Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Гипотензивная и противоишемическая эффективность комбинации дигидропиридиновых и недигидропиридиновых антагонистов кальция у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертонией

На правах рукописи

АБРАМОВА Галина Николаевна

ГИПОТЕНЗИВНАЯ И ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНАЦИИ ДИГИДРОПИРИДИНОВЫХ И НЕДИГИДРОПИРИДИНОВЫХ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА В СОЧЕТАНИИ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

14 00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саратов - 2007

003066087

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Искендеров Бахрам Гусейнович.

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Подземельников Евгений Владимирович,

доктор медицинских наук, профессор Ребров Андрей Петрович.

Ведущая организация ГОУ ВПО «Волгоградский государственный

медицинский университет Росздрава».

Защита диссертации состоится «/8 y>CK7#£"/>J> 2007 г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208.094.03 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» по адресу: 410012, г. Саратов, Большая Казачья, 112

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».

Автореферат разослан « /6у> 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук,

доцент Бабиченко Н.Е

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Артериальная гипертония (АГ) имеет огромное медико-социальное значение, связанное с пандемическим характером распространения, высокой частотой сердечно-сосудистых и мозговых осложнений, способствующих инвалидизации и смертности взрослого населения (Оганов Р Г, Шальнова С А, 2004, Chobanian A.V, George L, Bakris G L et al, 2003). Как известно, АГ является одним из важных факторов риска ИБС, что нередко обуславливает сочетание двух важнейших заболеваний сердечно-сосудистой системы, а также определяет дифференцированный подход к лечению (Шляхто Е В , Конради А О , 2002, Чазова И Е , Бойцов С А, Остроумова О Д, 2004)

В рамках многоцентровых клинических исследований подтверждена высокая антиангинальная, противоишемическая и гипотензивная эффективность современных представителей антагонистов кальция (Сидоренко Б А, Преображенский Д В , 1997, Dahlof D , Devereux R В , Kjeldsen SE et al, 2002; Staessen J, Wang Ji-Guang, Thys L., 2002) В плацебо-контролируемых клинических исследованиях AK достоверно уменьшали риск сердечно-сосудистых осложнений на 28%, инсульта - на 39% и сердечно-сосудистой смертности - на 28%, что сопоставимо с результатами клинических исследований бета-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ (Мартынов А И , Остроумова О Д, 2000, Чазова И Е , 2001, Opie L , Schall R, 2002; Pepme С J , Handberg E M, Cooper-DeHoff RM et al, 2003)

В недавно завершившемся крупном многоцентровом исследовании ALLHAT с участием более 33 тыс больных АГ и при наличии факторов риска еще раз были доказаны отдаленная эффективность и безопасность антагонистов кальция (АК), а также установлено их антиатерогенное действие (Маколкин В И, 2004, The ALLHAT Officers and Coordinations, 2002)

В последнее время большинство исследователей признали, что АК являются гетерогенной группой лекарств и, несмотря на формально общий механизм действия, - блокирование потенциал-зависимых медленных кальциевых каналов L-типа, имеют разные фармакологические механизмы действия и отличаются селективностью действия на отделы сердечно-сосудистой системы (Леонова M В,

Г

ю

Белоусов Ю Б , 2004, Марцевич С Ю., 2004; Abemethy D R, Schwartz J В , 1999, Lefrandi JD, Heitmann J, Sevre К et al, 2001) Это послужило основанием для проведения исследования комбинации дигидропиридиновых и недигидропиридиновых АК с целью уточнения их эффективности и безопасности у больных АГ (Моисеев В С., Кобалава Ж Д, 2004, Joseph J S , Barry L С , 1996, Dómeme A S , 2001) Кроме того, необходимость комбинированной антигипертензивной терапии показана более чем 60-80% больных (Hansson L, Zanchetti А, Caruthers S.G et al, 1998, Kolloch RE, 2001).

Многоцентровых клинических исследований, посвященных изучению клинической эффективности и безопасности комбинаций дигидропиридиновых и недигидропиридиновых АК, не проводилось (Белоусов ЮБ., Леонова MB, 2001, Небиеридзе Д.В, 2004; Domenic A S , 2001) Единичные сообщения, имеющиеся в литературе, посвящены изучению гипотензивной эффективности комбинации

дигидропиридиновых и недигидропиридиновых АК и характеризуются небольшой численностью обследуемых и непродолжительностью лечения, а также различаются критериями эффективности, режимом дозирования и популяцией больных

Цель исследования выяснить гипотензивную и противоишемическую эффективность и переносимость комбинации дигидропиридиновых и недигидропиридиновых антагонистов кальция -амлодипина (нормодипина) и верапамила ретард (изоптина CP) у больных ИБС в сочетании с АГ

Для реализации этой цели в работе решали следующие задачи

1) изучить кардиогемодинамические эффекты комбинированной терапии нормодипином (амлодипином) и изоптином CP (верапамилом ретард) в зависимости от типа кровообращения и ремоделирования ЛЖ,

2) оценить влияние комбинации нормодипина и изоптина CP на вазомоторную функцию плечевой артерии и показатели диастолической функции ЛЖ,

3) определить динамику показателей суточного мониторирования АД (СМАД) и гипотензивную эффективность на фоне комбинированной терапии нормодипином и изоптином CP,

4) изучить противоишемический эффект комбинации нормодипина и изоптина CP по данным холтеровского мониторирования ЭКГ,

5) определить частоту и характер нежелательных побочных действий моно- и комбинированной терапии изоптином CP и нормодипином

Научная новизна

Выявлена достаточно высокая гипотензивная и противоишемическая эффективность комбинации нормодипина и изоптина CP у больных со стенокардией напряжения в сочетании с АГ независимо от типов кровообращения, суточного профиля АД и структурно-геометрического ремоделирования сердца

Впервые изучено влияние комбинации нормодипина и изоптина CP на трансмитральный диастолический поток крови и выявлено, что при диастолической дисфункции гипертрофического типа преимущественно показаны производные недигидропиридина, при псевдонормальном типе - производные дигидропиридина Комбинация нормодипина и изоптина CP оказывает сбалансированное и оптимизирующее влияние при диастолической дисфункции ЛЖ различного генеза

Установлено клинически значимое кардиопротективное влияние длительной комбинированной терапии нормодипином и изоптином CP, проявляющееся регрессом ремоделирования сердца, улучшением диастолической и систолической функций сердца, а также оптимизацией функции эндотелия сосудистой стенки

Впервые показано, что при комбинированной терапии нормодипином и изоптином CP частота нежелательных побочных действий в 2-4 раза меньше, чем при монотерапии отдельными компонентами Это обусловлено использованием субоптимальных доз препаратов по сравнению с монотерапией и/или взаимной нейтрализацией частотно-зависимых побочных действий Практическая значимость Выявлено потенцирование антигипертензивного действия изоптина CP и нормодипина при комбинированной терапии, обусловленное особенностями кардио- и гемодинамических эффектов отдельных компонентов, что обеспечивает нормализацию АД в 91,5% случаев при II степени АГ

Показано, что в 73,6% случаев происходят нормализация циркадного ритма АД, достоверное уменьшение индекса времени «нагрузки давлением» и величины утреннего подъема АД, что

свидетельствуют об оптимизации вегетативного контроля сердечной деятельности под влиянием комбинированной терапии.

Предлагаемая двухкомпонентная комбинированная терапия изоптином СР и нормодипином позволяет минимизировать развитие нежелательных побочных действий препаратов и обеспечивает стабильный антигипертензивный и противоишемический эффект

Необходимо учитывать особенности действия дигидропиридиновых и недигидропиридиновых производных на трансмитральный диастолический поток крови при решении вопроса о дифференцированном подходе к выбору препарата с учетом типа диастолической дисфункции ЛЖ

Положения, выносимые на защиту Комбинация нормодипина и изоптина СР независимо от типа кровообращения и суточного профиля АД обладает высокой антигипертензивной эффективностью по сравнению с монотерапией и способствует нормализации циркадного ритма АД и снижению вариабельности АД, а также величин утреннего подъема АД

Комбинированная терапия изоптином СР и нормодипином оказывает выраженный противоишемический эффект при болевой и безболевой ишемии миокарда При этом статистически достоверно уменьшаются частота и продолжительность ишемической депрессии сегмента 8Т и увеличивается нагрузочная ЧСС, вызывающая болевую и безболевую ишемию

Комбинированная терапия нормодипином и изоптином СР оказывает наиболее выраженное кардио- и вазопротективное действие, улучшает структурно-функциональное состояние ЛЖ и эндотелиальную функцию сосудистой стенки Кроме того, по сравнению с монотерапией, частота нежелательных побочных эффектов препаратов уменьшается в 2-4 раза

Внедрение полученных результатов

Результаты исследования внедрены в работу кардиологических отделений Пензенской городской клинической больницы скорой медицинской помощи им ГА Захарьина и городской клинической больницы № 4 г Пензы, а также используются в учебном процессе на кафедре терапии № 1 ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на национальном Конгрессе кардиологов России (Москва, 2006); научно-практической конференции Пензенского института усовершенствования врачей (Пенза,

2006), I приволжском кардиологическом форуме (Пенза, 2007); XIV Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,

2007), научно-практической конференции Пензенского медицинского института (Пенза, 2007)

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 1 статья в издании, рекомендованном ВАК для опубликования материалов диссертационных исследований

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 157 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и метода исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 196 источников, из них 92 отечественных и 104 зарубежных источников Диссертация содержит 37 таблиц и 10 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

В диссертации обобщены результаты обследования и лечения 106 больных (59 женщин и 47 мужчин) в возрасте от 40 до 65 лет (средний возраст 52,7±2,5 года), страдающих гипертонической болезнью III стадии (по классификации ВНОК, 2004). Динамические наблюдения за больными составили от 2 месяцев до 1 года и в среднем - 7,1+0,3 мес (табл 1) Исследования проводили после получения информированного согласия больных и согласно протоколу исследования

Для верификации функционального класса (ФК) стенокардии напряжения пользовались рекомендациями Канадского общества кардиологов, модифицированными ВКНЦ (1984) У всех включенных в исследование больных стенокардия имела стабильное течение, ангинозные приступы были относительно редкими и неинтенсивными, купировались спонтанно или приемом нитроглицерина Больных, перенесших инфаркт миокарда и мозговой инсульт, а также страдающих

застойной хронической сердечной недостаточностью, в исследование не включали

Таблица 1

Клиническая характеристика обследованных больных АГ (п/%)

Признаки п %

Мужчины/женщины 47/59 44,3/55,7

Средний возраст, годы (М+т) 52,7±2,5 -

Давность АГ, годы (М+т) 6,9±2,5 -

Стенокардия напряжения

I ФК 27 25,5

IIФК 64 60,4

III ФК 15 14,1

Сахарный диабет II типа 26 24,5

Частота ГЛЖ 66 62,3

Избыточная масса тела 42 39,6

Типы суточного профиля АД

Диппер 43 40,6

Нон-диппер 52 49,1

Найт-пикер 11 10,3

В I стадии исследования в течение двух недель проводили монотерапию изоптином СР и нормодипином С этой целью больных разделили на две сопоставимые группы: 1-я группа (49 больных) получала изоптин СР и 2-я группа (57 больных) - нормодипин Во П стадии проводили комбинированную терапию этими препаратами. Исходя из эффективности и переносимости препаратов, титровали дозы каждого компонента В результате использовались следующие схемы комбинированной терапии у 28% больных - изоптин СР 360 мг/сут и нормодипин 10 мг/сут, у 55% больных - изоптин СР 240 мг/сут и нормодипин 20 мг/сут, у 17,0% больных - изоптин СР 240 мг/сут и нормодипин 10 мг/сут

Критериями гипотензивного эффекта являлись. полный гипотензивный эффект, то есть нормализация АД (ниже 140/90 мм рт ст ), частичный гипотензивный эффект - снижение артериального давления более 10% от исходного уровня, но без нормализации

ГЛЖ диагностировали у 62,2% больных, в том числе у 33,9% больных была концентрическая ГЛЖ и у 28,3% больных -эксцентрическая ГЛЖ. В 14,2% случаев выявлялась нормальная геометрия ЛЖ и у 25 (23,6%) - концентрическое ремоделирование ЛЖ Метаболические нарушения имели 73,6% больных По данным СМАД, выявлены следующие типы суточного профиля АД: диппер - у 40,6% больных, нон-диппер - у 49,1% и найт-пикер - у 10,3%

У 22,6% больных диагностировали гиперкинетический тип кровообращения, у 39,6% - эукинетический и у 37,8% -гипокинетический Кроме того, у 64 больных (60,4%) выявлялся гипертрофический тип (I тип) диастолической дисфункции ЛЖ (ДДЛЖ) и у 30 (28,3%) - псевдонормальный тип (II тип) У 12 больных (11,3%) диастолическая функция ЛЖ оказалась нормальной

В исследовании применяли следующие диагностические методы, суточное мониторирование АД и ЭКГ, допплер-эхокардиография.

Допплер-эхокардиографию проводили на аппарате АЬОКА 1700 БББ из стандартных позиций с помощью датчика 3,5 МГц Вычисляли следующие показатели эхокардиограммы: конечный систолический и конечный диастолический объемы ЛЖ (КСО, КДО), толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ), фракция выброса (ФВ), ударный и сердечный индексы (УИ, СИ), индекс ударный работы ЛЖ (ИУРЛЖ), скорость циркулярного укорочения волокон миокарда (Ус!) и среднее гемодинамическое АД (АДср) Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) определяли по формуле К Беуегеих ег а1 (1977) и затем индексировали на площадь поверхности тела (ИММЛЖ)

ГЛЖ диагностировали, если ИММЛЖ превышал у мужчин 125 г/м2 и у женщин 110 г/м2 С учетом величин ИММЛЖ и относительной толщины стенок (ОТС) определяли геометрию ЛЖ- 1) нормальная геометрия - ОТС<0,45 при нормальном ИММЛЖ, 2) концентрическое ремоделирование ЛЖ - ОТС>0,45 при нормальном ИММЛЖ, 3) концентрическая ГЛЖ - ОТС>0,45 при увеличенном ИММЛЖ, 4) эксцентрическая ГЛЖ - ОТС<0,45 при увеличенном ИММЛЖ

По показателям СИ и общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), определяли типы кровообращения гиперкинетический - ОПСС<1500 дин*с*см"5 и СИ > 3,2 л/мин/м2,

эукинетический - ОПСС 1501-1900 дин*с*см"5 и СИ 2,7-3,1 л/мин/м2; гипокинетический - ОПСС>1901 дин'ссм"5 и СИ<2,6 л/мин/м2

Диастолическую функцию ЛЖ оценивали в режиме импульсного допплеровского излучения и по показателям трансмитрального диастолического потока (ТМДП) Вычисляли максимальные скорости быстрого и медленного кровенаполнения ЛЖ (УЕ, УА), их соотношение (УЕ/УА), время изоволюмического расслабления ЛЖ (ВИВР) и время замедления потока в фазе быстрого кровенаполнения. По общепринятым критериям диагностировали типы ДДЛЖ

Путем ультразвукового допплеровского исследования плечевой артерии (ПА) и по методике Б.Б Се1егг^ег е1 а1 (1992) изучали эндотелиальную функцию сосудистой стенки, используя линейный датчик 7 МГц. Определяли диаметр ПА, линейную скорость кровотока и толщину комплекса интима-медиа (КИМ). Для оценки эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) использовали метод реактивной гиперемии - увеличение кровотока после 5-минутной механической окклюзии ПА пневматической манжетой Эндотелийнезависимую вазодилатацию (ЭНЗВД) оценивали по релаксации сосуда на сублингвальный прием 0,5 мг нитроглицерина.

Суточный профиль АД, эффективность и безопасность антигипертензивной терапии определяли с помощью СМАД на аппарате АВРМ-02 (Венгрия). В дневные (7 00-22 00 ч) и ночные часы (22 00-7 00 ч) интервал измерений АД составил 30 мин По величине суточного индекса определяли тип суточного профиля АД: диппер - СИ 10-20%; овер-диппер - СИ>20%; нон-диппер - СИ<10%, найт-пикер - устойчивое повышение ночного АД по сравнению с дневным уровнем

Холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМ ЭКГ) проводили по общепринятой методике с помощью системы Холтер-ДМС (Россия) Показаниями к ХМ ЭКГ являлись: объективизация тяжести коронарной недостаточности (ФК стенокардии); выявление ишемических изменений БТ и определение условий их возникновения (во время ангинозного приступа или при отсутствии болей в области сердца), те выяснение болевой и безболевой ишемии миокарда. При болевой и безболевой ишемии оценивали следующие показатели среднюю и максимальную депрессию сегмента БТ, частоту и суммарную продолжительность депрессии БТ за сутки

Статистическая обработка

Математическая обработка результатов проводилась с помощью стандартных методов биостатистики и программы STATISTICA для W\ndows-9&. Достоверность различий оценивали с помощью критерия t Стъюдента, и статистически значимыми считали различие при р<0,05. Результаты представлены в виде М±т. Наличие сопряжённости между переменными величинами устанавливали по корреляционному анализу Спирмена, определяя коэффициент корреляции (г).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для адекватной антигипертензивной терапии важен гемодииамический профиль АГ, то есть определение типа кровообращения. Клиническая эффективность и переносимость дигидропиридиновых и недигидропириди новых производных определяются фармакодинамическими особенностями их влияния на отделы сердечно-сосудистой системы (вазо- и кардиоселективностыо).

Выявлено, что комбинированная терапия обладает более выраженным гипотензивным эффектом, чем монотерапия нормодипином и изоптином СР. Кроме того, частота полного и частичного гипотензивного эффекта комбинированной терапии зависит от типа кровообращения (рис. 1).

Гилеркинети-ческкй з

Эу кинетический 2

Гилокинети- 1 ческий

%

Рис. 1. Сравнение гипотензивного эффекта комбинации изштина СР и нормодилина при различных типах кровообращения.

Учитывая различие влияния производных д и гидр от1 и р ид и н а и недигидропиридина н;1 отделы вегетативной нервной системы, изучали гипотензивную эффективность комбинации из о п тин а СР и нормодипина в зависимости от типа суточного профиля АД.

Выявлено достоверное различие показателей СМАД при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией (табл. 2). Так, достоверно снизились среднесуточные показатели САД и ДАД, индексы времени «нагрузки давлением» (в 3-4 раза), величины утреннего подъема САД и ДАД. а также увеличилось отношение остаточного гипотензивного эффекта к максимальному (индекс Т/Р).

Сравнение влияния из о п тин а СР и нормодипина на показатели ТМДП показало, что при гипертрофическом типе ДДЛЖ предпочтителен изоптин СР, способствующий активной релаксации ЛЖ за счет снижения ЧСС и сократимости миокарда (рис. 2). Это приводит к нормализации спектра ТМДП, т.е. укорочению ВИВР и увеличению доли быстрого диастолического наполнения ЛЖ и, наоборот, уменьшению роли систолы левого предсердия. При этом улучшение диастолической функции ЛЖ обусловлено снижением постнагрузки под влиянием нормодипина.

15 -| 10 -5

% о -5 -10 -15 -20 -25 --30 -

уа ВИВР

Уе

□ изоптин СР "ЕЗ нормодипин

Уа

ВИВР

Уе

I тип

II ТИП

Рис. 2. Динамика показателей ТМДП при терапии нормодипином и изоптином СР в зависимости от типа ДДЛЖ: * - р<0,05; ** - р<0,0! и *** - р<0,001.

Таблица 2

Динамика показателей СМАД при комбинированной терапии нормодипином и изоптином СР в зависимости от типа суточного профиля АД (М±т)

Показатель Диппер Нон-диппер Найт-пикер

Исход Лечение Исход Лечение Исход Лечение

Среднедневные:

САД, мм рт ст 174,0 ±5,5 137,2 ±4,1*** 172,9 ±5,3 141,2 ±4,1** 167,2 ±4,9 135,8 ±4,0**

ДАД, мм рт ст 107,8 ±3,1 89,0 ±2,5** 106,4 ±3,4 91,0 ±2,8** 102,3 ± 3,6 87,2 ± 2,5**

ИВСАД, % 98,5 ± 3,4 33,6 ± 1,4*** 92,7 ±3,5 37,4 ± 1,6*** 94,6 ± 3,2 30,4 ± 1,4***

ИВ ДАД, % 100,0 ± 0,2 35,1 ± 1,6*** 95,8 ±3,7 40,5 ± 1,8*** 95,5 ± 3,4 32,5 ± 1,6***

Вар САД, мм рт ст 18,3 ±0,7 14,7 ±0,5** 15,2 ±0,6 13,9 ± 0,4 16,7 ± 0,5 15,8 ± 0,6

Вар ДАД, мм рт ст 10,1 ± 0,4 8,0 ±0,3* 8,7 ± 0,4 7,6 ± 0,5 10,2 ± 0,4 9,5 ± 0,4

Средненочные:

САД, мм рт ст 148,6 ±4,4 120,6 ± 3,7** 156,1 ±4,5 125,4±4,1*** 174,5 ± 5,8 130,3±4,4***

ДАД, мм рт ст 95,2 ± 2,7 80,4 ±2,5** 97,6 ± 3,2 82,7 ± 2,9** 106,7 ±3,5 85,0 ± 2,6**

ИВСАД, % 75,0 ±2,3 20,9 ± 0,06*** 95,5 ± 2,8 38,0 ± 1,7*** 98,5 ± 2,7 45,4 ± 1,5***

ИВ ДАД, % 81,8 ±3,0 22,1 ±0,08*** 98,1 ±3,0 40,3 ± 1,5*** 100,0 ±0,0 46,3 ± 1,4***

Вар САД, мм рт ст 14,5 ± 0,6 12,4 ± 0,5* 12,0 ± 0,5 13,2 ± 0,6 20,9 ± 0,8 16,4 ±0,6**

Вар ДАД, мм рт ст 8,4 ± 0,4 7,5 ± 0,4 7,3 ± 0,4 8,1 ±0,4 15,0 ±0,7 12,3 ± 0,4**

СНСсАД; % 15,1 ±0,6 14,5 ± 0,5 9,1 ±0,4 12,0 ±0,5*** - 4,6 ± 0,3 4,4 ±0,3**

СНСлдд, % 12,3 ± 0,3 10,8 ±0,4 7,5 ± 0,3 9,2 ± 0,4** -5,1 ±0,4 2,5 ± 0,2**

Величина утреннего подъема АД

САД, ммрт ст 48,3 ± 1,6 36,4 ±1,2** 29,0 ±1,3 32,5 ± 1,5 45,2 ±1,7 37,4 ±1,5**

ДАД, мм рт ст 20,5 ± 0,7 15,3 ± 1,0** 14,2 ± 0,6 16,1 ±1,1 21,6 ± 1,0 17,5 ± 0,8**

Примечание. Достоверность различий показателей (р) до и после лечения обозначена звездочкой * - р<0,05; ** - р<0,01 и *** - р<0,001.

При псевдонормальном типе ДДЛЖ элементом терапевтической коррекции является снижение гтреднагрузки и перегрузки левого предсердия, которым способствует нормодипин, влияющий в основном на скоростные показатели ТМДП. Таким образом, комбинация нормодипина и изоптнна СР улучшает показатели диастол и ческой функции ЛЖ независимо ог типа ДДЛЖ.

Одним из требований к антигипертензивной терапии является достижение регресса сосудистого р е м о д е л и ро ван и я. Показано, что сдвиги показателей ЭЗВД, ЭНЗВД и диаметра ПА при монотерапии но рм од и и ном достоверно превышают таковые при монотерапии изоптином СР: 17,8% против 12,7% (р<0,05); 10,5% против 5,2% (р<0,01) и 13,7% против 5.3% (р<0,01) соответственно (рис. 3). Однако различие линейной скорости кровотока и толщины КИМ при монотерапии нормодшшном и изоптином СР оказалось недостоверным. При монотерапии нормодипином различие показателей по сравнению с комбинированной терапией также недостоверно.

В Ко м б. терапия □ И зо пти н С Р □Нормодипнн

ЭНЗВД

ЭЗВД

Шиз

1S.4

-2 0

■10

О %

10

20

Рис. 3. Динамика структур i ю-фу н к ни стальных показателей плечевой артерии при моно- н комбинированной терапии.

Изучение корреляции антигипертензивного и противоишемического эффектов при комбинированной терапии показало, что при частичном гипотензивном эффекте эпизоды безболевой ишемии миокарда были в среднем на 16,6% (р<0,01) больше, чем при полном эффекте (табл 3).

Таблица 3

Сравнение противоишемического эффекта комбинированной терапии в зависимости от выраженности гипотензивного действия (М±т)

Показатели Полный эффект Частичный эффект

До лечения На фоне лечения До лечения На фоне лечения

Кол-во эпизодов ишемии, п

- болевой 1,13±0,04 0,54±0,03"* 1,24±0,05 0,59±0,03***

- безболевой 1,96±0,06 0,72±0,04*" 2,35±0,07 1,42±0,05***

Время развития ишемии, п

- период сна 0,76±0,03 0,41±0,02*** 1,31±0,04 0,95±0,03"

- период бодрствования 2,23±0,08 0,85±0,03*** 2,09±0,06 1,04±0,04***

Глубина депрессии ST при болевой ишемии, мм-

- средняя 1,62±0,05 1,25±0,04" 1,70±0,05 1,32±0,04"

- максимальная 2,44±0,06 1,91±0,06** 2,31±0,07 2,04±0,06*

Глубина депрессии ST при безболевой ишемии, мм

- средняя 1,57 ±0,05 1,18±0,03*** 1,65±0,06 1,31±0,04**

- максимальная 2,19±0,07 1,72±0,06** 2,51±0,08 1,98±0,06**

Продолжительность депр ессии ST при болевой ишемии, мин

- суммарная ЗД5±0,09 1,40±0,03*" 4,10±0,29 2,02±0,06***

- средняя 2,61±0,06 2,05±0,05** 3,15±0,08 2,49±0,07"

Продолжительность депрессии ST при безболевой ишемии, мин

- суммарная 6,05±0,19 2,34±0,08*** 7,52±0,22 3,55±0,12*"

- средняя 2,84±0,08 2,11±0,07*** 3,17±0,11 2,48±0,08***

ЧСС, уд/мин

- максимальная 135,81±4,51 123,04±4,20* 125,06±4,61 120,71±4,53

- минимальная 54,72±2,03 52,14±1,93 56,33±1,82 52,35±1,82

- средняя 82,63±2,75 73,61 ±2,04* 79,45±2,37 74,27±2,41

Примечание достоверность различий (р) показателей до и после лечения обозначена звездочкой * - р<0,05, ** - р<0,01 и *** - р<0,001

В отличие от болевой ишемии миокарда при безболевой ишемии глубина депрессии сегмента ST у больных с частичным гипотензивным эффектом была достоверно выше, чем при полном эффекте (в среднем на 14,6%, р<0,05). Продолжительность депрессии ST при болевой и безболевой ишемии в группе больных с частичным гипотензивным эффектом превышала таковую в группе с полным эффектом на 11,4 и 13,2% соответственно (р<0,05)

Выявлено различие противоишемической эффективности моно- и комбинированной терапии в зависимости от геометрии ЛЖ (табл 4)

Таблица 4

Сравнение противоишемического эффекта комбинированной терапии изоптином CP и нормодипином у больных с ГЛЖ и без нее (М±ш)

Показатели ГЛЖ(+) ГЛЖ(-)

До лечения На фоне лечения До лечения На фоне лечения

Кол-во эпизодов ишемии, п

- болевой 2,15 ± 0,07 0,76 ± 0,04"* 0,82 ± 0,04 0,71 ± 0,04*

- безболевой 4,13 ±0,14 1,85 ± 0,06"* 1,31 ±0,05 1,16 ±0,04*

Время развития ишемии, п

- период сна 2,54 ±0,08 0,71 ± 0,04*" 0,44 ± 0,03 0,38 ± 0,04

- период бодрствования 3,06 ± 0,09 2,05 ± 0,07*** 1,57 ± 0,06 1,32±0,05*

Глубина депрессии ST при болевой ишемии, мм

- средняя 1,67 ±0,07 1,25 ±0,04*" 1,78 ±0,06 1,54 ±0,07*

- максимальная 2,31 ±0,09 1,92 ± 0,06" 2,45 ± 0,08 2,09±0,06**

Глубина депрессии ST при безболевой ишемии, мм

- средняя 1,72 ± 0,06 1,23 ±0,04*" 1,40 ±0,04 1,24 ± 0,05*

- максимальная 2,54 ±0,08 2,11 ±0,07" 2,17 ±0,09 1,93 ± 0,06*

Продолжительность депрессии ST при болевой ишемии, мин

- суммарная 7,51 ± 0,26 2,08±0,09*** 2,41 ± 0,06 1,84±0,05"

- средняя 3,25 ± 0,12 2,35±0,08*** 2,63±0,07 2,18±0,06"

Продолжительность депрессии ST при безболевой ишемии, мин

- суммарная 21,4 ±0,62 6,15 ±0,21*** 2,34 ± 0,07 2,03 ± 0,06*

- средняя 5,14 ±0,18 3,44 ±0,11*** 1,83 ±0,05 1,62 ± 0,05*

ЧСС, уд/мин

- максимальная 128,0 ± 4,4 123,4 ±5,1 136,1 ±4,5 122,4 ± 4,0*

- минимальная 53,2 ± 1,9 52,0 ±1,7 56,4 ± 1,6 53,2 ± 1,8

- средняя 76,1 ± 2,6 68,1 ± 2,2* 82,0 ± 2,7 73,6 ± 2,5*

Примечание достоверность различий (р) показателей до и после лечения обозначена звездочкой * - р<0,05, ** - р<0,01 и *** р<0,001

В исходном состоянии у больных с ГЛЖ по сравнению с нормальной геометрией ЛЖ преобладали эпизоды как болевой (в 2,5 раза), так и безболевой ишемии (в 3 раза) Глубина депрессии БТ безболевой ишемии у больных с ГЛЖ превышала таковую при отсутствии ГЛЖ в среднем на 18,6% (р<0,01) До начала лечения суммарная продолжительность депрессии сегмента БТ во время болевой и безболевой ишемии миокарда у больных с ГЛЖ была значительно больше (в 1,5-6 раз), чем у больных без ГЛЖ. Таким образом, у больных с ГЛЖ как болевая, так и безболевая ишемия миокарда, по выраженности и продолжительности резко отличаются от таковых у больных, не имевших ГЛЖ.

Показано, что при комбинированной терапии у больных с ГЛЖ противоишемический эффект наиболее выражен Так, у больных с ГЛЖ уменьшение частоты эпизодов болевой и безболевой ишемии, а также глубины и продолжительности депрессии сегмента БТ как болевой, так и безболевой ишемии, наиболее выражено, чем при отсутствии ГЛЖ

У больных с нормальной геометрией ЛЖ при комбинированной терапии достоверно уменьшились глубина и продолжительность депрессии сегмента 8Т при болевой ишемии миокарда в среднем на 17,1 и 23,7% соответственно (р<0,01) При наличии ГЛЖ глубина и суммарная продолжительность депрессии БТ во время болевой ишемии оказались достоверно выше, чем при отсутствии ГЛЖ в среднем на 18,8 и 11,5% соответственно

Кроме того, уменьшение глубины и продолжительности депрессии сегмента ЯТ во время безболевой ишемии миокарда по сравнению с болевой ишемией менее выражено Суммарная продолжительность депрессии БТ безболевой ишемии при наличии ГЛЖ была в 3 раза больше, чем при нормальной геометрии ЛЖ Независимо от характера геометрии ЛЖ величины средней и максимальной ЧСС за сутки уменьшились достоверно

Таким образом, выявлено, что при наличии ГЛЖ имеется значительное ограничение коронарного резерва, а также отмечается достоверное противоишемическое действие комбинированной терапии изоптином СР и нормодипином независимо от структурно-геометрических изменений ЛЖ

Помимо терапевтической эффективности лекарственной терапии важна и ее переносимость. Побочные действия, связанные с избыточной вазод ила та. ц и ей, при монотерапии нормодипином возникали чаще, чем при комбинированной терапии (рис. 4).

стогты кардая кардия лица боль

Рис. 4. Сравнение побочных действий моно- и комбинированной терапии изоптином CP и нормодипином

Несмотря на одинаковые дозы изоптина CP (360 мг/сут), при комбинированной терапии синусовая брадикардия и Л В-блокада J степени выявлялись реже, чем при монотерапии: 2,8 и 18,4% соответственно. Синусовая тахикардия (ЧСС>90 уд/мин) при монотерапии нормодипином наблюдалась в 8,8%, а при комбинированной терапии в 3,8% случаев. Правильная тактика терапии позволила избежать развития ортостатической гипотензии.

Таким образом, собственный опыт комбинированного применения дигидропирндиновых и недигидропиридиновых производных показал высокую гипотензивную и противоишемическую эффективность, вазо- и кардиопротективное действие, а также хорошую переносимость. Это обусловлено использованием меньших доз компонентов по сравнению с монотерапией и/или взаимтюй нейтрализацией побочных действий.

ВЫВОДЫ

1. Комбинация изоптина СР и нормодипина по сравнению с монотерапией этими препаратами обладает выраженным гипотензивным эффектом независимо от типов кровообращения и ремоделирования левого желудочка у больных ИБС в сочетании с артериальной гипертонией Нормализация артериального давления (АД ниже 140/90 мм рт ст) при артериальной гипертензии II степени достигается в 91,5% случаев

2. Комбинированная терапия изоптином СР и нормодипином восстанавливает нормальный суточный профиль АД у 73,6% больных с нарушениями циркадного ритма АД (нон-диппер и найт-пикер), надежно контролирует оптимальный уровень АД в течение суток (индекс Т/Р составляет 66-83%) и уменьшает индекс времени «нагрузки давлением» в 3-4 раза

3. Сочетание изоптина СР и нормодипина обладает высоким кумулятивным противоишемическим эффектом при болевой и безболевой ишемии миокарда у больных с ремоделированием левого желудочка и при достижении полного гипотензивного эффекта Выявлены достоверные корреляции противоишемического эффекта комбинированной терапии с индексом массы миокарда левого желудочка, выраженностью гипотензивного действия и эндотелиальной дисфункцией сосудистой стенки

4. Комбинация изоптина СР и нормодипина по сравнению с монотерапией этими препаратами оказывает выраженное кардио- и вазопротективное влияние, способствуя регрессу гипертрофии левого желудочка, достоверно улучшает показатели трансмитрального диастолического потока при гипертрофическом и псевдонормальном типах диастолической дисфункции, а также увеличивает эндотелийзависимую вазодилатацию

5. На фоне комбинированной терапии изоптином СР и нормодипином частота нежелательных побочных действий уменьшается в 2-4 раза по сравнению с монотерапией, что обусловлено использованием субоптимальных доз препаратов и/или эффектом взаимной нейтрализации При отсутствии нарушений функции проводимости импульса в сердце комбинация изоптина СР и нормодипина значимо не влияет на синоатриальное, атрио- и

интравентрикулярное проведение, а также не оказывает негативного влияния на систолическую функцию сердца

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При лечении больных со стойкой артериальной гипертонией рекомендуется использовать выраженный и потенцирующий гипотензивный эффект комбинации изоптина СР и нормодипина. Преимущественно кардио- и вазоселективные фармакологические механизмы действия изоптина СР и нормодипина при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией обеспечивают превосходный противоишемический эффект во время болевой и безболевой ишемии миокарда, при наличии ремоделирования левого желудочка и эндотелиальной дисфункции сосудов

У больных с нарушенным суточным профилем АД типа нон-диппер и найт-пикер, а также при гипертрофическом типе диастолической дисфункции левого желудочка ведущим компонентом комбинированной терапии должны являться производные недигидропиридина; наоборот, при псевдонормальном типе - производные дигидропиридина

Лечение целесообразно начать с монотерапии изоптином СР или нормодипином с учетом показаний и переносимости этих препаратов. При выборе первого препарата учитываются исходные показатели кардиогемодинамики (наличие диастолической и/или систолической дисфункции) и частота сердечного ритма (бради- или тахикардия) При отсутствии должного терапевтического эффекта назначается второй препарат, и применяются различные схемы комбинированной терапии с раздельным титрованием дозы компонентов, где один из препаратов назначается в полной дозе, а другой - в субоптимальной дозе

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Оценка гипотензивной и противоишемической эффективности комбинации дигидропиридиновых и недигидропиридиновых антагонистов кальция у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертонией / Б Г Искендеров, Л Ф Бурмистрова, Г.Н Абрамова // Клиническая медицина - 2006 - № И -С 52-56

2 Связь ремоделирования сердечно-сосудистой системы и кальций-регулирующей функции паращитовидных желез у больных артериальной гипертонией / Б Г.Искендеров, В А Люсов, Г Н.Абрамова и др // Российский кардиологический журнал - 2007. - № 2. - С 52-56.

3 Возможности комбинированной терапии антагонистами кальция разных групп у больных с ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертонией / Б Г Искендеров, Т В Лохина, Г Н Абрамова, А А Минкин // Актуальные вопросы современной клинической медицины XV научные чтения памяти акад Н Н.Бурденко Материалы научно-практической конференции -Пенза, 2006 -С 143-144

4. Связь изменений функции эндотелия, структуры сосудов и сердца у больных артериальной гипертонией / Т.В Лохина, Г Н Абрамова, Л Ф Бурмистрова, Н.Н.Ермолаева // Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных. Материалы XII межрегиональной научно-практической конференции ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей» -Пенза, 2006 -С 107-109

5 Абрамова, Г Н Антиангинальная и антиишемическая эффективность комбинированной терапии антагонистами кальция дигидропиридинового и недигидропиридинового ряда у больных ИБС в сочетании с артериальной гипертонией / Т.В Лохина, Г Н Абрамова, Л Ф Бурмистрова // От диспансеризации к высоким технологиям Российский национальный конгресс кардиологов - М, 2006 - С 164

6 Комбинированная терапия антагонистами кальция больных с ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертензией / Б Г Искендеров, Н.В Беренштейн, Г Н Абрамова, А А Минкин // Медицинская экология Материалы V Международной научно-практической конференции -Пенза, 2006 - С 112-114

7. Комбинированное применение антагонистов кальция дигидропиридинового и недигидропиридинового ряда у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертонией / Г Н Абрамова, Б Г Искендеров, Л Ф Бурмистрова, Т.В Лохина // Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии Материалы VI Российской конференции - М, 2007. - С 75

8. Абрамова, Г Н Оценка эффективности и безопасности комбинированной терапии антагонистами кальция разных классов больных артериальной гипертонией в сочетании с ишемической болезнью сердца / Г Н Абрамова, Л Ф Бурмистрова, Л В Казанцева // Кардиология -2007 Материалы 9-го Всероссийского научно-образовательного форума -М, 2007 -С 112-113

9 Новая рациональная схема комбинированной антигипертензивной терапии- эффективность и переносимость комбинации дигидропиридиновых и недигидропиридиновых антагонистов кальция / Б Г Искендеров, Г.Н Абрамова, Н А Тимофеева и др // Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения как приоритетное направление национального проекта «Здоровье» Материалы 1-го Приволжского кардиологического форума -Пенза, 2007 -С 3-4

10 Гипотензивная и антиишемическая эффективность комбинированной терапии антагонистами кальция у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертонией / Б Г Искендеров, Л.Ф Бурмистрова, Г Н Абрамова и др // Человек и лекарство Материалы XIV Российского национального конгресса - М -2007 - С 384

Подписано к печати 14 09.2007. Формат 64 х 84 1/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Уел печ. л 1,0 Тираж 100 Заказ 198.

Отпечатано в ЧП «Типография Морозова В Б » г Пенза, Володарского, 82

Артериальная гипертония (АГ) имеет огромное медико-социальное значение, связанное с пандемическим характером распространения, высокой частотой сердечно-сосудистых и мозговых осложнений, способствующих инвалидизации и смертности взрослого населения [17;

35; 71; 122; 172]. Как известно, АГ является одним из важных факторов риска ИБС, что нередко обуславливает сочетание двух важнейших заболеваний сердечно-сосудистой системы, а также определяет дифференцированный подход к лечению [90; 92].

В рамках многоцентровых клинических исследований подтверждена высокая антиангинальная, противоишемическая и гипотензивная эффективность современных представителей антагонистов кальция (АК) разных подгрупп [83; 106; 177]. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях АК достоверно уменьшали риск сердечно-сосудистых осложнений на 28%, инсульта — на 39% и сердечно-сосудистой смертности - на 28%, что сопоставимо с результатами клинических исследований бета-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ [48; 89; 94; 158].

В недавно завершившемся крупном многоцентровом исследовании ALLHAT с участием более 33 тыс. больных АГ и при наличии факторов риска еще раз были доказаны отдаленная эффективность и безопасность АК, а также установлено их антиатерогенное действие [46; 60; 179].

В последнее время большинством исследователей признается, что АК являются гетерогенной группой лекарств и, несмотря на формально общий механизм действия, — блокирование потенциал-зависимых медленных кальциевых каналов L-типа, имеют разные фармакологические механизмы действия и отличаются селективностью действия на отделы сердечно-сосудистой системы [39; 56; 93; 181]. Это послужило основанием m для проведения исследования комбинации дигидропиридиновых и недигидропиридиновых АК с целыо уточнения их эффективности и безопасности у больных АГ [59; 109; 115]. Кроме того, необходимость комбинированной антигипертензивной терапии показана более чем у 6080% больных [119; 141].

Многоцентровых клинических исследований, посвященных изучению клинической эффективности и безопасности комбинаций дигидропиридиновых и недигидропиридиновых АК, не проводилось [12; 60; 115]. Имеющиеся в литературе единичные сообщения, посвященные изучению гипотензивной эффективности комбинации разных дигидропиридиновых и недигидропиридиновых АК, характеризуются небольшой численностью обследуемых и непродолжительностью лечения, а также различаются критериями эффективности, режимом дозирования и популяцией больных.

Цель исследования: выяснить гипотензивную и противоишемическую эффективность и переносимость комбинации дигидропиридиновых и недигидропиридиновых антагонистов кальция -амлодипина (нормодипина) и верапамила ретард (изоптина СР) у больных ИБС в сочетании с АГ.

Для реализации этой цели в работе решались следующие задачи:

1) изучить кардиогемодннамические эффекты комбинированной терапии нормодипином (амлодипином) и изоптином СР (верапамилом ретард) в зависимости от типа кровообращения и ремоделирования ЛЖ;

2) оценить влияние комбинированной терапии нормодипином и изоптином СР на показатели диастолической функции ЛЖ и вазомоторную функцию плечевой артерии;

3) определить динамику показателей суточного мониторирования АД и гипотензивную эффективность на фоне комбинированной терапии нормодипином и изоптином СР;

4) изучить противоишемический эффект комбинации нормодипина и изоптина СР по данным холтеровского мониторирования ЭКГ;

5) определить частоту и характер нежелательных побочных действий моно- и комбинированной терапии изоптином CP и нормодипином.

Научная новизна

Выявлена достаточно высокая гипотензивная и противоишемическая эффективность комбинации нормодипина и изоптина CP у больных со стенокардией напряжения в сочетании с АГ независимо от типов кровообращения, суточного профиля АД и структурно-геометрического ремоделирования сердца.

Впервые изучено влияние комбинации нормодипина и изоптина CP на трансмитральный диастолический поток крови и выявлено, что при диастолической дисфункции гипертрофического типа (I тип) преимущественно показаны производные недигидропиридина, при псевдонормальном типе - производные дигидропиридина. Комбинация нормодипина и изоптина CP оказывает сбалансированное и оптимизирующее влияние при диастолической дисфункции ЛЖ различного генеза.

Установлено клинически значимое кардиопротективное влияние длительной комбинированной терапии нормодипином и изоптином CP, проявляющееся регрессом ремоделирования сердца, улучшением диастолической и систолической функций сердца, а также оптимизацией функции эндотелия сосудистой стенки.

Впервые показано, что при комбинированной терапии нормодипином и изоптином CP частота нежелательных побочных действий в 2-4 раза меньше, чем при монотерапии отдельными компонентами, что обусловлено использованием субоптимальных доз препаратов по сравнению с монотерапией и/или взаимной нейтрализацией частотно-зависимых побочных действий.

Практическая значимость

Выявлено потенцирование антигипертензивного действия изоптина СР и нормодипина при комбинированной терапии, обусловленное особенностями кардио- и гемодинамических эффектов отдельных компонентов, что обеспечивает нормализацию АД в 91,5% случаев при II степени АГ.

Показано, что в 73,6% случаев происходят нормализация циркадного ритма АД, достоверное уменьшение индекса времени «нагрузки давлением» и величины утреннего подъема АД, а также ночное снижение ЧСС, что свидетельствует об оптимизации вегетативного контроля сердечной деятельности под влиянием комбинированной терапии.

Предлагаемая двухкомпонентная комбинированная терапия изоптином СР и нормодипином" позволяет минимизировать развитие нежелательных побочных действий препаратов и обеспечивает стабильный антигипертензивный и противоишемический эффекты.

Необходимо учитывать особенности действия дигидропиридиновых и недигидропиридиновых производных на трансмитральный диастолический поток крови при решении вопроса о дифференцированном подходе к выбору препарата при различных типах диастолической дисфункции ЛЖ.

Положения, выносимые па защиту

Комбинация нормодипина и изоптина СР независимо от типа кровообращения и суточного профиля АД обладает высокой антигипертензивной эффективностью по сравнению с монотерапией, способствует нормализации циркадного ритма АД и снижению вариабельности АД, а также величин утреннего подъема АД.

Комбинированная терапия изоптином СР и нормодипином оказывает выраженный противоишемический эффект как при болевой, так и при безболевой ишемии миокарда. При этом статистически достоверно уменьшаются частота и продолжительность ишемической депрессии сегмента БТ и, наоборот, увеличивается нагрузочная частота сердечных сокращений, вызывающая болевую и безболевую ишемию.

Комбинированная терапия нормодипином и изоптином СР по сравнению с монотерапией оказывает выраженное кардио- и вазопротективное действие, улучшает структурно-функциональное состояние ЛЖ и эндотелиальную функцию сосудистой стенки. На фоне комбинированной терапии частота нежелательных побочных эффектов препаратов в 2-4 раза меньше, чем при монотерапии изоптином СР и нормодипином.

Внедрение полученных результатов

Результаты исследования внедрены в работу кардиологических отделений Пензенской городской клинической больницы скорой медицинской помощи им. Г.А. Захарьина и городской клинической больницы № 4 г. Пензы, а также используются в учебном процессе на кафедре терапии № 1 ГОУ ДПО ПНУВ Росздрава.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на национальном Конгрессе кардиологов России (Москва, 2006); научно-практической конференции Пензенского института усовершенствования врачей (Пенза,

2006); I приволжском кардиологическом форуме (Пенза, 2007); XIV Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,

2007) и научно-практической конференции Пензенского медицинского института (Пенза, 2007).

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них одна статья в издании (Клиническая медицина, №11, 2006), рекомендованном ВАК для опубликования материалов диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 157 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 196 источников, из них 92 отечественных и 104 зарубежных. Диссертация содержит 37 таблиц и 10 рисунков.

135 ВЫВОДЫ

1. Комбинация изоптина СР и нормодииина по сравнению с монотерапией этими препаратами обладает выраженным гипотензивным эффектом независимо от типов кровообращения и ремоделирования левого желудочка у больных ИБС в сочетании с артериальной гипертонией. Нормализация артериального давления (АД ниже 140/90 мм рт.ст.) при артериальной гипертензии II степени достигается в 91,5% случаев.

2. Комбинированная терапия изоптином СР и нормодипином при исходных нарушениях циркадного ритма АД (нон-диппер и найт-пикер) нормализует суточный профиль АД у 73,6% больных, надежно контролирует оптимальный уровень АД в течение суток (индекс Т/Р составляет 66-83%) и уменьшает индекс времени «нагрузки давлением» в 3-4 раза.

3. Сочетание изоптина СР и нормодипина обладает высоким кумулятивным противоишемическим эффектом при болевой и безболевой ишемии миокарда за счет различных фармакологических механизмов действия этих препаратов. Выявлены достоверные корреляции противоишемического эффекта комбинированной терапии с индексом массы миокарда левого желудочка, выраженностью гипотензивного действия и эндотелиальной дисфункцией сосудистой стенки.

4. Комбинированная терапия изоптином СР и нормодипином оказывает выраженное кардио- и вазопротективное влияние, вызывая регресс гипертрофии левого желудочка, достоверно улучшает показатели трансмитрального диастолического потока у больных с диастолической дисфункцией, а также увеличивает эндотелийзависимую вазодилатацию.

5. На фоне комбинированной терапии изоптином СР и нормодипином частота нежелательных побочных действий уменьшается в 2-4 раза по сравнению с монотерапией, что обусловлено использованием субоптимальных доз препаратов и/или эффектом взаимной нейтрализации. При отсутствии нарушений функции проведения комбинация этих препаратов не ухудшает синоатриальное, атрио- и интравентрикулярное проведение, а также не оказывает негативного влияния на систолическую функцию сердца.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ, СОСТАВЛЕННЫЕ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

При лечении больных со стойкой артериальной гипертензией рекомендуется использовать выраженный потенцирующий гипотензивный эффект комбинации изоптина СР и нормодипина. Различные фармакологические механизмы действия изоптина СР и нормодипина обеспечивают комбинированный противоишемический эффект во время болевой и безболевой ишемии миокарда, при наличии ремоделирования левого желудочка и эндотелиалыюй дисфункции сосудов.

У больных с нарушенным суточным профилем АД типа нон-диппер и найт-пикер, а также при гипертрофическом типе диастолической дисфункции левого желудочка ведущим компонентом комбинированной терапии должны являться производные недигидропиридина, наоборот, у больных с псевдонормальным типом и клинически значимой коронарной недостаточностью - производные дигидропиридина.

Лечение целесообразно начать с монотерапии изоптином СР или нормодипином с учетом показаний и переносимости этих препаратов и постепенно увеличивать дозы. При выборе первого препарата учитываются исходные показатели кардиогемодинамики (наличие диастолической и/или систолической дисфункции), частота сердечного ритма (бради- или тахикардия). При отсутствии должного терапевтического эффекта назначается второй препарат, и применяются различные схемы комбинированной терапии с раздельным титрованием доз компонентов, где один из препаратов (ведущий препарат) назначается в полной дозе, а другой - применяется в субоптималыюй дозе.

137