Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Герпетическая инфекция 6-го типа у детей
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.09
Оглавление диссертации Мюкке, Наталья Александровна :: 2006 :: Москва
Введение
Глава 1. Клиничнские, патогенетические и эпидемиологические аспекты герпетической инфекции 6 типа (обзор литературы).
1.1 Особенности строения и патогенеза вируса герпеса 6 7 типа как представителя семейства Herpesviridae.
1.2 Эпидемиология герпетической инфекции 6 типа.
1.3 Клинические появления.
1.4 Диагностика и лечение.
Глава 2. Материалы и методы исследований.
2.1 Методика выделения нуклеиновых кислот.
2.2 Методика определения специфических антител.
2.3 Клинические наблюдения.
Глава 3. Частота выявления и клиническая картина герпетической инфекции 6 типа в общей структуре лихорадочных заболеваний у детей в возрасте до 3 лет.
3.1 Структура острых лихорадочных заболеваний у детей до 3 лет.
3.2 Частота выявления HHV-6 инфекции методом ПЦР.
3.3 Оценка распространенности герпетической инфекции типа среди детей раннего возраста
Введение диссертации по теме "Педиатрия", Мюкке, Наталья Александровна, автореферат
Вирусные инфекции занимают ведущее место в патологии детского возраста. В настоящее время определены особенности клинического течения респираторных (грипп, адено-, PC-вирусы и т.д.) и других вирусных инфекций, разработаны профилактические и лечебные мероприятия по борьбе с ними [1, 6, 9].
Благодаря развитию экспериментальной вирусологической и иммунологической наук стало возможным идентифицировать ранее неизвестные инфекционные агенты. Это относится и к вирусу герпеса 6 типа.
Вирус герпеса человека 6 (HHV-6) был впервые выделен в 1986 году группой сотрудников лаборатории Роберта Галло Национального института рака США под руководством S. Salahuddin из В-лимфоцитов периферической крови при изучении этиологии неходжкинских лимфом у больных СПИДом [114].
В настоящее время имеются многочисленные данные о широкой распространенности HHV-6-инфекции во многих странах [104,107].
В России изучение распространенности герпетической инфекции 6 типа проводилось в очень ограниченном объеме [3, 5].
По дашшм зарубежных авторов инфицирование HHV-6 происходит в первые 2 года жизни ребенка и HHV-6-ассоциирванная инфекция является частой причиной неотложной патологии у младенцев, требующей госпитализации и, часто, помещения в отделение интенсивной терапии [49, 67].
Наиболее частым проявлением HHV-6-инфекции у иммунокомпетентных детей является внезапная экзантема (exanthem subitum, roseola infantum) и острая лихордка без видимого очага инфекции [18, 20, 21, 116].
Особое внимание за рубежом в последние годы уделяется изучению роли HHV-6 инфекции в патогенезе различной неврологической патологии. По данным зарубежных авторов от 13% до 33% первых эпизодов фебрильных судорог приходится на манифестацию первичной HHV-6 инфекции [13, 83, 136]. Существуют многочисленные данные о менингитах, энцефалитах, энцефаломиелитах, ассоциированных с герпетической инфекцией 6 типа [22, 48, 53, 71, 77].
Вместе с тем, до настоящего времени клиническая картина HHV-6-инфекции у детей изучена недостаточно. В частности, не определена роль этого возбудителя в развитии лихорадки без видимого очага инфекции и неврологической патологии. В литературе отсутствуют данные об ассоциации активной герпетической инфекции 6 типа с мультиформной эритемой.
Открывшиеся возможности серологической и ПЦР диагностики герпетической инфекции 6 типа позволяют изучить у детей с острыми лихорадочными заболеваниями частоту HHV-6-инфекции, клинические и вирусологические особенности с последующей разработкой диагностических и лечебных мероприятий.
Цель работы: определить клинические и иммуно-вирусологические проявления герпетической инфекции 6 типа у детей.
Задачи исследования:
1. Изучить клинические особенности герпетической инфекции 6 типа у детей.
2. Определить частоту выявления генома HHV-6 у детей раннего возраста с острыми лихорадочными заболеваниями.
3. Изучить состояние специфического противовирусного иммунитета у детей.
4. Определить показания к проведению специфической противовирусной терапии у детей с HHV-6 инфекцией с последующей оценкой ее эффективности.
Научная новизна.
Впервые получены данные о частоте герпетической инфекции 6 типа в Москве и ее клинических проявлениях у детей. При этом установлено, что клиническими проявлениями первичного инфицирования чаще являются внезапная экзантема и лихорадка без очага инфекции, а при реактивации HHV-6 инфекции часто наблюдаются неврологические симптомы.
Доказана этиологическая роль HHV-6 при острых заболеваниях центральной нервной системы, в частности энцефалитах, острых гемипарезах, мозжечковой атаксии (синдром Кинзбурна).
Впервые показано, что HHV-6 вирус является этиологическим агентом мультиформной эритемы, при этом у детей данная патология может быть клиническим симптомом первичного инфицирования.
Впервые установлено, что инфицирование герпетической инфекцией 6 типа в Москве происходит в первые 3 года жизни ребенка, при этом наиболее интенисивно - в возрасте от 1 до 2 лет, достигая 100% серопозитивности к 3 годам.
Доказана информативность использования данных ПЦР диагностики для выявления генома HHV-6 в комплексном обследовании детей.
Впервые показано, что лечение HHV-6-ассоциированных энцефалитов и мультиформной эритемы специфическими противогерпетическими препаратами ацикловир и Цитотект приводит к инактивации вируса и, часто, к положительной клинической динамике клинических симптомов, в некоторых случаях до полного выздоровления.
Практическая значимость. Разработаны критерии диагностики острой и реактивной герпетической инфекции 6 типа на основании использования методов ПЦР анализа, ИФА и РНИФ.
Определены характерные для HHV-6-инфекции клинические симптомокомплексы, требующие проведения диагностических и лечебных мероприятий. При этом при ассоциации HHV-6-инфекции с другими респираторными инфекциями, в частности с аденовирусной, отмечается более тяжелое течение заболевания.
Разработаны показания к проведению специфической противовирусной терапии в случаях выявления активной HHV-6-инфекции с оценкой ее эффективности.
Заключение диссертационного исследования на тему "Герпетическая инфекция 6-го типа у детей"
Выводы
1. У детей раннего возраста, не имеющих маркеров бактериального воспаления, с лихорадкой без видимого очага инфекции в дебюте заболевания, герпетическая инфекция 6 типа выявляется у 24%; у детей с внезапной экзантемой - в 80% наблюдений.
2. Герпетическая инфекция 6 типа часто выявляется у детей с острыми заболеваниями нервной системы и проявляется различными синдромами (судорогами, энцефалитом, мозжечковой атаксией).
3. У детей с мультиформной эритемой выявлена ассоциация с острой герпетической инфекцией 6 типа.
4. У детей с наличием специфических IgM антител геном HHV-6 в носоглоточных смывах выявляется в 50% случаев, а в плазме крови и/или ликворе - в 100%.
5. У детей с персистенцией HHV-6 вируса специфические IgM антитела выявляются в 78% наблюдений. Выявление специфических IgM антител и генома HHV-6 имело место у 50%.
6. Специфические IgG антитела к HHV-6 выявляются у 13,3% детей в возрасте от 6 до 12 месяцев, у 54% - в возрасте от 12 до 24 месяцев и у 100% детей в возрасте от 24 до 36 месяцев, что указывает на широкую распространенность вируса с наибольшей интенсивностью инфицирования от 1 до 2 лет.
7. Маркерами первичного инфицирования являются наличие генома HHV-6 и/или специфических IgM антител при отсутствии специфических IgG антител, а реинфекции - наличие генома HHV-6 и/или специфических IgM антител при выявлении специфических IgG антител в ранние сроки заболевания.
8. Использование внутривенного ацикловира в дозе 30 мг/кг/сут в комбинации с внутривенным иммуноглобулином в небольшой дозе, в том числе с Цитотектом, оказывает положительный клинический и вирусологический эффект у детей с острыми заболеваниями ЦНС и мультиформной эритемой.
Практические рекомендации
1. Для диагностики герпетической инфекции 6 типа следует использовать метод ПЦР анализа для выделения генома вируса и методы ИФА и РНИФ для выявления специфических антител.
2. Детям с длительной высокой лихорадкой без видимого очага инфекции, острым тонзиллитом, явлениями менингизма и фебрильными судорогами следует проводить диагностику герпетической инфекции 6 типа с целью проведения дифференциального диагноза с бактериальными заболеваниями. Для неосложненной HHV-6 инфекции не характерен высокий лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево и повышение СРБ.
3. Детям с энцефалитами неясного генеза и другой остро возникающей неврологической симптоматикой диагностика HHV-6 методом ПЦР как в плазме крови, так и в цереброспинальной жидкости, должна включаться в обязательный план обследования.
4. Детям с непрерывно- рецидивирующей мультиформной эритемой рекомендовано обследование на наличие активной HHV-6 инфекции с целью проведения специфической противовирусной терапии в случаях ее выявления.
5. Специфическое противовирусное лечение неосложненных форм герпетической инфекщш 6 типа, таких как внезапная экзантема, лихорадка без видимого очага инфекции, не проводится. В качестве этиотропной терапии тяжелых форм герпетической инфекции 6 типа рекомендуется использовать ацикловир в дозе 30 мг/кг/сут в/в 10 дней в сочетании 1-6 введениями цитотекта в дозе 50 Ед/кг в/в на введение.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Мюкке, Наталья Александровна
1. Баранов А А. Клинические рекомендации. Педиатрия. ГЭОТАР М. 2005.- с. 96-107.
2. Гранитов В.М. Герпес вирусная инфекция. Н. Новгород, 2001. - с. 26.
3. Исаков В.А. и др. Эпидемиологические аспекты герпетической инфекции 6 типа. Микробиология, эпидемиология, иммунология. -1995 -№4-С. 111-114.
4. Союз педиатров России, Международный Фонд охраны здоровья матери и ребенка Острые респираторные заболевания у детей. Лечение и профилактика. Научно-практическая программа. М., 2002 г.
5. Степина В.Н. и др.Вирус герпеса 6 типа и его распространенность в России, и др. Вопросы вирусологии. 1993 - 38(2) - С. 66 - 69.
6. Таточенко В.К., Озерецковский И.Н. Иммунопрофилактика. 2001. - с. 1-30.
7. Таточенко В.К. , Федоров A.M., Бакрадзе М.Д. с соавт., Синдром периодической лихорадки, афтозного стоматита, фарингита и шейного лимфаденита (PFAPA). Вопр. Совр. педиатрии 2004; №3.- с. 22-25.
8. Техническая база для рекомендаций ВОЗ по ведению больных пневмонией детей. Документ WHO/ARI/91/20. WHO: Geneva, 1991.
9. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням. ГЭОТАР МЕД. - 1999.- с. 5-82.
10. Ю.Черноусов А. Д., Н.Ю. Егорова, Л.Н. Гусева. Инфекционный мононуклеоз, ассоциированный с вирусами герпеса 4, 5, 6 типов. Детские инфекции 2005.- № З.-стр. 6-11.
11. Akashi К, Eizuru Y, Sumiyoshi Y, Minematsu T, Нага S, Harada M, et al. Brief report: severe infectious mononucleosis-like syndrome and primary human herpesvirus 6 infection in an adult. N Engl J Med 1993;329:168-71.
12. Albright AV, Lavi E, Black JB, Goldberg S, O'Connor MJ, Gonzalez-Scarano F. The effect of human herpesvirus-6 (HHV-6) on cultured human neural cells: oligodendrocytes and microglia. JNeurovirol 1998;4:486-94.
13. Ansari A.,Shaobing Li, Mark J. Abzug. Human herpesvirus 6 and 7 and Central nervous system infection in children. Emerg.Infect.Dis.Vol.lO,№ 8, aug.2004.
14. Antiviral drugs for cytomegalovirus diseases. Antiviral Res. 2006 Sep;71(2-3):154-63.
15. Asano Y, Yoshikawa T, Suga S, et al. Clinical features of infants with primary human herpesvirus 6 infection (exanthem subitum, roseola infantum). Pediatrics 1994;93:104-108.
16. Asano Y, Yoshikawa T, Suga S, et al: Fatal fulminant hepatitis in an infant with human herpesvirus-6 infection. Lancet 1990 Apr 7; 335(8693): 862-3.
17. Asaoka N., Sunagawa Т., Ohba H. A case with infectious mononucleosis-like syndrome caused by human herpes virus-6 infection. Kansenshogaku Zasshi. 2000 Mar;74(3):264-8.
18. Baraff, LJ, Bass, JW, Fleisher, GR, et al. Practice guideline for the management of infants and children 0 to 36 months of age with fever without source. Ann Emerg Med 1993; 22:1198.
19. Barone SR, Kaplan MH and Krilov LR. Human herpesvirus-6 infection in children with first febrile seizures. J Pediatr 1995;127:95-97.
20. Behrman RE, Kliegman R, Jenson HB: Nelson Textbook of Pediatrics. 16th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders and Co; 2000.
21. Bernstein DI. Human herpesvirus 6 and exanthum subitum. Adv Pediatr Infect Dis 1991; 6:179-192.
22. Borghi E, Pagani E, Mancuso R. Detection of herpes virus-6 A in a case of subacute cerebellitis and myoclonic dystonia. J Med Virol. 2005 Mar;75(3):427-9.
23. Bossolasco S., Roberta Marenzi, Helena Dahl. Human herpesvirus 6 in cerebrospinal fluid of patients infected with HIV: frequency and clinical significance J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;67:789-792.
24. Briggs M., Fox G., TedderR. Lancet. 1998. - Vol 1.-P.1058-1059.
25. Brown N.A., Sumaya C.V. et al. Ibid. P 396.
26. Bulloch, B, Craig, WR, Klassen, TP. The use of antibiotics to prevent serious sequelae in children at risk for occult bacteremia: a meta-analysis. Acad Emerg Med 1997; 4:679(23).
27. Burd EM, Knox KK, and Carrigan DR. Human herpesvirus six mediated suppression of growth factor induced macrophage maturation in human bone marrow cultures. Blood 1993; 81:1645-1650.
28. Campadelli Fiume G, Guerrini S, Liu X, Foa Tomasi L. Monoclonal antibodies to glycoprotein В differentiate human herpesvirus 6 into two clusters, variants A and B.J Gen Virol 1993;74:2257-62.
29. Carrie L. Byington, MD, Danielle M. Zerr et al. Human Herpesvirus 6 Infection in Febrile Infants Ninety Days of Age and Younger Ped. Infect. Dis. J. 2002;21(11):996-999.
30. Carrigan D., Harrington D, Knox KK. Subacute leukoencephalitis caused by CNS infection vvith human herpesvirus six manifesting as acute multiple sclerosis. Neurology 1996; 47:145-148.
31. Carrigan D., Knox KK. Bone marrow suppression by human herpesvirus six (HHV-6): Comparison of the A and В variants of the virus. Blood 1995; 86:835-836.
32. Carrigan DR and Knox KK. Human herpesvirus six (HHV-6) isolation from bone marrow: HHV-6 associated bone marrow suppression in bone marrow transplant patients. Blood 1994; 84:3307-3310.
33. Carrigan D. Human herpesvirus six (HHV-6) and bone marrow transplantation. Blood 1995; 85:294-295.
34. Carrigan D., Knox KK. Human herpesvirus six and multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 1997; 3(6):390-394.
35. Caserta MT, Hall CB, Schnabel К et al. Neuroinvasion and persistence of human herpesvirus 6 in children. J Infect Dis 1994; 170:1586-1589.
36. Caserta MT, Hall CB, Schnabel K, Long CE, D'Heron N. Primary human herpesvirus 7 infection: a comparison of human herpesvirus 7 and human herpesvirus 6 infections in children. J Pediatr 1998;133:386-9.
37. Challoner PB, Smith KT, Parker JD et al. Plaque associated expression of human herpesvirus 6 in multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci 1995; 92:7440-7444.
38. Chapenko S. et al.Activation of Human Herpesvirus 6 and Human Herpesvirus 7 in patients with chronic fatigue syndrome. 5th International Conference on HHV-6 & 7. Abstract book.-05. 2006.- p. 14.
39. Cherry JD. Roseola infantum (exanthem subitum). In: Feigin RD, Cherry JD, eds. Textbook of pediatric infectious diseases. Vol. 1. Philadelphia: W.B. Saunders, 1998:738-41.
40. Clark DA, Ait Khaled M, Wheeler AC, Kidd IM, McLaughlin JE, Johnson MA, et al. Quantification of human herpesvirus 6 in immunocompetent persons and post-mortem tissues from AIDS patients by PCR. J Gen Virol 1996;77:2271-5.
41. Cochrane A.B. Antiviral dosing and efficacy for prophylaxis of cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients.Am J Health SystPharm. 2006 Oct 1;63(19 Suppl 5):S17-21.
42. Common Clinical Manifestations of Primary HHV-6 Infection. Journal Watch Infectious Diseases, Vol. 2005, Issue 328, 4 March 28.
43. Cone RW, Hackman RC, Huang ML, Bowden RA, Meyers JD, Metcalf M, Zeh J, Ashley R and Corey L. Human herpesvirus 6 in lung tissue from patients with pneumonitis after bone marrow transplantation. N Engl J Med 1993;329:156-161.
44. Dahl H., Fjaertoft G., T. Norsted T. Reactivation of Human Herpesvirus 6 during Pregnancy. The Journal of Infectious Diseases, volume 180 (1999), pages 2035-2038.
45. Daniela A. Lima, Daniela M. Rocha. Gianotti-Crosti syndrome: clinical, laboratorial features, and serologic profiles of 10 cases from Belem, State of Para, Brazil. An.Bras.Dermatol. vol.79 no.6 Rio de Janeiro Nov./Dec. 2004.
46. Danielle M. Zerr, Deepti Gupta, Meei-Li Huang, Rachel Carter, and Lawrence Corey .Effect of Antivirals on Human Herpesvirus 6 Replication in Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients. Clinical Infectious Diseases, volume 34 (2002), pages 309-317.
47. Denes E., L.Magy, K.Pradeau. Successful treatment herpesvirus 6 encephalomyelitis in immunocompetent patient. Emerg.Infect.Dis.Vol.lO,№ 4, apr.2004.
48. Dewhurst S, Mclntyre K, Schnabel К and Hall CB. Human herpesvirus 6 (HHV-6) variant В accounts for the majority of symptomatic primary HHV-6 infections in a population of U.S. infants. J Clin Microbiol 1993; 31:416-418.
49. Dewhurst S. Human herpesvirus type 6 and human herpesvirus type 7 infections of the central nervous system. Herpes. 2004; 11 Suppl 2:105A-111A (ISSN: 0969-7667).
50. DiLuca D, Zorzenon M, Mirandola P, Colle R, Botta GA and Cassai E. Human herpesvirus 6 and human herpesvirus 7 in chronic fatigue syndrome. J Clin Microbiol 1995; 33:1660-1661.
51. Drobyski WR, Dunne WM, Burd EM et al. Human herpesvirus 6 (HHV-6) infection in allogeneic bone marrow transplant recipients: I. Evidence for a marrow suppressive role for HHV-6 in vivo. J Infect Dis 1993; 167:735-739.
52. Drobyski WR, Knox KK, Majewski D and Carrigan DR. Fatal encephalitis due to variant В human herpesvirus 6 infection in a bone marrow transplant recipient. N Engl J Med 1994; 330:1356-1360.
53. Dunne WM Jr, Jevon M. Examination of human breast milk for evidence of human herpesvirus 6 by polymerase chain reaction. J Infect Dis 1993;168:250.
54. Efficacy and safety of CMV prophylaxis with valganciclovir 900 mg/day for 100 days versus 450 mg/day for 6 months post-renal transplantation. Transplantation. 2006 Jul 15;82(1 Suppl 2):585.
55. Fillet AM, Lozeron P, Agut H, Lyon-Caen O, Liblau R. HHV-6 and multiple sclerosis. Nat Med 1998;4:537.
56. Foa-Tomasi L, Boscaro A, di Gaeta S, Campadelli Fiume G. Monoclonal antibodies to gplOO inhibit penetration of human herpesvirus 6 and polykaryocyte formation in susceptible cells. J Virol 1991;65:4124-9.
57. Gompels UA, Luxton J, Knox KK and Carrigan DR. Chronic bone marrow suppression in an immunocompetent adult with persistent marrow infection by human herpesvirus 6. Lancet 1994; 343:735-736.
58. Gompels UA, Nicholas J, Lawrence G, Jones M, Thomson BJ, Martin ME, et al. The DNA sequence of human herpesvirus-6: structure, coding content, and genome evolution. Virology 1995;209:29-51.
59. Hall CB, Caserta MT, Epstein LG, Insel RA, et al. Persistence of human herpesvirus 6 according to site and variant: possible greater neurotropism of variant A. Clin Infect Dis 1998;26:132-7.
60. Hall CB, Long CE, Schnabel КС; Human herpesvirus^ infection in children. A prospective study of complications and reactivation. N Engl J Med 1994 Aug 18; 331(7): 432-8.
61. Hamett GB, Farr TJ, Pietroboni GR, Bucens MR. Frequent shedding of human herpesvirus 6 in saliva. J Med Virol 1990;30:128-30.
62. Hammerling JA, Lambrecht RS, Kehl KS and Carrigan DR. Prevalence of HHV-6 in autopsy derived lung tissue of pediatric patients with pneumonitis. J Clin Pathol 1996; 49:802-804.
63. HHV-6 and Chronic Fatigue Syndrome, www.vvisconsinlab.com
64. HHV-6 and Multiple Sclerosis, www.wisconsinlab.com
65. HHV-6 Testing. HHV76 Foundation official site.
66. Hoang MP, Ross KF, Dawson DB, et al: Human herpesvirus-6 and sudden death in infancy: report of a case and review of the literature. J Forensic Sci 1999 Mar; 44(2): 432-7.
67. Huang LM, Lee CY, Lin KH, et al: Human herpesvirus-6 associated with fatal haemophagocytic syndrome. Lancet 1990 Jul 7; 336(8706): 60-61.
68. Ishiguro N, Yamada S, Takahashi T, Takahashi Y, Togashi T, Okuno T, Yamanishi K: Meningoencephalitis associated with HHV-6 related exanthum subitum. ActaPediatrScand 1990, 79:987-989.
69. Jones CM; Dunn HG; Thomas EE; ConeRW; Weber JM. Acute encephalopathy and status epilepticus associated with human herpes virus 6 infection. Dev Med Child Neurol. 1994; 36(7):646-50 (ISSN: 0012-1622).
70. Josephs SF, Henry B, Balachandran N et al. HHV-6 reactivation in chronic fatigue syndrome. Lancet 1991; 337:1346-1347.
71. Josephs SF, Salahuddin SZ, Ablashi DV, Schachter F, Wong Staal F, Gallo RC. Genomic analysis of the human B-lymphotropic virus (HBLV). Science 1986;234:601-3.
72. Joshikawa Т., Suga S., Asano Y. Pediatrics. 1989. - Vol. 84, № 4. - P. 675-677.
73. Juntunen A, Herrgard E, Mannonen L, Korppi M, Linnavuori K, Vaheri A, Koskiniemi M. A Major Role of Viruses in Convulsive Status Epilepticus in Children: A Prospective Study of 22 Children. Eur J Pediatr 2001;160:37-42.
74. Kamei A, Fujiwara T, Hiraga S, Onuma R and Ichinohe S. Acute disseminated demyelination due to primary human herpesvirus-6 infection. Eur J Pediatr 1997; 156(9):709-712.
75. Katsafanas GC, Schirmer EC, Wyatt LS, Frenkel N. In vitro activation of human herpesviruses 6 and 7 from latency. Prop Natl Acad Sci USA 1996;93:9788-92.
76. Kazuo Y., Shizuko H., et al. J. Infect. Dis/ 1990 - Vol. 161, № 1, P. 153154.
77. Knox KK and Carrigan DR. Chronic marrow suppression hi a bone marrow transplant patient associated with persistent HHV-6 marrow infection. Clin Infect Dis 1996; 22:174-175.
78. Knox KK and Carrigan DR. In vitro suppression of marrow progenitor cell differentiation by human herpesvirus six infection. J Infect Dis 1992; 165:925-929.
79. Knox KK and Carrigan DR. HHV-6 and CMV pneumonitis in immunocompromised patients. Lancet 1994; 343:1647.
80. Kondo K, Nagafuji H, Hata A, Tomomori C, Yamanishi K. Association of human herpesvirus 6 infection of the central nervous system with recurrence of febrile convulsions. J Infect Dis 1993; 167:1197-1200.
81. Kuppermann, N, Fleisher, GR, Jaffe, DM. Predictors of occult pneumococcal bacteremia in young febrile children. Ann Emerg Med 1998; 31:679.
82. Leach CT, Newton ER, McParlin S, Jcnson HB. Human herpesvirus 6 infection of the female genital tract. J Infect Dis 1994;169:1281-3.
83. Lawrence B. Schonberger, Dennis J. Guillain-Barre syndrome following vaccination in the national influenza immunization program, United States, 1976-1977American Journal of Epidemiology. Vol. 110, No. 2: 105-123.
84. Levy JA. Three new human herpesviruses (HHV6,7, and 8). Lancet 1997; 349:558-563.
85. Liberto MC, Iannello D, Capozza AB. Altered cytokine production after human herpes virus type 6 infection. New Microbiol. 1999 Oct;22(4):293-300.
86. Liu DX, Gompels UA, Foa Tomasi L, Campadelli Fiume G. Human herpesvirus-6 glycoprotein H and L homologs are components of the gplOOcomplex and the gH external domain is the target for neutralizing monoclonal antibodies. Virology 1993;197:12-22.
87. Luppi M, Barozzi P, Maiorana A, Marasca R, Torelli G. Human herpesvirus 6 infection in normal human brain tissue. J Infect Dis 1994; 169:943^4.
88. LussoP. Human herpesvirus 6 (HHV-6). Antiviral Research 1996; 31:1-21.
89. Lyall, E.G. Hermione. Human herpesvirus 6: primary infection and the central nervous system. Pediatric Infectious Disease Journal. 15(8):693-696, August 1996.
90. McCullers JA, Lakeman FD, Whitley RJ. Human herpesvirus 6 is associated with focal encephalitis. Clin Infect Dis 1995; 21:571-576.
91. Mendel I, de Matteis M, Bertin C, et al: Fulminant hepatitis in neonates with human herpesvirus 6 infection. Pediatr Infect Dis J 1995 Nov; 14(11): 993-7.
92. Merelli E, Sola P, Faglioni P, Poggi M, Montorsi M, Torelli G.Newest human herpesvirus (HHV-6) in the Guillain-Barre syndrome and other neurological diseases. Acta Neurol Scand. 1992 May;85(5):334-6.
93. Mills M. Post-viral haemophagocytic syndrome. J R Soc Med. 1982 July; 75(7): 555-557.
94. Miyake, Fumi M.D.; Yoshikawa, Tetsushi M.D.; Suzuki, Kyoko M.D.; Ohashi, Masahiro M.D.; Suga, Sadao M.D.; Asano, Yoshizo M.D. Guillain-Barre syndrome afler exanthem subitum. Pediatric Infectious Disease Journal. 21(6):569-570, June 2002.
95. Montoya J. et al. Use of Valganciclovir in patients cronically co-infected with Human Herpes Virus 6 and Epstain-Barr Virus who were experiencing long-standing fatique. 5th International Conference on HHV-6 & 7. Abstract book.-05.2006.- p. 42.
96. Okuno Т., Takahashi K. et al. J. Clin. Microbiol. 1989. - Vol. 27, № 4. -P. 651-653.
97. Patnaik M, Komaroff AL, Conley E, Ojo-Amaize EA and Peter JB. Prevalence of IgM antibodies to human herpesvirus 6 early antigen (p41/38) in patients with chronic fatigue syndrome. J Infect Dis 1995; 172:1364-1367.
98. Patnaik M, Peter JB. Intrathecal synthesis of antibodies to human herpesvirus 6 early antigen in patients with meningitis/encephalitis. Clin Infect Dis. 1995 Sep;21(3):715-6.
99. Pellet P.E., Black J.B. and Yamamoto M. Human herpesvirus 6: The virus and the search for its role as a human pathogen. Adv Virus Res 1992; 41:151.
100. Pietroboni G.R., Harnett G.B. et al. J.Clin.Path. 1988 - Vol.41, № 12 -P1310-1312.
101. Portolani M, Cermelli C, Meacci M, Pietrosemoli P et al. Primary infection by HHV-6 variant В associated with a fatal case of hemophagocytic syndrome. New Microbiol 1997; 20:7-11.
102. Portolani M, Cermelli C, Moroni A, et al: Human herpesvirus-6 infections in infants admitted to hospital. J Med Virol 1993 Feb; 39(2): 146-51.
103. Pruksananonda P, Hall CB, Insel RA, Mclntyre К et al. Primary human herpesvirus 6 infection in young children. N Engl J Med 1992; 326:144501450.
104. Rieux C, Gautheret-Dejean A, Challine-Lehmann D, Kirch C, Agut H and Vernant JP. Human herpesvirus 6 meningoencephalitis in a recipient of an unrelated allogeneic bone marrow transplantation. Transplantation 1998; 65:1408-1411.
105. Rosenfeld CS, Weinbaum D, Carrigan DR, Knox ЮС, Andrews DF and Shadduck RK. Late graft failure due to dual bone marrow infection withvariants A and В of human herpesvirus 6. Exper Hematology 1995; 23:626629.
106. Rotola A, Caselli E, Cassai E, et al: Novel human herpesviruses and multiple sclerosis. J Neurovirol 2000 May; 6 Suppl 2: S88-91,
107. Rotola A, Ravaioli T, Gonelli A et al. U94 of human herpesvirus 6 is expressed in latently infected peripheral blood mononuclear cells and blocks viral gene expression in transformed lymphocytes in culture. Proc Natl Acad USA 1998;95:13911-6.
108. Ryncarz AJ, Goddard J, Wald A, Huang ML, Roizman B, Corey L. Development of a high-throughput quantitative assay for detecting herpes simplex virus DNA in clinical samples. J Clin Microbiol 1999;37:1941-1947.
109. Salachuddin S. Z., Ablashi D.V. et al. Science 1986. - Vol. 234, № 4776. -P.596-601.
110. Secchiero P, Carrigan DR, Benedetti L, Crowley RW, Komaroff AL, Gallo RC, and Lusso P. Detection of HHV-6 in serum of immunosuppressed individuals by polymerase chain reaction. J Infect Dis 1995; 171:273-280.
111. Segondy M, Astruc J, Atoui N, Echenne B, Robert C, Agut H: Herpesvirus 6 infection in young children. N Engl J Med 1992, 327:1099-1100.
112. Sharland M, Kendall H, Yeates D, et al. Antibiotic prescribing in general practice and hospital admissions for peritonsillar abscess, mastoiditis, and rheumatic fever in children: time trend analysis. BMJ 2006;331:328-29.
113. Shinnar S., L.Epstein. The role of primary herpes virus 6, 7 (HHV-6, HHV-7) infection in febril status epilepticus. 5th International Conference on HHV-6 & 7. Abstract book.-05. 2006.- p. 34.
114. Singh N, Gayowski T and Carrigan DR. Human herpesvirus six (HHV-6) infection in liver transplant recipients: Documentation of pathogenicity. Transplantation 1997; 64, 674-678.
115. Singh N, Gayowski T, Carrigan DR, Singh J. Human herpesvirus 6 associated febrile dermatosis with thrombocytopenia and encephalopathy in a liver transplant recipient. Transplantation 1995; 60:1355-1357.
116. Soldan SS, Berti R, Salem N et al. Association of human herpes virus 6 (HHV-6) with multiple sclerosis: Increased IgM response to HHV-6 early antigen and detection of serum HHV-6 DNA. Nature Med 1997; 3:13941397.
117. Suga S, Yazaki T, Kajita Y, Ozaki T, Asano Y. Detection of human herpesvirus 6DNAs in samples from several body sites of patients with exanthem subitum and their mothers by polymerase chain reaction. J Med Virol 1995;46:52-55
118. Suga S, Yoshikawa T, Asano Y, Kozawa T et al. Clinical and virological analyses of 21 infants with exanthem subitum (roseola infantum) and central nervous system complications. Ann Neurol 1993; 33:597-603.
119. Takahashi K, Sonoda 5, Higashi K, Kondo T, Takahashi H, Takahashi M, et al. Predominant CD4 T-lymphocyte tropism of human herpesvirus 6-related virus. J Virol ,1989;63:3161-3.
120. Takahashi, Yasushi, Yamada.Transmission of human herpesvirus 6 through multigenerational families in the same household. Pediatric Infectious Disease Journal. 16(10):975-978, October 1997.
121. Takeda K, Nakagawa N, Yamamoto T, Inagi R, Kawanishi K, Isegawa Y, et al. Prokaryotic expression of an immediate-early gene of human herpesvirus 6 and analysis of its viral antigen expression in human cells. Virus Res 1996;41:193-200.
122. Tanaka K, Kondo T, Torigoe S, Okada S, Mukai T, Yamanishi K. Human herpesvirus 7: another causal agent for roseola (exanthem subitum). J Pediatr 1994;125:1-5.
123. Theodore W., MD and S. Jacobson. Detection of human herpesvirus-6 in mesial temporal lobe epilepsy surgical brain resections. Neurology, 2003;61:1405-1411.
124. Tokimasa S, Hara J, Osugi Y, et al: Ganciclovir is effective for prophylaxis and treatment of human herpesvirus-6 in allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2002 Apr; 29(7): 595-8.
125. Tomita S., N. Takeda, H. Isonuma. Two Cases of Infectious Mononucleosis-like Syndrome Associated with Human Herpes-virus 6. Kansenshogaku Zasshi. 2002 Jun;76(6): 455-9.
126. Tomoko Sugimoto, Keiko Tanaka-Taya, Jiro Ono. Human herpesvirus-6 infection in neonates: Not protected by only humoral immunity. Pediatrics International. Vol. 44 Page 281 June 2002.
127. Valganciclovir: a review of its use in the management of CMV infection and disease in immunocompromised patients. Drugs. 2005;65(6):859-78.
128. Vincent C. Emery Human Herpesviruses 6 and 7 in Solid Organ Transplant Recipients. Clinical Infectious Diseases, volume 32 (2001), pages 13571360.
129. Wang FZ, Dahl H, Linde A et al. Lymphotropic herpesviruses in allogeneic bone marrow transplantation. Blood 1996; 88:3615-3620.
130. Ward KN, Andrews NJ, Verity CM, et al. Human herpesviruses- 6 and -7 each cause significant neurological morbidity in Britain and Ireland. Arch Dis Child. 2005;90:619-623.
131. Ward KN and Gray JJ. Primary human herpesvirus 6 infection is frequently overlooked as a cause of febrile fits in young children. J Med Virol 1994; 42:119-123.
132. Wilbom F, Schmidt CA, Brinkmann V, Jendroska K, Oettle H, Siegert W. A potential role for human herpesvirus type 6 in nervous system disease. J Neuroimmunol 1994;49:213-4.
133. Yagi H, Shimamoto T, Isegawa Y, Sunagawa T, Inagi R, et al. Analysis of human herpesvirus 6 U3 gene, which is a positional homolog of human cytomegalovirus UL 24 gene. Virology 1998;249:129-39.
134. Yalcin S, Kuratsune H, Yamaguchi K, Kitani T and Yamanishi K. Prevalence of human herpesvirus 6 variants A and В in patients with chronic fatigue syndrome. Microbiol Immunol 1994; 38:587-590.
135. Yamanishi К, Okuno T, Shiraki К, Takahashi M, Kondo T, Asano Y, Kurata T: Identification of human herpesvirus-6 as a causal agent for exanthum subitum. Lancet 1988,1:1065-1067.
136. Yanagihara К, Tanaka-Taya K, Itagaki Y, Toribe Y, Arita K, Yamanishi К and Okada S. Human herpesvirus 6 meningoencephalitis with sequelae. Pediatr Infect Dis J 1995; 14:240-242.
137. Yoshikawa, Tetsushi, Ihira. Invasion by human herpesvirus 6 and human herpesvirus 7 of the central nervous system in patients with neurological signs and symptoms. Archives of Disease in Childhood. 83(2): 170-171, August 1, 2000.
138. Yoshikawa Т., Nakashima Т., S.Suga. Human herpesvirus-6 DNA in cerebrospinal fluid of a child with exanthema subitum and meningoencephalitis. Pediatrics, vol.89, is.5, pp.888-890.