уровнем САД, также как и

больные с менее тяжелой симптоматикой, выживали статистически значимо лучше.

Таким образом, нами было показано, что госпитальная выживаемость пациентов с уровнем САД к 20-й минуте от начала лечения менее 162 мм рт. ст. была статистически значимо лучше, чем у тех больных, у которых САД к этому времени снизить не удавалось. Эта закономерность наблюдалась при любой тяжести неврологической симптоматики обследованных.

Анализ отдаленной выживаемости

Мы оценили отдаленную выживаемость пациентов в зависимости от изучаемых нами параметров.

Оказалось, что отдаленная выживаемость не зависела от пола (Рья=0,14, Рц\ч=0,15), возраста (Рья=0,23, Ро\у=0,24), исходного уровня АД (Рш=0,45, Ро»=0,46), ЧСС (Р[д=0,43, Рс\у=0,44), исходного объема гематомы (Рш=0,12, Рол^О, 11), степени выраженности неврологического дефицита (Рьк=0,86, Рг.и=0,87), а также темпов снижения АД.

При анализе влияния снижения САД к 20-й минуте от начала гипотензивной терапии более 25 % и менее 25 % достоверных расхождений кривых выживаемости отмечено не было. Однако в группе больных с более интенсивным снижением САД было выписано большее количество пациентов (24 пациента против 8 из группы менее интенсивного снижения САД).

При исследовании отдаленной выживаемости в зависимости от % снижения САД к 220-й минуте так же не было получено достоверных различий, однако в группе более интенсивного снижения было так же больше выживших (30 пациентов против 2 из группы менее интенсивного снижения).

Назначение препарата урапидил так же достоверно не влияло на отдаленную выживаемость пациентов, однако в группе назначения препарата урапидил выжило 43 пациента против 4 пациентов из группы стандартной .

Таким образом, если во время нахождения пациента в стационаре удается вывести больного на должный уровень, то после выписки пациентов прогноз может быть благоприятен.

Анализ и обсуждение собственных результатов.

После рандомизации методом конвертов нами получено две группы пациентов. В 1-й группе пациенты получали лечение препаратом Урапидил, с помощью которого к 20-й минуте от начала лечения достигался уровень САД 136-147 мм рт. ст. со скоростью более 2,5 мм рт. ст. /минуту. Затем при постоянной титрации препарата нами поддерживалось достигнутый уровень АД.

В группе сравнения, в которую попали пациенты, получавшие лечение врачами отделения нейрореанимацни с помощью обычных препаратов (п=58), в большинстве случаев не удавалось достигнуть таких цифр АД.

Было показано, что в этих группах имелось статистически значимое расхождение кривых выживаемости со значительно лучшей выживаемостью у больных с достигнутым» нами целевыми цифрами АД (САД - 136-147 мм рт.ст.).

Из проанализированной нами литературы подобные данные были получены в проспективном наблюдении, где изучалась связь функциональных исходов пациентов с уровнем АД в остром периоде геморрагического инсульта [Okumura К., 2005]. В этом клиническом исследовании было показано, что более раннее снижение АД (в первые 6 часов по сравнению с 6-24 часами) и удержание его в пределах менее 160/90 мм рт.ст. ассоциировалось с лучшим функциональным исходом пациентов через 1 месяц. Однако в данном клиническом исследовании не описан целевой уровень АД, при котором функциональный исход был бы лучше. Кроме того, не были оценены результаты более раннего снижения АД. Так, в проведенном нами исследовании лечение было начато не позднее 2 часов от момента появления неврологической симптоматики, что, возможно, способствовало более высокому уровню выживаемости пациентов. Кроме того, в нашем клиническом исследовании была оценена отдаленная выживаемость пациентов с гипертоническим кризом, осложненным геморрагическим инсультом, в то время, как в этом исследовании оценивались функциональные исходы лишь спустя 1 месяц от начала лечения.

Стоит также отметить, что нами были определены целевые цифры АД (САД 136-147 мм рт. ст.), достижение которых статистически значимо улучшали выживаемость пациентов с гипертоническим кризом, осложненным геморрагическим инсультом.

Suri M.F. в ретроспективном исследовании определяли влияние уровня АД на неврологический статус у пациентов с геморрагическим инсультом и АГ. В ходе этого исследования было показано, что снижение уровня АД у пациентов в остром периоде геморрагического инсульта в течение первых 24 часов от начала появления неврологической симптоматики является безопасным и позволяет уменьшить риск неврологического ухудшения [Suri MF., 2008]. Однако, в отличие от наших результатов, в этом клиническом исследовании не описаны ни целевые цифры АД, нн скорость снижения АД, ни результаты отдаленной выживаемости. Нами проведен мониторинг АД от 1 минуты от начала лечения до его окончания (до 220-й минуты) с фиксированием АД на каждой минуте. В расчеты включены показатели АД на 20-й минуте от начала лечения и далее через каждые 20 минут. Нами созданы 3 группы лечения: 1 группа, в которой нами достигался уровень САД 137-149

мм рт ст к 20-й минуте и далее САД поддерживался на достигнутом уровне с помощью препарата урапидил. При этом с помощью рандомизации выделена 2 группа больных, которые получали лечение, принятое в отделении нейрореанимации (в том числе и препарат урапидил), однако в этой группе не всем пациентам был достигнут целевой уровень АД к 20-й минуте от начала лечения. Для определения роли целевых цифр АД на 20-й минуте от начала лечения и стабильного поддержания САД в пределах 137-149 мм рт ст нами была создана 3 группа пациентов, в которой лечение осуществлялось препаратом урапидил без титрации по уровню АД. При этом уровень САД на 20-й минуте от начала лечения составил 167-174 мм рт ст (PGW<0,0001, PLR<0,0001). Наше исследование показало, что в этих трех группах пациентов наилучшая выживаемость была в группе больных, которым к 20-й минуте удалось достигнуть целевого уровня САД (137-149 мм рт ст), который поддерживался вплоть до 220-й минуты от начала (PGW=0,003, PLR=0,003).

В клиническом исследовании INTERACT пациенты были рандомизированы на две группы: более низкого уровня АД и более высокого в первые несколько часов развития геморрагического инсульта. В ходе статистического анализа была продемонстрирована безопасность снижения АД в ранние сроки от начала геморрагического инсульта, а также показано снижение темпа роста объема гематомы у пациентов в группе более интенсивного снижения АД. Однако, в этом клиническом исследовании не была проведена оценка клинических исходов, а также, в отличие от нашего клинического исследования, в него не были включены пациенты с выраженным неврологическим дефицитом, которые предположительно могли быть подвергнуты наибольшему риску осложнений при снижении АД. Уменьшение объема гематомы оказалось статистически незначимым, а кроме того, исследование не было направлено на оценку клинических исходов, поэтому стало необходимым проведение исследование INTERACT II [Arima Н., 2012].

Результаты клинического исследования INTERACT II подтверждают полученные нами данные о необходимости интенсивного снижения АД в самом начале лечения. В этом исследовании было продемонстрировано, что ранняя интенсивная гипотензивная терапия в сравнении с традиционной гипотензивной тактикой не показала достоверных результатов в отношении достижения первичных конечных точек (инвалидизация пациентов или смерть). Функциональные исходы были лучше в группе интенсивного снижения АД, что было получено и нами. Иными словами, интенсивное снижение АД в самом начале лечения такого рода пациентов способствует лучшему качеству жизни. Таким образом, было показано, что в остром периоде геморрагического инсульта необходимо проводить адекватную гипотензивную терапию.

Однако, в этом клиническом исследовании, как и во всех вышеупомянутых, не указаны целевые цифры АД и оптимальная скорость, с которой этот уровень должен быть достигнут.

С другой стороны, в клиническом исследовании SCAST были получены данные, противоречащие нашим. В этом исследовании показано не только отсутствие необходимости интенсивного снижения у пациентов с острым инсультом и высоким АД, но и продемонстрирован отрицательный эффект от снижения АД в остром периоде инсульта. По-видимому, это можно объяснить тем, что в этом клиническом исследовании время от момента появления неврологической симптоматики до поступления пациента в стационар составило более суток, в то время, как в нашем исследовании этот период был предельно коротким (не более 2 часов). Причиной этого, по-видимому, явилось включение в исследование большого количества больных с ишемическими инсультами, поскольку известно, что чрезмерное снижение АД в остром периоде ишемического инсульта может привести к развитию повторного инсульта [ESO, 2008].

Таким образом, в нашем клиническом исследовании сложилось две группы пациентов, явно отличавшихся по госпитальной выживаемости. В то же время, достижения определенного нами целевого уровня АД удавалось добиться в основном с помощью препарата урапидил. Урапидил показал себя как препарат с быстрым гипотензивным действием и удобной титрацией, благодаря которой возможно поддержание АД на достигнутом уровне. Среди пациентов из группы лечения этим препаратом был отмечен единственный случай значимой гипотензии. На фоне болюсного введения 25 мг препарата отмечено снижение САД с 213 до 74 мм рт. ст. При этом не бьио отмечено ухудшения неврологической симптоматики: уровень сознания оставался на прежнем уровне, степень пареза не нарастала. Пациентке проводился мониторинг АД каждые 2 минуты. Коррекции гемодинамических показателей не понадобилось. Спустя 20 минут отмечено восстановление АД до определенного нами целевого уровня. Пациентка находилась в стационаре 18 дней. На фоне проведенной антиоксидантной, ноотропной, гипотензивной терапии состояние пациентки с положительным эффектом: отмечено уменьшение дизартрии и степени выраженности пареза конечностей. В отдаленном периоде (через 368 дней после выписки) пациентка жива, нарастания неврологического дефицита не отмечено.

Таким образом, значимая гипотензия отмечалась в 1,16% случаев. При этом урапидил показал приемлемую безопасность. В условиях реанимационного отделения и при правильном мониторировании была продемонстрирована быстрая обратимость низкого АД, не повлиявшего на исход.

Итак, в ходе проведенного исследования было показано, что применение урапидила является безопасным и эффективным у такого тяжелого контингента больных, как пациенты с гипертоническим кризом, осложненным геморрагическим инсультом. Пациенты из группы Эбрантила достигли целевого уровня АД уже к 20-й минуте от начала лечения, что сопровождалось лучшей выживаемостью. Кроме того, Эбрантил не вызывает увеличение ЧСС, что выгодно отличает его от других препаратов из группы альфа-адреноблокаторов.

Выводы:

1) оптимальный уровень АД, обеспечивающий лучший прогноз пациентов, госпитализированных с гипертоническим кризом, осложненным геморрагическим инсультом, с любой степенью неврологического дефицита, составляет 136-147 мм рт ст.

2) Оптимальный процент и скорость снижения САД к 20-й минуте от начала лечения составили более 25 и более 2,5 мм рт ст/ мин соответственно.

3) Отдаленная выживаемость выписанных больных не зависела от исходных показателей гемодинамики, от степени неврологического дефицита, от способа гипотензивной терапии.

4) Урапидила гидрохлорид продемонстрировал продемонстрировал способность эффективного снижения и поддержания АД на достигнутом уровне в остром периоде гипертонического криза, осложненного геморрагическим инсультом, в отличие от гипотензивной терапии, принятой в отделении нейрореанимации.

Практические рекомендации:

- Больным с гипертоническим кризом, осложненным геморрагическим инсультом

необходимо снижать уровень САД ниже 160 мм рт. ст. и поддерживать его на уровне 136147 мм рт.ст. за время интенсивной терапии.

- Пациентам с гипертоническим кризом, осложненным геморрагическим инсультом,

целесообразно использовать урапидила гидрохлорид, так как он начинает действовать в

течение нескольких минут после инфузии и позволяет поддерживать уровень АД на

достигнутом уровне.

Список публикаций:

1. Островская, Ю.И. Гипертоническая болезнь и ишемическая болезнь сердца: общие подходы к лечению./ Гендлин Г.Е., Островская Ю.И. // Журнал лечебное дело. - 2012 -№1 -С.50-54.

2. Островская, Ю.И. Коррекция артериальной гипертензии в остром периоде инсульта. / Гендлин Г.Е., Сторожаков Г.И., Островская Ю.И. // Атмосфера. Новости кардиологии. -2012 - №2 - С. 14-17.

3. Островская, Ю.И. Комбинированная стартовая терапия АГ - нефиксированные комбинации ИАПФ и диуретиков. / Гендлин Г.Е., Островская Ю.И., Мелехов A.B. // Журнал сердце: журнал для практикующих врачей. -2012 -№2 - С. 10-14.

4. Островская, Ю.И. Гипотензивная терапия у больных с гипертоническим кризом, осложненным геморрагическим инсультом. / Мелехов A.B., Гендлин Г.Е., Островская Ю.И. // Материалы Всероссийской конференция с международным участием «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» НАУЧНАЯ ПРОГРАММА. -2012 - №1-приложение №33 - С. 19

5. Островская, Ю.И. Опыт применения препарата Эбраитил для коррекции артериальной гипертензии у пациентов с гипертоническим кризом, осложненным геморрагическим инсультом. / Островская Ю.И., Гендлин Г.Е., Сторожаков Г.И. и соавт. // Сборник статей и тезисов II Национального конгресса «Кардионеврология» под редакцией З.А. Суслиной, М.А. Пирадова, A.B. Фонякпна. 2013 -№1 -С.128-130.

6. Островская, Ю.И. Повышение эффективности гипотензивной терапии: курс на высокий комплайнс. / Мелехов A.B., Островская Ю.И. // Атмосфера. Новости кардиологии. 2011 - №3 - С.22-24.

7. Островская, Ю.И. Опыт применения препарата Эбрантил для коррекции артериальной гипертензии у пациентов с гипертоническим кризом (ГК), осложненным геморрагическим инсультом. / Гендлин Г.Е., Сторожаков Г.И., Островская Ю.И. и соавт. // Кардиоваскуларная терапия и профилактика. 2013 - №12(1) - С22-25.

8. Островская, Ю.И. Тактика гипертензивной терапии у пациентов с гипертоническим кризом, осложненным геморрагическим инсультом. / Научная программа Юбилейного XX Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» // 2013 - С.78.

9. Островская, Ю.И. Гипотензивная терапия у больных с гипертоническим кризом, осложненным геморрагическим инсультом. / Островская Ю. И., Гендлин Г. Е., Сторожаков Г.

И. и соавт. // Научная программа Московского Международного форума кардиологов. / 2013 -С.15.

10. Островская, Ю.И. Тактика гипотензивной терапии у пациентов с гипертоническим кризом, осложненным геморрагическим инсультом. / Островская Ю.И., Сторожаков Г.И., Гендлин Г.Е. и соавт. // Сборник материалов VII Национального конгресса терапевтов. 2012 -С.229-230.

11. Островская, Ю.И. Тактика антигипертензивной терапии у пациентов с гипертоническим кризом, осложненным геморрагическим инсультом. / Гендлин Г.Е., Анисимова A.B., Островская Ю.И. и соавт. // Журнал неврологии и психиатрии, 2015 №3(2), с. 12-19.

12. Ostrovskaya, Y.I. Antihypertensive therapy in patients with the hypertensive crises complicated by a hemorrhagic stroke. / Ostrovskaya Y.I., Gendlin G.E., Storozhakov G.I. // Posters guide 23nd European Meeting on Hyperteision and Cardiovascular Protection. / 2013 - P.62.

13. Ostrovskaya, Y.I. Antihypertensive therapy in patients with the hypertensive crises complicated by a hemorrhagic stroke. / Ostrovskaya Y.I., Gendlin G.E., Storozhakov G.I. // Final Program of 8th World Stroke Congress. / 2012 -P.76.

Подписано в печать 08.04.2015 г. Бумага офсетная. Печать цифровая. Формат А4/2. Усл. печ. л.1. Заказ № 294. Тираж 100 экз. Типография «КОПИЦЕНТР» 119234, г. Москва, Ломоносовский пр-т, д.20 Тел. 8 (495)213-88-17 www. autoreferat 1 .ru