Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Гиполипидемические вмешательства у больных с обострениями ИБС: эффективность медикаментозных и немедикаментозных подходов, пути оптимизации

На правах рукописи

САФИУЛЛИНА Земфира Мидхатовна

ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВА У БОЛЬНЫХ С ОБОСТРЕНИЯМИ ИБС: ЭФФЕКТИВНОСТЬ МЕДИКАМЕНТОЗНЫХ И НЕМЕДИКАМЕНТОЗНЫХ ПОДХОДОВ, ПУТИ ОПТИМИЗАЦИИ

14.00.06 - кардиология 14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Тюмень, 2004 г.

Работа выполнена в филиале научно-исследовательского института кардиологии Томского научного центра СО РАМН «Тюменский кардиологический центр», г. Тюмень

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор Сергей Васильевич Шалаев

Член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор . Ирина Васильевна Медведева

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Аляра Нурмухаметовна Закирова

доктор медицинских наук Марина Геннадьевна Бубнова

доктор медицинских наук Сергей Анатольевич Осколков

Ведущая организация: Институт клинической кардиологии име-

ни А.Л. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса МЗ РФ

Защита состоится «_» * О лип ДО* 2004г.

в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.01 при ГОУВПО Тюменской государственной медицинской академии МЗ РФ (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменской государственной медицинской академии

Автореферат разослан «_»_2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета д. м. н. профессор

Ольга Игоревна Фролова

2/00S-4

ш о

92/3¿4

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Различные клинические проявления атеротромбоза являются лидирующими причинами смертности населения в экономически развитых странах. По данным ВОЗ (2001) доля смертей от сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний составила 52% в структуре общей смертности. Ежегодно в России от ССЗ умирает более 1 миллиона человек (примерно 700 человек на 100000 населения). Результаты международных исследований GUSTO IIB (1996), OASIS (1997), TIMI III (1996) показали, что частота развития ИМ и смерти у больных НС и ИМ не Q-типа составляет около 10% в течение последующих 6 месяцев, 28% больных госпитализируются повторно. В значительной степени эти факты могут быть обусловлены недостаточным применением в практической медицине вмешательств, реально способствующих уменьшению риска развития, снижению смертности и увеличению продолжительности жизни больных ИБС. Данные специально организованных регистров (EUROASPIRE, 2001; L-TAP, 2000; GRACE, 2003, 2004) показывают, что в условиях реального здравоохранения адекватная коррекция модифицируемых факторов риска даже в случаях с установленной ИБС проводится менее чем у 50% заболевших, что свидетельствует о сохраняющемся разрыве между рекомендациями международных научных обществ и реальной клинической практикой.

Воздействие на модифицируемые факторы риска составляют основу современной концепции первичной и вторичной профилактики ИБС. Многочисленные работы однозначно свидетельствуют о высокой эффективности мер, направленных на изменение образа жизни (OSLO Study, 1981; STARS, 1992; Lion Diet Heart Study, 1994; F.Oliver, 1996; M.de Lorgerill et al., 1999), лекарственную терапию гиперхоле-стеринемии (4S, 1994; WOSCOPS, 1995; CARE, 1996; LIPID, 1997; AFCAPS/TexCAPS, 1998; HPS, 2002; GREACE, 2002), в снижении риска смерти, развития основных сердечно-сосудистых осложнений.

Важным клиническим вопросом являются сроки начала терапии статинами при ОКС. В проведенных ранее многоцентровых проспективных исследованиях применение статинов при вторичной профилактике ИБС, как правило, не начиналось ранее первых 3 месяцев (CARE, LIPID) или 6 месяцев (4S) после коронарного события. Существуют основания для раннего начала терапии статинами при ОКС. Результаты исследований (LAMIL, 1997; PAIS, 1998; RECIFE, 1999; L-CAD, 1998; немецких регистров (MITRA-1, MITRA-2) (Califf R., 2000; Pedersen Т., 2000); Шведского регистра RIKS-HIA, 2001; MIRACL, 2001; PROVE IT, 2004) свидетельствуют о хорошей переносимости и безопасности терапии статинами в ранние сроки обострений ИБС.

Лечение статинами, инициированное в отделении интенсивной терапии, значительно повышает шансы на то, что эти препараты будут применяться и в дальнейшем.

3

I те

Предпосылками к началу раннего назначения статинов являются выявленные у них новые терапевтические свойства, которые не связаны с их гиполипидеми-ческим действием; хотя в некоторых случаях один и тот же эффект может быть достигнут и липидным, и нелипидным действием статинов. Речь идет о так называемых плейотропных, т.е. дополнительных эффектах препаратов, не зависящих от их основного механизма действия.

Следует признать, что ОКС, для которого характерны значительная смертность и высокий риск ишемических осложнений, до сих пор не рассматривается в качестве общепризнанного показания к применению статинов. Следует констатировать тот факт, что до сегодняшнего дня мы не имеем ответов на некоторые вопросы по поводу применению ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы при ОКС. Так, не оценены степень влияния терапии статинами на коронарную смерть, оптимальное время начала терапии, оптимальная сопутствующая терапия, эффективность и безопасность терапии в различных возрастных и клинических группах, оптимальные дозы статинов. Кроме того, в связи с результатами последних исследований возникает проблема выбора ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы для лечения больных ОКС. Исследование PROVE IT (2004) выявило превосходство более интенсивного режима гиполипидемической терапии (аторвастатин 80 мг/день) в сравнении со стандартной дозой правастатина 40 мг/день в отношении сердечно-сосудистых осложнений у больных ОКС. В исследовании A to Z (2004) несмотря на то, что среди больных с ОКС раннее назначение активной терапии симвастатином сопровождалось положительной тенденцией уменьшения частоты основных коронарных событий, увеличение дозы препарата до 80 мг/день было связано со статистически значимым увеличением серьезных побочных эффектов.

В реальной клинической практике эффективность статинов может оказаться существенно ниже ожидаемой (FLORIDA, 2002; ALLHAT-LLT, 2002). Наиболее вероятной причиной отрицательного результата исследований - использование недостаточной для обеспечения надлежащей эффективности доз статинов. Положительные результаты применения статинов для лечения текущего ОКС в ретроспективном анализе антитромботических вмешательств в исследованиях GUSTO-2b и PURSUIT не подтвердились при изучении связи раннего приема статинов с исходами заболевания в крупных исследованиях перорального антагониста гликопротеи-новых рецепторов 2в-3а тромбоцитов SYMPHONY (Sibrafiban versus aspirin to Yield Maximum Protection from Ischaemic Heart events post-acute coronary Syndromes) и SYMPHONY-2(2002).

Пока точно не определено, каким образом статины снижают риск неблагоприятных исходов при назначении их сразу после ОКС, но есть несколько вероятных механизмов: влияние на функции эндотелия и тромбоциты, а также противовоспалительный эффект.

В исследовании RECIFE (1999) на фоне терапии статинами больных ОКС улучшение эндотелиальной функции отмечали уже к 6-й неделе лечения. Rosenson R.S., Tangney C.C, (1998) связывают доказанное в многочисленных международных

исследованиях увеличение выживаемости больных на фоне лечения статинами их благоприятным эффектом на эндотелиальную функцию коронарных артерий, в том числе - продукцию N0. В недавно проведенном исследовании CARATS (2000) применение симвастатина 40 мг в сутки не сопровождалось улучшением коронарной возодилятации (по данным коронарографии с ацетилхолином и субстанцией Р). Эти противоречивые данные могут свидетельствовать о том, что улучшение эндотели-альной функции на фоне приема статинов возможно не является универсальным феноменом.

Несмотря на то, что накоплен большой материал о возможных механизмах влияния нарушений в системе NO-синтетазы на развитие атеросклеротического процесса, отсутствуют прямые данные о влиянии восстановления функции NO-синтетазы на течение и исходы атеросклероза и реальное участие системы NO-синтетазы в патогенезе этого заболевания остается недостаточно ясным.

Дисфункция эндотелия сегодня расматривается как самостоятельный объект терапии. Положительное влияние статинов и нормализации липидного спектра крови на функциональное состояние эндотелия установлено многими учеными (Аронов Д.М., 2000; Libby P., Aikawa M., Kinlay S. et al., 2000). Ряд авторов полагают (Грацианский Н.А., 1997; Bonetti P.O., Leiman L.O., Napoli С, Leiman A., 2003), что клинический эффект статинов (в частности уменьшение риска развития ИМ), наступает быстрее, чем достигается стабилизация атеросклероза по данным повторных ангиографии, и связывают это прежде всего с улучшением NO-продуцирующей функции эндотелия. Изучение влияния статинов на функциональное состояние эндотелия коронарных артерий ставит ряд вопросов: Насколько быстро проявляется улучшение эндотелийзависимых дилятаторных реакций? Является ли улучшение эндоте-" лийзависимых реакций результатом действия «нелипидных» эффектов статинов или вызываемого ими снижения уровня ХС ЛПНП?

В последнее время все больше подтверждений получает гипотеза о важной роли воспаления и иммунных реакций организма в генезе атеросклероза и, особенно его осложнений и обострений. Стабилизации атеросклеротической бляшки на фоне приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы способствуют уменьшение липидного ядра, подавление воспалительной реакции, снижение активности ферментов, разрушающих коллаген и соответственно покрышку бляшки, сохранение гладкомышеч-ных клеток. По данным проспективного исследования CARE (1999) лечение больных ИБС статинами ассоциируется со снижением риска сосудистых катастроф и летальных исходов у больных с исходной повышенной концентрацией СРБ, при этом динамика СРБ не коррелирует со снижением концентрации липидов. В то же время в ряде работ не подтверждена прогностическая значимость СРБ для госпитальных исходов ОКС (Heeshen С, Hamm C.W., Bruemmer J. et al., 2000; Feireiros E.R., Boissonnet СР., Pizarro R. et al., 1999).

Целесообразность раннего применения статинов у больных ОКС становится всё более очевидной. В то же время целый ряд тактических вопросов, по-видимому, требуют дальнейшей детализации. Насколько существенным (помимо липидсни-

жающего действия) является «вклад» нелипидных эффектов статинов в реализацию их клинической эффективности? В какие сроки достигается максимальное снижение СРБ? Насколько взаимосвязаны липидные изменения и динамика маркеров воспаления на фоне терапии статинами у больных ОКС? В исследовании REVERSAL (2003) в отличие от других исследований (CARE, 1999; PRINCE, 2001, ATOMIX, 2002; PROVE IT, 2004) степень снижения уровня СРБ коррелировала с уменьшением содержания ХСЛПНП.

Вероятно, маркеры воспаления опосредуют патогенетическое значение таких факторов атеросклероза, как ожирение и гиперинсулинемия, но нельзя исключить их самостоятельное прогностическое значение и патогенетическую роль. У СРБ выявлено прямое стимулирующее влияние на ключевые процессы инициации атеросклеротического повреждения сосудов - активацию макрофагов и выработку сосудистым эндотелием молекул клеточной адгезии, что приводит к дестабилизации бляшки и способствует образованию тромба (Price D.T., Loscaizo J., 1999; Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T.H., 2000; Zwaka T.P., Hombach V., Torzewski J.. 2001). Другие исследователи полагают, что увеличение синтеза СРБ не связано с активацией воспаления, индуцируемого разрывом атеросклеротической бляшки, а отражает «гипериммунный» ответ на минимальный «провоспалительный» стимул (Liuzzo G., Buffon A., Biasucci L.M. et al., 1998). По мнению Lagrand W.K., Viser CA, Hermens W.T. et al. (1999) остается не до конца ясным вопрос о том, принимает ли СРБ непосредственное участие в патогенезе атеросклероза или является только неспецифическим маркером, отражающим распространеность атеросклероза, роль других факторов риска (курение, ожирение и др.), хронической инфекции, показателем активации синтеза «провоспалительных» цитокинов (интерлейкина 6). Каким образом действуют статины на показатели активности воспаления и какое это имеет значение для ближайшего и отдаленного прогноза? В этой области остается много вопросов. Ста-тины могут снижать уровень СРБ посредством уменьшения воспаления внутри артерий за счет снижения содержания ХСЛПНП, необходимого для окислительного метаболизма, а также в результате уменьшения образования и/или циркуляции медиаторов продукции СРБ, таких как фактор некроза опухоли-альфа или интерлейкин 6. Кроме того, предполагается, что статины влияют и на все остальные возможные источники маркеров, включая не только воспаление в бляшке и синтез в печени, но и локальное образование в очагах «тлеющей» инфекции и даже жировой ткани.

Известно, что процессы ПОЛ являются важным звеном метаболизма, принимая участие в синтезе простагландинов и стероидов, активируя мембраносвязан-ные ферменты, изменяя проницаемость клеточных мембран. В то же время активация ПОЛ при различных патологических состояниях может привести к повреждению мембран и других клеточных структур (Давиденкова Е.Ф., Шафран М.Г., 1989; Меерсон Ф.З. и др., 1989; Жмуров ВА, 1992; Шалаев СВ., 1994, 1995; Thompson I.A., Hess M.L., 1986; Engler R., 1989; Kaneko M. et al., 1991). Такую активацию может вызвать, в частности, длительное действие прооксидантов, гипоксия, гиперок-сия, неадекватная физическая нагрузка и другие виды стресса. Интенсификации

процессов ПОЛ могут способствовать нарушения в системе естественной антиокси-дантной защиты. Ранее было показано, что при ИБС наблюдается как интенсификация процессов ПОЛ, так и снижение уровня антиоксидантной защиты, что позволяет считать подобное нарушение одним из звеньев патогенеза ИБС (Алиев и соавт., 1989). Учитывая противоречивый характер публикаций, касающихся влияния ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на уровень перекисных липидных соединений (Логачева И.В., Лещинский Л.А., Колодкин Д.Е., Морозова Н.И., 1998; Логачева И.В., Лещинский Л.А., Скиданов А.В., Ивашкина Е.В., 1999; Ланкин В.З., Тихазе А.К., Каминная В.И. и др., 2000; Rogler G., Lackner К., Schmiz G., 1995; Palomaki A., Malminiemi К., Metsa-Ketela Т., 1997), актуальной задачей является исследование активности процессов ПОЛ на фоне проводимой терапии статинами.

Цель работы: у больных с обострениями ИБС оценить эффективность медикаментозных и немедикаментозных вмешательств, направленных на коррекцию атерогенных дислипидемий, и обосновать способы их оптимизации.

Задачи исследования.

1. Дать характеристику и изучить распространенность исходных нарушений обмена липидов и липопротеинов в соответствии с «целевыми» уровнями у больных с различными клиническими формами ОКС.

2. Изучить взаимосвязь между состоянием обмена липидов и липопротеинов и показателями структурно-функционального состояния тромбоцитов (агрегация, липидный состав, внутриклеточные процессы ПОЛ) у больных с ОКС, охарактеризовать вклад липидных и тромбоцитарных параметров в патогенетические механизмы развития обострения ИБС.

3. Оценить взаимосвязь основных факторов риска ИБС и липидного спектра плазмы крови у больных в период обострения ИБС, обосновать целесообразность многофакторной профилактики в коррекции атерогенных дислипидемий.

4. В условиях 6-и-месячного проспективного наблюдения больных, перенесших НС, изучить исходы заболевания (общую и сердечно-сосудистую смер-ность), развитие ИМ, повторные эпизоды НС, повторные госпитализации и переносимость статинов.

5. В сравнительном аспекте изучить эффективность терапии статинами в достижении «целевого» уровня ХС ЛПНП (< 100 мг/дл); оценить характер влияния на процессы ПОЛ в тромбоцитах в процессе 6-месячной терапии.

6. Дать сравнительную характеристику эффективности применения двух доз аторвастатина (20 и 40 мг) в коррекции атерогенных дислипидемий, достижении «целевого» уровня (<100 мг/дл) ХСЛПНП, изучить переносимость и частоту развития побочных эффектов в терапии ОКС.

7. У больных в ранние сроки ОКС оценить взаимосвязь между состоянием обмена липидов и липопротеинов и неспецифическим маркером воспаления - СРБ. У больных с различными клиническими формами обострения ИБС (ИМ, НС) изучить в динамике содержание СРБ при раннем назначении средних доз аторвастатина (20-40 мг в сутки) через 5, 15 и 30 дней лечения, определить наличие зависимости

между динамикой липидов и изменением содержания СРБ у больных ОКС в процессе лечения на протяжении месяца.

8. Охарактеризовать изменения КО-продуцирующей функции эндотелия (по уровню стабильных метаболитов в плазме) в динамике при раннем назначении атор-вастатина (20-40 мг в сутки) больным ОКС через 5, 15 и 30 дней лечения. Оценить взаимосвязь факторов риска ИБС, липидных нарушений с показателями N0-продуцирующей функции эндотелия у больных с ОКС.

9. При 30-дневном наблюдении охарактеризовать клиническое течение и исходы обострений ИБС среди больных, получавших и не получавших аторваста-тин. Оценить «приверженность» больных к лечению статинами при повторном обследовании через 12 месяцев и наметить пути оптимизации гиполипидемических вмешательств согласно полученным результатам.

10. В условиях реальной клинической практики у больных, перенесших инфаркт миокарда, оценить эффективность индивидуализированной многофакторной вторичной профилактики ИБС в воздействии на основные модифицируемые факторы риска ИБС. В процессе проспективного (годового) наблюдения оценить эффективность индивидуализированных многофакторных воздействий в коррекции атеро-генных дислипидемий, достижении целевого ХСЛПНП.

11. Оценить возможности многофакторных воздействий в коррекции атеро-генных дислипидемий и структурно-функциональных нарушений тромбоцитов у больных, перенесших инфаркт миокарда, в рамках немедикаментозных гиполипи-демических вмешательств. Исследовать гиполипидемические свойства, влияние на тромбоцитарный гемостаз диеты, обогащенной пектином, у больных ИМ в период ранней амбулаторной реабилитации.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных ОКС атерогенные дислипидемий сочетаются с наличием множественных факторов риска ИБС. В условиях реальной клинической практики достижение «целевых» уровней в процессе коррекции целого ряда модифицируемых нелипидных и липидных факторов риска представляет существенные трудности, лишь около 40% больных достигают уровня ХСЛПНП<100 мг/дл, что обусловливает целесообразность индивидуализированных программ активной многофакторной вторичной профилактики.

2. Гиполипидемическая терапия симвастатином и ловастатином больных, перенесших эпизод НС, в дозах, не превышающих соответственно 40 и 80 мг в сутки, даже при 6-месячном лечении сопровождается улучшением клинического течения ИБС - достоверно снижаются повторные случаи НС; кумулятивный показатель, учитывающий все коронарные случаи (смерть, ИМ, повторный эпизод НС).

3. У больных ОКС липидная структура мембран тромбоцитов, их агрегаци-онная способность, внутриклеточные окислительные процессы связаны с содержанием липидов, аполипопротеинов плазмы крови, при этом увеличение уровня ХС, ХСЛПНП, ТГ, апо В в плазме крови ассоциируется с нарушениями фосфолипидного состава, повышением внутриклеточного ХС и агрегации тромбоцитов, более высо-

кий уровень ХСЛГТВП, апо А - снижением ХС тромбоцитов, процессов ПОЛ и агрегации тромбоцитов. Взаимосвязь нарушений липидного спектра плазмы крови и тромбоцитарного гемостаза обусловливает их влияние на основные патогенетические механизмы обострения ИБС.

4. Раннее (в первые сутки госпитализации) назначение аторвастатина 20-40 мг в сутки больным ОКС безопасно, сопровождается не только статистически значимым снижением содержания атерогенных липидов (ХС, ХСЛПНП, ТГ), но и способствует улучшению КО-продуцирующей функции эндотелия уже к 5 дню лечения. Суточная доза статина 40 мг по отношению к 20 мг повышает количество пациентов, достигающих «целевого» уровня ХСЛПНП.

Научная новизна исследования. Впервые оценена эффективность поэтапных индивидуализированных многофакторных воздействий, направленных на устранение и коррекцию факторов риска у больных с дислипидемиями, перенесших ИМ. Показано, что дислипидемии у больных ОКС сочетаются с наличием множественных нелипидных модифицируемых факторов риска ИБС. В условиях сравнительного проспективного наблюдения больных в течение 1 года после перенесенного ИМ установлено, что активная многофакторная вторичная профилактика ИБС ассоциируется с улучшением клинического течения заболевания.

Впервые проведена комплексная оценка клинической эффективности и влиянии на долгосрочный прогноз статинов при коррекции гиперлипидемии у больных НС и ИМ без зубца р. При этом выявлено, что даже относительно краткосрочное (6 месяцев) назначение данных препаратов сопровождается улучшением клинического течения ИБС.

Впервые у больных ОКС с подъемом и без подъема сегмента 8Т в динамике исследовались липидные и нелипидные (плейотропные) эффекты статинов в отношении влияния на процессы ПОЛ и активность антиоксидантной системы в тромбоцитах, эндотелиальную дисфункцию и процессы воспаления.

Впервые в условиях проспективного 6-месячного наблюдения прослежена связь между уровнем липидов, липопротеидов плазмы крови и структурой мембран тромбоцитов, внутриклеточными окислительными процессами у больных ОКС с гиперхолестеринемией, перенесших эпизод НС, на фоне терапии симвастатином и ловастатином в дозах, не превышающих соответственно 40 и 80 мг в сутки (в среднем симвастатин - 18.3+2.7 мг в сутки, ловастатин 41.3+5.2 мг в сутки). Выявлено, что достоверное снижение содержания атерогенных липидов и повышение ХСЛПВП на фоне терапии статинами сопровождается уменьшением процессов ПОЛ (МДА), увеличением активности ферментов антиоксидантной защиты (каталаза, СОД).

Установлено, что аторвастатин в средних дозах 20-40 мг в сутки снижает ХСЛПНП к 5, 15 и 30 дням соответственно на 24%, 37%, 43%. При этом значимое снижение ХС, ХСЛПНП, апо В происходит к 5-му, ТГ - к 15 дням лечения, существенных изменений ХСЛПВП, апо А1, ЛП (а) не выявлено в первые 30 дней лечения. Аторвастатин в дозе 40 мг в сутки в сравнении с 20 мг в сутки повышает частоту

достижения «целевого» ХСЛПНП. Показано, что уровень СРБ в острой фазе обострений ИБС не связан с выраженностью дислипидемий, при «стабилизации» состояние его содержание положительно коррелирует с содержанием ТГ и отрицательно -с ХСЛПВП плазмы крови. В то же время установлено, что нарушение N0-продуцирующей функции эндотелия связано с выраженностью гиперхолестерине-мии.

Раннее (в 1 сутки госпитализации) назначение аторвастатина 20-40 мг в сутки (в среднем 28+10 мг в сутки) соотносится с улучшением NO-продуцирующей функции эндотелия, которое становится значимым уже к 5-му дню лечения.

У больных ОКС аторвастатин, используемый в средних дозах, не оказывает существенного влияния на содержание СРБ в первые 30 дней лечения. Снижение содержания СРБ в рамках закономерной динамики при обострении ИБС не связано со степенью снижения атерогенных липидов на фоне терапии аторвастатином 20-40 мг в сутки в течение 30 дней.

Впервые дана оценка возможности применения и эффективности гиполипи-демического эффекта растворимых пищевых волокон (пектина) в период ранней реабилитации больных, перенесших ИМ. Показано, что добавление в рацион питания растворимых пищевых волокон на фоне диетотерапии на этапе ранней амбулаторной реабилитации способствует снижению массы тела у больных с избыточной массой тела и ожирением, что, в свою очередь соотносится с существенным снижением содержания в плазме ХС, ТГ, ХСЛПНП. Показано, что снижение массы тела у больных ИМ с избыточной массой тела и ожирением сопровождается снижением АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и содержания МДА в тромбоцитах, увеличением содержания альфа-токоферола в тромбоцитах.

Практическая значимость. Проведенное исследование подтвердило значимость тромбоцитарных и липидных нарушений у больных с обострением ИБС. Результаты скринингового анализа уровня ХСЛПНП у больных с ОКС позволили оценить распространенность атерогенной дислипидемий, нуждающейся в медикаментозной коррекции.

Выявлена взаимосвязь дислипидемий и основных факторов риска у больных с обострением ИБС. Показано, что эффективность любого гиполипидемического вмешательства (в том числе лекарственного) может быть существенно увеличена в условиях многофакторных воздействий на модифицируемые факторы риска, что обусловливает социальную значимость и актуальность разработки методических подходов по проведению многофакторных реабилитационных программ, включающих активное выявление модифицируемых факторов риска, индивидуализированный подход и поэтапность проводимых мероприятий.

В то же время продемонстрирована крайне низкая эффективность «стандартных рекомендаций» по изменению образа жизни и лечению гиперхолестерине-мии. Показано, что реальная клиническая практика сопряжена с существенными трудностями в достижении «целевого» ХСЛПНП - лишь около половины больных к концу года наблюдения достигают уровня ХСЛПНП < 100 мг/дл. Достижение суще-

ственного контроля модифицируемых факторов риска возможно только при условии активной непосредственной работы с пациентами в рамках индивидуализированных программ многофакторной вторичной профилактики ИБС.

Показана безопасность раннего, начиная с 1-х суток госпитализации, назначения средних доз аторвастатина (20-40 мг в сутки) при ОКС как с подъемом, так и без подъемов сегмента 8Т. Продемонстрирована возможность улучшения клинического течения обострений ИБС уже в первые 30 дней применения аторвастатина. Установлено, что снижение атерогенных липидов и липопротеинов, улучшение функции эндотелия отмечаются в ранние сроки (к 5 дню) лечения статином.

Выявлено, что раннее (в период стационарного лечения) назначение стати-нов больным с обострением ИБС не повышает существенно «приверженности» больных к последующему длительному лечению статинами, что в плане оптимизации дальнейшего ведения пациентов делает необходимым на амбулаторном этапе наблюдения более тщательный контроль за полнотой проводимой терапии.

В работе показана возможность эффективной коррекции статинами имеющихся при ОКС с гиперлипидемией тромбоцитарных нарушений, а назначение данных препаратов при использовании в комплексной терапии сопровождается улучшением клинического течения ИБС - достоверно снижаются повторные случаи НС; кумулятивный показатель, учитывающий все коронарные случаи (смерть, ИМ, повторный эпизод НС); увеличивается доля благоприятных исходов.

Гиполипидемическая диета, содержащая растворимые пищевые волокна, -пектин «Концентрат структурирующего пищевого» может быть рекомендована больным ИБС из расчета 1 мл/кг массы тела, при этом ее гипохолестеринемический эффект более выражен в случаях с сопутствующей избыточной массой тела и ожирением.

Внедрение в практику. Результаты работы доложены на окружной научно-практической конференции «Современные стратегии лечения и профилактики ИБС» (г. Сургут, 27 сентября 2001г.); региональных научно-практических конференциях «Актуальные проблемы кардиологии» (г. Надым, 18-19 февраля 2002г.; г. Новый Уренгой, 13-14 марта 2002г.); «Актуальные вопросы внутренних болезней» (г. Нефтеюганск, 29.10.02г.; г. Сургут, 30.10.02г.; г. Новый Уренгой, 19 марта 2004г.); «Актуальные вопросы инвазивной и консервативной кардиологии» (г. Ханты-Мансийск, 12-13 мая 2003г.; ), «Вопросы неотложной кардиологии» (г. Тюмень, 19-20 мая 2004г.), 3-й республиканской научно-практической конференции «Вопросы профи-лактичекой медицины в регионах Крайнего севера» (г. Надым, 9-10 сентября 2004г.); образовательном семинаре для врачей (г. Тобольск, 22 июня 2004г.), областном образовательном семинаре для врачей «Профилактика и лечение атеросклероза» (г. Тюмень, 23 июня 2004г.), внедрены в клинике филиала научно-исследовательского института кардиологии Томского научного центра СО РАМН (г. Тюмень), используются в лекциях и практических занятиях на кафедре кардиологии ФПК и ППС Тюменской государственной медицинской академии. Изданы методические рекомендации «Острый инфаркт миокарда: достационарное и стационарное

лечение» (1997), «Коррекция гиперлипидемии при первичной и вторичной профилактике ИБС» (1997), пособие для врачей «Лечение дислипидемий» (2003г.). Получен патент на изобретение № 2123700 «Способ определения прогноза нестабильной стенокардии».

Публицации. По теме диссертационной работы опубликовано 69 печатных

работ.

Апробация работы. Основные положения работы были доложены и обсуждены на 8 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2-6 апреля 2001); 2-м Российском национальном конгрессе кардиологов (г. Москва, 9-11 октября 2001); научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней», посвященной 40-летию ТГМА (г. Тюмень, 20 ноября 2003г.); 1-ой межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы гемостазиологии и эндотелиологии» (г. Омск, 28-29 октября 2003г.), научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» (г. Тюмень, 19-20 ноября 2003 г.), Х-ой научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии» (г. Тюмень, 27-28 ноября 2003г.), региональной научно-практической конференции «Вопросы неотложной кардиологии» (г. Тюмень, 19-20 мая 2004г.), Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы развития кардиологии и внедрение новых методов диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний» (г. Москва, 8-9 июня 2004г.). Апробация диссертации состоялась 2 июля 2004 года на межотделенческой конференции в филиале ГУ НИИК ТНЦ СО РАМН «Тюменском кардиологическом центре».

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материала и методов исследования,_глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего_отечественных и_иностранных источников. Диссертация изложена на_страницах машинописного

текста, содержит_таблиц,_рисунков.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика больных. Материалом исследования явились результаты наблюдения 390 больных с обострением ИБС, из них 261 больных ИМ с зубцом р и 129 больных НС и ИМ без зубца р.

166 пациентов с ОКС рандомизировано к приему ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у 135 пациентов проводилась оценка немедикаментозных гиполипиде-мических вмешательств (диета, обогащенная цитрусовым пектином). У 145 пациентов, перенесших ИМ, оценивалась эффективность многофакторных воздействий в коррекции атерогенных дислипидемий.

Критерии включения в исследование были следующие:

1) определенный ОКС (клиника НС, либо ИМ, сопровождавшаяся изменениями ЭКГ в виде подъема, депрессии сегмента БТ, появления отрицательных зубцов Т); 2) принадлежность больных к мужскому полу; 3) возраст не старше 70 лет; 4) информированное согласие больных на включение в исследование.

Критериями исключения были:

1) больные ОКС, последующее наблюдение которых могло оказаться затруднительным; 2) симптомные, либо известные ранее заболевания печени, почек; 3) известные хронические воспалительные заболевания; 4) болезни крови; 5) онкологические заболевания; 6) известная ранее сердечная недостаточность 3-4 функционального классов; 7) стойкие нарушения ритма; 8) больные с искусственным водителем ритма; 9) прием любых липидснижающих средств в течение последних 3 месяцев; 10) уровень ТГ 400 мг/дл и выше.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы назначались в различные сроки обострения ИБС.

К 14-21 суткам заболевания 95 больных НС и ИМ без зубца р с гиперлипи-демией (ХСЛПНП>130 мг/дл) были равдомизированы и разделены на 3 группы: I группа (Ч=57), в которой больные продолжали гиполипидемическую диету II ступени согласно рекомендациям НОПХ (США, 2001) и не получали медикаментозной гиполипвдемической терапии, II группа (Ч=18) - больные получали ловастатин ("мевакор", МББ) и продолжали соблюдать рекомендованную диету, и III группа (Ч=20) - больные получали симвастатин ("зокор", М8Б) и продолжали соблюдать рекомендованную диету. Повторные осмотры больных, специальные исследования во 2-й и 3-й группах проводили через 1; 2; 3; 6 месяцев, а в 1-й группе - через 3 и 6 месяцев. Доза статинов подбиралась индивидуально до достижения "целевого уровня" ХСЛПНП (<100 мг/дл), либо достижения максимальной (в настоящем исследовании) дозы препарата: в случае ловастатина - 80 мг/сутки, симвастатина - 40 мг/сутки. Оценка эффективности принимаемой дозы статина проводилась не ранее 4-х недель лечения, продолжалась в течение 6 месяцев приема препаратов.

В первые сутки госпитализации равдомизирован 71 больной с ОКС в возрасте от 35 до 69 лет (средний возраст 57+8.3 лет). В группу «наблюдения» было рандомизировано 28 больных. В группу «лечения аторвастатином 20 мг/сутки» - 24 и группу «лечения аторвастатином 40 мг/сутки» -19 больных. Средняя доза аторва-статина составила 28+10 мг в сутки. Больные включались в исследование вне зависимости от исходного уровня липидов. 27 больных было госпитализировано с ОКС с подъёмом сегмента БТ и 44 - с ОКС без подъёма сегмента БТ. ИМ в анамнезе отмечался у 32.1% пациентов из группы «наблюдения» и у 34.9% пациентов из группы «вмешательства». Из 71 больного, включённого в исследование в 34 (47.9%) случаях пациенты были с НС и в 37 (52.1%) - с ИМ как с зубцом р (29.6%), так и без зубца р (22.5%). Повторные заборы крови для специальных исследований проводились на 5-е, 15-е и 30-е сутки заболевания. Длительность наблюдения составляла 30 дней. Повторный осмотр больных проводили через 1 год.

Во всех случаях контроль за безопасностью приёма статинов осуществляли путём опроса и наблюдения за уровнем трансаминаз - ACT, АЛТ и креатинкиназы.

При оценке немедикаментозных вмешательств (диеты, обогащенной пектином), материалом исследования были результаты наблюдения 135 человек - мужчин в возрасте от 24 до 60 лет (средний возраст 56+7.5 лет), которые были разделены на 4 группы. Группы вмешательства составили больные, перенесшие ИМ, в возрасте 35-60 лет (Ч=63) и больные со стабильной стенокардией напряжения (Ч=28). В обеих из них были сформированы группы вмешательства (диета, обогащенная пектином) и группы сравнения. Кроме того, у 16 больных ИМ без применения каких-либо специальных гиполипидемических вмешательств оценивалась динамика липидного состава крови на протяжении 3-х месяцев. 28 пациентов с кардиалгиями различного гене-за составили контрольную группу. Из 79 больных ИМ на 4-6 неделях заболевания были отобраны 63 человека, которые были разделены на 2 сопоставимые по основным характеристикам группы. Все больные были мужчины в возрасте 33-63 лет, (средний возраст 48±1 лет) с первым ИМ. Крупноочаговый ИМ (с зубцом Q) перенесли 84% больных, из них в 1 группе (получавших диетотерапию + цитрусовый пектин) - 83.3 %, во 2 группе (получавших только диетотерапию) - 84.4 %. Больным 1 группы курсом на 21 день назначалась гиполипидемическая диета, содержащая смесь биологически активного концентрата, полученного по оригинальной технологии в Ставропольском НИИ комплексного использования молочного сырья, с яблочным пюре. Концентрат содержал до 12 % цитрусового пектина, назначался из расчета 1 мл на 1 кг массы тела в сутки (в 2 приема), что соответствовало 0.86-1.44 г цитрусового пектина в день. Повторное исследование больных основной группы проводилось каждые 10 дней. Специальные исследования больных 1 и 2 группы проводилось через 4 недели.

При оценке эффективности многофакторных вмешательств в достижении «целевого» уровня ХСЛПНП было включено 145 пациентов, перенесших ИМ. Больные были рандомизированы в 2 группы - «активного вмешательства» (Ч=97) и «наблюдения» (Ч=48). Протокол работы был приближен к условиям реальной клинической практики. Каких-либо исследуемых лекарственных препаратов не предусматривалось; все проводимые вмешательства имели разъяснительный и рекомендательный характер. Оценивались основные липидные и нелипидные факторы риска ИБС. В группе «наблюдения» при завершении госпитального лечения давали «стандартные рекомендации» по изменению образа жизни, коррекции имевшихся факторов риска. Дальнейшие назначения и рекомендации врачей амбулаторно-поликлинической практики не ограничивали. Для больных группы «активного вмешательства» разрабатывали индивидуальные рекомендации по вторичной профилактике ИБС. Первые 2-3 месяца для снижения ХСЛПНП предпринимали немедикаментозные вмешательства. Проводили активное психологическое воздействие с целью отказа от курения, в ряде случаев назначали никотинзамещающие средства. Давали разъяснения по гиполипидемической (гипокалорийной при избыточной массе тела) диете в соответствии со 2-ой ступенью диетической терапии (НОПХ, США,

2001). С учётом переносимости нагрузок рекомендовали уровень физической активности. «Целевой» уровень АД составлял < 140/90 мм.рт.ст. Через 2-3 месяца оценивали достижение «целевого» ХСЛПНП. Больным, не достигшим «целевого» ХСЛПНП, рекомендовали либо физические тренировки, либо (при отказе от тренировок) липидснижающие средства (ЛСС). Физические тренировки проводили в течение 2-3 месяцев 5 раз в неделю. Уровень нагрузки в период её экспозиции составлял 50% от исходной индивидуальной пороговой мощности. При отсутствии достижения «целевого» ХСЛПНП после курса тренировок во всех случаях рекомендовали ЛСС. При наблюдении в течение года учитывали случаи сердечной смерти, повторного нефатального ИМ, повторной госпитализации по поводу обострения ИБС, проведение реваскуляризации, а также наличие стенокардии.

Методы специальных исследований. Для осуществления поставленных задач проведены следующие специальные исследования.

1. Определение липидного спектра - ХС, ХСЛПВП, ТГ проводили на анализаторе Humalyzer-2000 реактивами фирмы Human (Германия), ХСЛПНП определяли расчетным путем по Friedwald. Определение апо А1 и апо В, ЛП (а) проводили им-мунотурбидиметрическим методом с использованием стандартных наборов фирмы DiaSys (Германия).

2. Методы исследования функциональной активности тромбоцитов: определение агрегации тромбоцитов в обогащенной плазме с ДДФ в серии конечных концентраций 0.5x10"*, 1.0x10"4,2.0x10"* М.

3. Определение содержания основных фракций ФЛ в тромбоцитах: ЛФХ, ФС, СМ, ФХ, ФЭА - методом тонкослойной хроматографии на силуфоле (Шталь Э., 1965, в модификации Крылова В.И., Кондинской Л.Д., 1979).

4. Определение содержания ХС тромбоцитов и его фракций методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (Шталь Э., 1965; Крылов В.И. и соавт., 1975). ' :

5. Определение содержания продуктов ПОЛ в тромбоцитах: ДК (Стальная И.Д., Гаврилов В.Б., 1988), МДА (Стальная ИД., Гаришвили Т.Г., 1977), ШО (метод Bidlach в модификации Меерсон Ф.З. и др., 1984).

6. Исследование активности ферментов антирадикальной и антиперекисной защиты: СОД (метод Beauchamp, Fridovich, описанный Чумаковой В.Н., Осинской Л.Ф. в модификации Верболович В.Н. с сотр., 1987г.), каталазы (метод Королюк М.А., 1988), уровня альфа-токоферола (Н.К.Рудакова-Шилина и др., 1982).

7. Количественное определение СРБ в плазме крови выполняли иммунотур-бидиметрическим методом с использованием реактивов фирмы DiaSys. Порог чувствительности метода составлял 2 мг/л.

8. Определение стабильных метаболитов оксида азота - нитритов в плазме крови методом Карпюка В.Б. с соавт. (2000).

Методы статистического анализа. Полученные результаты подвергали статистической обработке на PC IBM с использованием пакетов статистических программ Statgraphics Plus, (версия 3.0), STATISTICA (версия 6.0), SPSS (версия

10.0). Суммируя результаты тестов Колмогорова-Смирнова, кси-квадрат, Шапиро-Уилкса, асимметрии и эксцесса делался вывод о соответствии выборки параметрам нормального распределения. В зависимости от параметров распределения, для оценки достоверности различий показателей между группами использовали ANOVA-тест и ранговый тест по методу Tukey HSD или Kruskel-Wallis ANOVA, для оценки достоверности динамических показателей использовали парный t-критерий Стью-дента или Wilcoxon matched pairs test. Протяженные переменные представлены в виде M±SD вне зависимости от использовавшегося критерия. Анализ взаимосвязей переменных проводился с помощью регрессионного анализа, корреляционного анализа Спирмена. Достоверность кривых выживаемости Kaplan-Meier оценивалась методом лог-рангового теста. Для всех проведенных анализов различия считались достоверными при двустороннем уровне значимости р<0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Эффективность многофакторных профилактических вмешательств в достижении «целевого уровня» ХС. II II II I у больных, перенесших ИМ. Характеристика больных при включении в исследование отражена в таблице 1. Практически в каждом случае присутствовало одновременно несколько модифицируемых факторов риска - в среднем на 1-го пациента приходилось 3.9+1.03 оценивавшихся нели-пидных факторов риска.

Таблица 1.

Характеристика больных ИМ при включении в исследование

Всего (мужчин) 145

Средний возраст, лет 51±8 (32-65)

Повторный ИМ, % 9.7

ИМ с зубцом О, % 90.3

Передний ИМ, % 41.4

Нижний ИМ, % 58.6

Стенокардия, % 57.9

Курение, % 84

Артериальная гипертония, % 42

Индекс Кегле 25-29, % 58.6

Индекс Кетле > 30, % 15.9

Окружность живота > 94 см., % 84

Избыточное употребление насыщенных жиров и ХС, % 100

II ступень гиполипидемической диеты, % 0

I ступень гиполипидемической диеты, % 0

Среднее число нелипидных факторов риска на 1 пациента 3.9+1.03

Аспирин, % 95

Бета-адреноблокаторы, % 65

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, % 74

Антагонисты кальция, % 16

Каждый из обследованных имел нарушения в липидном спектре крови. 72.4% больных имели уровень ХС >200 мг/дл, 91.7% - ХСЛПНП > 100 мг/дл, 89.7% - ХСЛПВП < 40 мг/дл, 29.7% - ТГ > 150 мг/дл. Комбинированная гиперлипидемия зарегистрирована у 28.3% лиц.

Ни один из пациентов группы «наблюдения» не был «потерян» к концу исследования. Лишь 2 больным (4.2%) были назначены ЛСС.

В группе «активного вмешательства» отказались от дальнейшего участия в профилактической программе 9 больных. Все 88 больных группы «активного вмешательства», закончивших наблюдение, проявляли в той или иной степени интерес к рекомендациям по прекращению курения, диете, уровню физической активности, необходимости достижения оптимальной массы тела, контроля АД. От предлагаемых в 68 случаях физических тренировок отказались 27 пациентов. 41 больному был проведен курс физических тренировок. ЛСС принимали 33 пациента (37.5%). 36 больных отказались от приёма ЛСС, ссылаясь, главным образом, на значительную стоимость рекомендуемого лечения.

При оценке исходов ИБС в течение годового наблюдения, в группе «наблюдения» отмечено 2 случая сердечной смерти, наступивших через 3 и 5 месяцев. У 6.8% больных основной группы и 8.3% - группы «наблюдения» развились повторные нефатальные ИМ. Кумулятивная частота смертей, ИМ, стенокардии (учитывалось одно из указанных событий) в целом составила 46.3%; при этом она была достоверно меньшей среди больных группы «активного вмешательства» (р< 0.05). Более благоприятные исходы ИБС в группе «активного вмешательства» могли быть связаны с более тщательным наблюдением, большей частотой выполненных процедур реваскуляризации. Существенных различий в лекарственной терапии между 2-мя группами в течение наблюдаемого периода не было.

При анализе динамики модифицируемых нелипидных факторов риска при годовом наблюдении следует отметить, что в группе «наблюдения» обследование через год было возможным в 46 случаях (2 больных умерли). Его результаты продемонстрировали чрезвычайно низкую эффективность «стандартных рекомендаций» по изменению образа жизни, получаемых больными при выписке и последующем амбулаторно-поликлиническом наблюдении. Среднее количество нелипидных факторов риска, приходившееся на 1 пациента, увеличилось с 3.9+0.92 до 4+0.86 (р>0.05). Частота курения, стереотипы питания существенно не менялись. Достоверно возросли индекс Кетле с 26+2.6 до 21 ±2.1 (р<0.01), окружность живота со 102+6.5 см до 104+5.9 см (р<0.01), среднее АД со 101 +8.2 мм.рт.ст. до 103+8.6 мм.рт.ст. (р=0.03).

В группе «активного вмешательства» в целом отмечалась существенная позитивная динамика факторов риска. Число куривших уменьшилось с 85% до 29.8% к 3-му и 24.3% (в обоих случаях р<0.05 в сравнении с исходными данными) к 12-му месяцам. Среднее АД снизилось со 127+14.2 мм.рт.ст. до 125+11.4 мм.рт.ст. (р>0.05)

и 123+10.4 мм.рт.ст. (р=0.024) к 12-му месяцу. Употребление насыщенных жиров и холестерина, оцениваемое в баллах, уменьшилось со 114+15.9 до 77+18.4 к 3-му и 70+19.1 (в обоих случаях р<0.05 в сравнении с исходными данными) к 12-му месяцам. Индекс Кетле - соответственно с 28+3.3 до 27+3.2 и 26+3.5 (р<0.05), окружность живота - со 102+8.4 см до 99+8.2 см и 97+8.4 см. (р<0.05). Интегральное количество нелипидных факторов риска снизилось с 3.8+0.99 до 3.1+1.12 (р<0.05) к 3-му и 2.8+1.29 (р<0.05) к 12-му месяцу.

В то же время достижение «целевых параметров» при воздействии на модифицируемые факторы риска во многих случаях оказалось нереальным. Несмотря на прилагаемые усилия, около половины больных в течение года не смогли существенно снизить употребление насыщенных жиров и ХС с пищей: диету, соответствующую 2-ой ступени, соблюдали лишь 50% наблюдавшихся. Только в 1-м случае удалось достичь 1-ой ступени в ограничении насыщенных жиров и холестерина. При значительном сокращении числа куривших каждый четвертый больной, перенесший ИМ, продолжал курить к концу наблюдения. При включении в исследование лишь 20.5% больных имели оптимальную массу тела, через 3 месяца их количество повысилось до 28.4% (р<0.05). Наиболее существенное увеличение количества лиц с оптимальной массой тела произошло после курса тренировок (40.9%, р<0.01); к концу наблюдения оно составляло 44.3% (р<0.001). Количество больных с оптимальной окружностью живота (<94 см.) возросло с 19.3% до 37.5% (р<0.001) к концу года. Тем не менее у 55% больных к окончанию исследования сохранялась избыточная масса тела, у 64% - абдоминальное ожирение. Следует отметить, что полученные результаты соотносились исключительно с немедикаментозными подходами к коррекции избыточной массы тела и ожирения и, возможно, могли быть более существенными при применении специальных средств.

Среди больных группы «наблюдения» к концу года отмечено повышение ХС с 207+35.3 мг/дл до 218+31.9 (р=0.03), ХСЛПНП со 144+31.9 мг/дл до 156+28.1 мг/дл (р<0.01). Другие показатели обмена липидов существенно не менялись. Число больных с «целевым» ХСЛПНП уменьшилось с 8 до 5 к концу наблюдения.

Динамика липидного спектра в группе «активного вмешательства» представлена в таблице 2.

Таблица 2

Показатели обмена липидов в группе «активного вмешательства»

Показатели Исходно (1) 3 месяца (2) 6 месяцев (3) 12 месяцев (4) Р 1-2 Р1-3 Р 1-4

ХС, мг/дл 214+32.6 192+33.2 190+31.4 182+30.0 <0.001 0.007 <0.05

ХСЛПНП, мг/дл 158+28.8 135+27.8 128+29.8 122+25.8 <0.001 0.0002 <0.05

ХСЛПВП, мг/дл 28+7.7 33+9.7 36+9.95 37+9.8 <0.001 0.0006 <0.05

ТГ, мг/дл 138+63.1 125+65.7 132+68.5 116+57.9 нд 0.007 <0.05

ХС/ХСЛПВП, ед. 8.2+2.8 6.4+2.2 5.7+1.95 5.3+1.68 <0.001 <0.01 <0.05

ХСЛПНП/ХСЛПВП, ед. 6.2+2.3 4.6+1.8 3.9+1.59 3.5+1.34 <0.001 <0.01 <0.05

Среднее снижение уровня ХС к концу наблюдения составило 15%, ТГ - на 16%. ХСЛПВП повысился на 32%. Число больных, имевших оптимальный ХС (<200 мг/дл), к концу года составляло 59%, ТГ (<150 мг/дл) - 89%, ХСЛПВП (*40 мг/дл) -36%. Лишь у 11 (12.5%) пациентов все фракции липидов соответствовали рекомендуемому НОПХ (США, 2001) оптимальному уровню.

Среднее снижение ХСЛПНП, достигнутое за счёт немедикаментозных мер в первые 2-3 месяца, составляло 15%; число больных с «целевым» ХСЛПНП увеличилось с 5 до 20 (23%). 5 больным из числа достигших оптимального ХСЛПНП в последующем были назначены ЛСС в связи с повышенным ХСЛПНП. В 68 случаях «целевой» ХСЛПНП достигнут не был. 27 больных по различным причинам отказались от участия в физических тренировках. Из них только 11 начали приём рекомендуемых ЛСС. 41 больной в течение 2-3-х последующих месяцев участвовал в физических тренировках. Из них лишь у 10-и уровень ХСЛПНП к концу тренировок соответствовал «целевому», в 31 случае был рекомендован приём ЛСС. Среднее снижение ХСЛПНП, достигнутое в целом среди 88 наблюдавшихся к концу 6-го месяца, составило 19%. Количество больных с «целевым» ХСЛПНП увеличилось до 38%. Из 31 больных, участвовавших в тренировках и не достигших оптимального ХСЛПНП, приём ЛСС начали 17 пациентов; 14 больных отказались от предложенного лечения ЛСС. К концу 12-го месяца среднее снижение ХСЛПНП составило 23%. 38% больных основной группы принимали ЛСС (статины, фибраты). Число больным с «целевым» ХСЛПНП составило 44% от всех закончивших (п=88) наблюдение. Если предположить, что выбывшим из исследования больным (п=9) не были назначены ЛСС, то число больных, имевших «целевой» ХСЛПНП составило бы 40% от общего числа (п=97) включенных в исследование.

Становится очевидной необходимость дальнейшего повышения эффективности прилагаемых усилий в достижении оптимального контроля нелипидных и ли-пидных факторов риска ИБС.

Статины в лечении больных с обострением ИБС.

Изменения липидного спектра плазмы крови на фоне терапии статина-

ми. Целью данного фрагмента работы являлась сравнительная оценка эффективности 6-ти месячного лечения статинами (ловастатином, симвастатином), начатого с 2-3 недель от развития симптомов ОКС.

Достоверных изменений в динамике липидного спектра у больных контрольной группы на фоне диеты не отмечалось.

На фоне терапии статинами в средних дозах (41.3+5.2 мг/сут для ловастати-на и 18.3+2.7 мг/сут для симвастатина) достоверно снижалось содержание атероген-ных липидов и аполипопротеинов - общего ХС, ХСЛПНП, ТГ, апо В, индекса ате-рогенности при контрольном анализе на 3 и 6 месяце терапии, повышался уровень ХСЛПВП к 6 месяцу наблюдения (табл. 3). В группах вмешательства к концу 6 месяца терапии статинами высокодостоверно (р<0.001) снизился уровень общего ХС в среднем на 36+2.9% на фоне лечения ловастатином и 32+1.1% - симвастатином, апо

19

В на 42±7.8% и 42±4.7%, ХС ЛПНП на 43±3.6% и 46±1.3% соответственно. Уровень ТГ снизился на 14±12.1% (р<0.05) на фоне лечения ловастатином и 9±12.5% (р<0.05) - симвастатином. На терапии ловастатином на 9±7.9% (р<0.05) и симвастатином на 26+6.9% (р<0.05) повышался уровень ХСЛПВП.

Таблица 3.

Сравнительная эффективность гиполипидемической терапии (п=95)

Доза препарата, мг/сут ОХС, % ХСЛПНП, % ХСЛПВП, % ТГ, % АпоВ, %

3 мес. 40±4.9 16±1.8 '-2+1.4 2-31±3.0***# 3-28±1.4***#" -3+1.8 -38±3.9***# -41±2.2***Г 3±2.5 +12±8.1# +14±7.0Г 13±9.1 0.5±19.3# -6±11.7Г -1+2.5 -38±14.6**# -31±5.3***#

бмес. 41+5.4 18±2.7 -3±1.5 -36+2.9 **Ч -32±1.1***#А -5±2.5 -43±3.6***# -46+1.3***#л 7 ±3.6 +9±7.9*# +26+6.9*#л 3±4.3 -14±12.1*# -9+12.5*л -2+2.04 -42±7.8***# -42±4.7***#

Примечание: 1 - контрольная группа; 2 - группа больных принимавших ло-вастатин; 3 - принимавшие симвастатин. */**/*** -р < 0.05/0.01/0.001, обозначена достоверность изменений в сравнении с исходным уровнем отдельно для каждой группы (оценивалась парным икритерием Стьюдента); # - обозначена достоверность между 1 и 2, 1 и 3; л - между 2 и 3 (оценивалась методом АИОУА, с последующим множественным сравнением по методу Шеффе)

Из 16 пациентов во 2-й группе (двое выбыли: 1 - вследствие непереносимости препарата; 1 - вследствие фатального ИМ) "целевого уровня" ХСЛПНП < 100 мг/дл достигли 14 человек (77.8%), а в 3-й группе - из 20 - 16 (80%). 6 пациентов, у которых монотерапия статинами не привела к достижению "целевого уровня" ХСЛПНП, имели изначально уровень ХСЛПНП более 200 мг/дл. С другой стороны, только у одного пациента не удалось снизить уровень ХС ЛПНП менее 125 мг/дл, при этом в данном случае отмечалось относительное снижение ХС ЛПНП на 56% от исходного.

Изменениялипидов крови на фоне терапии аторвастатином 20-40мг в сутки. Динамика липидов крови представлена в таблице 4. Исходные показатели у больных 2 групп почти не отличались. В контрольной группе в динамике достоверного снижения уровня атерогенных липидов не регистрировалось, более того, отмечалось некоторое увеличение уровня ТГ через 5 дней наблюдения.

В группе лечения аторвастатином 20-40 мг в сутки уже на 5-е сутки отмечалось в плазме крови достоверное снижение уровня общего ХС, ХСЛПНП, отношения ХСЛПНП/ХСЛПВП, апо В (р< 0.001), через 15 и 30 дней снижение этих показателей было более выраженным (р< 0.001). На 15-е и 30-е сутки лечения отмечалось достоверное снижение содержания ТГ (р< 0.01).

Достоверных изменений ХСЛПВП, ЛП (а) в первые 30 дней лечения не отмечалось.

Таблица 4.

Липидный спектр плазмы крови у больных ОКС (п= 71). М + 8Р.

Показатели, мг/дл Исходно Через 5 дней Через 15 дней Через 30 дней

ХС гр.1 216 + 51.6 225 + 54.3### 219 + 39.6т 229 + 40.5###

гр.2 223 + 42.5 183 + 47.3*** 147 + 35.8*** 153 + 40***

\%гр.1 5.7 + 3.3 5.2 + 5.42 5.0 + 8.39

гр.2 -18 +13.4 -34 +13.7 -37 + 28.8

ХСЛПНПгр.1 152 + 42.6 157 + 43.2Ш 158 + 37### 163 ±32.5 ###

гр.2 161+38.6 123 + 44.3*** 91 ±34.1*** 97 ±33.3***

\%гр.1 5.3 + 4.31 9.4 + 7.84 15 +10.3

гр.2 -24 +17.8 -43 +17.6 -37 + 26

ГГ гр.1 114 + 49.3 151 + 82.2**# 113 + 45.5# 131 + 65.5##

гр.2 119 + 55.2 110 + 48.8 89 + 38.7** 90 ±49.4**

% гр.1 43 +16.7 8.2 ±8.88 17 ±10.7

гр.2 0.6 + 5.8 -17 + 5.4 -15 + 6.36

ХСЛПОНПгр.1 23+9.9 30 ± 16.4* *# 23 + 9.1# 26 +13.1##

гр.2 24 + 11 22 ±9.8 18 + 7.7** 18 + 9.9**

ХСЛПВП гр.1 41 +13.1 38 + 10.5 39 + 11.8 41 + 10.2

ГР.2 39 +10.5 38 +14.5 38 +10.7 38 +10.2

\%гр.1 -2.6 ±3.9 0.9 + 5.64 2.2 ±5.69

гр.2 -3 + 2.9 2.5 + 4.02 -0.3 + 4.4

ЛПНП/ЛПВП, уе гр.1 4.0 ±1.4 4.5 ±2.25## 4.4 + 1.71» 4.2+1.06Ш

гр.2 4.5 +1.77 3.7 + 1.97*** 2.6 + 1.27*** 2.8 + 1.5***

Инд.Климова, уе гр.1 4.7 ±1.74 5.4±3.03*## 5.1 ± 2.02### 4.9 ± 1.33###

гр.2 5.2 + 2.1 4.3 + 2.25*** 3.1 +1.49*** 3.4+1.97***

Апо А гр.1 157 + 37.6# 157 + 43.7 161+35.5 171 +40.3

гр.2 179 + 32.6 168 + 37.6** 160 + 34.1*** 167 ±38.4***

Апо В гр.1 120 + 25.3 123 + 24.6 128 + 25.60### 119±23.5###

гр.2 128 + 29.9 115 + 24.6*** 95 + 26.8*** 93 +17.9***

Лп (а) гр.1 81 + 65.9 83 + 65.1 92 + 55.3 81+58.9

гр.2 74 + 62.5 84 + 59.6 76+59.4 92 + 71.9

Примечание: гр.1- контрольная группа (п=28)

гр.2- группа лечения аторвастатином 20-40 мг в сутки (п=43)

*/**/*** . р< 0.05/0.01/0.001 - достоверность различий показателей в динамике в

сравнении с исходными данными

#/##/### - р< 0.05/0.01/0.001 - достоверность различий показателей между контрольной группой и группой лечения

л, % - изменение параметров липидного спектра в процентах по отношению к исходному уровню

На фоне терапии аторвастатином в дозе- 20-40 мг в сутки снижение уровня общего ХС к 30 дню от исходной величины составило в среднем 37%, ХСЛПНП снизился на 37%, содержание ТГ на 15%, ХСЛПНП существенно не изменился. Целевой уровень ХСЛПНП - менее 100 мг/дл в объединенной группе терапии аторвастатином исходно регистрировался у 2 пациентов (4.7%), через 5 дней - у 12 (27.9%), причем из 2 группы - у 5 (20.8%) пациентов и у 7 (36.8%) из 3 группы; через 15 дней целевого уровня ХСЛПНП удалось достичь 22 (51.2%) больным: 9 (37.5%) -из 2 группы и 13 (68.4%) из 3 группы; через 30 дней - 26 (60.5%): 11 (45.8%) из 2 группы и 15(78.9%) из 3 группы. Н группе контроля исходно уровень ХСЛПНП менее 100 мг/дл регистрировался у 2 (7.1%) пациентов и при дальнейшем наблюдении в динамике изменений числа пациентов, достигших целевого уровня ХСЛПНП, не отмечалось - рисунок 1.

■ группа наблюдения, п»28 СЗАгО мг/день, п«24 НА40 мг/сутки, п»19

Рисунок 1. Достижение целевого ХСЛПНП (<100 мг/дл) в группах «наблюдения»

и «вмешательства»

Таким образом, раннее (в первые сутки госпитализации) назначение аторва-статина 20-40 мг в сутки (в среднем 28+10 мг/день) у больных ОКС соотносилось с выраженным и статистически значимым снижением уровня атерогенных липидов и липопротеинов плазмы крови в период 30-дневного наблюдения, при этом значимое снижение ХС и ХСЛПНП отмечалось уже к 5 суткам лечения. Доза аторвастатина 40 мг в сутки по отношению к 20 мг в сутки повышала частоту достижения больными «целевого» уровня ХСЛПНП.

Плейотропные эффекты статинов.

Влияние статинов (ловастатин, симвастатин) на активность внутриклеточных процессов липопероксизации и липвдную структуру тромбоцита.

Особого внимания заслуживают так называемые "нелипидные" эффекты, имеющие немаловажное значение в реализации клинической эффективности статинов: противовоспалительный эффект, положительное влияние на реологические и тромбообра-

зующие свойства крови, а также корригирующее влияние на функцию эндотелия. В патогенезе ОКС важную роль играют процессы тромбообразования. Вместе с тем одним из существенных механизмов нарушения функции тромбоцитов может быть изменение их структурной лабильности вследствии активации свободнорадикально-го окисления полиеновых ацилов фосфолипидов (Шаталина Л.В., 1993).

Таблица 5,

Показатели ПОЛ и АОЗ в динамике на фоне терапии ловастатином и симвастатином в течение 6-ти месяцев

Показатель I (п=57) II (п=18) III (п=20)

ЦК, нмоль/107 кл 1.5 ±0.43 1.5±0.53 1.4+0.54

1.5+0.44 1.6±0.58 1.5+0.47

1.5±0.38 1.2+0.53 1.7±0.54

МДА, нмоль/108 кл 1.7+1.0 1.7+1.3 1.6+1.2

2.1±0.8 1.2±0.9## 1.5±1.1#

1.7±0.9 1.1±0.7*# 1.4+0.9#

ШО, нмоль/107 кл 3.5+0.9 3.2±1.13 3.1±1.03

3.1 ±0.9 3.1+1.11 3.3+1.10

3.0±1.0 2.5±0.98 2.6+0.94

а-токоферол, нмоль/108 кл 2.2±0.63 1.9±0.52 1.8+0.51

1.8±0.77 1.9+0.46 1.7+0.42

2.3±0.61 1.8+0.53 1.9±0.52

СОД, у.е.актУмг белка 2.1+0.65 1.7+0.69 1.9+0.88

2.4±0.81 3.4+0.92* *## 2.3+0.95*

2.1±0.73 2.4±0.76* 2.8±0.90**##

Катал аза. мкмоль/мин мг белка 2.2±1.29 2.2±1.45 1.8+0.97

2.2+1.12 1.8+1.15 2.5+1.06*

2.5+1.32 2.2±1.22 3.2±1.14***#

Примечание: */**/*** р<0.05/0.01/0.001 динамит в группе, # #/Шр<0.05/0.01 -различия между группами.

Как видно из таблицы 5, на фоне терапии ловастатином снижался уровень МДА (р=0.046), а при сравнении с контрольной группой к концу 6-ого месяца уровень МДА во И-ой (р=0.012) и в Ш-ей (р=0.041) группах был достоверно ниже.

Также отмечалось увеличение активности СОД во И-ой (р=0.007) и Ш-ей (р=0.028) группах в динамике, а в группе леченых симвастатином и в сравнении с

контрольной группой (р<0.001). На терапии симвастатином значимо (р=0.002 в динамике и р=О.О38 в сравнении с контролем) повышался уровень каталазы.

В нашем исследовании мы не выявили достоверного изменения уровня а-токоферола в тромбоцитах.

В Таблице 6 отражены изменения структурной характеристики мембран тромбоцитов на фоне изменений липидного спектра диетой и статинами.

Таблица 6.

Динамика липидных показателей тромбоцитов на фоне терапии ловастатином и симвастатином в течение б-ти месяцев

Показатель I (п=57) II (п=18) III (п=20)

ФЭА, % 22.6±4.58 22.7+4.60 22.014.99

23.0±4.62 23.9+4.48 24.713.95*

24.1+4.79 24.2+4.87 25.514.1**

ФХ, % 36.4±5.18 37.516.04 37.216.4

37.4+5.42 34.515.56*# 32.915.38*#

35.6±5.27 31.1+5.29**# 31.6+4.92***#

СФМ, % 16.4±4.15 16.214.41 17.714.56

16.7±4.78 18.9+4.06* 18.8+4.12

17.0+5.12 21.3+4.63**# 18.714.63

ФС, % 12.9+3.63 13.212.18 13.512.94

12.613.69 12.612.69 13.9i2.86

13.2±3.88 14.3l3.17 15.2+3.18

ЛФХ, % 10.914.41 10.3l2.57 9.412.18

10.314.80 10.0i2.81 9.712.73

10.114.58 9.1+3.13 8.9+2.91

Легко / Трудноокисляемые ФЛ, у.е. 0.6810.13 0.65+0.14 0.6810.14 0.67+0.14 0.6710.16 0.7410.18*

0.65+0.15 0.74+0.13* 0.85+0.19***#

Общие ФЛ, 0.2610.073 0.2610.105 0.2410.054

нмоль/106 кл 0.26+0.069 0.2310.098 0.27+0.062

0.28+0.092 0.2910.108 0.3110.080*

Общий ХС, 0.22+0.058 0.2210.071 0.2010.042

нмоль/106 кл 0.22+0.063 0.17+0.054*# 0.17Ю.039#

0.23+0.061 0.16Ю.048*# 0.16Ю.038*#

Свободный ХС, 0.1910.063 0.1810.071 0.1710.042

нмоль/106 кл 0.1910.077 0.15Ю.055*# 0.14+0.038*#

0.19+0.066 0.14±0.051*# 0.13Ю.034*#

Свободный ХС/общие ФЛ, 0.7410.34 0.7010.34 0.71+0.22

У.е. 0.7310.36 0.6510.31 0.52+0.31*#

0.6910.39 0.48+0.29* *# 0.43+0.24* *##

Примечание: ♦/**/*** р<0.05/0.01/0.001 динамика в группе, # р<0.05 - различия между группами.

Достоверно в динамике (р=0.002 во П-ой и р=О.ООЗ в Ш-ей группе) снижался уровень ХС в тромбоцитах за счет его свободной фракции (р=0.021 и р=0.007 соответственно). К 6-му месяцу терапии статинами уровень ХС и его свободной фракции в тромбоцитах был высокодостоверно ниже, чем в контрольной группе. Кроме того на терапии симвастатином повышалось содержание общих ФЛ (р=О.ООЗ).

К 6-му месяцу терапии статинами во И-ой (р=0.002) и в Ш-ей (р=О.ООЗ) группах сравнения снижался уровень трудноокисляемого ФХ и был достоверно ниже (р=0.018), чем в контрольной группе. Повышалась доля легкоокисляемых ФЛ [достоверно в Ш-ей группе (р=О.ООЗ)]. Такой важный интегральный показатель мембраны как соотношение свободный ХС/общие ФЛ достоверно снижался во П-ой (р=0.044) и Ш-ей (р=0.017) группах вмешательства.

Повышение антиокислительной активности клеток сопровождается повышением общего количества липидов и относительного содержания легкоокисляемых фракций, при понижении антиокислительной активности - увеличение трудноокисляемых фракций. В нашем исследовании была выявлена положительная взаимосвязь уровня СОД и соотношения легко/трудноокисляемые ФЛ. Коэффициент детерминации Я2 = 53.6%, р<0.001 по результатам дисперсионного анализа, средняя ошибка 0.37.

Легко/трудноокисляемые ФЛ, у.е.

Рисунок 2. Зависимость СОД и соотношения легко/трудноокисляемые ФЛ

Графически данная закономерность представлена на Рисунке 2 и выражается уравнением полиноминальной регрессии: СОД=3.26-7.84* легко/трудноокисляемые ФЛ + 8.59 * легко/трудноокисляемые ФЛ.

Таким образом, результаты 6-и месячного наблюдения показали, что терапия статинами, направленная на снижение липидов в плазме крови у больных ОКС, ассоциируется с повышением внутритромбоцитарной антиоксидантной активности;

25

изменениями фосфолипидного состава мембран тромбоцитов (повышением доли легкоокисляемых ФЛ); снижением жесткости мембран тромбоцитов (нормализуется соотношение СвХС/ФЛ).

Динамика СРБ у больных ОКС на фоне терапии аторвастатином 20-40 мг в сутки в процессе 30-дневного наблюдения. В нашем исследовании исходный (при госпитализации) уровень СРБ был несколько выше у больных ИМ (п=36, включая случаи ИМ как с зубцом р, так и как без зубца р) в сравнении с больными НС (п=34) - соответственно 15.1+3.55 мг/л и 6.8+1.20 мг/л (р=0.16).

Таблица 7.

Уровень СРБ у больных ОКС в процессе 30-дневного наблюдения (п= 71).

СРБ, мг/л Исходно Через 5 дней Через 15 дней Через 30 дней

Группа 1 (п=28) 11.2 ±2.47 13.2 ±3.08 10.2 ±3.21 7.3 ±1.46*

Группа 2 (п=43) 11.0 ±2.83 12.6 ±3.08 12.0 ±2.68 6.8 ±1.51*

Примечание: * -р< 0.05- достоверность различий показателей в динамике в сравнении с исходными данными

Через 5 дней наблюдения у больных с ОКС отмечалась тенденция к повышению уровня СРБ в сравнении с исходными данными, что характерно для показателя, являющегося известным маркером воспалительного процесса.

Через 30 дней уровень СРБ (в сравнении с данными через 5 дней наблюдения) достоверно снизился как в группе «наблюдения», так и в группе «вмешательства» - таб.7. Отсутствие существенного влияния аторвастатина на содержание СРБ в плазме крови может быть связано как с краткосрочностью наблюдения, так и с применением в работе средних доз аторвастатина - 20-40 мг в сутки.

В группе терапии аторвастатином 20-40 мг в сутки (п=43) отмечалась отрицательная коррелятивная зависимость между уровнем СРБ и ХСЛТТВП, усиливающаяся к 30 дню терапии (соответственно на 5 день терапии Я=-0.34, р=0.03; на 15 день - Я=-0.38, р=0.016; на 30 день - Я=-0.5, р=0.007); при этом к концу месяца регистрировалась положительная корреляция между уровнем СРБ и ТГ (Я=-0.49, р=0.008).

Отдельно анализируя динамику СРБ на фоне терапии следует отметить, что у пациентов, достигших целевого уровня ХСЛПНП<100 мг/дл к концу месяца лечения, отмечалось наиболее выраженное достоверное снижение уровня СРБ с 8.5+2.32 до 4.6+1.38 мг/л (р= 0.038)- табл. 8.

Динамика изменений уровня СРБ в исследуемых группах в зависимости от клинической формы обострения ИБС - НС или ИМ представлена в таблице 9. Как видно из данных таблицы, существенных изменений СРБ среди больных НС (как получавших, так и не получавших аторвастатин) не произошло. У больных ИМ уровень СРБ к 30-му дню достоверно снизился по отношению к исходному как в группе «активного вмешательства», так и «наблюдения».

Таблица 8,

Содержание СРБ у больных ОКС в группе лечения аторвастатином в зависимости от достижения целевого уровня ХСЛПНП.

Показатели Исходно Через 30 дней

Группа 1 (п=17)

ХСЛПНП, мг/дл 177.8 + 47.59 131.5 + 25.41"

СРБ, мг/л 14.9 + 6.22 11.6 + 3.26

Группа 2 (п=26)

ХС ЛПНП, мг/дл 149.9 + 27.2 75.7 +13.59**»

СРБ, мг/л 8.5 + 2.32 4.6 + 1.38*

Примечание: группа 1- больные в группе терапии аторвастатином 20-40 мг в сутки, не достигшие целевого уровня снижения ХСЛПНП. Группа 2 - больные в группе терапии аторвастатином 20-40 мг в сутки, достигшие целевого уровня снижения ХСЛПНП

*/**/***. р < 0.05 /0.01/0.001 - достоверность различий показателей в динамике в сравнении с исходными данными.

Таблица 9,

Содержание СРБ у больных ОКС в зависимости от клинической формы обострения заболевания.

СРБ, мг/л Исходно Через 5 дней Через 15 дней Через 30 дней

Группа 1 (п=28)

НС (п=15) 6.5 + 2.03 8.0+1.81 13.5 + 5.95# 5.5 +1.88

ИМ (п=13) 16.9 + 4.53 20.3 + 6.41* 6.6 +1.38# 9.9 + 2.08*#

Группа 2 (п=43)

НС (п=19) 7.0 +1.49 9.8 + 3.19 15.8+5.60 7.9 + 2.51

ИМ (п=24) 14.2 + 4.87 14.8 + 4.98 9.1 +1.93 6.0+ 1.89#

Примечание: * - р< 0.05 - достоверность различий показателей между пациентами с НС и ИМ в группе «наблюдения»

# -р< 0.05 - достоверность различий показателей в динамике в сравнении с исходными данными в группе «наблюдения» (в группе терапии в сравнении со 2 точкой -через 5 дней)

При квартальном анализе изменений уровня СРБ в группе терапии в зависимости от исходного уровня общего ХС плазмы крови и ХСЛПНП достоверное снижение содержания СРБ отмечалось среди больных с наиболее низкими значениями исходного уровня общего ХС плазмы крови и ХСЛПНП (в последнем 4 квар-тиле)-таб.10.

Таблица 10.

Сопоставление исходного уровня ХСЛПНП и изменений СРБ в группе лечения

аторвастатином (п=43).

СРБ 1 квартиль 2 квартиль 3 квартиль 4 квартиль

Мг/л ХСЛПНП ХСЛПНП ХСЛПНП ХСЛПНП

М=206.9 г/дл М=166.7г/дл М=146.7 г/дл М=122.3мг/дл

Исходно 4.6 +1.22 6.6 + 2.56 12.0 + 2.88 22.7 +12.04

Через 30 дней 11.5 + 4.23 3.5 +1.31 8.8 + 3.19 3.6 +1.87

Р 0.17 0.2 0.25 0.043

Примечание: M - медиана. Р - достоверность различий между исходным уровнем СРБ и его содержанием в динамике через 30 дней. 1 квартиль - ХСЛПНП от 260.6 до 187мг/дл (п=10). 2 квартиль -ХСЛПНПот 186 до 155 мг/дл (п=12). 3 квартиль -ХСЛПНПот 154 до 135мг/дл (п=12). 4 квартиль -ХСЛПНПот 134 до 75.2 мг/дл (п=9).

У пациентов с исходным уровнем ХСЛПНП от 134 до 75.2 мг/дл отмечалось достоверное снижение уровня СРБ через 30 дней лечения аторвастатином от 22.7+12.04 до 3.6+1.87 мг/л (р=0.043), что, возможно связано с самостоятельным, не зависящим от гиполипидемического, противовоспалительным эффектом препарата.

При квартальном и терцильном анализе изменений СРБ среди больных, получавших аторвастатин, в зависимости от степени снижения общего ХС плазмы крови и ХСЛПНП достоверных различий выявлено не было (таб. 11), что согласуется с результатами ряда исследований CARE (1999), PRINCE (2001), показавших отсутствие корреляции между изменениями СРБ и выраженностью снижения уровня ли-пидов крови на фоне терапии статинами.

Таблица 11

Степень снижения ХСЛПНП и изменения СРБ в группе лечения аторвастатином (п=43) - квартильный анализ.

СРБ 1 квартиль 2 квартиль 3 квартиль 4 квартиль

мг/л "ХСЛПНП А ХСЛПНП А ХСЛПНП яХСЛПНП

М=-120.9 г/дл М—87.5 мг/дл М—68.6 мг/дл М=-43.7 мг/дл

Исходно 5.7 + 2.38 4.4 +1.33 17.1 ±8.86 15.1+4.23

Через 30 дней 8.6 + 4.40 4.2 +1.90 7.7 + 2.48 6.4 + 3.10

Р 0.89 0.67 0.4 0.068

Примечание: л ХС ЛПНП - снижение ХС ЛПНП к 30 дню лечения. М - медиана. Р -достоверность различий между исходным уровнем СРБ и его содержанием в динамике через 30 дней. 1 квартиль - снижение ХСЛПНП от -147 до -103 мг/дл (п=11). 2 квартиль - снижение ХСЛПНП от-102 до -80 мг/дл (п=9). 3 квартиль - снижение ХСЛПНП от -79 до -58 мг/дл (п=12). 4 квартиль - снижение ХСЛПНП от -57 до -1 мг/дл (п=11).

В нашем исследовании относительное снижение уровня СРБ через 30 дней приема аторвастатина 20-40 мг в сутки составило 25%.

Динамика изменений эндотелиальной функции у больных ОКС на фоне терапии аторвастатином. Эндотелиальная дисфункция является важным фактором, участвующим в процессе атерогенеза и способствующим дестабилизации атеро-склеротической бляшки, ее разрыву и развитию ОКС. Ключевым звеном, повреждающемся при атеросклерозе в эндотелии, является система важного эндотелиаль-ного фактора- оксида азота N0. При гиперхолестеринемии окисленные ЛПНП снижают активность эндотелиальной NO-синтетазы, уменьшают количество субстрата для его синтеза - L-аргинина и способствуют повышению продукции супероксид-анионов, что снижает биологическую активность N0 (Зотова И.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А., 2002; Wever R., Rabelink T.J., 1998; Lusher T.F., Tanner F.C., Noll G., 1996; Keith M. Channon, Hu Sheng Qian, George S.E., 2000).

Статины увеличивают продукцию NO в результате непрямого эффекта, связанного с уменьшением уровня ЛНПН и особенно их окисленных форм, так и в результате прямого увеличения активности эндотелиальной NO-синтетазы путем удлинения периода полужизни матричной РНК (Laufs U., LiaoJ.K., 1998; Egashira К., Hirooka Y., Kai H. et al., 1994; Gonzalez-Fernandez F., Jimenez A., Lopez-Blaya A. et al., 2001; Hernandez-Perera O., Perez-Sala D., Navarro-Antolin J. et al., 1998; Kaesemeyer W.H., Caldwell R.B., Huang J. et al., 1999). Антиоксидантный эффект ста-тинов также увеличивает уровень NO путем уменьшения его распада под влиянием свободных радикалов. По сообщению Aviram M, Rosenblat M., Bisgaier C.L. et al. (1998) метаболиты аторвастатина обладают антиоксидантными свойствами.

Уровень стабильных метаболитов оксида азота NO - нитритов NO2, отражающих нитроксидпродуцирующую функцию эндотелия на протяжении 30 дней наблюдения, представлен в таблице 12.

Таблица 12.

Показатели эндотелиальной функции у больных ОКС (п= 71).

Нитриты (NOi) Исходно Через 5 дней Через 15 дней Через 30 дней

Нмоль/мл:

Группа 1 (п=28) 3.6 + 0.69## 6.5 +1.7## 4.8+1.15 9.9 + 4.42#

Группа 2 (п=43) 1.2 + 0.27 2.4 + 0.36* 3.7 + 0.49** 3.4 + 0.83*

Примечание: */** • р< 0,05/0.001 - достоверность различий показателей в динамике в сравнении с исходными данными. # - р< 0.05 - достоверность различий показателей между группой «наблюдения» и группой «вмешательства»

В группе «наблюдения» в динамике на протяжении 30 дней достоверных изменений содержания нитритов выявлено не было. На фоне лечения аторвастати-ном в дозе 20-40 мг в сутки уже через 5 дней уровень нитритов достоверно повы-

шалея (р< 0.05), при этом более выраженное повышение содержания нитритов в сравнении с исходными данными отмечалось через 15 и 30 дней терапии (р< 0.05).

Таким образом, у больных ОКС раннее (в первые 24 часа госпитализации) назначение аторвастатина в нашем исследовании сопровождалось значимым улучшением NO-продуцирующей функции эндотелия уже на 5 день терапии.

В нашей работе отмечалась отрицательная корреляционная взаимосвязь между уровнем нитритов и атерогенными липидами и липопротеинами: исходно среди всех обследованных отмечалась отрицательная корреляционная зависимость между нитритами и ХСЛПНП (R= -0.37, р= 0.002).

В объединенной группе терапии аторвастатином 20-40 мг в сутки обращала внимание отрицательная корреляционная взаимосвязь между содержанием нитритов на 30 день и таким фактором риска ИБС, как артериальная гипертония (R= -0.34; р= 0.04).

В ряде работ отмечается влияние процессов воспаления на функционирование NO-синтетазы. Увеличение продукции свободных радикалов, источником которых являются лейкоциты и эндотелиоциты, также приводит к снижению снижению количества NO и развитию дисфункции эндотелия (Guzik T.J., West N.E.J., Black E. et al., 2000). Отсутствие ингибирующего влияния действия NO приводит при воспалении к значительному увеличению экспрессии адгезивных молекул (VCAM, ICAM, Е-селектинов), что приводит к «хомингу» воспалительных клеток в эндотелий, скоплению их в субэндотелиальном пространстве. В последующем происходит захват макрофагами холестерина, различных липопротеинов и формирование так называемого «ядра» бляшки (Gibbons G.H., Dzau V.J., 1994). Возможным механизмом нарушения функционирования NO-синтетазы при воспалении и развитии в сосуде про-атерогенных изменений является повреждающее действие различных цитокинов (Зотова И.В., Затейщиков ДА, Сидоренко БА, 2002).

В нашем исследовании в контрольной группе при анализе исходных параметров выявлена достоверная корреляционная взаимосвязь между содержанием нитритов и СРБ (R=0.56, p=0.004), что свидетельствует о напряженности функционирования эндотелиальной системы в условиях усиления воспалительных процессов у больных при обострении ИБС.

Клинические последствия применения статинов (ловастатин, симва-статин) у больных ОКС на протяжении 6 месяцев. "Конечными точками" наблюдения были: 1)внезапная смерть; 2)смерть вследствие ИМ; 3)случаи нефатального ИМ; 4)побочные эффекты, требовавшие отмены гиполипидемического препарата. Кроме того, учитывались случаи возникновения повторных эпизодов НС и повторная госпитализация больных в течение наблюдаемого периода.

Анализ исходов и осложнений показал клиническую эффективность гипо-липидемической терапии статинами. Так, ловастатин и симвастатин достоверно снижали риск развития повторных эпизодов НС, повлекших за собой госпитализацию пациентов (р<0.05). Кроме того, отмечалась тенденция к снижению всех случаев смерти (8.8% в контрольной группе против 2.6% в группах лечения статинами).

На рис. 3 представлены кривые выживаемости (метод Kaplan-Meier) больных в контрольной группе и группе больных, принимавших статины (лова-статин и симвастатин), с учетом всех коронарных случаев (смерть, ИМ, повторный эпизод НС). Методом лог-рангового теста выявлено достоверное (р< 0.0088) расхождение кривых выживаемости между больными контрольной группы и принимавшими статины.

Таким образом, результаты 6-месячного наблюдения показали, что терапия статинами, направленная на снижение липидов в плазме крови и «стабилизацию» осложненной атеросклеротической бляшки у больных ОКС, соотносится с улучшением последующего клинического течения заболевания.

Результаты 30-дневного наблюдения больных ОКС. Оценка переносимости аторвастатина.

Таблица 13.

Результаты проспективного 30-дневного наблюдения больных основной группы и группы сравнения.

Включено в исследование 28 43

Закончили наблюдение (30 дней) 27 42

Выбыло из исследования 1 1

Отмена статина - 1

Средняя доза аторвастатина, мг/сутки - 28±10

Повышение уровня АлАТ > 3-х норм 0 0

Миалгии и (или) КК > 10 норм 0 0

Умерло вследствие ИМ 0 1 (2.3%)

Нефатальный ИМ 4 (14.8%) 2 (4.8%)

НС 2 (7.4%) 2 (4.8%)

Проведено КАГ 11 13

Проведено 40 5 7

Рекомендовано АКШ 2 2

Повторное обследование через 12 месяцев 21 (78%) 32(78%)

Приём статинов 3 (14.3%) 6 (18.8%)

В таб. 13 представлены данные проспективного 30-дневного наблюдения больных основной группы и группы сравнения.

Впервые 5 суток стационарного лечения у 4 пациентов из группы контроля и 2 пациентов из группы "вмешательства" развился рецидив ИМ. В течение месячного наблюдения 3 больных, принимавших аторвастатин, были госпитализированы повторно: 2 - в связи с НС, 1 - в связи с рецидивом повторного ИМ. В последнем случае на 3-й сутки после интракоронарного вмешательства развился рецидив ИМ, осложнившийся кардиогенным шоком и смертью больного. В группе «наблюдения» 2 пациента были повторно госпитализированы в связи с НС. Частота основных «коронарных событий» (случаи смерти, развитие ИМ или НС) составила 21.4% в группе «наблюдения» и 11.6% среди больных, получавших аторвастатин, что свидетельствовало о возможности довольно быстрого клинического улучшения течения обострений ИБС при раннем назначении статинов.

За период наблюдения нами была отмечена хорошая переносимость препарата, только 1 пациент из группы лечения на 17-й день приема аторвастатина самостоятельно отказался от дальнейшей терапии из-за диспепсических жалоб, при этом уровень Ac AT, АлАТ,КК у него оставался в пределах нормы. У всех остальных па-

циентов в течение месячного приема статина не было отмечено повышения уровня ферментов и каких-либо жалоб, связанных с приемом ингибитора ГМГ-КоА- редук-тазы. 1 пациент из группы контроля вышел из исследования на 21 сутки в связи с переменой места жительства.

Повторное обследование через 12 месяцев было проведено у 53 больных, включенных в исследование (78% больных, завершивших 30-дневное наблюдение и оставшихся живыми). В плане изучения «приверженности» больных к терапии (compliance) статинами следует отметить следующее: через 12 месяцев при повторном исследовании 3 человека из группы «контроля» (14.3%) принимали статины, назначенные амбулаторно, и 6 человек из группы «вмешательства» (18.8%) продолжали принимать ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Оценка диеты, обогащенной пектином, у больных ИМ в период ранней амбулаторной реабилитации. Ограничение в диете продуктов с высоким содержанием насыщенных жиров, ХС и их замещение углеводами (55% и более калорийности суточных рационов питания), являются, по современным представлениям (рекомендации НОПХ, США (2001), непременными условиями гиполипидемической терапии при ИБС.

Поскольку оценка гиполипидемического эффекта пектина в ранние сроки ИМ затруднена из-за ряда объективных причин: свойственной ИМ динамичности липидных параметров (Томпсон Г.Р., 1990), невозможностью отказа от приема лекарственных средств, влияющих на обмен липидов, проведено исследование диеты, обогащенной пектином у больных стабильной стенокардией. Каких- либо побочных эффектов, связанных с применением цитрусового пектина не отмечалось. Масса тела в обеих группах на протяжении исследования не менялась. Был исследован ли-пидный спектр плазмы крови перед включением в исследование и через 21 день после вмешательства. Результаты динамики липидов плазмы крови представлены в таблице 14. Добавление в суточный рацион пектина сопровождалось достоверным снижением ХС (на 13.2%), ТГ (на 26.6%), после приема пектина ХСЛПНП снизился на 12.3%, уровень ХСЛПВП практически не менялся. Гиполипидемический эффект пектина в нашем исследовании был сопоставим с данными других исследований и не был обусловлен влиянием гиполипидемической диеты, ограничением калорийности питания, влиянием других факторов, воздействующих на метаболизм липидов. Динамика липидных показателей во 2-ой группе пациентов, не принимавших диеты, обогащенной пектином, была несущественной.

Для оценки клинической и гиполипидемической эффективности БАД при ИМ нами изучена динамика массы тела и индекса Кетле у больных 1 группы (получавших диету + БАД, n= 30) и 2 группы (только диета, n=33).

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА СПетейЖ ф} Я ш

Таблица 14.

Динамика липидов и липидных компонентов липопротеидов у больных __стабильной стенокардией (М±т)._

Показатель Единицы измерения Группа Исходно Повторно

ХС Мг/дл Пектин (п=15) 204+11.0 177+5.2**

Плацебо (п=13) 211±13.2 227±11.2

ТГ Мг/дп Пектин 139+16.3 102±8.4*

Плацебо 128+19.8 108+17.4

ХСЛПВП Мг/дл Пекин 35+3.5 35+5.7

Плацебо 39+6.1 44±7.2

ХСЛПНП Мг/дл Пектин 138+12.4 121±2.5

Плацебо 149±12.1 163±13.5

ХСЛПОНП Мг/дл Пектин 32±1.2 20±1.7**

Плацебо 26+3.9 20+5.5

Индекс атеро- Усл. единицы Пектин 4.9±0.12 4.4±0.66

генности Плацебо 4.7±0.89 4.3±0.31

Примечание: *(**)р< 0.05 (0.01) в сравнении с исходными данными.

В целом по группе, у больных ИМ, получавших диетотерапию и БАД, отмечалось статистически достоверное снижение массы тела с 79.4±3.63 до 72.9±3.39 кг, (р<0.05), тогда как в группе, получавшей только диетотерапию, отмечался незначительный ее прирост (с 75.9±3.47 до 76.8±3.13 кг). Соответственно этому отмечалось снижение индекса массы тела в 1 группе с 26.7±1.52 до 25.1± 1.11 усл. ед. (р<0.05), и незначительный прирост во 2 группе (с 26.1± 0.89 до 27.+.12 усл. ед.). Из 20 больных 1 группы с ИМТ и ожирением у 13 (65%) через 3-4 недели приема диеты, обогащенной пектином,- отмечалось снижение массы тела от 1 до 17% от исходных уровней (в среднем масса тела снизилась в этот период на 5.8±4.1%, (р< 0.01). Во 2 группе среди 16 больных с ИМТ и ожирением снижение массы тела (в среднем на 2.5±1.8%) отмечено лишь в 4 случаях (25%).

Наиболее значимые изменения в липидном спектре крови наблюдались в 1 группе больных (получавших диету и пектин), которым в процессе исследования удалось достоверно снизить массу тела. Имело место достоверное снижение уровня атерогенных липидов: ХС, ХСЛПНП, ТГ, ХСЛПОНП (р<0.05). Результаты представлены на рис.4.

Достоверное снижение агрегации тромбоцитов (р< 0.05) отмечалось в группе получавших диету и пектин у лиц, снизивших массу тела, что свидетельствует о стабилизации процесса.

Среди показателей ПОЛ на фоне приема диеты, обогащенной пектином, уровень МДА снизился более значительно (с 5.4±1.29 до 2.3±0.37 нМ/мл, р<0.05).

Среди больных, снизивших массу тела, на фоне приема диеты и пектина выявлено достоверное повышение показателя антиоксидантной системы - уровня альфа-токоферола с 3.6±1.06 до 4.9±0.23 нМ/мг (р< 0.05).

Достоверного влияния диеты, обогащенной пектином, на структуру мем-

бран тромбоцитов, не выявили.

На основании вышеизложенного можно сказать, что у больных ИМ на ранних этапах амбулаторной реабилитации содержание как общего ХС, так и ХСЛПНП превышают «оптимальные» уровни у значительной части больных. С учетом имеющейся закономерности дальнейшего усугубления нарушений липидного обмена к 34 месяцам заболевания, очевидно, что уже на ранних этапах амбулаторной реабилитации требуется незамедлительная их коррекция. Растворимые пищевые волокна в совокупности с гипокалорийной диетой оказывает гиполипидемическое воздействие,

Мг/дл 250

Исх. Повтор. Исх. Повтор. Исх.Повтор.

1 группа - пациенты, снизившие массу тела(п=13); 2 группа-пациенты не изменившие массу тела (п=17).

* - р<0.05 - достоверность различий показателей между исходными и повторными данными

Рисунок 4. Лип иды и липопротеины у больных ИМ 1 групп ы в зависимое, от динамики массы тела

при имеющемся ожирении способствует лучшей адаптации к гипокалорийной диете. Выраженность имеющихся нарушений липидного обмена, эффективность диетотерапии и немедикаментозных методов лечения определяют показания к началу лекарственной терапии. Растворимые пищевые волокна обладают собственными гиполипидемическими свойствами, хорошо переносятся больными и могут быть рекомендованы к применению у больных ИМ в период ранней амбулаторной реабилитации.

выводы

1. У подавляющего большинства больных (94%) с обострениями ИБС исходное содержание ХСЛПНП превышает рекомендуемый (<100 мг/дл) уровень, что диктует целесообразность гиполипидемических вмешательств в комплексной терапии пациентов с ОКС.

2. В условиях исследования, максимально приближенного к реальной клинической практике, «целевой» уровень ХСЛПНП к концу 1 года наблюдения удается достичь лишь у 44.3% больных, перенесших ИМ, что обусловливает необходимость проведения индивидуализированных программ активной многофакторной вторичной профилактики ИБС, выполнение которых ассоциируется с улучшением клинического течения ИБС.

3. Раннее назначение аторвастатина в первые сутки госпитализации в дозах 20-40 мг/сутки (в среднем 28+10 мг в сутки) больным ОКС сопровождается снижением ХСЛПНП к 5,15 и 30 дням соответственно на 24%, 37% и 43% по отношению к исходным уровням. Статистически значимое снижение ХС, ХСЛПНП, аполипо-протеина В происходит к 5-му дню лечения, ТГ - к 15-му дням лечения. При этом существенных изменений в содержании ХСЛПВП, апо А1, ЛП (а) в первые 30 дней лечения не регистрируется.

4. Увеличение суточной дозы аторвастатина до 40 мг/сутки в сравнении с дозой 20 мг/сутки сопровождается существенным повышением частоты достижения «целевого» уровня ХСЛПНП: 78.9% и 45.8% соответственно к 30 дню терапии.

5. Уровень С-реактивного белка в острой фазе обострений ИБС не связан с выраженностью атерогенных дислипидемий; в дальнейшем, по мере «стабилизации» состояния имеется положительная корреляционная связь с уровнем ТГ и отрицательная - с ХСЛПВП.

6. Аторвастатин, назначаемый в средних дозах 20-40 мг в сутки больным ОКС, не приводит к существенному снижению уровня СРБ в первые 30 дней лечения. Закономерная динамика СРБ как маркера воспалительного процесса при обострении ИБС не зависит от степени снижения атерогенных липидов (ХС, ХСЛПНП) на фоне гиполипидемической терапии.

7. У больных ОКС регистрируемые нарушения NO-продуцирующей функции эндотелия коррелируют с выраженностью гиперхолестеринемии. Раннее назначение аторвастатина даже в средних дозах 20-40 мг в сутки способствует улучшению нитроксидпродуцируюшей функции эндотелия, которое становится значимым уже к 5-му дню лечения.

8. Снижение уровня атерогенных липидов и достоверное повышение ХСЛПВП в плазме крови при лечении статинами на протяжении 6 месяцев сопровождается увеличением активности ферментов антиоксидантной системы (СОД, каталаза), уменьшением процессов ПОЛ в тромбоцитах, изменениями фосфолипид-ного состава мембран тромбоцитов (повышением доли легкоокисляемых ФЛ); снижением жесткости мембран тромбоцитов (уменьшение свободной фракции ХС

тромбоцитов, нормализация соотношения СвХС/ФЛ).

9. Гиполипидемическая терапия статинами больных ОКС даже при 6-месячном лечении сопровождается улучшением клинического течения ИБС - достоверно снижаются повторные случаи НС; кумулятивный показатель, учитывающий все коронарные случаи (смерть, ИМ, повторный эпизод НС); увеличивается доля благоприятных исходов.

10. В совокупности с диетотерапией добавление в рацион питания больных ИБС растворимых пищевых волокон сопровождается умеренно выраженным гипо-липидемическим эффектом, а у лиц с избыточной массой тела и ожирением - достоверным снижением массы тела за 3 недели применения цитрусового пектина. У больных, перенесших ИМ и имеющих избыточную массу тела и ожирение, снижение массы тела сопровождается статистически значимым снижением содержания в плазме крови ХС, ХСЛПНП, ТГ, степени АДФ-индуцированной агрегации, МДА увеличением содержания альфа-токоферола в тромбоцитах.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Учитывая большую распространенность дислипидемий, больным ОКС следует рекомендовать длительное применение статинов, использование которых в комплексной терапии улучшает прогноз и последующее клиническое течение заболевания.

2. Назначение статинов больным с обострениями ИБС безопасно при условии тщательной клинической оценки противопоказаний, исключения хронических заболеваний печени и мониторинга ферментов - ACT, АЛТ, КК.

В качестве гиполипидемической терапии при ОКС с успехом могут использоваться ловастатин и симвастатин в дозах, не превышающих соответственно 80 и 40 мг в сутки (средние дозы 41.3+5.2 мг/сутки и 18.3+2.7 мг/сутки), а также аторва-статин в дозе 20-40 мг в сутки (в среднем 28+10 мг/сутки).

3. При проведении коррекции гиперлипидемии статинами статистически значимое снижение атерогенных липидов и повышение ХСЛПВП сопровождается благоприятными изменениями параметров тромбоцитарного гемостаза, что вносит существенный вклад в патогенетическое лечение ОКС.

4. Назначение средних доз аторвастатина (20-40 мг/день) соотносится с существенным снижением ХС, ХСЛПНП, улучшением NO-продуцирующей функции эндотелия уже к 5 суткам лечения статином.

5. Оценка изменений уровня С-реактивного белка под воздействием стати-нов у больных, перенесших эпизод обострения ИБС, требует последующего длительного лабораторного контроля в условиях амбулаторного наблюдения.

6. Раннее (в период госпитального лечения) назначение статинов больным с обострениями ИБС не повышает существенно «приверженности» больных к последующему длительному лечению статинами. Низкая «приверженность» больных к терапии статинами диктуют необходимость тщательного амбулаторного контроля за

полнотой проводимой терапии.

7. Невысокая эффективность «стандартных рекомендаций» по изменению образа жизни и лечению гиперхолестеринемии делают целесообразным разработку индивидуализированных программ активного воздействия на модифицируемые факторы риска.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сафиуллина З.М., Шалаев СВ., Паюсов И.А., Никитина В.И., Журавлева Т.Д. Структурная организация мембран и перекисное окисление липидов при нормо- и гиперхолестеринемии у больных коронарным атеросклерозом. //Тезисы докладов конференции «Актуальные проблемы кардиологии Севера и Сибири».— Красноярск, 1991 —С.1ОЗ.

2. Шалаев СВ., Сафиуллина З.М., Паюсов И.А., Жмуров В.А Изучение активности тромбоцитов и структуры тромбоцитарных мембран при начальном (доклиническом) коронарном атеросклерозе. //Тезисы докладов 1 съезда кардиологов Казахстана, т. 1.— Алма-ата, 1991.— С116.

3. Сафиуллина З.М., Паюсов ИА, Шалаев СВ. Перекисное окисление и ан-тиоксидантная система тромбоцитов у больных стабильной стенокардией напряжения с трехсосудистым поражением коронарных артерий. //Тезисы докладов школы-конференции молодых ученых «Актуальные вопросы общей патологии и патофизиологии».— Новосибирск, 1991.— С.71 -72.

4. Межецкая И.А., Сафиуллина З.М., Шалаев СВ. Характеристика процессов перекисного окисления мембран тромбоцитов у больных стабильной и нестабильной стенокардией. //Тезисы докладов школы-конференции молодых ученых «Актуальные вопросы общей патологии и патофизиологии».— Новосибирск,

1991.—С.49-50.

5. Межецкая ИА, Шалаев СВ., Сафиуллина З.М., Баранова ТА, Жмуров В.А Значение мембранных нарушений в тромбоцитах при вазоспастической стенокардии в период обострения заболевания. //Кардиология.— 1992.— № 5.— С.72-75.

6. Шалаев СВ., Сафиуллина З.М., Журавлева Т.Д., Никитина В.И., Баранова Т.А. Изучение влияния ловастатина (мевакора) на функцию тромбоцитов при гиперхолестеринемии у больных ишемической болезнью сердца. //Кардиология.—

1992.— №6. — С. 19-21.

7. Mezhetskaya I., Safiullina Z., Shalaev S. Significance of platelet membrane lipid peroxidation in unstable angina pectoris. //Eur. Heart J.— 1991.— Vol. 12, Suppl. 13-th Congr. European Soc. Cardiol.— P.25.

8. Safiullina Z.M., Shalaev S.V., Payusov LA., Zmurov V.A. Increased lipid peroxides products and decreased superoxide dismutase activity of platelets in severe coronary atherosclerosis. //10-th Asian-Pacific Congress of Cardiology. Abstracts.— Seoul, 1992.—P.157.

9. Shalaev S.V., Safiullina Z.M., Zmurov V.A The intensity of lipid peroxides in

38

blood platelets at different stages of coronary atherosclerosis. //J. Mol. Cell Cardiol— 1992.- Vol.24, Suppl.1.— P.S253.

10. Safullina Z.M., Shalaev S.V., Payusov IA, Zhuravleva T.D. Preclinical coronary atherosclerosis: evidence for early changes in blood platelet activity and membranes. //16-th World Congress of the International Union of AngiolcgyAbstracts— Paris, 1992.—P.96.

11. Kuznetsova N., Kuznetsov V., Shalaev S., Osokin S., Saiiullina Z. Can the echografc texture of aortic wall reflect preclinical atherosclerotic abnormalities? //16-th World Congress of the International Union of Angiology .Abstracts.— Paris, 1992.— P.52.

12. Ротермель М.Н., Шалаев СВ., Сафиуллна З.М., Архангельская ТА, Киянюк Н.С. Характеристика структурно-функционального состояния мембран тромбоцитов больных нестабильной стенокардией. //Тезисы докладов 1 Конгресса кардиологов Центральной Азии.— Бишкек, 1993.— С.236.

13. Shalaev S.V., Safullina Z.M., Mezetskaya IA, Zhuravleva T.D., Kiyanuk N.S. Platelet cholesterol: significance for coronary artery disease progression and possibilities of lovastatin interference. /Д Mol. Cell CaidiolAbstracts 15 Eur. Section Meeting of ISHR.— Copenhagen, 8-11 June, 1994,— Vol.26— № 6.— P.LI 11.

14. Shalaev S.V., Safullina Z.M., Mezetskaya I.A., Zhuravleva T.D., Kiyanuk N.S. Platelet cholesterol: significance for coronary artery disease progression and possibilities of lovastatin interference. // Abstracts 15 Eur. Section Meeting of ISHR. Ed. S.Haunso, K.Kjeldsen,— Monduzzi Editore — Bologna, 1994.— P.723-725.

15. Kuznetsov VA., Kuznetsova N.I.,, Shalaev S.V., Safiullina Z.M., Zyyanov I.P. Echographic texture of abdominal aortic wall and platelet membrane contents: correlation with preclinical coronary atherosclerosis. //Abstracts 10-th International Symp. on Atherosclerosis.— Montreal, 1994.— P.298.

16. Сафиуллина З.М., Шалаев СВ. Тромбоцитарный холестерин: значение д ля прогрессирования ИБС и возможности коррекции ловастатином. //Тезисы докладов отчетной научной сессии «Актуальные проблемы кардиологии».— Томск, 1994 —С.203-204.

17. Шалаев СВ., Сафиуллина З.М., Журавлева Т.Д., Никитина В.И. Лова-статин. Возможности коррекции липидных и гемостатических нарушений у больных ишемической болезнью сердца. - Доктор Лендинг.—1994.—№ 3.— С.52-55.

18. Shalaev S.V., Safiullina Z.M. Platelets and Coronary Atherosclerosis: Connection of platelet abnormalities with extent and severity of coronary stenoses. //Abstracts World Congress on Med. Physics & Biomedical engineering "Physics in Medicine & Biology".— Rio de Ganeiro, Brasil, 1994.—Vol.39A, Part 2.—P.I.— P.190.

19. Shalaev S.V., Safiullina Z.M. Lovastatin: possibilities of lipid and haemostatic abnormalities correction in patients with ischemic heart disease. //Abstracts 4-th International Symp. "Advances on lipoprotein and Atherosclerosis".—Athens, 1995.—P.3.

20. Safiullina Z.M., Shalaev S.V. Platelet haemostasis at different stages of is-chemic heart disease. //Abstracts 9-th Europ. Conf on Clin. Hemorheol. - Siena, Italy, 291 July, 1995.— Clinical Hemorheology— Vol.15.— № 3.— P.528.

21. Rotermel M.N., Shalaev S.V., Safiullim Z.M. Platelet parameters in patients with unstable angina in dependence on different antiplatelet drugs therapy regime. //Abstracts 9-th Europ. Conf on Clin. Hemorheol. - Siena, Italy, 1995.— Clinical Hemorheology.— Vol. 15.— № 3.— P.574.

22. Shalaev S.V., Almanova L.I., Mataev S.I., Medvedeva, Zhuravleva T.D., Safiullina Z.M. Complex of whey proteins and pectin as food supplement in patients after myocardial infarction,// Abstr. of Bi-annual conference "Fat and cholesterol reduced foods. Technologies and Ingredients.— New Orlean (USA), 1995.

23. Шалаев СВ., Медведева И.В., Алманова Л.И., Сафиуллина З.М. Возможности применения белково-пектинового комплекса в виде пищевой добавки на амбулаторном этапе реабилитации больных инфарктом миокардаУ/Тезисы докладов международной конференции «Биологически активные добавки к пище - нутрицев-тики - и их применение с профилактической и лечебной целью при наиболее распространенных заболеваниях.— Тюмень, 1995.— С. 111-112.

24. Shalaev S.V., Almanova L.I., Medvedeva, Zhuravleva T.D., Safiullina Z.M. Complex of whey proteins and pectin as food supplement in patients after myocardial infarction.// Abstr. 12-th Internal Symp. "Drugs, effecting Lipid Metabolism".— Houston (USA, Texas), 1995.—P.95.

25. Shalaev S.V., Safiullina Z.M., Rotermel M.N., Mezhetskaya I.A., Zhuravleva T.D. Platelet cholesterol: significance for prognosis in unstable angina. Possibilities of antiplatelet drugs and lovastatin correction.// Abstr. 12-th Internal Symp. "Drugs, effecting Lipid Metabolism".—Houston (USA, Texas), 1995.—P.124.

26. Сафиуллина З.М., Шалаев СВ. Коррекция нарушений липидного спектра плазмы ловастатином и структурно-функциональные свойства тромбоцитов у больных ИБС//Бюллетень РАМН.— 1995 —№ 1.—С. 12-15.

27. Бородина Л.М., Шалаев СВ., Сафиуллина З.М. Роль физических тренировок во вторичной профилактике атеросклероза. //»Липопротеиды и атеросклероз». Тезисы докладов Симпозиума, посвященного 110-летию со дня рождения академика Н.НАничкова.— Санкт-Петербург, 1995.—С.5.

28. Shalaev S.V., Safiullina Z.M., Medvedeva I.V., Zhuravleva T.D. Does the reduction of plasma cholesterol normalize increased platelet activity in hypercholesterolemia? //Abstracts 6-th Intern. Congress on Cardiovascular. Pharmacotherapy.— Sydney, Australia, 1996.—P. A45.

29. Козлов АА, Сафиуллина З.М., Журавлева Т.Д., Савчук Т.Е., Шалаев СВ. Эффективность ловастатина в коррекции гиперхолестеринемии у больных нестабильной стенокардией. //Тезисы докладов 3 Российского национального конгресса «Человек и лекарство».— Москва, 1996.—С. 137.

30. Шалаев СВ., Алманова Л.И., Медведева И.В., Сафиуллина З.М. Опыт использования пишрвой добавки «Концентрат структурирующий пищевой» (КСП) у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда. //Тезисы 2-й международной конференции «Питание и здоровье: биологически активные добавки к пище.—Москва,

1996.—С 179.

31. Шалаев СВ., Сафиуллина З.М., Межецкая ИА, Ротермель М.Н., Петрик Е.С., Козлов А.А., Журавлева Т.Д. Тромбоцитарные предикторы внезапной смерти и инфаркта миокарда у больных нестабильной стенокардией. Возможности коррекции дезагрегантами и ловастатином. //Тезисы докладов 1-ой Северо-Западной научно-практической конференции по проблемам внезапной смерти. — Санкт-Петербург, 1996,—С.56.

32. Шалаев СВ., Сафиуллина З.М., Ротермель М.Н. Тромбоцщарный холестерин: значение для прогноза при нестабильной стенокардии. Возможности коррекции дезагрегантами и ловастатином. //Тезисы докладов 5 Всеросийского съезда кардиологов—Москва, 1996.— С185-186.

33. Safiullina Z.M., Shalaev S.V. Platelets and coronary atherosclerosis: evidence from clinical studies. //Abstracts of the 66-th Congress of the European Atherosclerosis Society.—Florence (Italy), 1996.—P. 174.

34. Shalaev S.V., Safiullina ZM., Medvedeva I.V. Does the reduction of plasma cholesterol normalize platelet activity in hypercholesterolemia? //Abstracts of the 66-th Congress of the European Atherosclerosis Society.—Florence (Italy), 1996.— P.175.

35. Shalaev S.V., Mezhetskaya I.A., Safiullina Z.M., Kozlov A.A. Lovastatin influence platelet phospholipids associated with unfavourable outcome after unstable an-gina//Abstracts of the 66-th Congress of the European Atherosclerosis Society.—Florence (Italy), 1996.— P.175.

36. Shalaev S.V., Safiullina Z.M. Platelets and coronary atherosclerosis: evidence from clinical trials. //Abstr. Symp. "Lipids, Membranes and Thrombosis". Fundamental basis of cardiovascular disease and its dietary prevention.— Maastricht, Netherland, 1996.—P.73.

37. Safiullina Z.M., Shalaev S.V., Kozlov A.A. Lovastatin influence platelet parameters, associated with unfavourable outcome after unstable angina. //Abstr. Symp. "Lipids, Membranes and Thrombosis". Fundamental basis of cardiovascular disease and its dietary prevention.— Maastricht, Netherland, 1996.— P.73.

38. Бородина Л.М., Шалаев СВ., Сафиуллина З.М., Теффенберг Д.В., Дроздов В.В. Значение физических тренировок во вторичной профилактике ИБС//»Реабилитация больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями». Тезисы докладов 2 Российской научно-практической конференции.— Москва, 1997.—С. 166.

39. Shalaev S.V., Medvedeva I.V., Almanova L.I., Safiullina Z.M., Kozlov A.A. Hypolipidemic properties of soluble fiber as dietary supplement using early after myocar-dial infarction. //Abstr. Satellite sympos. 11-th International Symposium on Atherosclerosis "Lipoprotein metabolism, obesity and atherosclerosis".— Sant-Malo, France.—1997.—P.7.

40. Shalaev S.V., Safiullina Z.M., Kozlov A.A., Dmitrieva N.P., Almanova LI., Petrik E.S. Multifactorial influence on lipid abnormalities in patients after myocardial in-farction.//Abstr. 11-th Internat. Symp. On Atherosclerosis, Paris, 1997.//Atherosclerosis,— 1997 _ Vol.134.—P.49-50.

41. Shalaev S.V., Safiullina Z.M., Kozlov A.A. Zhuravleva T.D. Platelet choles-

terol: significance for prognosis in unstable angina. Possibilities of antiplatelet drugs and statin correction. //'Current concepts in the therapy of coronary heart disease: the second update on experimental results and clinical interventions". Abstracts.— Garmish-Partenkirchen, Germany, 1998.

42. Шалаев СВ., Медведева И.В., Алманова Л.И., Сафиуллина З.М., Козлов А.А., Журавлева Т.Д. Гиполипидемические свойства растворимых пищевых волокон (пектина) у больных ИБС. //Кардиология, 1998.—№3.— С. 26-29.

43. Бородина Л.М., Каземов В.В., Козлов А.А., Сафиуллина З.М., Шалаев СВ. Эффективность физических тренировок в коррекции нарушений липидного обмена у больных, перенесших инфаркт миокардаУ/Вопросы курортологии и физио-терапии—1998. —№ 5.—С.9-11.

44. Borodina Larisa, Shalaev Sergei, Kozlov Alexander. Influence of exercise trainings on the plasma lipid content and platelet haemostasis //Abstr. Heart Friends Around the World. Cardiology Update.—Venice, Italy, 1998.—P.25.

45. Shalaev S.V., Kozlov A.A., Safiullina Z.M. Nonlipid effects of statin therapy during 6 monthes after episode of unstable angina. //Cardiovascular Drugs & Therapy.— 1999.—13(1).—P.20.

46. Дмитриева Н.П., Сафиуллина З.М., Шалаев СВ. Атерогенные дислипи-демии у больных, перенесших инфаркт миокарда. Связь с факторами риска. Значение для многофакторной вторичной профилактики //«Актуальные проблемы кардиологии». Сборник тезисов докладов научно-практической конференции.—Тюмень, 1999.— С.46-47.

47. Козлов А.А., Сафиуллина З.М., Журавлева Т.Д., Шалаев СВ. Антиокси-дантная активность ловастатина и симвастатина у больных, перенесших эпизод нестабильной стенокардии. Результаты 6-и месячной терапии./ЛСардиология.—2000.— №9.—С.11-15.

48. Дмитриева Н.П., Сафиуллина З.М., Шалаев СВ. Многофакторная вторичная профилактика ИБС у больных, перенесших инфаркт миокарда. Исходы заболевания на протяжении 1 года наблюденияУ/«Актуальные проблемы кардиологии». Сборник тезисов докладов научно-практической конференции.—Тюмень, 2000.— С.60-61.

49. Козлов А.А., Сафиуллина З.М., Шалаев СВ. Клинические последствия применения статинов (ловастатин, симвастатин) у больных нестабильной стенокардией на протяжении 6 месяцев. //«Актуальные проблемы кардиологии». Сборник тезисов докладов научно-практической конференции.—Тюмень, 2000.—С.83-86.

50. Сафиуллина З.М., Козлов А.А., Шалаев СВ. Клинические последствия применения статинов (ловастатина, симвастатина) у больных нестабильной стенокардией на протяжении 6 месяцев.//'Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, профилактики, диагностики, классификации, терапии". Тезисы докладов научно-практической конференции.—Томск, 2001.—С.50-52.

51. Козлов А.А., Сафиуллина З.М., Шалаев СВ. Клинические эффекты применения статинов (ловастатина, симвастатина) у больных нестабильной стенокардией на протяжении 6-и месяцев./ЛГезисы докладов II Российского национального кон-

гресса кардиологов.— Москва, 2001.—С. 187.

52. Сафиуллина З.М., Шумейко Е.А., Шалаев СВ., Журавлева Т.Д., Зырянова Е.В. Изменение липидного спектра плазмы крови у больных острым коронарным синдромом без подъёма сегмента 8Т при лечении аторвастатином. //«Актуальные проблемы кардиологии». Тезисы докладов научно-практической конференции с международным участием.— Тюмень, 2002.—С. 154-156.

53. Бородина Л.М., Сафиуллина З.М., Комякова О.В. Эффективность физических тренировок в коррекции нарушений липидного обмена у больных, перенесших инфаркт миокарда. //«Настоящее и будущее технологической медицины». Сборник тезисов всероссийской научно-практической конференции. — Новосибирск, 2002.—С.253.

54. Бородина Л.М., Каземов В.В., Сафиуллина З.М., Комякова О.В. Коррекция нарушений липидного обмена у больных, перенесших инфаркт миокарда; возможности физических тренировок.//«Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии». Сборник тезисов конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ.— Санкт-Петербург, 2003.—С.35.

55. Шалаев СВ., Козлов А.А., Медведева И.В., Сафиуллина З.М. Лечение дислипидемий. Пособие для врачей. — Тюмень, 2003.— 71 стр.

56. Сафиуллина З.М., Шумейко Е.А., Журавлева Т.Д., Шалаев СВ. Оценка эффективности и безопасности применения аторвастатина при остром коронарном синдроме.//«Актуальные проблемы кардиологии». Сборник тезисов докладов Юбилейной научно-практической конференции с международным участием. — Тюмень, 2003.—С.100-102.

57. Сафиуллина З.М., Шумейко ЕА, Журавлева Т.Д., Шалаев СВ. Влияние аторвастатина на липидный спектр плазмы крови, нитроксидпродуцирующую функцию эндотелия при остром коронарном синдроме.//«Актуальные проблемы кардиологии». Сборник тезисов докладов Юбилейной научно-практической конференции с международным участием.— Тюмень, 2003.— С102-103.

58. Сафиуллина З.М., Шумейко Е.А., Журавлева Т.Д. Шалаев СВ. Острый коронарный синдром: маркёры воспаления и динамика липидов крови при раннем применении аторвастатина.//«Актуальные проблемы кардиологии». Сборник тезисов докладов Юбилейной научно-практической конференции с международным участием. — Тюмень, 2003.— С.103-104.

59. Дмитриева Н.П., Кремнева Л.В., Абатурова О.В., Сафиуллина З.М., Шалаев СВ. Эффективность многофакторной профилактической программы у больных, перенесших инфаркт миокарда (достижим ли «целевой» ХСЛПНП в условиях клинической практики?).//«Актуальные проблемы кардиологии». Сборник тезисов докладов Юбилейной научно-практической конференции с международным участием.— Тюмень, 2003.— С.47-48.

60. Бородина Л.М., Каземов В.В., Сафиуллина З.М. Роль физических тренировок во вторичной профилактике атеросклероза. //«Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии». Сборник тезисов 5 российской научной конференции с

международным участием. — Москва, 2003.— С. 145.

61. Сафиуллина З.М., Шалаев СВ., Шумейко Е.А., Журавлева Т.Д., Козлов А.А. Нитроксвдпродуцирующая функция эндотелия и маркеры воспаления у больных острым коронарным синдромом при раннем применении аторвастатина. // Омский научный вестник, 2003. —№ 3 (24).— С.133-137.

62. Сафиуллина З.М., Шалаев СВ., Шумейко Е.А, Журавлева Т.Д. СРБ и динамика липидов крови при раннем применении аторвастатина у больных с острым коронарным синдромом.//«Предупреждение сердечно-сосудистых катастроф». Сборник тезисов 3 Всероссийской научно-практической конференции.— Челябинск, 2004.—С.69.

63. Шалаев СВ.., Дмитриева Н.П., Кремнева Л.В., Абатурова О.В., Сафиуллина З.М. Оценка эффективности годовой многофакторной профилактической программы в достижении оптимальных показателей обмена липидов у больных, перенесших инфаркт миокарда. //«Предупреждение сердечно-сосудистых катастроф». Сборник тезисов 3 Всероссийской научно-практической конференции. —Челябинск, 2004.—С82-84.

64. Shalaev S., Dmitrieva N., Kieianeva L, Safiullina Z. Efficacy of multifactorial risk factors preventive efforts in achieving target LDL cholesterol level (< 115 mg/dl) in survivors after myocardial infarction.//Abstr. 74-th European Atherosclerosis Society Congress (Atherosclerosis Supplements).—Seville, Spain, 2004.—Vol.5.—P.151.

65. Медведева И.В., Пугачева ТА, Вильгельм В.Д., Янин Е.Л., Сафиуллина З.М. Лечебное питание в пожилом возрасте. — Методические рекомендации для врачей. - Тюмень, 2003.—40 с.

66. Сафиуллина З.М., Шалаев СВ., Шумейко Е.А., Козлов А.А., Абатурова О.В., Журавлева Т.Д. Аторвастатин в лечении обострений ишемической болезни сердца: влияние на липиды, NO-продуцирующую функцию эндотелия и С-реактивный белок. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.— N3 (ч.1), 2004.—С49-53.

67. Шалаев СВ., Дмитриева Н.П., Кремнева Л.В., Сафиуллина З.М., Абатурова О.В. Эффективность многофакторных профилактических вмешательств в достижении целевого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности у больных, перенесших инфаркт миокарда. // Кардиология, 2004.— № 8. — С35-39.

68. Бородина Л.М., Сафиуллина З.М., Журавлева Т.Д. Коррекция модифицируемых факторов риска ИБС у пациентов после острого инфаркта миокарда: возможности физических тренировок. //«Российская кардиология: от центра к регионам». Сборник тезисов Российского национального конгресса. — Томск, 2004.— С72.

69. Сафиуллина З.М., Шумейко ЕА, Козлов А.А., Журавлева Т.Д., Шалаев СВ. Острый коронарный синдром: влияние аторвастатина на маркеры воспаления. //«Российская кардиология: от центра к регионам». Сборник тезисов Российского национального конгресса. — Томск, 2004.—С.437.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКШ - аорто-коронарное шунтирование

Апо А - аполипопротеин А

Апо В - аполипопротеин В

ДК - диеновые коньюгаты

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

КК - креатинкиназа

ЛП (а) - липопротеин (а)

ЛСС - липидснижающие средства

МДА - малоновый диальдегид

НОПХ - национальная образовательная программа по холестерину (США)

НС - нестабильная стенокардия

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ОКС - острый коронарный синдром

ОХС - общий холестерин

ОФЛ - фосфолипиды общие

СОД - супероксиддисмутаза

Св. ХС - свободный холестерин

СРБ - С-реактивный белок

СФМ - сфингомиелин

ТБКА - транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика

ТГ - триглицериды

ФЭА - фосфащдилэтаноламин

ФЛ - фосфолипиды

ФС - фосфатидилсерин

ФХ - фосфатидилхолин

ХС - холестерин

ХСЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности ХСЛПНП - холестерин липопротеинов нивкой плотности ХСЛПОНП - холестерин липопротеинов очень низкой плотности ШО - шиффовы основания ЭХС - эфиры холестерина N0 - оксид азота

САФИУЛЛИНА Земфира Мидхатовна

ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВА У БОЛЬНЫХ С ОБОСТРЕНИЯМИ ИБС: ЭФФЕКТИВНОСТЬ МЕДИКАМЕНТОЗНЫХ И НЕМЕДИКАМЕНТОЗНЫХ ПОДХОДОВ, ПУТИ ОПТИМИЗАЦИИ

14.00.06 - кардиология 14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 05.07.2004 г. Усл. печ. л. 2,0. Бумага Гознак. Тираж 100 экз. Заказ 763.

Отпечатано в типографии НИПИКБС-Т Лицензия ПЛД № 77-25. г. Тюмень, ул. Мельникайте, 106

РНБ Русский фонд

2005-4 21180

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

Различные клинические проявления атеротромбоза являются лидирующими причинами смертности населения в экономически развитых странах. По данным ВОЗ (2001) доля смертей от сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний составила 52% в структуре общей смертности. Ежегодно в России от ССЗ умирает более 1 миллиона человек (примерно 700 человек на 100000 населения). Результаты международных исследований GUSTO IIB (1996), OASIS (1997), TIMI III (1996) показали, что частота развития ИМ и смерти у больных НС и ИМ не Q-типа составляет около 10% в течение последующих 6 месяцев, 28% больных госпитализируются повторно. В значительной степени эти факты могут быть обусловлены недостаточным применением в практической медицине вмешательств, реально способствующих уменьшению риска развития, снижению смертности и увеличению продолжительности жизни больных ИБС. Данные специально организованных регистров (EUROASPIRE, 2001; L-TAP, 2000; GRACE, 2003, 2004) показывают, что в условиях реального здравоохранения адекватная коррекция модифицируемых факторов риска даже в случаях с установленной ИБС проводится менее чем у 50% заболевших, что свидетельствует о сохраняющемся разрыве между рекомендациями международных научных обществ и реальной клинической практикой.

Воздействие на модифицируемые факторы риска составляют основу современной концепции первичной и вторичной профилактики ИБС. Многочисленные работы однозначно свидетельствуют о высокой эффективности мер, направленных на изменение образа жизни (OSLO Study, 1981; STARS, 1992; Lion Diet Heart Study, 1994; F.Oliver, 1996; M.de Lorgerill et al., 1999), лекарственную терапию гиперхолестеринемии (4S, 1994; WOSCOPS, 1995; CARE, 1996; LIPID, 1997; AFCAPS/TexCAPS, 1998; HPS, 2002; GREACE,

2002), в снижении риска смерти, развития основных сердечно-сосудистых осложнений.

Важным клиническим вопросом являются сроки начала терапии статинами при остром коронарном синдроме. В проведенных ранее многоцентровых проспективных исследованиях применение статинов при вторичной профилактике ИБС, как правило, не начиналось ранее первых 3 месяцев (CARE, LIPID) или 6 месяцев (4S) после коронарного события. Существуют основания для раннего начала терапии статинами при остром коронарном синдроме. Результаты исследований (LAMIL, 1997; PAIS, 1998; RECIFE, 1999; L-CAD, 1998; немецких регистров (MITRA-1, MITRA-2) (Califf R., 2000; Pedersen Т., 2000), Шведского регистра RIKS-HIA, 2001; MIRACL, 2001; PROVE IT, 2004) свидетельствуют о хорошей переносимости и безопасности терапии статинами в ранние сроки обострений ИБС.

Лечение статинами, инициированное в отделении интенсивной терапии, значительно повышает шансы на то, что эти препараты будут применяться и в дальнейшем.

Предпосылками к началу раннего назначения статинов являются выявленные у них новые терапевтические свойства, которые не связаны с их гиполипидемическим действием; хотя в некоторых случаях один и тот же эффект может быть достигнут и липидным, и нелипидным действием статинов. Речь идет о так называемых плейотропных, т.е. дополнительных эффектах препаратов, не зависящих от их основного механизма действия.

Следует признать, что острый коронарный синдром, для которого характерны значительная смертность и высокий риск ишемических осложнений, до сих пор не рассматривается в качестве общепризнанного показания к применению статинов. Следует констатировать тот факт, что до сегодняшнего дня мы не имеем ответов на некоторые вопросы по поводу применению ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы при остром коронарном синдроме. Так, не оценены степень влияния терапии статинами на коронарную смерть, оптимальное время начала терапии, оптимальная сопутствующая терапия, эффективность и безопасность терапии в различных возрастных и клинических группах, оптимальные дозы статинов. Кроме того, в связи с результатами последних исследований возникает проблема выбора ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы для лечения больных острым коронарным синдромом. Исследование PROVE IT (2004) выявило превосходство более интенсивного режима гиполипидемической терапии (аторвастатин 80 мг/день) в сравнении со стандартной дозой правастатина 40 мг/день в отношении сердечно-сосудистых осложнений у больных ОКС. В исследовании A to Z (2004) несмотря на то, что среди больных с острым коронарным синдромом раннее назначение активной терапии симвастатином сопровождалось положительной тенденцией уменьшения частоты основных коронарных событий, увеличение дозы препарата до 80 мг/день было связано со статистически значимым увеличением серьезных побочных эффектов.

В реальной клинической практике эффективность статинов может оказаться существенно ниже ожидаемой (FLORIDA, 2002; ALLHAT-LLT, 2002). Наиболее вероятной причиной отрицательного результата исследований -использование недостаточной для обеспечения надлежащей эффективности доз статинов. Положительные результаты применения статинов для лечения текущего острого коронарного синдрома в ретроспективном анализе антитромботических вмешательств в исследованиях GUSTO-2b и PURSUIT не подтвердились при изучении связи раннего приема статинов с исходами заболевания в крупных исследованиях пероральпого антагониста гликопротеиновых рецепторов 2в-3а тромбоцитов SYMPHONY (Sibrafiban versus aspirin to Yield Maximum Protection from Ischaemic Heart events post-acute coronary Syndromes) и SYMPHONY-2 (2002).

Пока точно не определено, каким образом статины снижают риск неблагоприятных исходов при назначении их сразу после острого коронарного синдрома, но есть несколько вероятных механизмов: влияние на функции эндотелия и тромбоциты, а также противовоспалительный эффект.

В исследовании RECIFE (1999) на фоне терапии статинами больных ОКС улучшение эндотелиальной функции отмечали уже к 6-й неделе лечения. Rosenson R.S., Tangney С.С. (1998) связывают доказанное в многочисленных международных исследованиях увеличение выживаемости больных на фоне лечения статинами их благоприятным эффектом на эндотелиальную функцию коронарных артерий, в том числе - продукцию NO. В недавно проведенном исследовании CARATS (2000) применение симвастатина 40 мг в сутки не сопровождалось улучшением коронарной возодилятации (по данным коронарографии с ацетилхолином и субстанцией Р). Эти противоречивые данные могут свидетельствовать о том, что улучшение эндотелиальной функции на фоне приема статинов возможно не является универсальным феноменом.

Несмотря на то, что накоплен большой материал о возможных механизмах влияния нарушений в системе NO-синтетазы на развитие атеросклеротического процесса, отсутствуют прямые данные о влиянии восстановления функции NO-синтетазы на течение и исходы атеросклероза и реальное участие системы NO-синтетазы в патогенезе этого заболевания остается недостаточно ясным.

Дисфункция эндотелия сегодня расматривается как самостоятельный объект терапии. Положительное влияние статинов и нормализации липидного спектра крови на функциональное состояние эндотелия установлено многими учеными (Аронов Д.М., 2000; Libby P., Aikawa М., Kinlay S. et al., 2000). Ряд авторов полагают (Грацианский Н.А., 1997; Bonetti P.O., Lerman L.O., Napoli С., Lerman A., 2003), что клинический эффект статинов (в частности уменьшение риска развития ИМ), наступает быстрее, чем достигается стабилизация атеросклероза по данным повторных ангиографий, и связывают это прежде всего с улучшением NO-продуцирующей функции эндотелия. Изучение влияния статинов на функциональное состояние эндотелия коронарных артерий ставит ряд вопросов: Насколько быстро проявляется улучшение эндотелийзависимых дилятаторных реакций? Является ли улучшение эндотелийзависимых реакций результатом действия «нелипидных» эффектов статинов или вызываемого ими снижения уровня ХСЛПНП?

В последнее время все больше подтверждений получает гипотеза о важной роли воспаления и иммунных реакций организма в генезе атеросклероза и, особенно его осложнений и обострений. Стабилизации атеросклеротической бляшки на фоне приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы способствуют уменьшение липидного ядра, подавление воспалительной реакции, снижение активности ферментов, разрушающих коллаген и соответственно покрышку бляшки, сохранение гладкомышечных клеток. По данным проспективного исследования CARE (1999) лечение больных ИБС статинами ассоциируется со снижением риска сосудистых катастроф и летальных исходов у больных с исходной повышенной концентрацией СРБ, при этом динамика СРБ не коррелирует со снижением концентрации липидов. В то же время в ряде работ не подтверждена прогностическая значимость СРБ для госпитальных исходов ОКС (Ileeshen С., Hamm C.W., Bruemmer J. et al., 2000; Ferreiros E.R., Boissonnet C.P., Pizarro R. et al., 1999).

Целесообразность раннего применения статинов у больных острым коронарным синдромом становится всё более очевидной. В то же время целый ряд тактических вопросов, по-видимому, требуют дальнейшей детализации. Насколько существенным (помимо липидснижающего действия) является «вклад» нелипидных эффектов статинов в реализацию их клинической эффективности? В какие сроки достигается максимальное снижение СРБ? Насколько взаимосвязаны липидные изменения и динамика маркеров воспаления на фоне терапии статинами у больных острым коронарным синдромом? В исследовании REVERSAL (2003) в отличие от других исследований (CARE, 1999; PRINCE, 2001, ATOMIX, 2002; PROVE IT, 2004) степень снижения уровня СРБ коррелировала с уменьшением содержания ХСЛПНП.

Вероятно, маркеры воспаления опосредуют патогенетическое значение таких факторов атеросклероза, как ожирение и гиперинсулинемия, но нельзя исключить их самостоятельное прогностическое значение и патогенетическую роль. У СРБ выявлено прямое стимулирующее влияние на ключевые процессы инициации атеросклеротического повреждения сосудов - активацию макрофагов и выработку сосудистым эндотелием молекул клеточной адгезии, что приводит к дестабилизации бляшки и способствует образованию тромба (Price D.T., Loscaizo J., 1999; Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T.I I., 2000; Zwaka T.P., Hombach V., Torzevvski J. 2001). Другие исследователи полагают, что увеличение синтеза СРБ не связано с активацией воспаления, индуцируемого разрывом атеросклеротической бляшки, а отражает «гипериммунный» ответ на минимальный «провоспалительный» стимул (Liuzzo G., Buffon A., Biasucci L.M. et al., 1998). По мнению Lagrand W.K., Viser С.A., Hermens W.T. et al. (1999) остается не до конца ясным вопрос о том, принимает ли СРБ непосредственное участие в патогенезе атеросклероза или является только неспецифическим маркером, отражающим распространеность атеросклероза, роль других факторов риска (курение, ожирение и др.), хронической инфекции, показателем активации синтеза «провоспалительных» цитокинов (интерлейкина 6). Каким образом действуют статины на показатели активности воспаления и какое это имеет значение для ближайшего и отдаленного прогноза? В этой области остается много вопросов. Статины могут снижать уровень СРБ посредством уменьшения воспаления внутри артерий за счет снижения содержания ХСЛПНП, необходимого для окислительного метаболизма, а также в результате уменьшения образования и/или циркуляции медиаторов продукции СРБ, таких как фактор некроза опухоли-альфа или интерлейкин 6. Кроме того, предполагается, что статины влияют и на все остальные возможные источники маркеров, включая не только воспаление в бляшке и синтез в печени, но и локальное образование в очагах «тлеющей» инфекции и даже жировой ткани.

Известно, что процессы ПОЛ являются важным звеном метаболизма, принимая участие в синтезе простагландинов и стероидов, активируя мембраносвязанные ферменты, изменяя проницаемость клеточных мембран. В то же время активация ПОЛ при различных патологических состояниях может привести к повреждению мембран и других клеточных структур (Давиденкова Е.Ф., Шафран М.Г., 1989; Меерсон Ф.З. и др., 1989; Жмуров В.А., 1992; Шалаев С.В., 1994, 1995; Thompson I.A., Hess M.L., 1986; Engler R., 1989; Kaneko M. et al., 1991). Такую активацию может вызвать, в частности, длительное действие прооксидантов, гипоксия, гипероксия, неадекватная физическая нагрузка и другие виды стресса. Интенсификации процессов ПОЛ могут способствовать нарушения в системе естественной антиоксидантной защиты. Ранее было показано, что при ИБС наблюдается как интенсификация процессов ПОЛ, так и снижение уровня антиоксидантной защиты, что позволяет считать подобное нарушение одним из звеньев патогенеза ИБС (Алиев и соавт., 1989). Учитывая противоречивый характер публикаций, касающихся влияния ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на уровень перекисных липидных соединений (Логачева И.В., Лещинский Л.А., Колодкин Д.Е., Морозова Н.И., 1998; Логачева И.В., Лещинский Л.А., Скиданов А.В., Ивашкина Е.В., 1999; Ланкин В.З., Тихазе А.К., Каминная В.И. и др., 2000; Rogler G., Lackner К., Schmiz G., 1995; Palomaki A., Malminiemi K., Metsa-Ketela Т., 1997), актуальной задачей является исследование активности процессов ПОЛ на фоне проводимой терапии статинами.

Цель работы:

У больных с обострениями ИБС (НС, ИМ) оценить эффективность немедикаментозных и медикаментозных вмешательств, направленных на коррекцию атерогенных дислипидемий, и обосновать способы их оптимизации.

Задачи исследования:

1. Дать характеристику и изучить распространенность исходных нарушений обмена липидов и липопротеинов в соответствии с «целевыми» уровнями у больных с различными клиническими формами острого коронарного синдрома.

2. Изучить взаимосвязь между состоянием обмена липидов и липопротеинов и показателями структурно-функционального состояния тромбоцитов (агрегация, липидный состав, внутриклеточные процессы ПОЛ) у больных с острым коронарным синдромом, охарактеризовать вклад липидных и тромбоцитарных параметров в патогенетические механизмы развития обострения ИБС.

3. Оценить взаимосвязь основных факторов риска ИБС и липидного спектра плазмы крови у больных в период обострения ИБС, обосновать целесообразность многофакторной профилактики в коррекции атерогенных дислипидемий.

4. В условиях 6-и-месячного проспективного наблюдения больных, перенесших НС, изучить исходы заболевания (общую и сердечно-сосудистую смерность), развитие ИМ, повторные эпизоды НС, повторные госпитализации и переносимость статинов.

5. В сравнительном аспекте изучить эффективность терапии статинами в достижении «целевого» уровня ХС ЛПНП (< 100 мг/дл); оценить характер влияния на процессы ПОЛ в тромбоцитах в процессе 6-месячной терапии.

6. Дать сравнительную характеристику эффективности применения двух доз аторвастатина (20 и 40 мг) в коррекции атерогенных дислипидемий, достижении «целевого» уровня (<100 мг/дл) ХСЛПНП, изучить переносимость и частоту развития побочных эффектов в терапии острого коронарного синдрома.

7. У больных в ранние сроки острого коронарного синдрома оценить взаимосвязь между состоянием обмена липидов и липопротеинов и неспецифическим маркером воспаления - СРБ. У больных с различными клиническими формами обострения ИБС (ИМ, НС) изучить в динамике содержание СРБ при раннем назначении средних доз аторвастатина (20-40 мг в сутки) через 5, 15 и 30 дней лечения, определить наличие зависимости между динамикой липидов и изменением содержания СРБ у больных острым коронарным синдромом в процессе лечения на протяжении месяца.

8. Охарактеризовать изменения NO-продуцирующей функции эндотелия (по уровню стабильных метаболитов в плазме) в динамике при раннем назначении аторвастатина (20-40 мг в сутки) больным ОКС через 5, 15 и 30 дней лечения. Оценить взаимосвязь факторов риска ИБС, липидных нарушений с показателями NO-продуцирующей функции эндотелия у больных с острым коронарным синдромом.

9. При 30-дневном наблюдении охарактеризовать клиническое течение и исходы обострений ИБС среди больных, получавших и не получавших аторвастатин. Оценить «приверженность» больных к лечению статинами при повторном обследовании через 12 месяцев и наметить пути оптимизации гиполипидемических вмешательств согласно полученным результатам.

10. В условиях реальной клинической практики у больных, перенесших инфаркт миокарда, оценить эффективность индивидуализированной многофакторной вторичной профилактики ИБС в воздействии на основные модифицируемые факторы риска ИБС. В процессе проспективного (годового) наблюдения оценить эффективность индивидуализированных многофакторных воздействий в коррекции атерогенных дислипидемий, достижении целевого ХСЛПНП.

11. Оценить возможности многофакторных воздействий в коррекции атерогенных дислипидемий и структурно-функциональных нарушений тромбоцитов у больных, перенесших ИМ, в рамках немедикаментозных гиполипидемических вмешательств. Исследовать гиполипидемические свойства, влияние на тромбоцитарный гемостаз диеты, обогащенной пектином, у больных ИМ в период ранней амбулаторной реабилитации.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных острым коронарным синдромом атерогенные дислипидемии сочетаются с наличием множественных факторов риска ИБС. В условиях реальной клинической практики достижение «целевых» уровней в процессе коррекции целого ряда модифицируемых нелипидных и липидных факторов риска представляет существенные трудности, лишь около 40% больных достигают уровня ХСЛПНП<100 мг/дл, что обусловливает целесообразность индивидуализированных программ активной многофакторной вторичной профилактики.

2. Гиполипидемическая терапия симвастатином и ловастатином больных, перенесших эпизод НС, в дозах, не превышающих соответственно 40 и 80 мг в сутки, даже при 6-месячном лечении сопровождается улучшением клинического течения ИБС - достоверно снижаются повторные случаи НС; кумулятивный показатель, учитывающий все коронарные случаи (смерть, ИМ, повторный эпизод НС).

3. У больных острым коронарным синдромом липидная структура мембран тромбоцитов, их агрегационная способность, внутриклеточные окислительные процессы, связаны с содержанием липидов, аполипопротеинов плазмы крови, при этом увеличение уровня ХС, ХСЛПНП, ТГ, апо В в плазме крови ассоциируется с нарушениями фосфолипидного состава, повышением внутриклеточного ХС и агрегации тромбоцитов, более высокий уровень ХСЛПВП, апо А - снижением ХС тромбоцитов, процессов ПОЛ и агрегации тромбоцитов. Взаимосвязь нарушений липидного спектра плазмы крови и тромбоцитарного гемостаза обусловливает их влияние на основные патогенетические механизмы обострения ИБС.

4. Раннее (в первые сутки госпитализации) назначение аторвастатина 2040 мг в сутки больным острым коронарным синдромом безопасно, сопровождается не только статистически значимым снижением содержания атерогенных липидов (ХС, ХСЛПНП, ТГ), но и способствует улучшению N0-продуцирующей функции эндотелия уже к 5 дню лечения. Суточная доза статина 40 мг по отношению к 20 мг повышает количество пациентов, достигающих «целевого» уровня ХСЛПНП.

Научная новизна исследования:

Впервые оценена эффективность поэтапных индивидуализированных многофакторных воздействий, направленных на устранение и коррекцию факторов риска у больных с дислипидемиями, перенесших ИМ. Показано, что дислипидемии у больных острым коронарным синдромом сочетаются с наличием множественных нелипидных модифицируемых факторов риска ИБС. В условиях сравнительного проспективного наблюдения больных в течение 1 года после перенесенного ИМ установлено, что активная многофакторная вторичная профилактика ИБС ассоциируется с улучшением клинического течения заболевания.

Впервые проведена комплексная оценка клинической эффективности и влиянии на долгосрочный прогноз статинов при коррекции гиперлипидемии у больных НС и ИМ без зубца Q. При этом выявлено, что даже относительно краткосрочное (6 месяцев) назначение данных препаратов сопровождается улучшением клинического течения ИБС.

Впервые у больных острым коронарным синдромом с подъемом и без подъема сегмента ST в динамике исследовались липидные и нелипидные (гшейотропные) эффекты статинов в отношении влияния на процессы ПОЛ и активность антиоксидантной системы в тромбоцитах, эндотелиальную дисфункцию и процессы воспаления.

Впервые в условиях проспективного 6-месячного наблюдения прослежена связь между уровнем липидов, липопротеидов плазмы крови и структурой мембран тромбоцитов, внутриклеточными окислительными процессами у больных острым коронарным синдромом с гиперхолестеринемией, перенесших эпизод НС, на фоне терапии симвастатином и ловастатином в дозах, не превышающих соответственно 40 и 80 мг в сутки (в среднем симвастатин -18.3+2.7 мг в сутки, ловастатин 41.3+5.2 мг в сутки). Выявлено, что достоверное снижение содержания атерогенных липидов и повышение ХСЛПВП на фоне терапии статинами сопровождается уменьшением процессов ПОЛ (МДА), увеличением активности ферментов антиоксидантной защиты (каталаза, СОД).

Установлено, что аторвастатин в средних дозах 20-40 мг в сутки снижает ХСЛПНП к 5, 15 и 30 дням соответственно на 24%, 37%, 43%. При этом значимое снижение ХС, ХСЛПНП, апо В происходит к 5-му, ТГ - к 15 дням лечения, существенных изменений ХСЛПВП, апо А1, ЛП (а) не выявлено в первые 30 дней лечения. Аторвастатин в дозе 40 мг в сутки в сравнении с 20 мг в сутки повышает частоту достижения «целевого» ХСЛПНП. Показано, что уровень СРБ в острой фазе обострений ИБС не связан с выраженностью дислипидемий, при «стабилизации» состояние его содержание положительно коррелирует с содержанием ТГ и отрицательно - с ХСЛПВП плазмы крови. В то же время установлено, что нарушение NO-продуцирующей функции эндотелия связано с выраженностью гиперхолестеринемии.

Раннее (в 1 сутки госпитализации) назначение аторвастатина 20-40 мг в сутки (в среднем 28+10 мг в сутки) соотносится с улучшением NO-продуцирующей функции эндотелия, которое становится значимым уже к 5-му дню лечения.

У больных острым коронарным синдромом аторвастатин, используе*мый в средних дозах, не оказывает существенного влияния на содержание СРБ в первые 30 дней лечения. Снижение содержания СРБ в рамках закономерной динамики при обострении ИБС не связано со степенью снижения атерогенных липидов на фоне терапии аторвастатином 20-40 мг в сутки в течение 30 дней.

Впервые дана оценка возможности применения и эффективности гиполипидемического эффекта растворимых пищевых волокон (пектина) в период ранней реабилитации больных, перенесших ИМ. Показано, что добавление в рацион питания растворимых пищевых волокон на фоне диетотерапии на этапе ранней амбулаторной реабилитации способствует снижению массы тела у больных с избыточной массой тела и ожирением, что, в свою очередь соотносится с существенным снижением содержания в плазме ХС, ТГ, ХСЛПНП. Показано, что снижение массы тела у больных ИМ с избыточной массой тела и ожирением сопровождается снижением АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и содержания МДА в тромбоцитах, увеличением содержания альфа-токоферола в тромбоцитах.

Практическая значимость:

Проведенное исследование подтвердило значимость тромбоцитарных и липидных нарушений у больных с обострением ИБС. Результаты скришшгового анализа уровня ХСЛПНП у больных с ОКС позволили оценить распространенность атерогенной дислипидемии, нуждающейся в медикаментозной коррекции.

Выявлена взаимосвязь дислипидемий и основных факторов риска у больных с обострением ИБС. Показано, что эффективность любого гиполипидемического вмешательства (в том числе лекарственного) может быть существенно увеличена в условиях многофакторных воздействий на модифицируемые факторы риска, что обусловливает социальную значимость и актуальность разработки методических подходов по проведению многофакторных реабилитационных программ, включающих активное выявление модифицируемых факторов риска, индивидуализированный подход и поэтапность проводимых мероприятий.

В то же время продемонстирирована крайне низкая эффективность «стандартных рекомендаций» по изменению образа жизни и лечению гиперхолестеринемии. Показано, что реальная клиническая практика сопряжена с существенными трудностями в достижении «целевого» ХСЛПНП - лишь около половины больных к концу года наблюдения достигают уровня ХСЛПНП < 100 мг/дл. Достижение существенного контроля модифицируемых факторов риска возможно только при условии активной непосредственной работы с пациентами в рамках индивидуализированных программ многофакторной вторичной профилактики ИБС.

Показана безопасность раннего, начиная с 1-х суток госпитализации, назначения средних доз аторвастатина (20-40 мг в сутки) при остром коронарном синдроме как с подъемом, так и без подъемов сегмента ST. Продемонстрирована возможность улучшения клинического течения обострений ИБС уже в первые 30 дней применения аторвастатина. Установлено, что снижение атерогенных липидов и липопротеинов, улучшение функции эндотелия отмечаются в ранние сроки (к 5 дню) лечения статином.

Выявлено, что раннее (в период стационарного лечения) назначение статинов больным с обострением ИБС не повышает существенно «приверженности» больных к последующему длительному лечению статинами, что в плане оптимизации дальнейшего ведения пациентов делает необходимым на амбулаторном этапе наблюдения более тщательный контроль за полнотой проводимой терапии.

В работе показана возможность эффективной коррекции статинами имеющихся при остром коронарном синдроме с гиперлипидемией тромбоцитарных нарушений, а назначение данных препаратов при использовании в комплексной терапии сопровождается улучшением клинического течения ИБС - достоверно снижаются повторные случаи НС; кумулятивный показатель, учитывающий все коронарные случаи (смерть, ИМ, повторный эпизод НС); увеличивается доля благоприятных исходов.

Гиполипидемическая диета, содержащая растворимые пищевые волокна, -пектин «Концентрат структурирующего пищевого» может быть рекомендована больным ИБС из расчета 1 мл/кг массы тела, при этом ее гипохолестеринемический эффект более выражен в случаях с сопутствующей избыточной массой тела и ожирением.

ВЫВОДЫ:

1. У подавляющего большинства больных (94%) с обострениями ИБС исходное содержание ХСЛПНП превышает рекомендуемый (<100 мг/дл) уровень, что диктует целесообразность гиполипидемических вмешательств в комплексной терапии пациентов с острым коронарным синдромом.

2. В условиях исследования, максимально приближенного к реальной клинической практике, «целевой» уровень ХСЛПНП к концу 1 года наблюдения удается достичь лишь у 44.3% больных, перенесших ИМ, что обусловливает необходимость проведения индивидуализированных программ активной многофакторной вторичной профилактики ИБС, выполнение которых ассоциируется с улучшением клинического течения ИБС.

3. Раннее назначение аторвастатина в первые сутки госпитализации в дозах 20-40 мг/сутки (в среднем 28+10 мг в сутки) больным ОКС сопровождается снижением ХСЛПНП к 5, 15 и 30 дням соответственно на 24%, 37% и 43% по отношению к исходным уровням. Статистически значимое снижение ХС, ХСЛПНП, аполипопротеина В происходит к 5-му дню лечения, ТГ - к 15-му дням лечения. При этом существенных изменений в содержании ХСЛПВП, апо А1, ЛП (а) в первые 30 дней лечения не регистрируется.

4. Увеличение суточной дозы аторвастатина до 40 мг/сутки в сравнении с дозой 20 мг/сутки сопровождается существенным повышением частоты достижения «целевого» уровня ХСЛПНП: 78.9% и 45.8% соответственно к 30 дню терапии.

5. Уровень СРБ в острой фазе обострений ИБС не связан с выраженностью атерогенных дислипидемий; в дальнейшем, по мере «стабилизации» состояния имеется положительная корреляционная связь с уровнем ТГ и отрицательная - с ХСЛПВП.

6. Аторвастатин, назначаемый в средних дозах 20-40 мг в сутки больным острым коронарным синдромом, не приводит к существенному снижению уровня СРБ в первые 30 дней лечения. Закономерная динамика СРБ как маркера воспалительного процесса при обострении ИБС не зависит от степени снижения атерогенных липидов (ХС, ХСЛПНП) на фоне гиполипидемической терапии.

7. У больных острым коронарным синдромом регистрируемые нарушения NO-продуцирующей функции эндотелия коррелируют с выраженностью гиперхолестеринемии. Раннее назначение аторвастатина даже в средних дозах 20-40 мг в сутки способствует улучшению нитроксидпродуцируюшей функции эндотелия, которое становится значимым уже к 5-му дню лечения.

8. Снижение уровня атерогенных липидов и достоверное повышение ХСЛПВП в плазме крови при лечении статинами на протяжении 6 месяцев сопровождается увеличением активности ферментов антиоксидантной системы

СОД, каталаза), уменьшением процессов ПОЛ в тромбоцитах, изменениями фосфолипидного состава мембран тромбоцитов (повышением доли легкоокисляемых ФЛ); снижением жесткости мембран тромбоцитов (уменьшение свободной фракции ХС тромбоцитов, нормализация соотношения СвХС/ФЛ).

9. Гиполипидемическая терапия статинами больных острым коронарным синдромом даже при 6-месячном лечении сопровождается улучшением клинического течения ИБС - достоверно снижаются повторные случаи НС; кумулятивный показатель, учитывающий все коронарные случаи (смерть, ИМ, повторный эпизод НС); увеличивается доля благоприятных исходов.

10. В совокупности с диетотерапией добавление в рацион питания больных ИБС растворимых пищевых волокон сопровождается умеренно выраженным гиполипидемическим эффектом, а у лиц с избыточной массой тела и ожирением - достоверным снижением массы тела за 3 недели применения цитрусового пектина. У больных, перенесших ИМ и имеющих избыточную массу тела и ожирение, снижение массы тела сопровождается статистически значимым снижением содержания в плазме крови ХС, ХСЛПНП, ТГ, степени АДФ-индуцированной агрегации, МДА, увеличением содержания альфа-токоферола в тромбоцитах.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Учитывая большую распространенность дислигшдемий, больным острым коронарным синдромом следует рекомендовать длительное применение статинов, использование которых в комплексной терапии улучшает прогноз и последующее клиническое течение заболевания.

2. Назначение статинов больным с обострениями ИБС безопасно при условии тщательной клинической оценки противопоказаний, исключения хронических заболеваний печени и мониторинга ферментов - ACT, АЛТ, креатинкиназы.

В качестве гиполипидемической терапии при ОКС с успехом могут использоваться ловастатии и симвастатии в дозах, не превышающих соответственно 80 и 40 мг в сутки (средние дозы 41.3+5.2 мг/сутки и 18.3+2.7 мг/сутки), а также аторвастатин в дозе 20-40 мг в сутки (в среднем 28+10 мг/сутки).

3. При проведении коррекции гиперлипидемии статинами статистически значимое снижение атерогенных липидов и повышение ХСЛПВП сопровождается благоприятными изменениями параметров тромбоцитарного гемостаза, что вносит существенный вклад в патогенетическое лечение ОКС.

4. Назначение средних доз аторвастатина (20-40 мг/день) соотносится с существенным снижением ХС, ХСЛПНП, улучшением NO-продуцирующей функции эндотелия уже к 5 суткам лечения статином.

5. Оценка изменений уровня СРБ под воздействием статинов у больных, перенесших эпизод обострения ИБС, требует последующего длительного лабораторного контроля в условиях амбулаторного наблюдения.

6. Раннее (в период госпитального лечения) назначение статинов больным с обострениями ИБС не повышает существенно «приверженности» больных к последующему длительному лечению статинами. Низкая «приверженность» больных к терапии статинами диктуют необходимость тщательного амбулаторного контроля за полнотой проводимой терапии.

7. Невысокая эффективность «стандартных рекомендаций» по изменению образа жизни и лечению гиперхолестеринемии делают целесообразным разработку индивидуализированных программ активного воздействия на модифицируемые факторы риска.