Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Гидрокортизон и фуросемид в лечении бронхолегочной дисплазии у недоношенных новорожденных с низкой и экстремально низкой массой тела

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правах рукописи

ЧИЧАХОВ Дьулустан Анатольевич

ГИДРОКОРТИЗОН И ФУРОСЕМИД В ЛЕЧЕНИИ БРОНХОЛЁГОЧНОЙ ДИСПЛАЗИИ У НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЁННЫХ С НИЗКОЙ И ЭКСТРЕМАЛЬНО НИЗКОЙ

МАССОЙ ТЕЛА

14.00.37-анестсзиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ, 2005

Работа выполнена на кафедре анестезиологии, реаниматологии и неотложной педиатрии ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Росздрава

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор В.И.Гордеев

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор А.Н.Кондратьев

кандидат медицинских наук, доцент В.А.Любименко

Ведущее учреждение: ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская

медицинская академия последипломного образования» Росздрава

Зашита состоится 17 октября 2005г. в 10 часов на заседании Диссертационного совета Д 280.087.02 Санкт-Петербургской государственной педиатрической академии (194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская д.2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии (ул. Кантемировская д. 16)

Автореферат разослан 15 сентября 2005г.

Учёный секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

В.Г.Мазур

ilUttt

Актуальность проблемы. Первое описание бронхолёгочной дисплазии было опубликовано W. J. Northway et al. в 1967 году. В России проблема бронхолёгочной дисплазии (БЛД) привлекает внимание реаниматологов-неонатологов начиная с 80-х годов, однако, в литературе ей уделялось недостаточно внимания. БЛД была внесена в классификацию клинических форм бронхолёгочных заболеваний у детей, принятую на симпозиуме педиатров-пульмонологов в Москве в 1996 году.

Улучшение респираторных и неврологических исходов у детей, рожденных с малой и экстремально низкой массой тела, является одной из самых актуальных проблем неонатологии.

Частота БЛД варьирует в зависимости от гестационного возраста, массы тела, методов респираторной терапии, применяемых у детей.

Развитие технологии реанимационной помощи и интенсивной терапии в неонатологии привело к снижению частоты БЛД в 90-е годы. Но повышение выживаемости детей с низкой массой тела (1001-1500 г) и экстремально низкой массой тела (менее 1000 г) при рождении, имеющих большую частоту этого осложнения (23%) [D.Stevenson et al., 2001], обусловливает актуальность поиска дальнейших подходов к профилактике и лечению этой патологии.

Подходы к лечению больных детей с БЛД в разных клиниках отличаются, но используемые группы лекарств одинаковы. Общепринятых единых схем лечения БЛД нет. Публикаций, посвященных комплексному лечению бронхолёгочной дисплазии в отделениях неонатальной реанимации в России, нет. По данным зарубежных публикаций, удовлетворяющих критериям доказательной медицины, эффективность используемых препаратов признаётся неудовлетворительной или сомнительной [Doyle L., 2000].

Диуретики и бронхолитики оказывают кратковременный клинический эффект, не влияя на продолжительность кислородной зависимости. Стероидные гормоны вызывают серьезные побочные эффекты, однако, достижение положительного терапевтического действия не предсказуемо [Henry L. Halliday et al., 2000, Lex W. Doyle, et al., 2000,. Ng GYT, da Silva O., Ohlsson A., 2002]. Последние годы не увенчались большим прогрессом в лечении БЛД. Поскольку в патогенезе этой патологии воспаление играет ведущую роль, для ее лечения широко использовались кортикостероиды, главным образом, дексаметазон. Но недавно опубликованный мета-анализ показал, что полезные эффекты дексаметазона (уменьшение продолжительности искусственной вентиляции легких и зависимости от кислорода) кратковременны и не влияют на конечную летальность (до двух лет), а риск непосредственных и долгосрочных осложнений (детский церебральный паралич, задержка психомоторного развития) высок [Barrington, 2001]. Специалисты комитета плода и новорожденного Американской Академии педиатров и < ^чтптуг0 пспиаТРРЧ'"'К"Г"

»•ОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

общества сделали заключение, что рутинное применение системного дексаметазона для профилактики хронической патологии легких у детей с низкой массой тела при рождении не может быть рекомендовано [Pediatrics, 2002].

Необходимо исследование эффективности потенциально более безопасных парентерально вводимых стероидов. В качестве препаратов вероятного выбора называют гидрокортизон, бетаметазон и метилпреднизолон. Представляет интерес, также поиск минимально необходимой дозы. Возможно, более низкие, близкие к физиологическим, дозы, могут быть эффективны, вызывая меньшее число неблагоприятных эффектов [Watteiberg, 1999].

Есть надежды, что новая стратегия лечения БЛД будет основана на ° углубленном понимании механизмов воспаления и репараций легких [Rush М. G., 1992].

Отсутствие методики точного определения характера воспалительного процесса in situ в клинике, затрудняет патогенетическое обоснование назначения различных групп препаратов у больных с разными стадиями течения БЛД.

В основу концепции применения исследования бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛ), как диагностического метода положено то, что клетки лаважной жидкости довольно точно отражают клеточный состав респираторной ткани лёгких, мелких бронхов и бронхиол [Полосухин В.В. и др., 1995., James et al., 1992, Henderson, 1994].

В настоящее время разработана адекватная методика исследования БАЛ у больных с различными заболеваниями лёгких [Полосухин В.В. и др., 1995]. Но работ посвященных исследованию БАЛ у детей опубликовано очень мало, а описание методики исследования БАЛ у новорожденных, в доступной нам литературе не найдено.

Цель исследования. Улучшение респираторных и неврологических исходов у имеющих БЛД новорождённых с низкой и экстремально низкой массой тела при рождении (ЭНМТ) посредством выбора метода лекарственной терапии на основании показателей местной воспалительной реакции.

Задачи исследования.

1. Уточнить ассоциацию анте- и интранатальных факторов риска формирования БЛД у новорождённых с ЭНМТ.

2. Оценить эффективность гидрокортизона и фуросемида при симптоматической терапии тяжелой дыхательной недостаточности у вентиляторзависимых детей с риском формирования БЛД.

3. Оценить диагностическое значение изменений параметров БАЛ как показателя характера и стадии воспаления в лёгких детей с БЛД.

Научная новизна. Разработан и предложен альтернативный метод лечения гидрокортизоном тяжёлой дыхательной недостаточности у больных с угрозой развития БЛД.

Впервые использован метод исследования БАЛ для анализа эффективности лечения гидрокортизоном тяжёлой дыхательной недостаточности у новорождённых с ЭНМТ.

Доказано, что по сравнению с другими методами исследования, цитологическое исследование БАЛ имеет наибольшую диагностическую ценность для характеристики местной воспалительной реакции в лёгких при БЛД.

Доказано, что изменения в клеточной структуре БАЛ, в процессе течения БЛД, имеют стадийность.

Практическая значимость. Применение гидрокортизона позволило сократить среднюю длительность ИВЛ на 22,6% и снизить частоту БЛД и неблагоприятных неврологических исходов к возрасту 1 корригированного года жизни.

Внедрение в рутинную практику метода исследования БАЛ, позволяющего оценить стадию и характер воспаления в дистальных отделах, дало возможность более рационально выбрать содержание медикаментозной терапии.

Выявлено прогностическое значение уровня НСТ-теста альвеолярных макрофагов (AM) для оценки вероятности развития БЛД.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Применение фуросемида и гидрокортизона у больных с тяжёлой дыхательной недостаточностью и риском формирования БЛД улучшает газообмениые функции лёгких, сокращает продолжительность ИВЛ.

2. Динамика изменений цитологической картины БАЛ отражает характер и стадию местной воспалительной реакции у недоношенных новорождённых детей с формирующейся БЛД.

3. Исключение по данным анализа цитоза БАЛ инфекционного процесса, позволяет уточнить возможный характер медикаментозной терапии у вентиляторзависимых больных с формирующейся или реализовавшейся БЛД.

Личный вклад автора. Работа выполнена при соруководстве к.м.н., доцента Пулина A.M. Автором, совместно с доцентом Пулиным A.M., составлена программа исследования, разработаны протокол исследования и лечения больных, проведены осмотры больных (личное участие 80%), При исследовании БАЛ, автором проведена работа по подготовке мазков к подсчёту, работа с живыми культурами клеток (личное участие 100%), совместный подсчёт мазков (доля личного участия 30%). Статистическая обработка исследования проведена совместно с сотрудниками кафедры «Информатики и статистики в медицинских исследованиях» СПб МАЛО (доля личного участия 80%). Анализ, интерпретация, формулировка

выводов и практических рекомендаций, в основном, выполнены автором (доля личного участия 80%).

Внедрение в практику. Разработанные рекомендации применяются в повседневной практике работы отделения реанимации новорождённых ДГБ №17 им. Св. Николая Чудотворца г. Санкт-Петербурга.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации доложены на II съезде межрегиональной Ассоциации анестезиологов-реаниматологов северо-запада России (Архангельск, 2003); на IX Конгрессе педиатров России (Москва, 2003); на IV научно-практической конференции «Молодые учёные Якутии в стратегии устойчивого развития Российской Федерации» (Санкт-Петербург, 2004); на конференции памяти профессора Э.К.Цыбулькина «Э.К.Цыбулькин и развитие неотложной помощи детям» (Санкт-Петербург, 2004); на общеврачебной конференции в ДГБ №17 им. Св. Николая Чудотворца (Санкт-Петербург,2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Объём и структура диссертации. Диссертация написана на русском языке, изложена на 166 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав, посвященных результатам собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 62 таблицами, 45 рисунками и 8 микрофотографиями. Библиография включает 26 источников отечественной и 118 зарубежной литературы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

В настоящей работе проведён проспективный, когортный, частично рандомизированный клинико-лабораторный анализ лечения и обследование новорождённых детей на ИВЛ, проходивших лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии новорождённых ДГБ №17 им. Св. Николая Чудотворца г. Санкт-Петербурга (главный врач В.В.Левиз) с февраля 2002 г. по июль 2004 г. Под нашим наблюдением находилось 62 ребёнка с гестационным возрастом 27,6±0,4 недель (минимум 23, максимум 32), массой тела при рождёнии 1006,0^63,4 г. (минимум 500 г., максимум 1500 г.), длиной тела 30,4±1,1 см. (минимум 29, максимум 44 см.). Мальчиков было 37 (55,3%), девочек - 25 (44,7%). Все дети были включены в исследование в возрасте от 7 суток жизни, находились на ИВЛ и имели клинико-рентгенологическую картину СДР в первые сутки жизни. Из исследования были исключены дети, имеющие врождённые пороки развития ЦНС, лёгких и сердца (кроме ОАП); исключались также дети, у которых было диагностировано ВЖК Ш-1У степени.

Общая характеристика пациентов приведена в Таблице 1. По половому составу и средним показателям гестационного возраста и массы тела при рождёнии группы были сопоставимы. Все дети на момент включения в исследование получали адекватную терапию дыхательной недостаточности и антибактериальную терапию.

Таблица 1.

Основные характеристики клинических групп по проводимой симптоматической терапии тяжёлой дыхательной недостаточности

Показатели Группы

«Лазикс» «Солу-кортеф»

Количество, чел 30 32

Гестационный возраст, нед 28,4 ± 2,1 27,1+0,3

Масса тела при рождении, гр 1134,7±296,8 1025,2+44,0

Пол, муж / жен 18/12 17/15

Стероиды антенатально, чел 2 0

Сурфактант в роддоме, чел 28 17

Апгар на 1 мин; баллов 4,2+2,3 4,4±1,3

Апгар на 5 мин; баллов 5,1+2,6 5,7+1,04

Возраст при поступлении, час 64,7±12,5 51,6±13,4

Возраст к началу ИВЛ, час 4,6+0,7 4,3+0,2

Продолжительность ИВЛ, сут 19,0+2,58 47,0±7,2

Летальность, чел 3 1

Всего детей, чел 62

Примечание: данные приведены в средних величинах (М±ш).

С целью оценки клинической эффективности фуросемида и гидрокортизона для симптоматической терапии дыхательной недостаточности тяжёлой степени, все дети были разделены на 2 группы с 4 подгруппами:

Группа «Лазикс»- дети, получившие лечение диуретиком, где:

1. Исследуемая подгруппа - дети, получившие лечение фуросемидом в дозе 2мг/кг/сутки [Шабалов Н.П., 2000] - 16 человек.

2. Контрольная подгруппа - дети, в лечении которых не были использованы диуретики - 14 человек.

Группа «Солу-кортеф»- дети, получившие лечение гидрокортизоном,

где:

1. Исследуемая подгруппа - дети, получившие лечение парентеральным введением гидрокортизона сукцината согласно специально разработанному Протоколу - 18 человек.

2. Контрольная подгруппа, где включены дети, в лечении которых не использовался гидрокортизон - 14 человек.

Показаниями для назначения фуросемида были возраст более 7 суток жизни, ИВЛ с Й02>0,4 с последующим ростом потребности в респираторной поддержке.

Препарат гидрокортизона «Солу-кортеф» назначался при появлении следующих показаний: возраст ребёнка более 14 суток, потребность в ИВЛ с параметрами И0г>0,6, МАР>8 см.вод.ст., дыхательная недостаточность, резистентная к диуретику (фуросемиду). Противопоказаниями для назначения гидрокортизона служили: гемодинамическая нестабильность пациента, клиника пневмонии, нейтрофильный цитоз в БАЛ и другие признаки инфекции по данным клинико-лабораторного, бактериологического обследования. Гидрокортизон отменялся в случае прекращения ИВЛ, появления признаков инфекции, стойкой гипергликемии выше 11,1 ммоль/л в течение 12 часов, неэффективности лечения «Солу-кортефом» (нет снижения РЮг и МАР на ИВЛ более 5-7 дней).

Стартовая доза гидрокортизона составляла 5 мг/кг/сутки [Briegel 3. е1 а1., 1994, Аппапе Б. й а1., 2000] разделённых на 4 внутривенных введения через интервал 6 часов. Препарат разводился физиологическим раствором и вводился внутривенно, болюсно. Стартовая доза снижалась на 1 мг/кг/сутки каждые 3 дня, после достижения последней дозы 1 мг/кг/сутки (15 сутки терапии) курс лечения считался законченным и препарат отменялся, при этом прекращение ИВЛ считалось выполнением цели Протокола. Если лечение было приостановлено в связи с появлением противопоказаний, то после ликвидации последних, лечение было возобновлено с начальной стартовой дозы.

БАЛ-жидкость (БАЛЖ) собиралась у включенных в исследование детей еженедельно весь период нахождения на ИВЛ. В методике забора БАЛЖ учитывались рекомендации рабочей группы по БАЛ Европейского респираторного общества, а также работы отечественных авторов. Забор материала производился после санации интубационной трубки катетером соответствующего размера. Фракционно вводилась в лёгкие лаважная жидкость (0,9% раствор №С1 из расчёта 0,5 мл/кг) при проведении ИВЛ с последующим отсасыванием и сбором БАЛ в стерильные бакпечатки. При проведении процедуры проводился перкуссионный массаж грудной клетки и поворот головы в соответствии со стороной лаважа. Всего процедура забора повторялась по 2-3 раза с каждой стороны. Общее количество

БАЛЖ составляло около 1,5-2,0 мл. Осложнений и других нежелательных последствий забора БАЛЖ мы не наблюдали. Полученный материал сразу же помещался на лёд. В БАЛЖ определялся общий цитоз камерным методом. Отделение клеточной фракции проводилось на лабораторной центрифуге при 1500 об/мин в течение 10 мин. Из клеточной фракции готовился мазок, который окрашивается по Паппенгейму для подсчёта эндопульмональной цитограммы (ЭПЦ), которая включала эпителиальные клетки: мерцательный, метаплазированный, плоский; нейтрофилы: палочкоядерные, сегментоядерные; эозинофилы; моноциты; альвеолярные макрофаги и лимфоциты. Результат выражался в % при сплошном подсчёте не менее 300 клеток. В цитограмму не включались недифференцируемые клетки, клетки в скоплениях, погибшие клетки и эритроциты.

Для характеристики функциональной активности альвеолярных макрофагов они выделялись из общего пула клеток на градиенте перколла (1,078). Ставился спонтанный нитросиний тетразолиевый тест (НСТ-тест) альвеолярных макрофагов по методике Шишкиной с модификациями [Маянский Д.Н. и др., 1986]. Вся работа производилась в пластиковой посуде.

Основным методом респираторной помощи у всех детей была конвекционная перемежающаяся ИВЛ с использованием современных режимов контроля по давлению (Bear Cub™ 750, США), но 7 детей после поступления на отделение реанимации потребовали перевода на осцилляторную ВЧ ИВЛ (Sensor Medies 3100А, США). Применяемая для респираторной поддержки дыхательная аппаратура соответствовала современному стандарту (контроль температуры, влажности кислородно-воздушной смеси, давления и временных интервалов дыхательного цикла).

Всем детям проводилось лабораторно-инструментальное обследование, включающее постоянный кардио-респираторный мониторинг, определение газового состава капиллярной артериализированной крови, контроль концентрации глюкозы и электролитов плазмы крови. Биохимические исследования плазмы крови включали определение содержания общего белка, билирубина и его свободной фракции, СРБ, креатинина и мочевины. Клинический анализ крови с подсчётом количества тромбоцитов выполнялся в день поступления и далее через каждые три дня. Согласно принятой в отделении реанимации схемы бактериологического обследования больных проводились посевы крови, пупочных катетеров после их удаления, мокроты, желудочного содержимого и ликвора в случае проведения люмбальной пункции. Рентгенографическое исследование органов грудной полости проводили в день поступления, затем по показаниям с обязательным исследованием перед выпиской ребёнка домой.

Для диагностики БЛД и степени её тяжести были использованы клинико-рентгенологические критерии A.HJobe, E.Bancalari [Jobe А.Н., Bancalari E., 2001], включающие рентгенологические признаки стадий БЛД по Northway [Northway W.H.Jr. et al.,1967]. Для клинической оценки тяжести течения БЛД в возрасте 1 года учитывались методические рекомендации НИИ пульмонологии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова [Богданова А.В. и др., 2002].

Для характеристики потребности в респираторной поддержке определялись следующие параметры: фракция кислорода во вдыхаемой смеси (Fi02), среднее внутршрудное давление (MAP, см.вод.ст.), рассчитывались индекс оксигенации (IO=(MAP*Fi02*100)/Pa02, %) и альвеолярно-артериальный градиент по кислороду (AaD02=(760*Fi02-РаС02)-Ра02, мм.рт.ст.).

Проводилось ультразвуковое обследование головного мозга, сердца и магистральных сосудов. В группе «Солу-кортеф»: определяли величину отношения времени достижения пика пульс-Допплеровской кривой с меткой, стоящей в токе крови выходного отдела правого желудочка, ко времени изгнания правого желудочка ACT/RVET (Acceleration time / right ventricular ejection time) (в 0, 3, 7, 14 день от начала исполнения Протокола исследования и через 24 часа после экстубации), как показателя уровня давления в легочной артерии. Допплерэхокардиография осуществлялась на ультразвуковом сканере фирмы General Electric, США "Logiq 400 Pro Series". Показатель отношения AcT/RVET представляет собой величину отношения времени достижения пика пульс-Допплеровской кривой с меткой, стоящей в токе крови выходного отдела правого желудочка, ко времени изгнания правого желудочка. Время изгнания правого желудочка соответствует общей длительности пульс-Допплеровской кривой при регистрации отраженной скорости в токе крови выходного отдела правого желудочка. В норме величина этого отношения равна 0,35 и выше, что примерно соответствует давлению в легочной артерии, равному 20 мм.рт.ст. [Kosturacis D. et al., 1984]. Уровень отношения AcT/RVET=0,25 соответствует давлению в легочной артерии, равному 50 мм.рт.ст. Метод хорошо коррелирует с данными, полученными при катетеризации легочной артерии [Isobe М. et al., 1986, Kitabatake А., 1983].

Оценка неврологических исходов проводилась в корригированном возрасте 40 недель (доношенный новорождённый) и 90 недель (1 год жизни). Для характеристики неврологического статуса в возрасте 40 недель использована классификация перинатальных поражений нервной системы новорождённых российской Ассоциации специалистов перинатальной медицины [Классификация перинатальных поражений нервной системы новорождённых, 2000]. Для характеристики неврологических исходов в возрасте 90 недель использована балльная оценка по Л.Т.Журбе [Журба Л.Т., Мастюкова Е.А., 1981].

Статистическая обработка материала проведена с использованием метода корреляционного анализа и непараметрической статистики [Гланц С., 1998, Зайцев и др., 2003]. Для описания количественных и качественных характеристик исследования использованы эпидемиологические и биостатические величины [Fletcher R.H., 1992, Сидоренко Е.В.,1998]. Для стандартизации результатов статистических оценок, критические значения исследованных параметров выбирались на уровне доверительного интервала 95% (р<0,05). Полученные цифровые данные обработаны методом вариационной статистики и корреляционно-регрессионного анализа (критерий Пирсона; г) с помощью стандартных компьютерных программ (MatLab 6,0 для Windows Microsoft, Statistica 5,5 для Windows Microsoft).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Эпидемиология БЛД и клинико-анамнестические данные у включенных в исследование больных.

Для анализа и интерпретации полученных результатов, включенные в исследование дети, ретроспективно были разделены на две группы по наличию и степени тяжести в исходе БЛД (Табл.2). В группу «без БЛД» -включены дети с благоприятным респираторным исходом, а в группу «БЛД» - дети, имевшие БЛД.

Из 62 включенных в исследование детей, БЛД отмечена у 43 детей (69,3%). Наиболее часто БЛД встречалась у детей с гестационным возрастом 23-27 недель - у 27 детей из 31 (87%) и массой тела от 500 до 1000 грамм - у 29 детей из 35 (82,7%). БЛД среди мальчиков встречалась в 67,6% случаев (у 23 из 34 детей мужского пола), среди девочек 67,8% (у 19 из 28 детей женского пола).

Тяжёлая степень БЛД в группе детей с гестационным возрастом от 23 до 27 недель была у 13 человек (50%),а в группе с гестационным возрастом от 28 до 30 недель у 10 детей (71,4%). При распределении степени тяжести БЛД по массе тела при рождении: в группе детей с массой тела от 500 до 1000 грамм тяжёлая степень БЛД была у 13 детей (50%), в группе детей с массой тела от 1001 до 1500 грамм - у 11 детей (68,7%).

Проанализировав частоту, распространённость, тяжесть и исходы БЛД, мы установили, что эти показатели увеличиваются по мере увеличения времени нахождения на ИВЛ, наличия присоединившейся вторичной инфекции (г>0,7). Также установлена сильная связь с наличием в анамнезе у матери урогенитальной и гнойно-септической инфекции (г>0,8).

Патология беременности с угрозой риска гипоксии плода в нашем исследовании встречалась у 58% женщин, а поздние токсикозы у 75% матерей наших пациентов заканчивались экстренным родоразрешением на ранних сроках. В данной группе матерей хроническая урогенитальная

инфекция встречалась в 45,2% случаев, что сильно коррелировало с исходом тяжёлой дыхательной недостаточности в БЛД (г=0,99 при Р=0,05).

Таким образом, хроническая урогенитальная инфекция матери и постнатальные инфекции у новорождённых детей имеют значение в формировании БЛД.

Таблица 2.

Основные характеристики групп по клиническим исходам тяжёлой дыхательной недостаточности

Показатели Группы

без БЛД с БЛД

Количество, чел 20 42

Гестационный возраст, нед 28,7+0,4 27,2+0,2

Масса тела при рождении, гр 1189,6+66,6 1009±37,1

Пол, муж / женск 12/9 25/19

Стероиды антенатально, чел 1 1

Сурфактант в роддоме, чел 18 39

Апгар на 1 мин; баллов 4,4+0,5 3,2+0,4

Апгар на 5 мин; баллов 5,4±0,6 5,6+0,2

Возраст при поступлении, час 704±16,6 48,2± 10,0

Возраст к началу ИВЛ, час 4,5 ±0,2 4,5+0,1

Продолжительность ИВЛ, сут 17,6±0,4 53,9±13,2

Летальность, чел 1 3

Всего детей, чел 62

Примечание, данные приведены в средних величинах (М±т).

Терапия фуросемидом в группе «Лазикс» начиналась в среднем на 14 сутки жизни (минимум 10 суток, максимум 16 суток). С 17 суток жизни (через 4,2±1,3 дня от начала терапии) у 80% детей потребовалась коррекция гипокалиемии. Коррекция проводилась 7,5% раствором КС1 в составе суточной программы инфузионной терапии под контролем концентрации электролита в плазме крови 2 раза в сутки (900 и 1800).

Средняя длительность ИВЛ в исследуемой подгруппе составила 23,1 ±0,4 (минимум 21, максимум 28) суток. Средняя продолжительность ИВЛ в контрольной подгруппе составила 18,7±0,4 (минимум 18, максимум 20) дней. Более длительный срок ИВЛ в исследуемой подгруппе статистически достоверен (р=0,034).

Изменения индекса оксигенации в группе носили статистически достоверный характер. В первый день исследования Ю в исследуемой подгруппе был 6,8±1,4% (максимум 11,2, минимум 4,7); в контрольной подгруппе 4,7±3,8% (максимум 10,4, минимум 1,75). Разница в параметрах между подгруппами достоверна (р=0,018). На 3 сутки от начала терапии наблюдалось снижение уровня 10 в исследуемой подгруппе до 4,2±2,9% (минимум 2,95, максимум 9,5), которое коррелировало с назначением

фуросемида (г=0,45 при Р=0,05); в контрольной подгруппе показатель оставался на прежнем уровне - 4,8±3,8% (минимум 2,7, максимум 10,0). В день экстубации в среднем показатель в исследуемой подгруппе составил 3,55±0,8% (минимум 2,05, максимум 4,5), контрольной подгруппе -3,7±1,2% (минимум 2,35, максимум 5,5). Разницы выявить не удалось (рХ>,05).

Параметры ИВЛ имели одинаковую тенденцию к снижению в исследуемой и контрольной подгруппах. При статистическом анализе различий не обнаружено.

При исследовании гемодинамики достоверных изменений в подгруппах не было обнаружено.

Динамика изменений диуреза в исследуемой подгруппе носила статистически достоверный характер и высоко коррелировала в первые 3 дня терапии с назначением фуросемида (г=0,76 при Р=0,05). В исследуемой подгруппе в первый день терапии почасовой диурез составил 5,3±0,4 мл/кг/час (минимум 4,0, максимум 6,9), в контрольной подгруппе -б,8±0,6 мл/кг/час (минимум 2,3, максимум 12,0). В исследуемой подгруппе увеличение диуреза носило статистически достоверный характер и достигало максимума на 3 сутки терапии: 6,2±0,4 мл/кг/час (максимум 7,4, минимум 3,1). В контрольной подгруппе в этот день диурез составил 6,4±0,6 мл/кг/час (максимум 8,7, минимум 2,3). Дальнейшие колебания темпа почасового диуреза носили статистически недостоверный характер.

Достоверных изменений в водно-солевом обмене у подгруппы, пролеченной фуросемидом, мы не обнаружили.

В группе детей, получивших лечение фуросемидом в 7 случаях (43,8%) диагностировано БЛД лёгкой степени тяжести. Благоприятный респираторный исход был у 9 детей (56,2%). В контрольной подгруппе БЛД лёгкой степени была в 2 случаях (14,2%), средней степени - в 1 случае (7,1%). Благоприятный респираторный исход наступил у 11 детей (78,6%).

В возрасте 1 корригированного года жизни осмотрено 12 детей. Из них в обеих подгруппах по 1 ребёнку (8,3%) имели лёгкое течение БЛД. 10 детей не имели нарушений со стороны дыхательных путей. При неврологическом осмотре в обеих подгруппах не отмечено грубой неврологической патологии.

Терапия гидрокортизоном в группе «Солу-кортеф» начиналась в среднем на 28,0±2,9 сутки (максимум 51, минимум 14).

При этом, в 4 случаях (22,2%) лечение было прекращено в виду появления критериев отмены: 1 случай гипергликемии, и 3 случая появления гнойного характера мокроты. Других вероятных осложнений терапии глюкокортикоидами (гипокалиемия, системная гипертензия, симптомы ЯНЭК и сепсиса), не было зафиксировано. Во всех случаях лечение было возобновлено после исчезновения описанных симптомов и было успешно завершено.

В обеих подгруппах начальные параметры ИВЛ достоверно не отличались (р=0,6). В день включения в исследование статистической разницы уровня респираторной поддержки в подгруппах не обнаружено (р>0,05). Данные приведены в Таблице 3.

Средняя длительность ИВЛ составила в исследуемой подгруппе 40,2±0,8 суток (минимум 21, максимум 75 суток), а в контрольной подгруппе 53,4±1,2 дня (минимум 25, максимум 98 суток). В исследуемой подгруппе продолжительность потребности в ИВЛ была достоверно меньше (р=0,007). При корреляционном анализе связи сокращения длительности ИВЛ с назначением гидрокортизона получено наличие сильной положительной связи (г=0,87 при Р=0,05). У 100% детей экстубация в среднем наступила на 12 день выполнения Протокола. По сравнению с подгруппой контроля длительность ИВЛ была меньше на 22,6%.

Таблица 3.

Характеристика уровня респираторной поддержки в момент включения детей в группу «Солу-кортеф»

Параметр ИВЛ Подгруппы Р

исследуемая контрольная

КОг 0,78±0,1 0,72±0,05 0,5

КМ*) 11,7±3,5 7,45±44 0,12

Частота вдохов в мин 31,3±2,2 25,3+2,4 0,04

PIP, см.вод.ст. 17,911,3 18,5±1,0 0,3

MAP, см.вод.ст. 6,9+4,5 6,95±2,4 0,2

Всего детей 18 14

Данные приведены в средних значениях (М±т)

Фракционное содержание кислорода во вдыхаемой смеси перед началом исследования в исследуемой подгруппе в среднем составило 0,78±0,1 (минимально 0,4, максимально 1,0). В контрольной подгруппе содержание кислорода составило 0,72±0,05 (минимально 0,3, максимально 1,0). Разница в подгруппах статистически недостоверна (р=0,07). При динамическом наблюдении отмечена линейная тенденция к снижению фракционного содержания кислорода в смеси в динамике. Статистически значимое снижение содержания кислорода в дыхательной смеси в исследуемой подгруппе начиналось после 7 суток терапии гидрокортизоном (р=0,03). Колебания в контрольной подгруппе носили статистически недостоверный характер. На момент экстубации в исследуемой подгруппе фракционное содержание кислорода составило 0,4±0,03 (минимум 0,25, максимум 0,4); в контрольной подгруппе 0,42±0,1 (минимум 0,25, максимум 0,35). Разница между подгруппами недостоверна (р=0,09).

Альвеолярно-артериальный градиент по кислороду в группе «Солу-кортеф» на день начала терапии был достоверно выше в исследуемой подгруппе 400,6±36,5 мм. рт. ст. (минимум 367,4, максимум 455,3) против 300,7±46,7 мм.рт.ст. (минимум 256,8, максимум 387,6) в контрольной подгруппе (р=0,012). В исследуемой подгруппе на 6 день терапии отмечено статистически достоверное снижение показателя до уровня 314,4±0,35 мм.рт.ст. (минимум 287,5, максимум 328,4)(р=0,025). Перед экстубацией в исследуемой подгруппе альвеолярно-артериальный градиент по кислороду составил 280,5±26,3мм. рт. ст. (минимум 170,3, максимум 354,5); в контрольной подгруппе-220,4±30,5 мм.рт.ст. (минимум 170,3, максимум 271,4), разница между подгруппами недостоверна (р=0,2).

Изменения индекса оксигенации носили статистически достоверный характер. В первый день исследования среднее значение 10 в исследуемой подгруппе было 11,7±3,5% (минимум 7,5, максимум 14,0), в контрольной подгруппе - 7,45±4,5% (минимум 4,5, максимум 12,0), разница в подгруппах достоверна (р=0,012). Снижение индекса оксигенации в исследуемой подгруппе происходило до 5 суток жизни, когда индекс оксигенации составил в среднем 5,0±1,2% (минимум 4,5, максимум 7,5). Снижение коррелировало с началом терапии гидрокортизоном (г=0,65 при Р=0,05). Перед экстубацией в исследуемой подгруппе индекс составил 4,7±0,3% (минимум 3,7, максимум 6,5); в контрольной подгруппе-6,75±0,5% (минимум 3,5, максимум 8,5), разница в подгруппах недостоверна (р=0,1).

Среднее внутригрудное давление (MAP) имело тенденцию к снижению в исследуемой подгруппе весь период наблюдения. Перед началом терапии среднее значение MAP в исследуемой подгруппе составило 6,9±4,5 см. вод. ст. (максимум 17,2, минимум 3,2), в контрольной подгруппе - 6,95±2,4 см. вод. ст. (максимум 10,6, минимум 4,8). Разница в подгруппах недостоверна (р=0,1). Статистически достоверное снижение MAP в исследуемой подгруппе наступило с 3 суток терапии гидрокортизоном (р=0,04). В день экстубации в исследуемой подгруппе среднее значение MAP было 5,6±0,8 см. вод. ст. (максимум 8,2, минимум 4,8), в контрольной подгруппе - 6,8±1,2 см. вод. ст. (максимум 7,2, минимум 3,4). Разница в подгруппах статистически достоверна (р=0,034).

Среднее значение САД в день начала терапии гидрокортизоном в исследуемой подгруппе было достоверно выше, чем в контрольной подгруппе (р=0,034). Оно составило 45,4±2,5 мм. рт. ст. (максимум 49, минимум 40). В контрольной подгруппе среднее значение САД составило 36,1 ±2,3 мм. рт. ст. (максимум 41, минимум 34). До 9 суток от начала терапии в исследуемой подгруппе происходил линейный рост САД (г=0,52 при Р=0,05). Статистически достоверный рост САД в исследуемой подгруппе происходил на 3 сутки от начала терапии гидрокортизоном

(р=0,044) и составил 46,5±5,6 мм. рт. ст. (максимум 64, минимум 34). В исследуемой подгруппе статистически достоверное снижение среднего показателя САД отмечено на 10 сутки проведения терапии (р=0,046) и составило 48,6±6,4 мм. рт. ст. (максимум 54, минимум 43). В день окончания терапии средние значения САД в исследуемой подгруппе были достоверно ниже, чем в контрольной (р=0,034) и составили 45,1±5,4 мм. рт. ст. (максимум 55, минимум 30). В контрольной подгруппе в день окончания терапии средний показатель САД был 54,2±0,4 мм. рт. ст. (максимум 55, минимум 53).

При динамическом исследовании давления в лёгочной артерии у гидрокортизоновой подгруппы выявлено следующее: на момент начала терапии гидрокортизоном давление в лёгочной артерии (Рла) в среднем " составило 50,85±10,5 мм. рт. ст. (максимум 80, минимум 22); статистически достоверное (р=0,044) снижение Рла наступило начиная с 7 суток терапии - 42,75±1,2 мм. рт. ст. (максимум 44, минимум 41,5); на момент экстубации давление в среднем было 48,3±1,3 мм. рт. ст. (максимум 60,8, минимум 41,3); значение Рла на момент экстубации достоверно ниже, чем значение давления перед началом терапии (р=0,03).

Уровень глюкозы в крови у детей из исследуемой подгруппы на момент начала исследования составил 5,1±2,7 ммоль/л (максимум 10,7, минимум 2,8), в контрольной подгруппе показатель был на уровне 5,3±1,2 ммоль/л (максимум 7,8, минимум 3,5) (р=0,8). В контрольной подгруппе средний уровень глюкозы в крови имел линейную тенденцию к снижению и на момент экстубации составил 4,4±1,2 ммоль/л (максимум 8,6, минимум 3,2). В исследуемой подгруппе, начиная со вторых суток терапии гидрокортизоном, наблюдался статистически достоверный (р=0,033) рост уровня сахара в крови, достигнув максимума на 3 сутки терапии (7,1 ±1,2 ммоль/л; минимум-2,9, максимум-12,1) наблюдалось снижение параметра и на момент экстубации показатель составил в среднем 7,8±2,8 ммоль/л (максимум 10,5, минимум 6,5). Разница между уровнями глюкозы крови в исследуемых подгруппах на момент экстубации статистически достоверна (р=0,001).

Перед началом исследования концентрация плазмы крови в исследуемой подгруппе составила в среднем 130,05±2,5 ммоль/л (максимум 138,3, минимум 124,1); в контрольной подгруппе - 127,6±3,4 ммоль/л. Более высокое содержание натрия в плазме крови у детей исследуемой' подгруппы статистически достоверно (р=0,04). При динамическом наблюдении происходила нормализация показателя у детей, имевших гипонатриемию в обеих подгруппах. К моменту прекращения ИВЛ концентрация натрия в плазме крови составила: в исследуемой подгруппе 130,1±1,5 ммоль/л (максимум 133,5, минимум 128,2), в контрольной подгруппе - 130,0±1,3 ммоль/л (максимум 132,6, минимум 129,1). Статистической разницы в подгруппах не получено (р=0,7).

В первые 3 дня жизни гипонатриемия ниже 121,0 ммоль/л отмечена у 8 детей исследуемой подгруппы. У этих детей в течение 2 недель сохранялся уровень натрия плазмы крови ниже 130,0 ммоль/л. В ходе анализа фракционной экскреции натрия (FeNa) было выявлено различие в динамике этого показателя между больными с гипонатриемией и детьми с нормальным уровнем концентрации натрия плазмы крови.

У детей, имевших перед началом терапии гидрокортизоном гипонатриемию, FeNa составляла 3,7±1,1% (минимум 1,6, максимум 4,2). У больных с нормальными значениями концентрации натрия плазмы крови FeNa составила 1,2±0,4% (минимум 0,8, максимум 1,6). Разница между группами статистически достоверна (р=0,007). На 3 сутки от начала терапии у больных с гипонатриемией наблюдалось статистически достоверное снижение показателя-2,0±0,6% (минимум 1,4, максимум 3,8). В группе детей с нормальной концентрацией натрия в плазме крови наблюдалось статистически достоверное повышение показателя до 4,4±1,6% (максимум 5,8, минимум 2,6) (р<0,05). Перед окончанием терапии гидрокортизоном в показатель FeNa у детей с гипонатриемией составил 1,4±1,1% (минимум 0,8. максимум 2,4), в группе с нормонатриемией уровень экскреции достиг 1,2±0,5% (минимум 0,6, максимум 1,5). При статистическом анализе разницы между группами не выявлено (р=0,8).

Нормализация функции ионной помпы приводит к выходу натрия из клеток интерстиция и эпителия респираторного отдела лёгких. Это может служить возможным объяснением улучшения респираторных функций лёгких.

Отмечена следующая динамика средних значений общего цитоза БАЛ-жидкости: в исследуемой подгруппе перед началом терапии гидрокортизоном он составил 1,05±0,06х10б/мл (минимум 0,5х106/мл, максимум 1,8х106/мл), что было ниже, чем в контрольной подгруппе-8,85±3,2х106/мл (минимум 3,6х106/мл, максимум 12,3х106/мл). Различия достоверны (р=0,001). На 3 сутки от начала терапии гидрокортизоном в исследуемой подгруппе происходил рост числа среднего общего цитоза до 1,37±0,2х106/мл (минимум 0,88х106/мл, максимум 1,75х106/мл) (р=0,045). Перед экстубацией в исследуемой подгруппе показатель был равен 0,6±0,5х106/мл (максимум 1,5х106/мл, минимум 0,22x106/мл), в контрольной подгруппе средний уровень общего цитоза составил 1,3±0,6х106/мл (минимум 0,8x106/мл, максимум 1,8х106/мл). Разница значений статистически достоверна (р=0,048).

В динамике количества метаплазированного эпителия в БАЛ у больных группы «Солу-кортеф» имеются следующие закономерности: перед началом терапии в гидрокортизоновой подгруппе количество метаплазированного эпителия составило 50,1±2,3% (минимум 30,2, максимум 61,2), в контрольной подгруппе-30,2±2,5% (максимум 43,5,

минимум 22,0). Разница в подгруппах достоверна (р=0,035). На 3 сутки от начала терапии гидрокортизоном количество метаплазированного эпителия достоверно (р=0,022) снизилось и составило 25,3±0,6% (минимум 18,5, максимум 31,2). На момент экстубации в рабочей подгруппе количество метаплазированного эпителия составило 29,5±0,5% (минимум 15,3, максимум 46,3). В контрольной подгруппе количество метаплазированного эпителия составило 19,5±1,3% (минимум 12,3, максимум 37,5). Разница в подгруппах достоверна (р=0,028).

При анализе изменений количества нейтрофилов в БАЛ-жидкости у детей группы «Солу-кортеф» отмечено, что в день начала терапии в исследуемой подгруппе количество нейтрофилов БАЛ равнялось в среднем 15,2±2,3% (минимум 8,2, максимум 26,2), в контрольной подгруппе показатель составил 21,2±5,3% (максимум 32,5, минимум 1'8,5). Разница статистически достоверна (р=0,022). На 3 сутки терапии гидрокортизоном в исследуемой группе наблюдался статистически достоверный (р=0,035) рост количества нейтрофилов БАЛ: 50,2±2,3% (минимум 30,2, максимум 56,3). В день экстубации в среднем количество нейтрофилов в БАЛ у детей исследуемой подгруппы составило 34,5±2,3% (минимум 18,6, максимум 43,2), в контрольной группе 25,3±2,3% (максимум 32,5, минимум 18,9). Разница в подгруппах достоверна (р=0,031).

Параллельно исследовалась динамика лейкоцитов периферической крови. Содержание лейкоцитов периферической крови перед началом терапии гидрокортизоном в исследуемой подгруппе в среднем составило 12,7±3,2х109/л (минимум-6,4х109/л, максимум- 17,2x109/л). Колебания на вторые, третьи и седьмые сутки носили статистически недостоверный характер (р>0,05). В день прекращения ИВЛ количество лейкоцитов в периферической крови статистически достоверно (р=0,033) выросло до 16,2+2,8x10% (минимум-11,1х10'/л, максимум-20,2х10%). Нормализация показателей количества лейкоцитов периферической крови у 100% детей происходила на 7 сутки после отмены гидрокортизона.

При динамическом исследовании количества нейтрофилов в периферической крови выявлены следующие изменения: на момент начала терапии гидрокортизоном в исследуемой подгруппе количество нейтрофилов в периферической крови составило в среднем 31,7±2,7% (минимум-23, максимум-40); на вторые сутки терапии - 36,1±1,8% (максимум 38, минимум 28); на третьи сутки терапии произошёл статистически достоверный (р=0,04) рост числа нейтрофилов в крови до 43,6±13,6% (максимум 68, минимум 18); на седьмые сутки терапии показатель составил 41,8±9,9% (минимум 18, максимум 70); перед прекращением ИВЛ произошло статистически достоверное (р=0,038) снижение числа нейтрофилов в периферической крови-23,5±5,5% (минимум 18, максимум 29).

При изучении цитологической картины БАЛЖ в группе детей с БЛД на седьмые сутки жизни общий цитоз составил 2,9±0,7х106/мл и сохранялся на этом уровне до 28 суток жизни, когда наблюдалось статистически достоверное увеличение общего цитоза до 4,5±3,2х106/мл. Рост общего цитоза происходил за счёт увеличения количества нейтрофилов до 48,2±0,8% в ЭПЦ, что сопровождалось признаками пневмонии: появлением гнойного характера мокроты, рентгенографических признаков (инфильтрация, участки ателектазов), увеличением потребности в кислороде и необходимости в ужесточении параметров ИВЛ. В дальнейшем общий цитоз БАЛ линейно снижался и к моменту экстубации последнего ребёнка на 98 сутки ИВЛ составил 0,25x106/мл.

При анализе взаимосвязи увеличения нейтрофильного цитоза БАЛ выше 26,5% получена сильная связь с наличием клинико-рентгенологических признаков пневмонии (г=0,68 при Р=0,05). В это же время изменения в периферической крови носили не воспалительный характер: содержание лейкоцитов в среднем было 10,2±0,6х109/л, нейтрофилов - 20,1 ±1,2%. Воспалительные изменения в крови проявлялись с задержкой в 5-7 суток, когда увеличение содержания лейкоцитов и нейтрофилов периферической крови носило статистически достоверный характер.

При статистическом анализе нейтрофилёза БАЛ-жидкости с другими клиническими проявлениями дыхательной недостаточности получена высокая значимая связь с бронхообструктивным синдромом (при значении нейтрофилёза БАЛ выше 30% значения критерия г были выше 0,6 для Р=0,05; прогностическая ценность составила 51,5%).

Динамическое исследование количества центральных регуляторных клеток воспаления - АМ, выявило низкие значения НСТ-позитивных макрофагов на 7 сутки жизни в группе детей, которые в последующем развили БЛД (в среднем 35,8±1,2%), что было достоверно ниже, чем в контрольной группе. Показатель НСТ-теста ниже 40% на 7 сутки жизни статистически достоверно коррелировал с развитием БЛД в последующем (1=0,78 при Р=0,05; прогностическая ценность составила 69,5%).

Число АМ на 7 сутки жизни в группе детей с БЛД составило 11,2±1,6%. Снижение количества АМ происходило с 8 недели ИВЛ, минимальное значение приходилось на 10 неделю - 2,0±1,8%. В дальнейшем происходил рост числа АМ, в конце ИВЛ в группе детей с БЛД их количество составило 25,0±1,6%.

Снижение количества АМ сопровождалось увеличением количества свободных моноцитов в БАЛ: увеличение наблюдалось с 9 недели ИВЛ -7,4±3,4%, при восстановлении количества АМ наблюдалось снижение числа моноцитов до 0,6±0,1%, после 77 суток жизни пациентов они не обнаруживались.

На протяжении всего времени наблюдения, количество метаплазированного эпителия подвергалось значительным изменениям: в день включения детей в исследование количество метаплазированного эпителия было 14,7±3,4%, с продолжением ИВЛ наблюдался статистически достоверный рост количества метаплазированного эпителия. Этот процесс достигал максимума в конце периода нахождения на ИВЛ в 45,3±0,6%. Установлена сильная взаимосвязь с длительностью ИВЛ и количеством метаплазированного эпителия в БАЛ (г=0,76 при Р=0,05). Такая же динамика отмечена в содержании клеток плоского эпителия в БАЛ. В момент включения в исследование их количество достигало 0,8±0,3%. Прирост наблюдался с 42 суток ИВЛ (3,2±1,9%), максимум приходился на 77 сутки ИВЛ - 21,1 ±0,3%.

При бактериоскопии клеточного осадка БАЛ у всех включенных в исследование детей удалось выявить наличие бактерий в 80% случаев. Идентифицировано наличие грамположительных кокков в 53% случаев, в 18% случаев грамотрицательной флоры и в 29% случаев смешанной флоры. При этом высеваемость составила 56%. Из положительных высевов в 52,7% высеяна грамположительная флора, в 38,5% грамотрицательная флора, в 7,4% смешанная флора и в 1,4% случаев выделены грибы рода Candida. Из грамположительной флоры в 60,6% случае высевался эпидермальный стафилококк, в 18% случаев - золотистый стафилококк. Из грамнегативной флоры: в 32,6% случаев высевалась Klebsiella pneumoniae, в 25,0% - Enterobacter faecalis. Из смешанной флоры наиболее часто (в 30%) встречалась ассоциация Enterobacter cloacae+Staphylococcus aureus. При статистическом анализе связи нейтрофилёза БАЛ выше 30% и наличия бактерий при бактериоскопии получена сильная положительная связь (г=0,63 при Р=0,05).

По нашему мнению, низкая высеваемость микроорганизмов может быть связана с временным фактором, с продолжающимся действием микробицидных факторов мокроты и остаточных концентраций антибиотиков в ней. Это подтверждает значение бактериоскопии как метода экстренной диагностики этиологии инфекционного процесса.

При исследовании респираторных исходов в возрасте 1 корригированного года жизни отмечено, что в группе детей, получивших курс гидрокортизона, наблюдается статистически достоверно низкое количество детей с протеканием БЛД тяжёлой и средней степени тяжести по сравнению с контрольной подгруппой. Лёгкое течение БЛД было диагностировано в 15 случаях из 18 против 9 случаев из 14 в контрольной подгруппе, течение БЛД средней тяжести было в 2 случаях против 3 случаев в контрольной. Тяжёлое течение БЛД в исследуемой подгруппе диагностировано в 1 случае, в контрольной в 2 случаях. При неврологическом осмотре грубая неврологическая патология (ДЦП, грубая

ЗПМР) имеет место в исследуемой подгруппе в 3 случаях, в контрольной в 5 случаях (разница недостоверна; р>0,1).

выводы

1. Внутриутробное инфицирование и постнатальные инфекции, как факторы риска развития БЛД у недоношенных детей с ЭНМТ, имеют существенное значение.

2. Использование курса фуросемида на второй неделе жизни у недоношенных детей с ЭНМТ и тяжёлой дыхательной недостаточностью позволяет улучшить оксигенацию, при этом системное диуретическое действие препарата сохраняется только в течение 5 суток, а положительные эффекты на функцию лёгких сохраняются до окончания курса.

3. Использование внутривенного курса гидрокортизона позволяет снизить частоту и тяжесть течения БЛД без увеличения частоты непосредственных и отдалённых осложнений.

4. Метод исследования БАЛ-жидкости у новорождённых с ЭНМТ является информативным методом контроля воспалительной реакции в лёгких.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Курс фуросемида в дозе 2мг/кг/сутки у недоношенных детей, остающихся вентиляторзависимыми более 7 суток жизни, является методом выбора для улучшения газообменных функций лёгких.

2. Применение гидрокортизона в дозе 5 мг/кг/сутки снижающимся курсом (снижение дозы на 1 мг/кг каждые 3 дня) является эффективным методом лечения тяжёлой дыхательной недостаточности у детей с низкой и экстремально низкой массой тела старше 14 суток жизни.

3. Влияние курсов на неврологическое и интеллектуальное развитие пациентов требует дальнейшего катамнестического наблюдения и изучения в когортных исследованиях.

4. Применение метода исследования БАЛ-жидкости у новорождённых, требующих проведения ИВЛ, позволяет объективно оценить воспалительный процесс в лёгких пациента.

5. Определение уровня спонтанного НСТ-теста АМ у детей с низкой и экстремально низкой массой тела на первой неделе жизни имеет прогностическую ценность для респираторного исхода.

6. Метод бактериоскопии по Граму клеточного осадка БАЛ может быть полезен для экспресс-диагностики бактериального воспаления.

7. При интерпретации ЭПЦ общий цитоз более 2,6x106/мл вероятно свидетельствует об альтеративной фазе воспаления; нейтрофилёз более 26% о бактериальном воспалении; увеличение содержания метаплазированного эпителия выше 45% - о пролиферативной стадии

воспаления; о дисплазии эпителия респираторного тракта свидетельствует количество плоского эпителия более 21%.

8. При проведении анализа ЭПЦ следует учитывать, что отсутствие АМ в мазке может свидетельствовать о несоблюдении техники забора БАЛ (отсутствие альвеолярного компонента).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Чичахов Д.А. Перспективы использования анализа БАЛ-жидкости для оценки эффективности терапии БЛД. /Д.А.Чичахов, A.M. Пулин//Сборник докладов и тезисов II съезда межрегиональной Ассоциации общественных объединений анестезиологов-реаниматологов Северо-запада России.-Архангельск.-2003.-С.225-226.

2. Чичахов Д.А. К методике исследования БАЛ-жидкости у новорождённых. /Д.А.Чичахов, A.M. Пулин//Материалы II российского Конгресса педиатрической анестезиологии и интенсивной терапии.-М.-2003.-С.308-309.

3. Чичахов Д.А. Характеристика эндопульмональной цитограммы у новорождённых с БЛД. /Д.А.Чичахов, А.М. Пулин// Материалы II российского Конгресса педиатрической анестезиологии и интенсивной терапии.-М.-2003 .-С.309-310.

4. Чичахов Д.А. Выделение альвеолярных макрофагов из бронхоальвеолярной лаважной жидкости у новорождённых на градиенте перколла. /Чичахов Д.А.,Пулин А.М.//Материалы IX Конгресса педиатров России.-М.-2003.-С.313-314.

5. Чичахов Д.А. Актуальные проблемы лечения бронхолёгочной дисплазии в периоде новорождённое™. /Д.А.Чичахов, А.М.Пулин, В.И.Гордеев//Материалы IV научно-практической конференции «Молодые учёные Якутии в стратегии устойчивого развития Российской Федерации».-СПб.-2004.-С.317-319.

6. Чичахов Д.А. Транспорт ионов в клетках эпителия дыхательных путей: лекарственная терапия при бронхолёгочной дисплазии. /Д.А.Чичахов, А.М.Пулин, В.И.Гордеев// Материалы IV научно-практической конференции «Молодые учёные Якутии в стратегии устойчивого развития Российской Федерации».-СПб.-2004.-С.71-73.

7. Чичахов Д.А. Диуретическая терапия при БЛД у недоношенных новорождённых на ИВЛ. /Д.А.Чичахов, А.М.Пулин, В.И.Гордеев// Материалы конференции «Э.К.Цыбулькин и развитие неотложной помощи детям».-СПб.-2004.-С.53.

8. Чичахов Д.А. Содержание липидов в альвеолярных макрофагах у недоношенных детей на ИВЛ. /Д.А.Чичахов, А.М.Пулин, В.И.Гордеев// Материалы конференции «Э.К.Цыбулькин и развитие неотложной помощи детям».-СПб.-2004.-С.54.

9. Chichahov D. Can activity of the nitrobluetetrazolium test (NBT-test) of lung alveolar macrophages (LAM) predict respiratory outcome in babies with low and extremely low birth weight? // European Respiratory Society annual congress.-Abstracts.-Copenhagen, 17-21 September, 2005.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AaD02 - (Alveolar-arterial oxygen gradient) артериально-альвеолярный градиент по кислороду

FeNa - (Fraction natrium excretion) фракционная экскреция натрия Fi02 - (inspiratory oxygen fraction) фракционное содержание кислорода

10 - (Index oxygenation) индекс оксигенации MAP - (Mean airway pressure) среднее внутригрудное давление PaC02 - (arterial carbon dioxide tension) парциальное напряжение углекислого газа

Ра02 — (arterial oxygen tension) парциальное напряжение кислорода

AM - альвеолярный макрофаг

БАЛ - бронхоальвеолярный лаваж

БАЛЖ - бронхоальвеолярная лаважная жидкость

БЛД - бронхолёгочная дисплазия

ВЖК - внутрижелудочковое кровоизлияние

ВЧ ИВЛ - высокочастотная искусственная вентиляция лёгких

ИВЛ - искусственная вентиляция лёгких

НСТ - нитросиний тетразолий

ОАП - открытый артериальный проток

Рла - давление на лёгочной артерии

САД - среднее артериальное давление

СДР - синдром дыхательных расстройств

с-НСТ - спонтанный НСТ-тест

СРБ - С реактивный белок

ЦНС - центральная нервная система

ЭНМТ - экстремально низкая масса тела

ЭПЦ - эндопульмональная цитограмма

ЯНЭК - язвенно-некротический энтероколит

Лицензия № 020383 от 14 апреля 1998 г.

Подписано в печать М4в.2005. Ф-т 60x84'/|6. Бумага офсетная. Гарнитура Тайме. Объем 1,0 п. л. Тираж 100 экз. Зак. № ¿0

Издание ГПМА, 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., д. 2. Отпечатано в ЦМТ СПбГПМА.

»16742

РНБ Русский фонд

2006-4 11280

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Первое описание бронхолйточной дксплазнн было опубликовано ЫогИтау й а! в 1967 году, В России проблема броннолёгочной днсплазнк (БЛД) привлекает внимание реаннматологов-нсоиатолопов начиная с 80-х годов, однако, в литературе ей уделялось недостаточно внимания. БЛД была внесена в классификацию клинических форм бронхолйгочных заболеваний у детей, пришлую на симпозиуме педиатров-пульмонологов в Москве в ]99<6 году.

Улучшение респираторных и неврологических неходов у детей, рождённых с малой и экстремально низкой массой тела, является одной из самых актуальных проблем неонатологнн.

Частота БЛД варьирует в зависимости от гсстацнонного возраста, массы тела, методов респираторной терапии, применяемых у детей,

Наиболее велико значение глубокой незрелости лёгкнх и организма в целом н это подтверждается тем, что у детей, родившихся с массой тела <500 гр. отмечается самая высокая частота БЛД- 78,8% [0£ам-а, 1998].

Развитие технологии реанимационной помощи и интенсивной терапии в неонатологнн привело к снижению частоты БЛД в 90-е годы, Но повышение выживаемости детей с низкой массой тела (<1500 г) при рождении, имеющих большую частоту этого осложнения (23%) [О.51суеп5оп е1 а1., 2001], обусловливает актуальность поиска дальнейших подходов к профилактике н лечению этой патологии,

Подходы к лечению больных летей с БЛД в разных клиниках отличаются по кратности введения н дозировкам препаратов, но используемые группы лекарств одинаковы. Общепринятых единых схем лечения БЛД нет. Публикаций, посвященных комплексному лечению бронхолйгочной дисплазнн в отделениях неонатальноЛ реанимации в России, нет. По данным зарубежных публикаций, удовлетворяющих критериям доказательной медицины, эффективность используемых препаратов признаётся неудовлетворительной или сомнительной [Doyle L, 2000].

Диуретики к брон холи тики оказывают кратковременный клинический эффект fte влияя на продолжительность кислородной зависимости. Стероидные гормоны вызывают серьезные побочные эффекты, однако, достижение положительного терапевтического действия не предсказуемо [Henry L Hallidav et al., 2001, Lex W. Doyle» et al., 2000, Shah V., Dhlsson A. Halliday HL, Dunn MS,, 2000]. Последи не годы не увенчались большим прогрессом в лечении БЛД. Поскольку и патогенезе этой патологии воспаление играет ведущую роль, для ее лечения широко нслолыовалнсь кортнкостеронды. главным образом, дексаметазои. Но недавно опубликованный мета-анализ показал, что полезные эффекты дексаметазона (уменьшение продолжительности искусственной вентиляции легких и зависимости от кислорода) крзтковременны и не влияют на конечную летальность (до двух лет), а риск непосредственных и долгосрочных осложнений (детский церебральный паралич, задержка психомоторного развития) высок [Barrington, 2001]. На основании обзора исследований непосредственных и долговременных эффектов парентеральных и ингаляционных курсов кортикостсрондов для профилактики или лечения уже установленной хронической патологии легких, специалисты комитет плода и новорожденного Американской Академии педиатров н Канадского педиатрического общества сделали заключение, что рутинное применение системного дексаметазона для профилактики хронической патологии легких у детей низкой массой тел» прн рождении не может быть рекомендовано [Pediatries, 2002].

Число клинических исследований, демонстрирующих долговременный эффект применения диуретиков, бронхо- и ваэод нл ятаторо в, аитиоксидантной терапии в лечении БЛД. недостаточно для доказуемых выколов Есть надежды, что новая стратеги* лечения БЛД будет основана на углубленном понимании механизмов воспаления н репарации легких [Rush М* G., 1992J.

Необходимо исследование эффективности потенциально более безопасных парентерально вводимых стероидов. В качесгве препаратов вероятного выбора называют гидрокортизон, бетамстазон и мстил преднизалон. Представляет ннтсрсс, также поиск минимально необходимой доаы. Известно, что для угнетения синтеза провес пал итсльных цитокннов нейтрофиламн пуповин ной крови, стимулированных аппликацией фактора некроза опухолей-e «in vitro», достаточно концентраций кортнкостероидов 5-10 раз меньших, чем возникающие в тканях при рутинно применяемых курсах [Karger AG, 2002].Возможно, более низкие, близкие к физиологическим, дозы, могут быть эффективны, вызывая меньшее число неблагоприятных эффектов |Watlcrberg, 1999J.

Отсутствие методики точного определения характера воспалительного процесса in situ в клинике, затрудняет патогенетическое обоснование назначения различных групп препаратов у больных с разными стадиями течения БЛД, Существенным дополнением, в изучении болезней легких, стал бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) и последующее цитологическое исследование бронхоальвеоляриых смывов (БАС).

В основу концепции применения БАЛ, как диагностического метода положено то, что клеткн лаваж ной жидкости довольно точно отражают клеточный состав респираторной ткани лёгких, мелких бронхов и бронхиол [Полосухин ВВ. и др., 1995. James et al„ 1992. Henderson, 1994 J.

В настоящее время разработана адекватная методика проведения БАЛ у больных с различными заболеваниями легких, отработаны методические аспекты получения клеточной фракции БАС, изучены характеристики иитограмм при различных заболеваниях, описаны эле кгрошю-михроско п нч ескне варианты представителей клеточных популяций, проведено сопоставление этих данных с клиническими особенностями протекания заболевании [Полосухин В.В. и др., 1995). Но работ посвященных исследованию ВАЛ у детей опубликовано очень мало, в описание методики исследования БАЛ у новорожденных^ и доступной нам литературе не найдено,

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшение реегтираторныч и неврологических исходов у имеющих БЛД новорожденных с низкой и экстремально низкой массой тела при рождении (ЭНМТ) посредством выбора метола лекарственной терапии ни основании показателей местной воспалительной реакции

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Уточнить ассоциацию акте- и интраиатальных факторов риска формирования БЛД у новорожденных с ЭНМТ.

2. Оценить эффективность гидрокортизона и фуросемида при симптоматической терапии тяжелой дыхательной недостаточности у вентиляторздвнеимых детей с риском формирования БЛД.

3. Оценить диагностическое значение изменений параметров БАЛ, как показателя характера н стадии воспаления в лёгких детей с БЛД.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Разработан н предложен альтернативный метод лечения гидрокортизоном тяжелой дыхательной недостаточности у больных с угрозой развития БЛД.

Впервые использован метод исследования БАЛ для анализа эффективности лечения гидрокортизоном тяжёлой дыхательной недостаточности у новорождённых с ЭНМТ

Доказано, что по сравнению с другими методами исследования, цитологическое исследование БАЛ имеет наибольшую диагностическую ценность для характеристики местной воспалительной реакции в лйгкнх при БЛД.

Доказано, что изменения в клеточной структуре БАЛ. в процессе течения БЛД. имеют стадийность

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Применение гидрокортизона позволяло сократить среднюю длительность ИВЛ на 22,6% м снизить частоту БЛД н неблагоприятных неврологических исходов к возрасту t корригированного года жизни.

Внедрение в рутинную практику метода исследовании БАЛ, позволяющей оценить стадию и характер воспаления в респираторных отделах, дало возможность более рационально выбрать содержание медикаментозной терапии.

Выявлено прогностическое значение уровня НСТ-тесто альвеолярных макрофагов (AM) для оценки вероятности развития БЛД.

А П РОБ А ЦИЯ М ATE РИАЛ ОВ ДИССЕ РТАЦИ И

Основные положения диссертации доложены на II съезде межрегиональной Ассоциации анестезиологов-реаниматологов северо-запада России (Архангельск, 2003); на IX Конгрессе педиатров России (Москва, 2003); на IV ыаучно-практической конференции «Молодые ученые Якутии а стратегии устойчивого развития Российской Федерации» (Санкт-Петербург, 2004); на конференции памяти профессора Э.КЦыбудькина «Э-К.Цыбулькнн и развитие неотложной помощи детям» (Санкт-Петербург, 2004); на обшеврачебной конференции в ДГБ №17 им. Св. Николая Чудотворца (Санкт-Петербург.2005).

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Применение фуросемнда и гидрокортизона у больных с тяжелой дыхательной недостаточностью и риском формирования БЛД улучшает газообменные функции легких, сокращает продолжительность ИВЛ.

2. Динамика изменений цитологической картины БАЛ отражает характер и стадию местной воспалительной реакции у недоношенных новорождённых детей с формирующейся БЛД.

3, Исключение по данным анализа питом БАЛ инфекционного процесса, позволяет уточнить возможный характер медикаментозной терапии у вснтиляторзавнсимых больных с формирующейся илн реализовавшейся БЛД. личный вклад автора

Работа выполнена при «руководстве к.м.и,, допента Пулина А.М. Автором, совместао е доцентом Нулиным A.M., составлена программа исследования, разработаны протокол исследования и лечения больных и статистическая форма* проведены осмотры больных (личное участие 80%). При исследовании БАЛ+ автором проведена работа по подготовке мазков к подсчёту, работ» с живыми культурами клеток (личное участие 100%). совместный подсчет мазков (доля личного участия 30%), Статистическая обработка результатов исследования проведена при участии сотрудников кафедры «Информатики и статистических методов в медицинских исследованиях» СПбМАПО (доля личного участия 80%). Анализ, интерпретация, формулировка выводов и практических рекомендаций, в основном, выполнены антором лично (доля личного участия 80%).

СТРУКТУРА И ОБЪЁМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертации написана на русском языке, изложена на 166 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов н методов исследования, двух глав, носвя щ£нных результатам собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 62 таблицами, 45 рисунками и 8 микрофотографиями. Библиография включает 26 источников отечественной и 118 зарубежной литературы.

ВЫВОДЫ

1. Внутриутробное инфицирование н постнатальныс и нфекии и. как факторы риска развития БЛД у недоношенных детей с ЭНМТ. имеют существенное значение

2. Использование курса фуросемнда на второй неделе жизни у недоношенных детей с ЭНМТ и тяжёлой дыхательной недостаточностью позволяет улучшить оксигенацию, при этом системное диуретическое действие препарата сохраняется только в течение 5 суток, а положительные эффекты на функцию лёгких сохраняются до окончания курса.

3. Использование внутривенного курса гидрокортизона позволяет снизить частоту и тяжесть течения БЛД без увеличения частоты непосредственных и отдалённых осложнений.

4. Метод исследован ня БАЛ-жидкости у новорожденных с ЭНМТ является информативным методом контроля воспалительной реакции в лйгккх.

ПРАКТИЧЕСКВЕ РЕiiOM Е НДЛЦНН Курс фуросемнда в дозе 2мг/кг/суткн у недоношенных детей, остающихся веггтнляторзавнсммымн более 7 суток жнзнн, является методом выбора для улучшен на газообменных функций лёгких.

2. Применение гидрокортизона а дозе 5 мгУкг/суткн снижающимся курсом (снижение дозы на 1 мг/кг каждые 3 дня) является эффективным методом лечения тяжёлой дыхательной недостаточности у детей с низкой и экстремально низкой массой тела старше 14 суток жизни.

3. Влияние курсов на неврологическое н интеллектуальное развитие пациентов требует дальнейшего катам нсстнческого наблюдения и изучения н коюртных исследованиях.

4. Применение метода исследования БАЛ-жндкостн у новорождённых, требующих проведения ИВЛ, позволяет объективно оценить воспалительный процесс в лёгких пациента.

5. Определение уровня спонтанного НСТ-теста AM у детей с низкой и экстремально низкой массой тела на первой неделе жизни имеет прогностическую ценность для респираторного исхода.

6. Метод бактериоскопии по Граму клеточного осадка БАЛ может быть полезен для экспресс-диагностики бактериальною воспаления.

7. При интерпретации ЭПЦ общий цитоз более 2.6x1 С^/мл вероятно свидетельствует об азьтерагнвной фазе воспаления; иейтрофнлёз более 26% о бактериальном воспалении; увеличение содержания мстаплазнрованного эпителия выше 45% - о пролифератнвной стадии воспаления; о днеплазнн эпителия респираторного тракта свидетельствует количество плоского эпителия более 21%.

8. При проведении анализа ЭПЦ следует учитывать, что отсутствие AM в мазке может свидетельствовать о несоблюдении техники забора БАЛ (отсутствие альвеолярного компонента).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Оценка эффективности противовоспалительной терапии с использованием фуроссмила и гидрокортизона у вентилируемых недоношенных новорождённых с низкой и экстремально низкой массой тела, а также оценка информативности метода исследования БАЛ-жндкостн у данной группы больных определила цель н задачи данной работы.

Исследование проводилось на базе отделения реанимации н интенсивной терапии новорожденных ДГБ №17 г, С-Петербурга.

Работа основана на результатах обследования и лечения 62 недоношенных новорожденных детей. 33 больной имели гестацнонный возраст к моменту рождения 23-27 недель, 27 - 28-30 недель и 4 рсбенка'31-32 недели. У 35 детей масса тела при рождении была менее 1000 гр., у 27 - от 1000 до 1500 гр.

Показанием к переводу а отделение реанимации у всех больных было наличие дыхательной недостаточности, потребовавшей проведения искусственной вентиляции легких. Все больные, включенные в исследование, поступили в отделение реанимации в возрасте первых суток жизни.

Включенные в исследование новорождённые дети потребовали проведения ИВ Л. получали антибактериальную и ннфузнонпую терапию.

Критерии ми включения в исследование служили: I Возраст 7 суток. 2. Потребность в ИВ Л. 3. Масса тела при рождении менее 1501 гр. и срок гестацни менее 32 недель включительно. 4. Клнннко-рентгенологнческая картина СДР в первые сутки жизни

Наличие врождённых пороков развития ЦНС, легких и сердца (кроме ОАГ1), ВЖК IB-IV степени служили критериями исключении.

Диагноз бронхолСгочной днсишкн был установлен у 42 включенных а »самдоввнке больных: у 24 больных имела место тяжйлая степень заболевания. у 4 - средняя степень и у 14 детей БДД протекала в лёгкой форме

Полученные нами результаты подтвердили значимость для развития БДД малых сроков гестании и низкого веса при рождении. БДД в 87% случаев состоялась в группе детей со сроком гсстацни от 23 до 27 недель, в 82.7% у детей с массой тела при рождении от 500 до 1000 граммов.

В ходе анализа данных была выявлена достоверная связь между частотой развития БДД и инфекционными осложнениями течения бсременностн, вызванными микроорганизмами. потенциально контагиозными для плода. Хроническая урогеннтальная инфекция была выявлена у 45,2% матерей детей с Б Л Д.

В группе «Лаэнхс» улучшение индекса окенгенаиин наступило на 3 сутки терапии фуросемидом. диуретический эффект препарата сохранялся в течение первых 5 суток лечения. Респираторные эффекты фуросемнда прослежены весь период лечения препаратом.

Параметры ИВ Л имели одинаковую тенденцию к снижению в исследуемой и контрольной подгруппах. При статистическом анализе различий не обнаружено.

При исследовании гемодинамики достоверных изменений в подгруппах не было обнаружено.

Достоверных изменений в водно-солевом обмене у подгруппы, пролеченной фуросемидом, мы не обнаружили.

В группе детей, получивших лечение фуросемидом в 7 случаях (43,8%) диагностировано БЛД лёгкой степени тяжести. Благоприятный респираторный исход был у 9 детей (56,2%). В контрольной подгруппе БЛД лёгкой степени была в 2 случаях (14,2%). средней степени - в 1 случае (7,1%). Благоприятный респираторный исход наступил у 11 детей (78,6%).

В возрасте I корригированного года жизни осмотрено 12 детей. Из них в обеих подгруппах по 1 ребёнку (8,3%) имело легкое течение БЛД, 10 детей не имели нарушений со стороны дыхательных путей. В неврологическом статусе в обеих подгруппах не отмечено грубой неврологической патологии.

Терапия гидрокортизоном в группе «Солу-кортеф» начиналась ь среднем на 28,0*2,9 сутки (максимум 51, минимум 14 суток).

При этом, в 4 случаях (22,2%) лечение было прекращено в виду появления критериев отмены: I случай гнперглнкемнн, и 3 случая появления 1'нойного характера мокроты. Других вероятных осложнений терапии глюкокортнкоидами (гипокалнемня, системная гнпертенэня, симптомы ЯНЭК и сепсиса), не было зафиксировано. Во всех случаях лечение было возобновлено после исчезновения описанных симптомов н было успешно завершено,

В обеих подгруппах начальные параметры ИВЛ достоверно не отличались (р=0,08),

Средняя длительность ИВЛ составила в исследуемой подгруппе 40,2*0,8 суток (минимум 21, максимум 75 суток), а в контрольной подгруппе 53,4*1 Д дня (минимум 25, максимум 98 суток), В исследуемой подгруппе продолжительность потребности в ИВЛ была достоверно меньше (р=0,007). При корреляционном анализе связи сокращения длительности ИВЛ с назначением гидрокортизона получено наличие сильной положительной связи (г-0,87 при Р=0,05). У 100% детей экстубацня в среднем наступила на 12 день выполнения протокола. По сравнению с подгруппой контроля длительность ИВЛ была меньше на 22,6%.

В исследуемой подгруппе на 6 день терапии отмечено статистически достоверное снижение показателя ДаIX): до уровня

314,4±0.35 мм.рт.ст, (минимум 2874, максимум 328,4Хр=0.025). Изменения индекса окенгенаинн носили статистически достоверный характер. Снижение индекса оксигенаинн в исследуемой подгруппе происходило до 5 суток жизни, когда ннлекс оксигенаини составил в среднем 5,0*1,2% (минимум 4,5, максимум 7,5). Снижение коррелировало с началом терапии гидрокортизоном (г=0.65 при Р^О.05). Среднее внутри/рудное давление (MAP) имею тенденцию к снижению в исследуемой подгруппе весь период наблюдения. Статистически достоверное снижение MAP в исследуемой подгруппе наступило с 3 суток терапии гидрокортизоном (р=0,04). В день зкегубаини в исследуемой подгруппе среднее значение MAP было 5,6*0,8 см. вод. ст. (максимум 8,2, минимум 4.8)г а контрольной подгруппе - 6,8±1,2 см, вод. ст. (максимум 7,2, минимум 3,4), Разница в подгруппах статистически достоверна (р=0.034).

Среднее значение САД в день начала терапии гидрокортизоном в исследуемой подгруппе было достоверно выше, чем в контрольной подгруппе (jH),034)- Статистически достоверный рост САД в исследуемой подгруппе происходил на 3 сутки от начала терапнн гидрокортизоном (р=0,044) и составил 4б,5±5,6 мм, рг. с г, (максимум 64, минимум 34). В исследуемой подгруппе статистически достоверное снижение среднего показателя САД отмечено на 50 сутки проведения терапии (р=0.046) и составило 48,6±б,4 мм. рт. ст. (максимум 54, минимум 43). В день окончания терапии средние значения САД в исследуемой подгруппе были достоверно ниже, чем в контрольной (р-0,034) и составили 45,1 ±5,4 мм, рт, ст. (максимум 55, минимум 30). В контрольной подгруппе в декь окончания терапии средний показатель САД был 54,2*0,4 мм. рт, ст. (максимум 55, минимум 53).

При динамическом исследовании давления на лёгочной артерии в гидрокортизоновой подгруппе выявлено следующее; на момент начала терапнн гидрокортизоном давление в лёгочной артерии (Р„) в среднем составило 5О,85±10,5 мм. рт. ст. (максимум 80. минимум 22); статистически достоверное (р=0.О44) снижение Р.* наступило начиная с 7 суток терапии - 42,75±[,2 мм. рт. ст. (максимум 44, минимум 41,5); на момент экету бацни давление а среднем было 48,3±|,3 ММ. рт. ст. (максимум 60.8, минимум 41.3); значение Р.* на момент экстубаини достоверно ниже, чем значение давления перед началом терапии (р=0.03).

При динамическом исследовании уровня глюкозы крови достоверного роста частоты гнперглнкемий не полу чено.

При применении гидрокортизона отмечена нормализация концентрации натрия плазмы крови у детей с гнпонатрнемней, Возможный механизм этого продемонстрирован на основании анализа фракционной зкекрецнн натрня. Нормализация функции ионной помпы приводит к выходу натрия из клеток ннтерстицня и "эпителия респираторного отдела лёгких. Это может служить возможным объяснением улучшения респираторных функций легких.

Применение гидрокортизона приводит к значительным изменениям в БАЛ-жидкости. На 3 сутки от начала терапии гидрокортизоном в исследуемой подгруппе происходил рост числа среднего общего цнтоза до 1,37±0,2хЮ6/мл (минимум 0.88x10*/мл, максимум 1.75x10%«) (р-0,045). Перед экстубацнсй а исследуемой подгруппе показатель был равен 0.6±0,5х10^/мд (максимум КЗхЮ^/мл, минимум 0.22x106/мл), в контрольной подгруппе средний уровень общего цнтоза составил 1,3±0,6хI0"'мл (минимум 0,8x1 0*/мл, максимум 1,8х10*/мл). Разница значений статистически достоверна (р=0,048).

На фоне терапии гидрокортизоном изначально высокое содержание метаплазированного эпителия снижается, но и увеличивается количество нейтрофилов в БАЛ без появления гнойного характера мокроты.

Параллельно исследовалась динамика лейкоцитов периферической крови. Содержание лейкоцитов периферической крови перед началом терапии гидрокортизоном в исследуемой подгруппе в среднем составило 12,7±3„2х]0д/л (мнннмум-6.4х|0*/л, максимум- 17,2хЮ*/л), Колебания на вторые, третьи и седьмые сутки носили статистически недостоверный характер (р>0,05), В день прекращена ИВ Л количество лейкоцитов в периферической крови статистически достоверно (р=0,ОЗЗ) выросло до 16,2±2 ,8х 10% (минимум-11,1 х 10%, макснмум-20,2х 10ч/л). Нормализация показателей количества лейкоцитов периферической крови у 100% детей происходила на 7 сутки после отмены гидрокортизона.

При динамическом исследовании количества нейтрофилов в периферической крови выявлены следующие изменения: на момент начала терапии гидрокортизоном в исследуемой подгруппе количество нейтрофилов в периферической крови составило в среднем 31,7*2,7% (миннмум-23, макснмум-40); на вторые сутки терапии - 36,1 ±1,8% (максимум 38, минимум 28); на третьи сутки терапии произошёл статистически достоверный (р=0,04) рост числа нейтрофилов в крови до 43,б±13,б% (максимум 68, минимум 18); на седьмые сутки терапии показатель составил 41 „8*9,9% (минимум 1В, максимум 70); перед прекращением ИВЛ произошло статистически достоверное (р*0,038} снижение числа нейтрофилов в периферической кровн-23.5±5.5% (минимум 18, максимум 29),

При изучении цитологической картины БАЛЖ в группе детей с БЛД на седьмые сутки жизни общий пнтоз составил 2.9*0,7x1 О^/мл и сохранялся на этом уровне до 28 суток жизни, когда наблюдалось статистически достоверное увеличение общего питоза до 4,5±3,2х !0й/мл. Рост общего цнтоза происходил за счёт увеличения количества нейтрофилов до 48,2*0,3% в ЭПЦ, что сопровождалось признаками пневмонии: появлением гнойного характера мокроты. рентгенографических признаков (инфильтрация, участки ателектазов), увеличением потребности в кислороде и необходимости в ужесточении параметров ИВ Л. В дальнейшем общий цитоз KAJI линейно снижался и К моменту экстубацин последнего ребёнка на 98 сутки ИВЛ составил 0,25х10*/мл.

При анализе взаимосвязи увеличения нейтрофнльного цнтоза БАЛ выше 26,5% получена сильная связь с наличием клнннко-ре1гггенологическнх признаков пневмонии (.г=0,68 при Р«0,05). В это же время изменения в периферической крови носили не воспалительный характер; содержание лейкоцитов в среднем было 10,2±0,6х10ч/л, нейтрофилов - 20,1 ±1,2%. Воспалительные изменения в крови проявлялись с задержкой в 5-7 суток, когда увеличение содержания лейкоцитов и нейтрофилов периферической крови носили статистически достоверный характер

При статистическом анализе нейтрофилёза БАЛ-жндкости с другими клиническими ироя влениямн дыхательной недостаточности получена высокая значимая связь с бронхообструктнвным синдромом (при значении нейтрофилёза БАЛ выше 30% значения критерия г были выше 0,6 для Р=0,05; прогностическая ценность составила 51,5%).

Динамическое исследование количества центральных регуляторных клеток воспаления - AM. выявило низкие значения НСТ-позитивных макрофагов на 7 сутки жизни в группе детей, которые в последующем развили БЛД (в среднем 3 5,8^1,2%), что было достоверно ниже, чем в контрольной группе. Показатель НСТ-теста ниже 40% на 7 сутки жнзнн статистически достоверно коррелировал с развитием БЛД в последующем (г=0,78 при Р=0,05; прогностическая ценность составила 693%).

Число AM на 7 сутки жнзнн в группе детей с БЛД составило II.2*1,6%. Снижение количества AM происходило с 8 недели ИВЛ. минимальное значение приходилось на Ю неделю - 2,0±1,8%, В дальнейшем происходил рост числа AM, в конце ИВ Л в группе детей с БЛД их количество составило 25,0±1,б%.

Снижение количества AM сопровождалось увеличением количества свободных моноцитов в БАЛ; увеличение наблюдалось с 9 недели ИВЛ - 7,4±3,4%, при восстановлении количества AM наблюдалось снижение числа моноцитов до 0,6±0,1%. после 77 суток жизни пациентов они не обнаруживались,

При бактериоскопии клеточного осадка БАЛ у всех включенных в исследование детей удалось выявить наличие бактерий в 80% случаев. Идентифицировано наличке громположителышх кокков в 53% случаев, в 18% случаев грамотрнцателыюй флоры и в 29% случаев смешанной флоры. При этом высеваемое!ь составила 56%, Из положительных высевов в 52,7% высеяна грач положительная флора, в 38,5% грамотрнцательная флора, в 7,4% смешанная флора и в 1,4% случаен выделены грибы рола Candida. Прн статистическом анализе связи нейтрофнлёза БАЛ выше 30% и наличия бактерий при бактериоскопии получена сильная положительная связь (г=0,63 при P^.OS),

По нашему мнению, низкая высеваемосгь микроорганизмов может быть связана с временным фактором, с продолжающимся действием мнкробниилнмх факторов мокроты и остаточных концентраций антибиотиков в ней- Это подтверждает значение бактериоскопии как метода экстренной диагностики этнологии инфекционного процесса.

При исследовании респираторных исходов в возрасте I корригированного года жизни отмечено, что в группе детей, получивших курс гидрокортизона, наблюдается статистически достоверно низкое количество детей с протеканием БЛД тяжелой и средней степени тяжести по сравнению с контрольной группой, Лёгкое течение БЛД было диагностировано в 15 случаях из 18 против 9 случаев нэ 14 в контрольной подгруппе, течение БЛД средней тяжести было в 2 случаях против 3 случаев в контрольной, Тяжёлое течение БЛД а исследуемой подгруппе диагностировано в I случае, в контрольной в 1 случаях. При неврологическом осмотре грубая неврологическая патология (ДЦП, грубая ЗПМР) имеет место в исследуемой подгруппе в 3 случаях, в контрольной в 5 случаях (разница недостоверна, р>0,!).