Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Гипоальфахолестеринемия и методы коррекции при ишемической болезни сердца



МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНА ХАРЬКОВСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

ЧЕРНЫШ О В ВЛАДИМИР АНАТОЛЬЕВИЧ

ГИПОАЛЬШОЛЕСТЕРИНЕМШ И МЕТОДЫ ЕЕ КОРРЕКЦИИ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

1^.00.06 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Харьков - 1992

Работа выполнена при Харьковском научно-исследовательском институте терапии МЗ Украины

Научный руководитель - доктор медицинских наук ВОЛКОВ В.И. Официальное оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

КОСШ И.Ф.

кандидат медицинских наук, доцент ШУСТЗАЛЬ Н.Ф.

Ведущая организация - Украинский НИИ кардиологии

им. акад. Н.Д.Стражеско

Защита состоится " "1992г. в .-^.^на заседании специализированного совета Д C88.23.0I при Харьковском медицинском институте / 310022, Харьков, пр. Ленина, 4 /.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Харьковского медицинского института.

Автореферат разослан 1992г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

Л.И.0ВЧАРЕНК0

I. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Акт^альность_темы. В настоящее время доказано существование факторов повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом (АС), среди которых сниженному уровню холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) в плазме -гипоальфахолестеринемии (ГАХС) отводится роль самостоятельного фактора риска (ФР) развития АС ( йоеззлег a.et al. ,1987). ГАХС вызвала большой интерес как самостоятельный ФР развития АС и ишемической болезни сердца (ИБС), так как именно при этих заболеваниях были найдены низкие уровни ХС ЛПВП в плазме, а в проспективных наблюде -ниях отмечено более частое появление новых случаев ИБС у лиц с пониженным содержанием в крови ЛПВП.

Работы последних лет, посвященные поиску взаимосвязи между прог-рессированием коронарного АС и динамикой белково-липидных компонентов липопротеидов (ЛП) крови свидетельствуют о высоком диагностическом и прогностическом значении ГАХС как ФР риска развития АС коронарных артерий и его клинического проявления - ИБС. Имеются сообщения (Аго A. ,3oima)callio S .et al. » 1986) о том, что у больных ИБС, в том числе с ангиографически документированным коронарным АС, уровень ХС ЛПВП в плазме крови ниже, чем при отсутствии ИБС. Причем отдельными авторами ( Нечаев A.C., Грацианский H.A. и соавт., 1989; Thomas в.et al. , I987;ichiro н. , 1967) обнаружено, что наиболее низкий уровень основного белкового компонента ЛПВП - апопротеина A-I (Ano-A-l) имеют больные с выраженным прогрессированием коронарного АС. Отсюда следует, что вопросы изучения места и роли ГАХС в клинической манифестации НЕС, возможна механизмов ее реализации в атерогенезе, а также разработка методов ее коррекции приобретают исключительное значение. И тем не менее, несмотря на то, что ГАХС является важным фактором, определяющим развитие, тяжесть клинических

проявлений и прогноз заболевания, возможности медикаментозной коррекции этого нарушения липидного обмена остаются весьма ограниченными. Это обстоятельство обусловлено не только определенным^вкла -дом генетических факторов, повышающих резистентность к терапии, но и отсутствием препаратов, обладающих выраженным положительном эффектом на содержание в плазме ХС ЛПЗП при его исходно низком уровне, а также недостаточной изученностью влияния и механизмов действия широко используемых в коррекции дислипопротеидемий (ДЛЯ) гиполипи-демических препаратов на уровень ХС ЛПВП.

чи _и с с л е д о ва ния. Целью настоящей работа явилось изучение клинического значения, возможных механизмов реализации ГАХС и разработка дифференцированных схем коррекции этого нарушения при ИБС. Исходя из цели работа,были поставлены следующие задачи:

1. Изучить особенности клинического течения ИБС при ГАХС.

2. Изучить роль ГАХС в реализации наследственной предрасположенности к ИБС. „

3. Изучить влияние медикаментозных методов коррекции ГАХС не только на показатели липидного обмена, но и на другие звенья атеро-генеза, а также на клиническое течение ИБС.

Изучить возможности генной терапии гипо-Апо-А-1 в эксперименте. 5. Разработать дифференцированные подходы к выбору лечения ГАХС у больных с различными клиническими проявлениями АС. Научная_новизна_]эаботы. в работе уточнена роль ГАХС в

реализации наследственной предрасположенности к ИБС; уточнены особенности клинического течения ИБС у больных с ГАХС; изучены возможности генной терапии ГАХС в эксперименте; изучено влияние медикаментозных методов коррекции ГАХС не только на показатели липидного обмена, но и на другие звенья атерогенеза (тромбоцитарный гемостаз,

систему вазоактивнах простаноидов,), а также клиническое течение ЙБС; разработаны дифференцированные подходи к выбору лечения ГАХС у больных с различными проявлениями коронарного АС.

. В программу первичной и вторичной профилактики ИБС необходимо включение рекомендаций по коррекции низких уровней ХС ЛПВП в плазме крови. При ГАХС, наряду со средствами, нормализующими уровень альфа-ХС показано применение дезагре-гантов. Разработана медикаментозные подходы к коррекции низких уровней ХС ЛПВП в плазме крови. Для коррекции ГАХС, сочетающейся с ги-пертриглицеридемией (ГТГ) предпочтение следует отдавать вапедрину, а в случаях "изолированной" ГАХС или при сочетании последней с ги-перхолестеринемией (ГХС) - препаратам из группа эссенциальных фос-фолипидов (ЭМ) - липостабилу и эссенциале. Первые результата по изучению возможности использования генной терапии АС не только подтверждают реальность данного метода лечения, но и могут явиться основой для развития нового направления в терапии некоторых наследственных и приобретенных генетических дефектов. Положвния^_выносимае_на_защиг£:

1. ГАХС имеет важное клиническое и прогностическое значение при ЙБС.

2. Существует зависимость между уровнем альфа-ХС у пробанда и распространенностью ИБС среди родственников I степени родства.

3. Неблагоприятное влияние ГАХС на течение ИЬС может частично опосредоваться через нарушения тромбоцигарного звена гемостаза.

4. Для коррекции ГАХС целесообразно использование вапедрина и липо-стабила, эффективность других препаратов ниже. Ап£обация_£аОоты. Основное положения диссертации доложена на

на/чно-практических конференциях Харьковского научно-исследовательского института терапии (1990,1991), заседаниях Харьковского научно-медицинского ооцества терапевтов Ц991Д992).

Результата проведенных исследований внедрены в практику лечебно-профилактических учреждений г.Харькова и области, Сумской области.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ. Объем_и_ст£^ктща_диссе£тации. Диссертация состоит из введения, I главы обзора литературы, II глав собственных наблюдений, заключения, выьЬдов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 112 работ отечественных и 183 работы иностранных авторов. Работа изложена на 196 страницах машинописи, иллюстрирована 21 таблицей и 13 рисунками.

2. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОД)! ИССЛЕДОВАНИЯ При выполнении работы обследовано 105 больных ИБС, находившихся на лечении в специализированном инфарктном отделении Харьковского НИИ терапии и 20 практически здоровых лиц в возрасте от 22 до 52 лет ^средний возраст 36,9 +2,2 лет), составивших контрольную группу. В число обследованных больных вошли 90 человек, страдающих стабильной стенокардией напряжения 1-1/ функциональных классов (Ж) и 15 больных с нестабильным течением заоолевания (3 больных с впервые возникшей стенокардией, I больной со спонтанной стенокардией, II больных с прогрессирующей стенокардией напряжения). В зависимости ' от яК стенокардии Сольные распределились следующим образом: I ¿К -9 человек (Ю;0, II М - 29 чел.^32,2%). III -М - 43 чел.(47,£$), I/ - 9 чел. С10%').

Среди обследованных больных ИБС было 102 мужчин (97,2?) и 3 женщин (2,6,?) в возрасте от 25 до 55 лет. Средний возраст обследованных составил 44,5 + 1,6 лет. Распределение больных по возрастным группам произведено в соответствии с классификацией, принятой на

Ленинградском (1962) и Международном (Киев, 1963) симпозиумах по вопросам геронтологии. Больные в возрасте от 16 до 30 лет составили 2,8% (3 чел.), от 30 до лег - 58,2% (ól чел.), от 45 до 59 лет - 33,3% (35 чел.) и от 60 до 74 лет - 5,7% (6 чел.). Во всех возрастных группах преобладали мужчины.

По данным анамнеза продолжительность заболевания у обследованных больных колебалась в пределах от полугода до 22 лет, в среднем составив 9,3 + 1,53 года. 44 (41,9!%) больных в возрасте от 31 до 56 лет (средний возраст 48,5 + 2,1 лет) перенесли инфаркт миокарда (М). Количество перенесенных инфарктов составило от I до 3-х. Давность последнего находилась в пределах от полугода до 13 лет (5,Ь7 +1,1 лет). 7 б из 44 больных (13,6$) в последующем сформировалась хроническая постинфарктная аневризма сердца. Соответственно классификации Н.Д.Стражеско и В.Х.Василенко у 45 (42,9/0 больных имелись признаки недостаточности кровообращения (НК) I стадии, у 33 (31,4$) больных - II-A стадии и у 2-х »Л,9/0 больных - II—Б стадии.

При анализе наличия ФР у обследованных лиц установлено, что ДЛП атерогенного типа встречается в Ы% случаев, что связано со специальным подбором больных. В зависимости ог генотипа ДЛЛ больнее распределились следующим образом: нормолипидемия - 20 чел.(19,i), "изолированная" ГАХС - 22 чел.(21/0, сочетание ГАХС с высоким уровнем триглицеридов (ТГ) плазмы - 14 чел.(13,3$), I/ тип ДЛП - 22 чел. (21<0, Па тип АЛП - 14 больных (13,3?0, Пб тип ДЛП - 13 чел.(12,410. Артериальная гипертония как один из важнейших гР АС обнаружена у 47 (44,4/0 больных. Среди вредных привычек наиболее часто встречалось курение - 55 чел.(52,4;0. Ожирением страдали 10 чел.(9,5£), неинсулинзависимым сахарн.1м диабетом - б больных (5,7'0, малоподвижный образ жизни вели 50 больных (57,1?).

В комплекс обследования больных были включены следующие методы:

1. Методом твердофазного иммуноферментного анализа определяли содержание в плазме Апо-А-1. Для постановки реакции использовали комплекс оборудования для иммуно;рерментного анализа фирма "glow " (Великобритания). Оптическую плотность измеряли при длине волны 492 нм на микрофотометре " Kultiskan " (часть комплекта).

2. Биохимическое исследование липидов включало определение в плазме общего ХС (ОХС), ТГ и ХС ЛПЗП ферментативным методом на автоанализаторе " Corona " (Швеция) с использованием наборов фирмы

" Boehringer Mannheim" Ч\2РГ - Австрия). Содержание ХС в составе липо-протеидов очень низкой плотности (ХС Ж10НП) рассчитывали по формуле: ХС JinOriil = ТГ/5; уровень ХС в поставе липопротеидов низкой плотности (ХС Л11НП) = ОХС - (ТГ/5 + ХС ЛПВП); холестериновый коэффициент атерогенности (КА) рассчитывали по формуле: КА = (ОХС - ХС ЛПВП)/ ХС ЛПВП. Фенотилирование ДЛЯ осуществляли по FredricJcson d.s.

3. Содержание стабильных метаболитов вазоактивных поостаноидов простациклина (ПГ^) и тромбоксана (Тх) (б-кето-ПГФ^ и Тх32 соответственно) определяли радиоиммунологическим методом с помощью наборов H-I525 Budapest,Hungary P.0.B0X7V.

Для характеристики тромбоцитарного ззена гемостаза пользовались оригинальной методикой люминесцентной микроскопии окрашенных акридиновым оранжевым тромбоцитов. Сущность метода заключается в том, что лизосомоподобные альфа-гранулы тромбоцитов активно накапливают флюоресцирующий краситель (акридиновый оранжевый). Для получения цитологических препаратов на обезжиренное предметное стекло наносили каплю взвеси фиксированных формалином тромбоцитов и готовили тонкий мазок. Препараты исследовали в затемненном поле зрения с использованием люминесцентного микроскопа "Люмма-2" в ультрафиолетовых л/чах при увеличении в 4СС раз. Выделяли следующие морро-^ункциональн-ю тиги трс.-юодитов: дискоциты, активирование клетки, дегран/лировав-

иие, агрегировавшие и гигантские (или мсга-тромбоцитл). Количественный анализ тромбоцитограммы производили путем подсчета клеток и агрегатов в 10-15 случайных полях зрения с помощью агрсгометра или гемоцитометра и выражали в процентном отношении.

Инструментальные методы исследования включали: пробу с дозированной физической нагрузкой, термографию, селективную коронарную ангиографию, рентгентелевидение органов грудной клетки.

Проба с дозированной физической физической нагрузкой проводилась на велоэргометре "Сименс-Злема" (Швеция) по методике ступенеобразно непрерывно нарастающей нагрузки. Оценивались следующие показатели: общий объем выполненной работы (ООВР), мощность пороговой нагрузки (ПН), двойное произведение (ДП) и прирост ДП.

Оценка состояния периферической микроциркуляции осуществлялась методом бесконтактной дистанционной термографии на тепловизоре "АГА-780" (Швеция) по общепринятой методике: исследование до физических упражнений с адаптацией больного в помещении в течение 15-20 минут при температуре воздуха в помещении + 22 + 1,0 0 С.

Селективная коронарная ангиография выполнялась по методу млиа-^апэч!967) в условиях специализированного сосудистого отделения Харьковского ШИ общей и неотложной хирургии Iзав.отделением - доктор медицинских наук,- профессор Володось Л.Н.).

Рентгентелевидение органов грудной клетки проводилось на рентген-аппарате СДР-750 (Венгрия) в 3-х стандартных и дополнительных проекциях с контрастированием пищевода. Исследовался малый круг кровообращения, оценивались морфологические и функциональные особенности сердца и крупных сосудов, после чего проводился поиск кальцифика-тов коронарных артерий, уточнялась их локализация и протяженность.

Математическая обработка результатов проводилась методом вариационной статистики. Достоверность различий определялась с помощью

Т-критерия Стьюдента.

97 (.92,4%) больным проводилась антиангинальная терапия нитратами пролонгированного действия и антагонистами кальция (АК) (как в виде монотерапии, так и в виде комбинации указанных средств). Так, нитраты пролонгированного действия в виде монотерапии получали 15 чел.(14,3$), АК - 22 чел.(21£), комбинированное лечение нитратами .и АК получали 60 (57,1$) больных. С учетом неблагоприятного влияния бета-адреноблокаторов на липиднай спектр плазмы последние назначались преимущественно больным с нормолипидемией (16 чел.) при недостаточной эффективности нитратов и АК.

Гиполипидемическая терапия проведена 89 (84,6$) больным с различными нарушениями липидного обмена. Гиполипидемическая терапия включала назначение следующих протлвоатеросклеротических средств: запед-рина - 27 больным, пасенина - 22 больным, эссенциале - 20 больным, липостабила - 20 больным. Как правило, гиполипидемические препараты назначались в качестве средств ионотерапии, лишь у больных с тяжелым течением заболевания (частые приступы стенокардии напряжения и покоя, прогрессирующая стенокардия напряжения) перерыва в лечении антиангинальными средствами не было.

РЕЗУЛЬТАТА ИССЛЕДОВАНИЯ При изучении состояния липидного обмена у больных ИБС молодого возраста (возраст обследованных от 27 до 44 лег, средний возраст 35,5 +• 2,75 лет) обнаружено, что характерным нарушением ;:ипидного обмена у молодых является снижение содержания в плазме основного белка ЛШЗП - Апо-А-I, причем, чем моложе обследуемая группа больных, тем больше удельный вес лиц с ГАХС. Так, частота встречаемости ГАХС у больных ИБС в возрасте от 36 до 40 лет (37,5 ¿ 2,Ь5 лет) составила 15,6%, в го время как у больных в возрасте от 41 до 44 лет (42,5 + 3,0 лет) ГАХС выявлена у 4,7^ обследованных.

Данные о взаимосвязи возрастных особенностей начала заболевания (по возрастным группам молодых больных) и его течения (наличие ИМ в анамнезе, возраст, в котором он развивается) с некоторши показателями липидного спектра плазмы позволяют заключить, что низкий уровень ХС ЛПВП и Апо-А-I у молодых больных является ФР развития ИМ, о чем свидетельствует устаноаленная прямая корреляционная зависимость между уровнем показателей и возрастом развития ИМ. В частности, в группе лиц в возрасте 27-35 лет (31,7 + 2,41 лет), страдающих ИБС, средний возраст, в котором развивался первый ИМ (29+1,0 лет) положительно коррелировал с содержанием в плазме Апо-А-1 (Г=0,449, р<0,05), а в группе больных в возрасте 35-40 лет (37,5+ 2,85 лет) возраст, в котором развивался первый ИМ (35,7 + 0,75 лет) находился в прямой зависимости от содержания в плазме ХС ЛПВП С Г =0,557, р<0,01).

Сопоставление особенностей клинического течения ИБС с частотой встречаемости нарушений липидного обмена у обследованных больных молодого возраста позволило установить, что частота встречаемости ГАХС среди больных с такой формой НЕС, как стенокардия напряжения возрастает по мере повышения тяжести клинических проявлений заболевания (от I к III &К). При нестабильном течении заболевания, в частности, у больных с впервые возникшей и спонтанной стенокардией среди нарушений липидного обмена преобладает ГАХС, а у больных с прогрессирующим течением заболевания - такие типы дЛП, как Па и сочетание ГАХС с ГТГ.

Данные по изучению особенностей функционального состояния системы кровообращения в сопоставлении с показателями липидного спектра плазмы крови свидетельствуют о том, что у больных ИБС в возрасте 36-40 лет (37,5 + 2,85 лет) с явной тенденцией к ГАХС существует связь между показателями липидного обмена и толерантностью к физи-

ческой нагрузке (£Н) (мощность ПН коррелирует с содержанием в плазме Апо-А-1, Г= С,534, р<0,05, а ООВР с ХС ЛПНП, Г=-0,472, р<0,05).

При изучении тромбоцитарного звена гемостаза у больных ИБС молодого возраста обнаружено, что морфо-функциональные свойства тромбоцитов находятся во взаимосвязи с клиническим течением заболевания и возрастом больного.

Показано, что ГАХС сопровождается усугублением нарушений тромбоцитарного звена гемостаза, характеризующихся повышением удельного количества активированных форм тромбоцитов в периферической крови. Установлена обратная корреляция ( Г=-0,522) между уровнем аль.ра-ХС и процентом активированных тромбоцитов. Содержание в плазме крови ХС ЛПВП у больных с ГАХС находилось в прямой зависимости с уровнем стабильного метаболита ПП2 б-кето-ПГФ^ ( Г=0,643). Наличие у больных ГАХС, сочетающейся с ГТГ характеризовалось более значимыми нарушениями простациклин-тромбоксановой система (повышением уровня ТхВ2 (р<0,001) и снижением б-кето-ПГ^^ (р <0,05) ). Плазменная концентрация ТхВ2 в рассматриваемой группе больных обратно коррелировала с уровнем Апо-А-1 ( Г=-0,487).

Результаты изучения мор^ро-^ункциональных свойств тромбоцитов у больных ИБС в зависимости от нарушений липидного обмена свидетельствуют о том, что наличие ДЛП у больных ИБС характеризуется Оолее выраженными изменениями функциональной активности тромбоцитов, повышением удельного веса патологических ¿орм и уменьшением полноценно функционирующих клеток - дисксцигов. У балыых с Пб типом ДШ1 обнаружена. наиболее четкая зависимость между показателями липидного обмена и функциональной активностью тромбоцитов (прямая корреляционная связь между процентным содержанием активированных тромбоцитов, уровнем ТГ плазмы ( Г=С,594) и ХС ЛПНП ( Г=С\635), дегранулировавших тромбоцитов и плазменной концентрацией ОХС ( Г=0,567), мега-тромбо-

цитов, уровнем общих ТГ ( г=0,45) и ХС ЛПНП С /"=0,601), агрегировавших форм тромбоцитов и содержанием в плазме ОХС ( г-0,573)). В рассматриваемой группе больных также установлена зависимость уровня проагреганта и вазоконстрикгора ГхА^ от показателей липидного обмена (прямая корреляция с плазменным уровнем ОХС ( /"=0,706) и ХС в составе ЛПНП ( =0,719).

Анализ клинико-генеалогических данных, собранных на 50 пробандов, больных ИБС и 211 родственников I степени родства (I с.р.), сведения о которых получены анамнестически при составлении родословных показал, что поражаемоеть родственников I с.р. атеросклерозом находится в определенной зависимости от характера нарушений липидного обмена у пробанда. Максимальное накопление случаев ИБС (с одинаковой частотой 23,3$) обнаружено в семьях пробандов с Па типом ДЛПдгене-тическая детерминация которого не вызывает сомнения), а также при сочетании ГТГ с ГАХС. У родственников пробандов с "изолированной" Г'АХС и сочетанием последней с ГТГ отмечено более частое развитие ИМ в сравнении с другими фенотипами ДЛП (частота случаев Ш составляла 9,4 + и,9 и 10,6 ¥ 0,5% соответственно).

; Анализ возрастных аспектов развития ИБС и ее исходов у родственников пробандов с ДЛП свидетельствует о том, что наличие у пробанда ГАХС, сочетающейся с ГТГ сопровождается более ранним развитием ИМ у родственников 1 с.р. и более высокой частотой смертельных исходов. Обнаружено также, что атеросклеротическое поражение сосудов нижних конечностей (АСНК) наиболее часто как у пробандов, так и их родственников встречается при Па и Пб типах ДЛП. Так, у пробандов с Па типом ДЛП частота анализируемого показателя составила 10,в то время как у родственников - У пробандов с Пб типом ДЛП и их

родственников частота встречаемости АСНК составляла соответственно 12,5 и 23,3%.

Клиническая картина церебрального АС преимущественно наблюдалась у родственников пробандов с Пб типом ДЛП (15,7 + 2,0$ случаев) и при сочетании ГАХС с ГТГ (12,5 + 1,6%), в этих же группах выявлено максимальное количество летальных исходов мозгового инсульта (МИ) (10,1 + 1,3 и 15,2 + 2,3% соответственно).

Выделены две группы лиц с повышенным риском развития коронарного АС. Первая группа была представлена непораженными ИБС сибсами пробандов, вторую группу риска составили дети пробандов. Рекуррентный риск развития ИБС для родственников пробандов с различными нарушениями липидного обмена распределился следующим образом: наиболее высокий - Па тип ДЛП и сочетание ГАХС с ГТГ (23,6 + 2,0 и 21,2 + 2,1% соответственно), затем - "изолированная" ГАХС (15,1 + 1,6%), на третьем месте - Пб и 1У типы ДЛП (14,8 + 1,4 и 14,2 + 2,6$ соответственно), на четвертом - нормолипидемия (8,4 + 1,4%). Наиболее высокий риск заболевания к 25-35 годам имели дети пробандов с ДЛП Пб и Па типов (10,3 + 1,2 и 8,72 + 2,4% соответственно).

3 настоящей работе проведен анализ влияния антиангинальной терапии АК ^кордафеном) на показатели липидного обмена, систему вазоак-тизных простаноидов, морфо-функциональные свойства тромбоцитов и клиническое течение заболевания у больных ИБС с ДЛП 1У типа,"изолированной" ГАХС и сочетанием последней с ГТГ (данные приведены в таб. I).

Назначение АК больным ИБС с ДЛП обеспечивало улучшение клинического течения заболевания, заключающегося в урежении приступов стенокардии как напряжения (с 5,3 + 0,7 до 2,6 + 0,6 раз в сутки, р< 0,01), так и покоя (с 2,5 + 0,8 до 0,84 + 0,23 раз в сутки, рс0,05), снижении суточной потребности в нитроглицерине (с 5,7 + 1,4 до 1,4 + 0,9 таблеток, р<0,05), повышении толерантности к № (увеличении ООВР к концу б недельного курса монотерапии на 56,6$ ( рсО,05),

Таблица I

Влияние монотерапии антагонистами кальция чКорда^еном) на показатели липидного обмена, систему уазоактивных ппостаноидов, тромбоцит-арный гемостаз и термопро^иль больных ИБС с ДЛЯ

Анализируемые

показатели \ До лечения

После лечения

Липидный обм^н С мг/дл): \ ОХС

ХС ЛПЗП Коэффициент атерогенности ТГ

ХС ЛПНП ^

ХС ЛПОНП Апо-А-1

Система вазоак-тивных простано-идов ^ пг/мл ): ТхВр

6-кето-ПГФтл ТхВ2/б-кет6-ПГ$1л

Морфо-функциональ-ные типы тромбоцитов { % ): Дискоциты активированные дегранулироваво'ие мега-тромбоциты агрегировавшие

Термопрофиль (°С):

Грудная клетка

справа

слева

Кисти

Стопы

245,9 41.1

+ 17,7 + 1,0

4,98 + 1.3 1«3,4 + 11« 168,1 + 9,6 36,7 7 2,8 102,9 " 8,0

250,2 + 9,6 74,8 + 5,0 ъМ + 0,4

253,7 + 14,4 42,6 + 1,2

4,68 + 1,0 176,2 + 12,5 173,9 + 10,3 35,2 7 2,2 106,7 +5,5

202,7 + 12,4 107.3 +8,9 1,68 + 0,3

С, и-З

>0,05

>0,05 >0,05 >0,05 >С,С5 >0,05

<0,01 < 0,01 <0,01

60,1 + 2.0 67,6 + I, ,7 <0, 01

11.2 + 1.1 6,9 + 1, ,3 <с, 05

8,5 + 1.3 14,9 + 1, ,6 <с, 01

5,7 + 1.6 2,5 + С, ,У >0, 05

14,5 + V- 1.5 8,1 I. ,4 <0, 01

32,4 £ 0,2 32,6 + 0, , 4 >0, 05

33,2 + 0.3 34,8 + о ,5 ■СО, 01

28,8 + С,2 30,2 + с! 4 <с. 01

27,8 + 0,3 29,7 о О', 4 <0, СО]

мощности ПН на 32,4? Ср-сО,05), величины Д1 - на 29,7^ (р-сС.О!)).

Положительный клинический эффект при назначении АК сопровождался улучшением функциональных свойств тромбоцитов, нормализацией показателей системы зазоактивных простаноидов. Так, динамика показателей тромбоцитограммы до и после лечения характеризовалась достоверным увеличением в периферической крови удельного количества полноценно функционирующих клеток - дискоцитов (р<0,01) преимущественно за счет достоверного снижения удельного содержания активиро-

Р

ванных (р<С,05) и агрегировавших форм кровяных пластинок (р<0,01). В ответ на разрушение тромбоцигарных агрегатов в крови возрастало удельное количество дегранулировавших форм тромооцитов (р<С,01) и отмечалась тенденция к снижению удельного содержания гигантских форм кровяных пластинок. Под влиянием проведенной терапии в плазме крови достоверно на 19$ (р<С,01) снизился уровень Тх32> на 43,4$ (р<0,01) повысилась конечная плазменная концентрация б-кето-ПГФ^, на 43,7$ (р<С,01) уменьшилось соотношение ТхВр / б-кето-ПГФ^.

АК не оказывали нормализующего влияния на показатели липидного обмена в течение б недельного курса терапии, но обладали выраженным положительным влиянием на показатели термопрофиля.

Гиполипидемическая терапия больных проводилась в направлении коррекции выявленных нарушений липидного обмена, способствующих развитию и прогрессированию АС. Изучалось влияние препаратов с гиполи-пидемическим действием (вапэдрина, липостабила, эссенциале, пасени-на.) на показатели липидного обмена, состояние системы вазоактивных простаноидов, тромбоцигарный гемостаз и клиническое течение заболевания у больных ИБС с ДЛП. В таб.2 приведена динамика показателей липидного обмена под влиянием гиполипидемической терапии указанными средствами. Обнаружено, что наиболее выраженное влияние на уровень ХС ЛПВП оказывает вапедрин, на втором месте по эффективности находится липостабил, на третьем - эссенциале. Пасенин не оказывает существенного влияния на содержание в плазме ХС ЛПВП.

Таблица 2

Сравнительная характеристика эффективности гиполипидеми-ческих препаратов

Препарат ___ Динамика показателей_липидного_обмена______

___"охс ~ тг_~ "хс:мг:::::хс щт™

ГГвапедрйн ~-4Гб$~~ -20,8$* -~бГ4$" + 10~Щ 2. Липостабил -16,85?* -6,1% ~ 24,1$* + 8,0$ * 3.Эссенциале -12,4$* -7,92 „ -17,2$* + 4,9$ 4.Пасенин________-7,7|___________________±-ЪМ____

* - различия достоверна, р<0,05 16

Результаты изучения эффектов нового противоатеросклеротического препарата вапедрин у болы-их ИБС с ДЛП позволяют заключить, что вапедрин является эффективным гиполипидемическим сродстьом с преимущественным гипотриглицеридемическим действием и нормализующим влиянием на содержание в плазме ХС ЖЗП. Указанные гиполипидемичес-кие эффекты вапедрина наиболее выретены у больных ЖС, фенотип ДЛП которых характеризуется сочетанием ГАХС с высоким уровнем ТГ плазмы. Концентрация плазменных ТГ к концу курса лечения препаратом в этой группе больных положительно коррелировала с их исходит уровнем С Г=0,804), а содержание в плазме ХС ЛПВП достоверно \.р<0,05) возросло на 9% Сс 37,6 + 0,8 мг/дл до 41,2 + 1,3 мг/дл).

Таблица 3

Влияние курсовой терапии вапедоином на троибоцитарный гемостаз, систему вазоактивных" просганоидов и показатели термопрофиля у больных ИБС с ДЛЯ

Анализируемые показатели

До лечения

После лечения

Морфо-функцио-нальные типы тромбоцитов (%):

Дискоциты

активированные

дегранулировавшие

агрегировавшие

нега-тромбоциты

Система вазоактивных пвостаноидов ^ пг/мл ):

ТхВ?

о-кето-ПГФ-м ТхВр/б-ке то-ПГ5 ^

Показатели термограммы С С ):

Грудная клетка

Кисти

Стопы

69,1 + 3,1 . 79,4 + 3,3 <0, 05

12,4 + 1,9 8,2 + П о и, С --С, ,05

8,4 + 1,1 4,9 + 0,4 <0, ,01

7,8 + 1.2 5,0 + 0,4 <0, 05

2,3 + 0,2 2,5 + 0,3 >0, 05

237,2 + 18,6 75,8 + 7,1 3,13 + 0,27

33,8 + 0,4 28,6 + 0,5 27,6 + 0,3

171 + 15,3 68,87 11,4 1,9* + 0,41

34,6 + 0,5 29,8 +0,4 30,4 + 0,35

<0,01 >0,05 <0,05

>0,05 >0,05 <0,001

Р

Изучение показателей тромбоцитограммы в динамике лечения вапед-рином (таб.3) показало, что коррекция некоторых морфо-функциональ-ных типов тромбоцитов может играть важную роль в реализации анти-атерооклеротического действия препарата. Отмечалось достоверное повышение удельного количества дискоцитов (р<0,01) прежде всего за счет уменьшения активированных (р<0,05), дегранулировавашх (р-со.ои и агрегировавших форм кровяных пластинок (р<0,05). Эти данные свидетельствуют об уменьшении процессов образования и усилении процессов растворения тромбоцитарных агрегатов.

Сопоставление результатов определения в плазме эндогенных прос-таноидов в динамике лечения вапедрином с антиангинальным эффектом и влиянием препарата на микроциркуляцию (таб.3) позволило прийти к заключению о том, что антиангинальный эффект терапии вапедрином, а также улучшение показателей термэпрофиля частично опосредованы воздействием препарата на систему вазоактивных простаноидов. В динамике терапии вапедрином наблюдалось достоверное на 27,9% (р<С,0и снижение уровня Тх и тенденция к увеличении содержания в плазме ПГ^. Соотношение ТхВ2/б-кето-ПГ$|сС, являющееся наиболее значимым показателем состояния системы вазоактивных простаноидов снизилось в 1,6 раза С на 38,6%, р<0,05). Отмечено достоверное повышение локальной температуры стоп (до лечения 27,8 + О,3°С, после лечения -30,4 + О,35°С, р<0,001). Так как исходная температура стоп была самая низкая, можно предположить, что препарат оказывает существенный эффект при наличии более выраженных изменений. В конце курса терапии вапедрином феномен "термоампутации" дистальных фаланг исчез у 5 из 9 больных (55,5%).

Ангиангинальное действие препарата проявилось в урежении среднего числа приступов стенокардии с 5,6 + 1,4 до 2,2 + 0,8 (р<0,05) раз в сутки, из них в покое - с 3,2 + 0,5 до 1,3 + С,б (р<0,05) раз

Значительно уменьшилась суточная потребность в нитроглицерине - с 6,2 + 1,7 до 2,0 + 1,2 таблеток (р<0,05), увеличилось расстояние, проходимое без боли с 250,5 + 63,6 до 6Е0,6 + 96,9 м (р<0,001), количество ступенек лестницы возросло с 10,2 + 3,3 до 22,4 + 4,6 (р<0,05).

При сравнении данных велоэргометрии, проводимой до и после курса лечения вапедрином обракали на себя внимание тенденция к повышению мощности ПН, ООВР и достоверное на 24,9/» (р<0,05) повышение величины ДП. Наиболее выраженное влияние на показатели велоэргомег-рической пробы препарат ок- ^-гвал в группе больных молодого возраста (до 40 лет), где отмечено достоверное повышение мощности ПН с 105,2 + 10,1 до 13?, 5 > 11,3 Вт (на 32,6$ , р<-С,05).

Следует отметить, что с целью коррекции нарушений тромбоцитарно-го звена гемостаза и улучшения периферической микроциркуляции ва-педрин целесообразно назначать .больным со стенокардией покоя.

Кз/чение влияния терапии эссенциальными фосфолипидами (Э^Л) на липидный спектр плазмы, тромо'оцитарный гемостаз и клиническое течение заболевания у больных КЬС с различным фенотипом ДЛП позволило установить, что препараты ЗФЛ эссенциале и липостабил обладают положительным клиническим эффектом, в основе которого, по-видимому, лежит нормализация морфо-функциональнлх свойств тромбоцитов и микроциркуляции. Так, по данным люминесцентной микроскопии, препарата ЗФЛ оказывают положительное влияние на тромбоцитарный гемостаз особенно при Пб типе ДЛП.

Анализ динамики показателей липидного обмена под влиянием терапии сМ свидетельствует о том, что гиполипидемический эффект эссенциале и липостабила у больнчх ИШ с ДЛП в значительной мере зависит от характера и степени исходных нарушений липидного обмена. Согласно данным таб.2, эссенциале и липостабил имеют сходный 'чгипохолесте-

ринемический) и отличительный (влияние на уровень ХС Ж13Н плазмы) эффекты. При ГАХС и ее сочетании с ГХС целесообразно назначение липостабила.

3 настоящей работе проведено изучение влияния нового гиполипи-демического препарата пасенин с преимущественным гипотриглицериде-мическим действием на показатели липидного обмена, систему вазоак-тивных простаноидов, морфо-функциональные свойства тромбоцитов у больных ИБС с 1У типом ДЛЯ в зависимости от возраста.

3 результате проведенных исследований установлено, что гиполипи-демическое действие пасеш-ша обусловлеь'о главным образом снижением ТГ и ХС ЛПОНП, причем ото действие препарата более выражено в сравнении с его гипохолестеринемическим эффектом (таб.2). Обнаружена четкая корреляция между степенью снижения уровня ТГ и исходной величиной этого показателя в плазме крови ч Г=0,567, р<0,05). Возрастные особенности гиполипидемической активности пасенина своди -лись к тому, что более выраженное действие препарат оказывает у лиц молодого возраста.

Таблица 4

Влияние курсовой терапии пасенином на тромбоцитарный гемостаз, систему вазоактивных простаноидов и показатели термопроц>иля у больных ИБС с ДЛП

Анализируемые показатели

До лечения

После лечения

Р

Морфо-функцио-нальные типы

_______________ ' и

тромбоцитов СЮ:

дискоцита

дегранулировавшие

мега-тромооцигы агрегировавшие

активированное

71,6 + 1,6

е,в + 1,2

83,2 +1,2 4,72 + 0,8 4,27 ? 0,4 2,18 +0,3 6,42 + 1,1

<0,001 <0,01 <0,05

Система вазоактив-

248,5 + 13,8 104,8 + 9,1 2,1 + 0,7

¿1}',2 + 0^3

Динамика показателей тромбоцитограммы (таб.4) свидетельствует о том, что лечение пасенином оказывает благоприятное действие на тромбоцитарное звено гемостаза, улучшая морфо-функциональные свойства тромбоцитов у больных ИБС с 1У типом ДЛП не зависимо от воз -раста.

Под влиянием терапии пасенином отмечено изменение уровня метаболита вазодилататора и дезагреганта простациклина (б-кето-ПГ!^) (повыстение на 71,9% , р<0,01Х таб.4).

Пасенин оказывает нормализующее влияние на микроциркуляцию, о чем свидетельствуют результаты термографического исследования (таб.4) в динамике курсового лечения препаратом (достоверное повышение локальной температуры кистей (рс0,001) и стоп (р<:0,05)).

Отсутствие эффекта от медикаментозной терапии при ГАХС у части больных может быть обусловлено "поломками" генов, контролирующих синтез Апо-А-1. В этом случае методом выбора является генная терапия. В настоящей работе проведено изучение влияния имплантированного в клетки печени гена апо-А-1 человека, входящего в состав ре-комбинантной молекулы ДНК на морфо-функциональные свойства тромбоцитов крыс с нормолипидемией различных возрастных групп.

; Результаты проведенных исследований позволяют заключить, что при имплантации гена апо-А-1 человека в суспензии липосом в печень животного по данным люминесцентной микроскопии наблюдается улучшение морфо-функциональных свойств тромбоцитов, заключающееся в увеличении удельного числа дискоцитов. Контрольное введение липосом в печень животным, согласно полученным данным, обусловливает активацию тромбоцитарного звена гемостаза, проявляющуюся в уменьшении процентного содержания дискоцитов (р<0,и01) и повышении активированных (р<и,ии и дегранулировавших (р<0,01) форм тромбоцитов.

Обнаружены возрастные особенности состояния тромбоцитарного зве-

на гемостаза и ответной реакции на введение ляпосои к имшгангаци» гена апо-А-1.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ

Полученные в работе данные, свидетельствующие о том, что ГАХС является характерным нарушением липидного обмена у молодых боль -ных ИБС и представляет собой Ф? развития ИМ в молодок возрасте, доказываат высокое диагностическое и прогностическое значение ГАХС как самостоятельного ФР коронарного АС и его клинического проявления - ИБС. Обнаруженная пряная зависимость между содержанием в плазме ХС ЛПВП и б-кето-ПГФ^ у больных с ГАХС, вероятно, объясняется прямым стимулирующим влиянием ЛПВП на простациклинсинтегаз-иую активность сосудистой стенки и установленным фактом о стабилизирующей роли основного белка ЛПВП - Апо-А-1 на простациклин С Яо^ег «..велгг «к, 1982; уш у.ег а1„ , 1988). Обнаруженная обратная зависимость между уровнем ХС ЛПВП и удельным количествен активированных громбо.цитов, наряду с увеличением удельного числа агрегировавших форм кровяных пластинок, объясняется тем, что снижение ХС-акцепторных свойств ЛПВП у больных с ГАХС способствует за -держке ХС в мембранах тромбоцитов, подавляет, тем самым, актив -ность аденилциклазы и в результате, усиливает динамические свойства тромбоцитов С УИвтрТ аХ. ,1987; БссрроГа А.е4 а1. ,1989).

Основываясь на полученных данных, можно предположить, что у больных ИБС с Пб типом ДЛЛ ГХС ускоряла завершение тромбоцитами реакции секреции и в сочетании с высоким уровнем ТГ в плазме способствовала активации тромбоцитов. Непосредственное влияние высоких уровней ОХС и ХС ЛПНП плазмы на тромбоциты усиливало тромбок-сансинтетазную активность последних, что подтверждалось выявленной прямой корреляцией между содержанием в плазме ТхВ2 и уровнями ОХС и ХС ЛПНП.

Полученные в ходе клинико-генеалогического анализа данные объясняется тем, что концентрация случаев заболевания в семьях может быть результатом нарушений метаболизма дипидов и ЛП плазмы крови, проявляющихся в виде гиперлипопротеидемий (Давиденкова Е.Ф.,Райков А.Н., Г989; Аэзиап Э. , 1989) и выражающихся в более ранних агерогенних сдвигах обмена веществ, раннем возникновении ИБС, МИ и более тяжелом их течении (Фомина Р.Ф., 1987; Аиог м.т, ,1990).

В результате поиска медикаментозных средств коррекции выявленных нарушений липидного обмена установлено, что антиатерогенные аффекты АН (кордафена) в большей степени реализовались через уменьшение процессов активации тромбоцитов, угнетение синтеза Тх, стимуляции синтеза ПГ^, что приводило к улучшению коронарного и периферического кровотока (улучшалось клиническое течение заболевания, отмечалась положительная динамика показателей термограммы).

Гиполипидемические эффекты вапедрина связаны с увеличением под влиянием препарата количества гиалуроновой кислоты в стенке артерии, что препятствует задержке ХС в составе ЛЛНП и ЛПОНП в сосудистой стенке, предупреждает прогрессиров&ние АС, оказывает благоприятное действие на клиническое течение ИБС (Анталоци 3., Иткина Л.Д., Чернецова Г.Б., 1990). Дезагрегационные эффекты вапедрина на тромбоциты, улучвение периферической микроциркуляции и клинического течения заболевания у больных ИБС с ДЛП, вероятно, связаны с прямым стимулирующим влиянием возросших к концу курса лечения уровней ЛПВП на синтез сосудистой стенкой ПГ^, а также снижением тром-боксансинтетазной активности тромбоцитов, по-видимому, связанной с изменением липидного состава их мембран в результате увеличения ХС-акцепторных свойств ЛПВП.

Гиполипидемические эффекты эссенциале и липостабила основаны на стимулировании отдельных ферментов липидного метаболизма в кро-

ви и сосудистой стенке, на удалении избытка ХС из плазматических мембран и ЛПНП путем увеличеиия ХС-акцепторных свойств ЛПВП Св1ип с .в .et а1., 1989; тМегу ¿г. ,1990). Нормализация морфо-фун-кциональных свойств тромбоцитов и периферической микроциркуляции, лежащие, вероятно, в основе положительного клинического эффекта ЗФЛ, скорее всего, обусловлены снижением тромбоксансинтетазной активности тромбоцитов в результате уменьшения в плазме ХС в составе атерогенных классов ЛП (ЛПНП и ЛПОНП).

В основе гиполипидемических эффектов пасенина лежит способность препарата снижать уровень ТГ и СЖ в плазме за счет уменьшения содержания последнего в атерогенных классах ЛП (ЛПНП и ЛПОНП). Нарастание концентрации в плазме 6-кето-ПГЗ?^, лежащее в основе дезагрегационного влияния препарата на тромбоциты и улучшения периферической микроциркуляции, возможно, обусловлено повышением активности простациклинсинтегазы за счет снижения содержания в плазме ХС ЛПОНП и ТГ, тормозящих, как известно, активность последней (Марков Х.М., 1989; ^Ъег в.ег а!.,1966). Снижение степени активации тромбоцитов (последняя происходила под влиянием исходно повышенных концентраций в плазме ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП), вероятно, обусловлено гиполипидемической активностью препарата.

Данные, полученное в ходе сравнительной оценки влияния липосом без гена апо-А-Г и с геном апо-А-1 на морфо-функциональные свойства тромбоцитов крыс свидетельствуют о том, что для интактшх крыс липосомы несли с собой своеобразную липидну» нагрузку. Вероятнее всего, липосомы первоначально снижали уровень ХС ЛПВП, о чем свидетельствуют результаты сравнения показателей тромбоцитограмш у интактных крыс с введенной в клетки печени суспензии липосом без гена апо-А-1 (достоверное уменьшение удельного числа дискоцитов в основном за счет увеличения активированных и дегранулировавших

форм тромбоцитов). Апобелок А-1, кодируемый имплантированным геном, по-видимому, увеличивал уровень ХС ЛПВП за счет связывания ХС, общее содержание которого, вероятно, повышалось на фоне липидной нагрузки липосомами.

ВЫВОДЫ

1. Характерным нарушением липидного обмена у молодых больных ИБС является снижение содержания в плазме основного белка ЛПВП -Апо-А-1, низкий уровень которого является ФР развития ИМ в молодом возрасте.

2. Реализация ГАХС как самостоятельного ФР развития АС может частично осуществляться через нарушения тромбоцитарного звена гемостаза и системы вазоактивных простаноидов, о чем свидетельствует выявленная корреляция между уровнем ХС ЛПВП, процентом активированных тромбоцитов С /*=-0,522) и уровнем стабильного метаболита ПГ1? 6-кето-ПГФ1(С ( Г =0,643).

3. Поражаемость родственников I о.р. АС находится в определенной зависимости от характера нарушений липидного обмена у пробан-да. Максимальное накопление случаев ИБС обнаружено в семьях про -бандов с ДЛП Па типа, а также при сочетании ГАХС с ГТГ. У родственников больных с ГАХС достоверно чаще встречается ИМ в молодом возрасте.

4. Нормализующее влияние препаратов группы ЗФЛ (эссенциале и липостабила) на показатели липидного обмена в значительной мере зависит от характера и степени исходных нарушений в липидном спектре плазмы крови. При ГХС, сочетающейся с ГАХС, более эффективным является липостабил.

5. Противоатеросклеротический препарат вапедрин, наряду с нормализующим влиянием на уровень ХС ЛПВП, обладает положительным клиническим эффектом, возможно, о.буоловленным благоприятным воздей-

ствием препарата на морфо-функциональные свойства тромбоцитов.

6. Новый гиполипидемический препарат пасенин обладает гипотри-глицеридемическим действием, оказывает положительное влияние на показатели тромбоцитарного звена гемостаза и термопрофиль.

7. В экспериментальных исследованиях на крысах показана возможность генотерапевтической коррекции ГАХС и связанных с ней нарушений морфо-функциональных свойств тромбоцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ.РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение уровня ХС ЛПВП является обязательным условием при обследовании больных ИБС, особенно лиц молодого возраста так как позволяет уточнить некоторые механизмы этиопатогенеза и предложить дифференцированные схемы первичной и вторичной профилактики.

2. Родственники больных с ГАХС нуждаются в обследовании с целью выявления доклинических и ранних клинических проявлений АО.

3. В схему лечения больных с ГАХС целесообразно включение препаратов, оказывающих положительное влияние на морфо-функциональные свойства тромбоцитов и систему вазоактивных простаноидов.

4. Выбор гиполипидемической терапии должен носить строго индивидуальный характер и основываться на изучении показателей липид-ного обмена. При ГАХС, сочетающейся с ГГГ рекомендуется назначение вапедрина, а при ГАХС, сочетавшейся с ГХС - липостабила.

5. Новый гиполипидемический препарат пасенин следует назначать лицам с ГТГ, сочетающейся с нарушениями микроциркуляции. Особенно эффективен препарат у больных молодого возраста.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАШШ ПО ТЕ® ДИССЕРТАЦИИ I. Вплив нових антисклеротичних препарат1в на обм1н липопроте1д1в

у хворих IXC молодого в1ку / ВЛ.Целуйко, В.А.Чернишов, О.В.Кантемир, С.Н.Гудков / Нейрогуморальн1 I терапевтичн1 аспекта г1-

пертон!чно! хвороби та коронарного атеросклерозу // Сб1рник

ХМ1. - 1992. - С. 62 - 64.

2. В.А.Чернашов, В.И.Целуйко, А.И.Ладнай. Влияние терапии вапедри-ном на морфо-функциональные свойства тромбоцитов у больных ИБС / Актуальные проблемы современной терапии // Сборник научных трудов Харьковского НИИ терапии. - 1992. - С. 53-56.

3. В.А.Чернашов, В.И.Целуйко. Регуляция экспрессии аполипопротеи-нов. Обзор литературы // Цитология и генетика. - 1991. - Т. 25, № 5. - С. 65 - 76.

4. В.А.Чернашов, В.И.Целуйко. Клинико-генеалогическая характеристика больных ишемической болезнью сердца с различными нарушениями липидного обмена // Кардиология. - 1992. - Т. 32, № 3. - С. 13 -17.

5. В.А.Чернашов. Генная регуляция аполипопротеина А-1 / Атеросклероз. Профилактика и лечение // Сборник научных трудов Харьковского медицинского института. - 1991. - С. 9 - 12.