Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Генотоксичность лекарственных препаратов нитрофуранового ряда
- Ученая степень
- кандидата биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Оглавление диссертации Акиньшина, Людмила Петровна :: 1992 :: Купавна
ВВЕДЕНИЕ 4
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.9
1.1. Генотоксическая активность производных нитрофурана .9
1.2. Механизмы генотоксического действия производных нитрофурана .24
1.3. Модификация генетических эффектов производных нитрофурана .41
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .47
ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .73 - III
I. Изучение генетической активности лекарств, производных нитрофурана, на микроорганизмах
1.1. Индукция генных мутаций в тесте Salmonella /микросомы и в тесте' по учету частоты генных мутаций на индикаторном штамме E.coli под действием лекарств, производных нитрофурана . 73
1.2. Исследование механизма мутагенного действия лекарств, производных нитрофурана . 81
1.3. Изучение ДНК-повреждающей и рекомбино-генной активности лекарств, производных нитрофурана . 86
2. Исследование генетического действия лекарств, производных нитрофураяа, в системе соматических и генеративных клеток млекопитающих
2.1. Цитогенетическая характеристика лекарств, производных нитрофурана . 90
2.2. Влияние лекарств, производных нитрофурана, на генеративные клетки млекопитающих в тесте доминантных летальных мутаций . 92
2.3. Исследование воздействия лекарств, производных нитрофурана, на полигенную систему признаков организма . 95
3. Модификация мутагенных эффектов лекарств, производных нитрофурана
3.1. Влияние индукторов интерферона на мутагенный эффект лекарства, производного' нитрофурана, в тесте Salmonella /микро
3.2. Изучение модификации индуктором интерферона ридостином кластогенного действия производного нитрофурана солафура . 110 - III
102
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Акиньшина, Людмила Петровна, автореферат
Актуальность темы. Одним из компонентов внешней среды, активно действующим на организм человека при терапевтических и профилактических мероприятиях, являются лекарственные средства. В связи с тем, что лекарственные препараты могут обладать гено-токсическими свойствами, изучение их мутагенной активности с 1982 года стало обязательной частью программы доклинического изучения безопасности применения лекарственных средств (Методические рекомендации, 1981). Массив лекарств, внедренных в практику до этого времени, в основном, не проверен на наличие мутагенных свойств. Среди лекарственных препаратов выявлены мутагены, индуцирующие все типы генетических нарушений: генные, хромосомные, геномные; нарушения как в соматических, так и в генеративных клетках организма (Золотарева и др., 1978; Фонштейн и др., 1982; Mitchell et al., 1980; Brsmbilla et al., 1982; Jacques, 1985; Dunn et al., 1987).
Производные нитрофурана, обладающие антимикробной активностью, находят широкое применение в медицинской практике для лечения инфекционных заболеваний (Машковский, 1985). В. то же время, зарубежные литературные данные указывают на генетическую активность некоторых производных нитрофурана (Cohen and Sagi, 1979; McCalla, 1983; Ning Gao et al., 1989.; Sengupta et al., 1990). Учитывая высокую корреляцию мутагенных и канцерогенных свойств химических соединений (Велицкий, Худолей, 1986; Purchase, 1982), а также тот факт, что до настоящего времени не проведена системная оценка генетической безопасности лекарств нитрофуранового ряда, актуальным является выявление
- 'б генотоксических эффектов лекарственных средств из ряда нитро-фуранов, изучение механизма мутагенеза и поиск путей снижения их побочного генотоксического действия.
Цель и задачи исследования. Целью работы является изучение способности лекарственных препаратов, производных нитрофурана -фурацилина, фурадонина, фуразолидона, фурагина и солафура - к индукции разных категорий генетических нарушений: генных мутаций, повреждений ДНК, хромосомных аберраций, нарушений в генеративных клетках млекопитающих; исследование механизма генотоксического действия; модификация генетических эффектов, вызывавI мых препаратами нитрофуранового ряда на основе комбинированного j использования с индукторами интерферона, обладающими антимутагенными свойствами.
Для достижения этой цели в работе поставлены следующие основные задачи:
1. Изучение генетической активности лекарств', производных нитрофурана, на микроорганизмах: а) в тесте Salmonella /микросомы; б) в тесте по учету частоты генных мутаций; в) в тесте по учету рекомбиногенной.активности с помощью метода точного исключения транспозона.
2. Исследование механизма мутагенного действия лекарств, производных нитрофурана, в тестах in vitro.
3. Изучение генетической активности лекарств, производных нитрофурана, на млекопитающих: а) в тесте по учету хромосомных аберраций в соматических клетках костного мозга мышей; б) в тесте по учету доминантных летальных мутаций в генера
- б тивных клетках мышей; в) в тесте по учету количественных показателей для выявления воздействия препаратов на.полигенную систему генеративных клеток мышей.
4. Изучение способности индукторов интерферона, обладающих антимутагенными свойствами, модифицировать генетическое действие лекарств, производных нитрофурана, в тестах in vitro и in vivo: а) исследование способности индукторов интерферона модифицировать мутагенное действие лекарства, производного нитрофурана, в тесте на индукцию генных мутаций Salmonella /микросомы; б) модификация индуктором интерферона кластогенного действия лекарства, производного нитрофурана, в .тесте по учету хромосомных аберраций в соматических клетках мышей.
Научная новизна. Впервые проведено системное изучение генетического действия группы широко используемых в практике лекарственных средств, производных нитрофурана, по тестам, выявляющим разные категории генетических нарушений в условиях in vivo и in vitro. Установлено мутагенное и ДНК-повреждающее действие фурагина и .солафура в тестах на микроорганизмах. По--казано влияние лекарств ряда нитрофуранов на процесс негомологичной рекомбинации (точное исключение транспозона). Исследование механизма мутагенеза привело к получению прямых доказательств того, что фурагин и солафур являются индукторами мута-• генной SOS-репарации. Подтверждено наличие мутагенной и ДНК-повреждающей активности фурацилина, фурадонина и фуразолидона на бактериальных тест-системах. Установлено кластогенное действие солафура в клетках костного мозга мышей. Выявлена генетическая' активность лекарств, производных нитрофурана, в полигенной системе генеративных клеток мышей. Впервые получены данные о защитном действии индукторов интерферона, проявившемся в коррекции уровня выраженности мутагенного действия производного нитрофурана - солафура - индуцирующего разные категории мутаций, в сторону их снижения на микроорганизмах и млекопитающих.
Практическое значение работы определяется получением данных о мутагенной активности лекарств, производных нитрофурана, применяющихся при лечении различных инфекционных заболеваний. Выявление генотоксического действия фурацилина, фурадонина, фу-разолидона, фурагина и солафура в тестах на микроорганизмах и млекопитающих послужило основанием для рассмотрения Комиссией по оценке безопасности лекарственных средств Российского государственного центра экспертизы лекарств вопроса об ограничении применения лекарств нитрофуранового ряда. Комиссия по оценке безопасности лекарственных средств считает необходимым рекомендовать Президиуму Фармакологического комитета "на основании материалов о побочных эффектах лекарств, производных нитрофурана, в том числе и материалов ВНЦ БАВ о мутагенности лекарств этой группы, исключить из номенклатуры лекарственных средств все препараты, производные нитрофурана, для применения внутрь, за исключением фурадонина (нитрофурантоина)" (решение № 113 от 29.01.92 г).
Представляют практический и теоретический интерес данные о защитном действии индукторов интерферона, снижающих уровень мутагенного эффекта солафура в тестах на микроорганизмах и млекопитающих. Эта информация может быть использована для создания
- 8 оптимальных схем лекарственной терапии при применении данного производного нитрофурана в клинической практике.
Заключение диссертационного исследования на тему "Генотоксичность лекарственных препаратов нитрофуранового ряда"
ВЫВОДЫ
1. С помощью стандартной системы тестов и дополнительных методов, таких как метод учета точного исключения транспозона и метод учета мутаций в полигенной системе генеративных клеток мышей выявлена генетическая и потенциальная канцерогенная актив ность лекарственных средств, производных нитрофурана - фураци-лина, фурадонина, фуразолидона, фурагина и солафура*
2. Сравнение мутагенного потенциала лекарств нитрофурано-вого ряда в бактериальных тест-системах путем ранжирования располагает эти препараты в ряд по убыванию генотоксической активности: солафур^ фурагин>- фуразолидон ^фурадонин = фурацилин.
3. Механизмы мутагенеза и репарации повреждений ДНК, индуцированные лекарствами, производными нитрофурана, связаны с функционированием системы SOS- репарации бактериальной клетки.
4. На примере одного из лекарств, производных нитрофурана солафуре установлена способность индукторов интерферона снижать мутагенное действие (индукцию генных мутаций и хромосомных аберраций) на таких тест-объектах, как бактерии и .млекопитающие.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 1992 года, Акиньшина, Людмила Петровна
1. Абилев С.К., Порошенко Г.Г. Итоги науки и техники. Токсикология. ВИНИТИ, 1986.- Т.14.- C.9-I7I.
2. Алексеева Л.Н. Антибактериальная активность производных 5-нитрофуранового типа. // Изв.АН Латв.ССР.- 1966.- №7.-C.I0I-I06.
3. Алешкин Г.И., Марков А.П., Астафьева И.П. Индукция, правильного вырезания транспозонов Тп1 и ТпЮ УФ-светом и 4НХ0 в клетке E.coli. // Мол.генетика, микробиол. и вирусол.-1983.- №8.- С.23-31.
4. Арчаков А.И. Микросомальное окисление. М.: Наука, 1975.-327с.
5. Вакай Т.С., Фонштейн Л.М. Влияние диоксидина, противоопухолевых препаратов и других мутагенных соединений на точное исключение транспозонов Тп1 и ТпЮ у В.coli К12, // Мол. генетика, микробиол. и вирусол.- 1985.- №8.- С.15-20.
6. Велицкий Г.А., Худолей В.В. Краткосрочные тесты в системе выявления канцерогенных для человека химических соединений. // Вопр.онкологии.- 1986.- Т.32.- №4.- C.3-II.
7. Блюгер А.Ф. Нитрофураны и их применение в медицине. Рига: Изд.АН Латв.ССР, 1958.- 180с.
8. Бобринев Е.В., Облапенко Н.Г., Подольная М.А. и др. Анализ и планирование экспериментов с использованием теста Salmonella /микросомы. // Генетика.- 1983.- Т.XIX.- №11.1. С.1835-1839.
9. Гаас Дж., Стенли Дж. Статистические методы в педагогике и психиатрии. М.: Прогресс, 1976.- С.314-316.
10. Георгиев Г.П. Мобильные генетические элементы и канцерогенез. // Журн.Всесоюзн.хим.об-ва им.Д.И.Менделеева.-1986.- Т.31.- №3.- С.272-277.
11. Дубинина Л.Г., Курашова З.И., Волкова И.В. Малые дозы и индуцибельная система защиты. // Соврем.проблемы генетич. последствий загрязнения окр.среды и охраны генофонда. Алма-Ата: Наука Казах.ССР, 1989.- С.64-74.
12. Ершов Ф.И., Жданов В.М. Прямая и обратная связь между сохранением видовой специфичности вирусов позвоночных и системой интерферона. // В кн. Система интеграции вида. Вильнюс, 1990.- С.22-237.
13. Животовский Л.А. Интеграция полигенных систем в популяциях. М.: Наука, 1984.- 182с.
14. Заева С.П. Бактериостатические и бактерицидные свойства фурацилина в опытах in vitro и in vivo. // В кн. Фураци-лин и опыт его применения. Рига, 1953.- C.I07-III.
15. Заева С.П., Алексеева Л.Н., Ратенберг С.Н. и др. Экспериментальное изучение препарата фуразолидон. // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол.- 1958.- №7.- C.I5-20.
16. Золотарева Т.Н., Акаева Э.А., Исхакова Э.И. и др. Сравнительное изучение мутагенной активности ряда гипотензивных средств. // Хим.-Фарм.журн.- 1978.- №3.- С.19-22.
17. Золотарева Г.Н., Логинова Н.С., Радченко Л.У. Коррекция мутагенных свойств лекарственных средств в эксперименте с помощью индукторов интерферона. // В кн. Методические и методологические вопросы генетики. Томск, 1990.- С.132-142.
18. Кивман Г.Я., Рудзит Э.А., Яковлев В.П. Фармакокинетика хи-миотерапевтических препаратов. М.: Медицина, 1982.- С.181-182.
19. Лакин К.М., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. М.: Медицина, 1981.- 342с.
20. Лепахин В.К., Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств. М.: Изд. Унив.дружбы народов, 1988.- С.349-350.
21. Ликеш И., Ляга Й. Основные таблицы математической статистики. М.: Финансы и статистика, 1985.- 356с.
22. Логинова Н.С. Модифицирующие (антимутагенные и антиканцерогенные) эффекты индукторов интерферона природного и синтетического происхождения. // Автореф.дисс. на соиск.уч. степ.канд.биол.наук. M., 1990.- 24с.
23. Малашенко A.M., Суркова Н.И., Семенов Х.Х. Определение мутагенности химических соединений (генетический скрининг)на лабораторных мышах (методическое указание). М.: Наука, 1980.- 512с.
24. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1985.-Ч.П.- С.299-306.
25. Методические рекомендации по проверке мутагенных свойств у новых лекарственных препаратов (издание официальное). М.: МЗ СССР, 1981.- 56с.
26. Миллер Дж. Эксперименты в молекулярной генетике. М.: Мир, 1976.- С.78-80.
27. Михельсон В.М. Болезни репарации ДНК и их связь с канцерогенезом и старением. ВНИИМИ. M., 1983.- 72с.
28. Носик H.H., Ершов Ф.И. Двуспиральная фаговая РНК активный индуктор интерферона. // В кн. Индукторы интерферона. М., 1982.- С.бО-бб.
29. Облапенко Н.Г., Фонштейн Л.М. Изучение модифицирующего действия некоторых лекарственных препаратов на эффект сое-динений-промутагенов. // Цитология и генетика.- 1987.-T.2I.- С.118-122.
30. Овчинникова Л.К., Кремнева В.Ф. Фармакология антипротозой-ных средств. М.: Изд.Унив.дружбы народов, 1990,- С.67-73.
31. Оценка мутагенности новых лекарственных средств. Методические рекомендации. М., 1992.- 31с.
32. Парк Д.В. Биохимия чужеродных соединений. М.: Медицина, 1973.- 288с.
33. Поллард Дж. Справочник по вычислительным методам статистики. М.: Финансы и статистика,' 1982.- С.113.
34. Руководство по краткосрочным тестам для выявления мутагенных и канцерогенных химических веществ. Всемирная организация здравоохранения. Женева, 1989.- 212с.
35. Саноцкий И.В., Фоменко В.Н. Отдаленные последствия влияния химических соединений на организм. М.: Медицина, 1979.-C.2II-2I7.
36. Смирнов Г.Б. Роль плазмид и мигрирующих генетических элементов в эволюции бактерий. // В кн. Успехи микробиологии. М., 1984.- Т.19.- С.35-74.
37. Сурайкина Т.И., Бобринев Е.В., Скоробогатова С.Е. и др. Анализ морфометрических признаков мышей для учета индуцированных мутаций в зародышевых клетках. // Цитология и генетика.- 1991.- Т.25.- С.52-57.
38. Фонштейн Л.М., Абилев С.К., Акиньшина Л.П. и др>. Исследование генетических эффектов лекарственных веществ и других биологически активных соединений в тестах на мутагенез и ДНК-повреждакяцее действие. // Хим.-Фарм.журн.- 1982.-№10.- C.II63-II6S.
39. Фонштейн Л.М., Абилев С.К., Бобринев Е.В. и др. Методы первичного выявления генетической активности загрязнителей среды с помощью бактериальных тест-систем (Методическое указание). М., 1985.- 34с.
40. Шеффе Г. Дисперсионный анализ. М.: Наука, 1980,- 512с.43» Abraham R.T., Knapp J.E., Minnigh M.B. et al. Reductivemetabolism of furazolidone by Escherichia coli and rat liver in vitro. // Drug Metab.Dispos.- 1984.- V. 12.-P.732-741.
41. Andersen 1. Program notes on structures and nomenclature. // Ann.N.Y.Acad.Sci.- 1971.- V.180.- P.14-23.
42. Allies B.N, The detection of chemical mutagens with, enteric bacteria. // Chemical mutagens: principles and methods for their detection. N.Y.- 1971.- V.1.- P.267-282.
43. Asnis R.E, The reduction of furacin by cell-free extracts of furacin-resistant and parent susceptible strains of S. coll. // Arch.Biochem.Biophys.- 1957.- V.66.- P.208-216.
44. Beckett A.H. and Robinson A.E. The reactions of nitrofu-rans with bacteria. II.Reduction of a series of antibacterial nitrofurans by Aerobacter aerogenes. // J.Med.Pharm. Chenu- 1957.- V.l.- P.135-1 54.
45. Bhattacharya R. An adaptive response of Vibrio cholerae strain 0GAWA154 to furazolidone. // Mutat.Res.- 1989.-V.225.- P.43-47»
46. Blijleven W.G.H., Kortselius M.J., Kramers P.G.M. Mutagenicity testing of H-193, AF-2 and furazolidone in Drosophila melanogaster. // Mutat.Res.- 1977.- V.56.- P.95-100.
47. Bohr Y.A. and Wassermann K. DNA repair at the level of the gene. // Trends Biochem.Sci*-'1988,- V.13.- P.429-433»
48. Boyd J.A., Barrett G.G., Eling T.E. Prostaglandin endoperoxide synthetase-dependent co-oxidation of (+)-trans~7,8-dihydroxy-7,8-dihydroben2o(a)pyrene in C3H/10T 1/2 clone 8 cells, // Cancer Res.- 1982,- V.42.- P.2628-2632.
49. Boyd M.R., Stiko A.W., Sasame H.A. Metabolic activation of nitrofurantoin-possible implications for carcinogenesis. // Biochem.Pharmacol.- 1979.- V.28.- P.60I-606.
50. Boyland E. and Speyer B,E, Enzyme-catalyzed reactions between some 2-substituted 5-nitrofuran derivatives and gluta-tione, // Bio chem. J,~ 1970.- V.119.- P.463-472,
51. Brambilla G,, Gavanna M,, DeFlora S, Genotoxic effects of drugs: experimental findings concerning some chemical families of therapeutic relevance. // Chem.Carcinogenesis Proc. NATO Adv.Study Inst. N.Y., London.- 1982.- V.193.- P.221.
52. Brawn K. and Fridovich I. DMA strand scission by enzymati-cally generated oxygen radicals. // Arch,Biochem,Biophys.-1981,- 206.- P.414-419.
53. Bridges B.A. Screening for environmental agents causing genetic damage: introduction simple bacterial system for detection mutagenic agents, // Labor.Pract.- 1972,- T.21.-P.411-413.
54. Bryant D.W. and McCalla D.R, liitrofuran induction of mutation, sister chromatid exchanges (SCE) and repair sensitive sites in DHA. // Environ.Mutagenes,- 1981,- ¥.3.- P.314-315.
55. Oallen D,F. Comparison of the genetic activity of AF-2 and nitrofurantoin in log' and stationary phase cells of Saccha-romyces cerevisiae, // Environ.Mutagenes,- 1981,- V.3.1. P.651-658,
56. Chatter;) ee S.N. and Ghosh S. Mechanism of action of furazolidone: inter-strand cross-linking in DIA and liquid holding recovery of Vibrio cholerae cells. // Ind.J'.Biochem. Biophys.- 1979.- V.16.- P.125-130.
57. Chessin II., Mclaughlin T., Mroczkowski Z. et al. Radiosen-sitization, mutagenicity and toxicity of Escherichia coli by several nitrofurans and nitroimidazoles. // Radiat.Res.-1978,- V.75,- P.424-431.
58. Olaes R. Relationship between mutagenesis and carcinogenesis. // J',iutat., Cancer and Malformat.Proc. Int.Workshop Prin-cip.Environ.Mutagenesis,Carcinogenesis and leratogenesis, N.Y., London.- 1984.- P.97-112,
59. Cohen S.M. Toxicity and carcinogenicity of nitrofurans. // In: Carcinogenesis: Nitrofurans, Raven Press,II.Y.- 1978.-P. 171-231»
60. Dershwitz M.and Novae R.F. Lack of inhibition of glutathione reductase by unnitrated derivatives of nitrofurantoin. A Biochem.Biophys.Res.Commun.- 1980.- V.92.~ P. 1 3"i3-1
61. Dunnett C.W. A multiple comparison procedure for comparing several treatments with control. // J,Amer. Stat«, Assos.-1955.- V.50.- P. 1096-1121.
62. Ebringer L. and Bencova M. Mutagenicity of nitrofuran drugs in bacterial systems. // "Folia Microbiol.- 1980.- V.25.~1. P. 388-396.
63. Ebringer L., Jurasek A., Konicek J. et al. Mutagenic action of nitrofurans on Euglena gracilis and. Mycobacterium phlei. // Antimicrob,agents and Chemother.- 1976,- V.9.1. P. 682-689.
64. Ehling U.H., Machemer L., Buselmaier W. et al. Standart protocol for the dominant lethal test on male mice, set up by the work ground dominant lethal mutations of the ad hoc committee chemogenetic. // Arch.Toxicol.- 1978.- V.39.-P.173-185.
65. Epstein S.S., Arnold В., Andrea J, et al. Detection of chemical mutagenes by the dominant lethal assay in the mause. / Toxicol.Appl.Pharmacol*- 1972.- V.123.- P.288-325.
66. Erturk E., Morris J.В., Cohen S.M, et al. Transplantable rat mammary tumors induced by 5-nitro-2-furaldehyde semi-carbazone and by formic acid 2-4-(5-nitro-2-furyl)-2~thia-zolyl. hydrazide. // Cancer Res.- 1970.- Y.30.- P. 1409-1412.
67. Feller D.K., Morita M,, Gillette J.R. Reduction of heterocyclic nitro compounds in the rat liver. // Proc.Soc.Exp. Biol.Med.- 1971.- V.137.- P.433-437.
68. Flack K., Partanen P., Sorsa M, et al. Mutascreen an automated bacterial mutagenicity assay. // Mutat.Res.- 1985.-V.150.- P.119-123,
69. Flower R.J. Drugs which inhibit prostaglandin biosynthesis. // Pharmacol.Rev.- 1974.- V.34.~ P.41-67.
70. Fonatch C, Effect of nitrofurantoin on meosis of male mouse. // Hum.Genet.- 1577.- V.39.- P.345-351.
71. Ford С,E, and Hamerton J.L. A colchicine hypotonic citrate Squash sequence for mammalian chromosomes. // Staen Tech-nol.- 1956.- V.31.~ P.247-251#
72. Fornace A.G. and Schalch J.PI. Coordinate induction of metal lothioneins I and II in rodent cells by UV irradiation. // Mol.Cell.Biol.- 1988.- V.8.- P.4716-4720,
73. Frantz C.lf. and Mailing H.Y. The quantitative microsomal mutagenesis assay method. // MutatfRes.~ 1975.- V.31.1. P. 365-380.
74. Fridovich I. The biology of oxygen radicals. // Science.-1978.- V.201.- P.875-880.
75. Gabridge M. and Legator 1. A host-mediated microbial assay for the detection of mutagenic compounds.// Proc.Soc, Exptl.Biol.Med.~ 1969.- V.130,- P.831-834.
76. Gajewska J., Szczypka 1.f Tudek B. et al, Studies on the effect of ascorbic acid and selenium on the genotoxicity of nitrofuranss nitrofurazone and furazolidone. // Mutat. Res.- 1990.- V.232.- P.191-197.
77. Goodman D.R., Hakkinen P. J., lemenzo J.H. et al. Mutagenic evaluation of nitrofuran derivatives in Salmonella typhimu-rium by the micronucleus test and by the in vivo cytogenetics. // Mutat.Res.- 1977.- V.48.~ P.295-306.
78. Gots G.S., Jordan V.E., Brodie A.F. Studies on the action of nitrofurans on bacterial enzyme systems. III.Furacin interference with dye reduction by Escherichia coli. // Arch. Biochem.Biophys.- 1952.- V.36.- P.285-298.
79. Grebelli R., Carere A., Falcone E, et al. A study on the urinary and fecal excretion of furazolidone in rats by means of mutagenicity assays, // Ecotoxicol.Environ,Safety,- 1982,- V.6.- P.448-456,
80. Green M.M, The effect of furacin (5-nitro-2~furaldehyde semicarbazone) on the metabolism of bacteria. // Arch. Biochem.- 1948.- V.19.- P.397-406.
81. Hollinger M.A. and Davis J.R. Effect of nitrofurazone on the incorporation of L-lysine-U1^C into protein of rat testis. // Biochem,Pharmacol.- 1966.- V.15.- P.1235-1237,
82. Holtzman J.L. Minireview role of reactive oxygen and metabolite binding in drug toxicity. // Life Sci.- 1981.-V.30.- P.1-9.
83. Holtzman J.L., Cranlcshaw D.L., Peterson P.J. et al. The kinetics of the aerobic reduction of nitrofurantoin by NADPH-cytochrome P450(c) reductase, // Mol,Pharmacol.-1981,- 7,20,- P.669-673»
84. Huei Lee and Jung Yaw Lin Antimutagenic activity of extracts from anticancer drugs in.Chinese medicine. // Mutat. Res.- 1988.- V.204.- P.229-234.
85. Ishidate M., Harnois M.C., Sofuni T. A comparative analysii of data on the clastogenicity of 951 chemical substances tested in mammalian cell cultures. // Mutat,Res,- 1988.1. V.195.- P. 151-213.
86. Isono K. and Yorno J. Chemical carcinogens as frameshift mutagens: Salmonella DNA sequence sensitive to mutagenesis hy polycyclic carcinogens, // Proc.Nat.Acad,Sci,USA,- 1974.-¥.71,- P.1612-1617.
87. Jacques P. Drug-MA interaction. // Primary Photo-Eroces-ses Biol, and Med.Proc.NATO Adv.Study Inst.,N.Y.,London.-1985.- P, 229-240.
88. Kubinski H., Yutzke Y.E., Kubinski Z.O. DNA-cell-binding (DCB) assay for suspected carcinogens and mutagens, // Mutât.Res.- 1981.- V,89.- P.95-136.
89. Legator M.S., Bueding E., Bat&inger R. et al. An evaluation of the host-mediated assay and body fluid analysis. A report of the U.S.Environmental Protection Agency Gene-Tox Program. // Mutat.Res.- 1982.- ¥.98,- P.319-374.
90. Leskovac T. and Popovic M. Metabolism of reduction of nitrofurantoin on liver microsomes. // Pharmacol.Res.Commun.-1980.- Y.12.- P.13-27.
91. Lu K, and McCalla D#R. Action of some nitrofuran derivatives on glucose metabolism, ATP levels and macromolecule synthesis in Escherichia coli. // Can.J.Microbiol.- 1978.-V.24.- P.650-657.
92. Lu K,, McCalla D.R,, Bryant D.W. Action of nitrofurans on E.coli. 'Mutation and induction and repair of daughter-strand gaps in DM. // Mutat.Res,- 1979.- V.67.- P, 133-144.
93. Lutz W.K. and Maier P. Genotoxic and epigenetic chemical carcinogenesis: one process, different mechanisms. // Trend, Pharmacol.Sci.- 1988»- V.9.- P5. 322-326.
94. Maier P., Philpot R.M», Mohn G.R, et al. Influence of subcellular fractions of mammalian testes on the mutagenic activity of nitrofurans toward Escherichia coli. Presence of co-mutagen-like factor. // Mutat.Res.- 1979.- V.63.- P.233-243.
95. Mavournin K.H., Blakey D.H., Cimino M.C. et al. The in vivo micronucleus assay in mammalian bone marrow and peripheral blood, A report of the U.S.Environmental protection agency Gene-Tox Program. // Mutat.Res.- 1990.- V.239.1. P.29-80.
96. Mazza G. Bacillus subtilis "rec assay" test with isogenic strains. // Appl. and Environ.Microbiol.- 1982.- V.43*1. P. 177-184.
97. McCalla D.R. Nitrofuran derivatives as radiomimetic agents cross-resistance studies with Escherichia coli. // Can.J, Microbiol.- 1965.- V.21,- P.1484-1491.
98. McCalla D.R. 1'Titrofurans. // In: Mechanism of action of an tibacterial agents, Berlin, Springer Verlag.- 1979,- V.1.-P. 176-213.
99. McCalla D.R. and Voutsinos D, On the mutagenicity of nit-rofurans. // Mutat.Res.- 1974.- V.26.- P.3-16.
100. McCalla D.R,, Kaiser C., Green M.H.L, Genetics of nitrofu-razone resistance in Escherichia coli,.// J. Bacterid,-1978,- V.133.- P.10-1 6.
101. McCalla D.R., Olive P.L., Tu Y. Damage to DNA by activated nitrofurans. // Fundamentals in cancer prevention, Baltimore.- 1976,- P.229-249.
102. McCalla D.R,, Olive P.L,, Tu Y. et al. Hitrofurazone-reducing enzymes in E.coli and their role in drug activation in vivo. // Can.J.Microbiol.- 1975.- V.21.- P.1484-1491.
103. McCalla D.R,, Reuvers A., Kaiser C. Mode of action of nit-r of uraz one. // J. Bacterid.-. 1970.- V.104.- P. 11 26-1134.
104. Mitchel R.E.J, and Morrison D.P, Inducible DMA repair systems in yeast: competition for lesions, // Mutat.Res.-1987.- V.183.- P. 149-1 59.152, Ivíiura K. and Reckendorf H.K. The nitrofurans. // Prog.lVIed. Chem,- 1967,- V.5.- F. 320-381.
105. Ning-Gao, Yi-Chang Iii, Thornton-Manning J.R. et al. Mutagenicity of nitrofurantoin and furazolidone in Chinese hamster ovary cell strains. // Mutat,Res.- 1989.- V.225.1. P. 181-187.
106. Ninoshiba T. and Nishioka H. Sodium arsenite inhibits spontaneous and induced mutations in Escherichia coli. // Mutat.Res,- 1987.- V.184.- P.99-105.
107. Oeschger N.S. and Hartman P.E, ICR-induced frameshift mutations induced in the histidine operon of Salmonella. // J.Bacteriol.- 197©.- V.101.- P.490-504.
108. Ohta T., Nakamura N., Moriya M, et al. The SOS-function-inducing activity of chemical mutagens in Escherichia co~ ci. // Mutat.Res.- 1984.- V.131.- P.101-109.
109. Ohta T,, Watanabe K., Moriya M, et al. Antimutagenic effect of cinnamaldehyde on chemical mutagenesis in Escherichia coli. // Mutat.Res.- 1983a,- V.107.- P.219-227.
110. Ohta T,, Watanabe K., Moriya M. et al. Analysis of the antimutagenic effect of cinnamaldehyde on chemically induced mutagenesis in Escherichia coli. // Mol.Gen,Genet.-1983b.- V,192,- P.309-315.
111. Olivard J., Rose O.M,, Klein G.M. et al. Metabolic and photochemical hydroxylation of 5-nitro-2-furancarboxaldehy-de derivatives. // J.Med.Chem.- 1976.- Y.19.- P.729-736,
112. Olive P.L. iVIacromolecular, antineoplastic and radiosensi-tization effects of nitrofurans. // In: Carcinogenesis, .Raven, N.Y.- 1978a.- V.4.- P.131-169.
113. Ong T.M. Mutagenic activity of nitrofurans in Neurospora crassa. // Mutat.Res.- 1977.- V.56.- P.13-20.
114. Ong T.M, and de Serres P.J. Genetic analysis of ad-3 mutants, induced by AF-2 and two other nitrofurans in H'euros-pora crassa. // Environ.Mutagen.- 1981.- V.3.- P.151-158.
115. Paine A.J. Excited states of oxygen in biology; their possible involvment in cytochrome P450 linked oxidations as well as in the induction of the P450 system by many diverse compounds. // Biochem.Pharmacol.- 1978,- V.27,- P.1805-1813.
116. Pal A.K. and Chatterjее S.Ii. Induction of Л prophage by furazolidone. // Mutat.Res.- 1985.- V.156.- P.69-75.
117. Paul H.E. and Paul M.P. The nitrofurans chemotherapeutic properties. // In; Experimental Chemotherapy, N.Y.- 1964.-V.2.- P.307-370.
118. Paul M, Б1., Bryson M.G., Harrington C. Effect of furacin on pyruvate metabolism. // J.Biol1,Chem.- 1956.- V.219»- P. 463471.
119. Paul H.F., Ells V.R., Kopko P. et al. Metabolic degradation of nitrofurans. // J.Med.Pharm,Сhem.- i960.- V.2.- P.563-584.
120. Popkin D. J., Davis V.M., Privai M.J. Isolation and characterization of an isogenic set of Salmonella typhimurium strains analogous to the "Ames" tester strains. // Mutat. Res.- 1989.- V.224.- P.453-464.
121. Preston R., Au W., Bender M.A. et al. Mammalian in vivo and in vitro cytogenetic assays: a report of the U.S.BPA's
122. Gene-Tox Program. // Mutat.Res.- 1981,- V.87.- P. 143-188.
123. Prior J.T. and Ferguson J.H, Cytotoxic effects of a nitro-furan on the rat testis, // Cancer.- 1950,- V.3.- P.1062-1072.187» Purchase I.P. Mutagenesis testing as an approach to carcinogenesis. // Mutat.Res.- 1982.- V.99.~ P.53-71.
124. Quillardet P., Bilger C», Demerseman P. et al. Evaluation of the genotoxic activity of 2-nitroanthrafurans. // Mutat. Res.- 1988.- V.-204.- P.141-H7.
125. Quillardet P., Jenek J., Demerseman P. et al. Genotoxic activity of two furan analogues of benzo(a)pyrene and their 2-nitro derivatives. // Mutat.Res.- 1986.- V.Î72.-P.223-230.
126. Quillardet P., Huisman 0., DfAri R. et al. SOS-clrromotest, a direct assay of induction of an SOS function in Escherichia coli K1 2 to measure genotoxicity, // Proc. Nat. Acad. Sei.USA.- 1982.- V.79.~ P.5971-5975.
127. Radman M. Phenomenology of an induetible mutagenic DNA repair pathway in E.coli: SOS repair hypothesis. // Molecular and environmental aspects of mutagenesis, Springfield (JII),- 1974.- P.128-143.
128. Rinkus S.J, and Legator M.S. Chemical characterization of 465 known or suspected chemical carcinogens and their correlation with mutagenic activity in the Salmonella typhi-murium system. //'Cancer Res.- 1979.- V.39.- P.3289-3318,
129. Rosenkranz H.S. and Speck 1. Activation of nitrofurantoin to a mutagen by rat liver nitroreductase. // Biochem.Pharmacol.- 1977.- V.25.- P.1555-1556.
130. Rosin M, P. and Stich H.F. Inhibitory effect of cysteine 011 the mutagenic activities of several, carcinogens. // ivlutat. Res.- 1978.- V.54.~ P.73-81.
131. Russo P., Mauro P., Guido IT. et al. DNA damage in liver of rats treated with nitrofurantoin. // Mutat.Res.- 1982.-V.105.- P.377-382,
132. Samson L. and Cairns J. A new pathway for DNA repair in Escherichia coli. // Nature.- 1977,- V.267,- P.281-283.
133. Sedgwick B, Genetic mapping of ada and adc mutations affecting the adaptive response of E.coli to alkylating agents: mutants deficient in thiols and mutant constitutive for adaptive response. // Mol.Gen,Genet,- 1982,- V.180,1. P, 85-90.
134. Sedgwick S.G. Inducible DNA repair in microbes. // Microbiol.Sei.- 1986.- 7.3.- P.76-83.
135. Sengupta S., Rahman M.S., Mukherjee U. et al. DM damage and prophage induction and toxicity of nitrofurantoin in Escherichia coli and Vibrio cholerae cells. // Mutat.Res.-1990.- V.244.- P.55-60.
136. Shahin M.M. The impotance of analyzing structure-activity relationships in mutagenicity studies. // Mutat.Res.-1989.- V.221.- P. 165-180.
137. Shamberger R.J. Genetic toxicology of ascorbic acid, // ¡viutat.Res.- 1984.- V.133.- P.135-159.
138. Shamberger R.J, The genotoxicology of selenium. // Mutat. Res.- 1985.- V.I54.- P.29-48.
139. Shirai T. and Wang C.Y. Enhancement of sister-chromatid exchange in Chinese hamster ovary cells by nitrofurans. // Mutat.Res.- 1980.- V.79.- P.345-350.
140. Siebert D., Bayer U,, Marquardt H. : The application of mitotic gene conversion in Saccharomyces cerevisiae in a pattern of four assays, in vitro and in vivo, for mutagenicity testing, // Mutat.Res.- 1979.- V.67.- P.145-156,
141. Stankowski J., L.P., Tindali K.R. et al. Quantitative and molecular analyses of ethyl methansulfonate and ICR191 -Induced mutation in AS52 cells. // Mutat.Res.- 1986.-V.160.- P.133-147.
142. Stich H.P., San R.M.C., Kawazoe Y. DNA repair synthesis in mammalian cells exposed to a series of oncogenic and non-oncogenic derivatives of 4-nitroquinoline-1-oxide. // Nature.- 1971.- V.299.- P.416-419.
143. Stirpe P. and Corte D.E. The regulation of rat xanthine oxidase: conversation in vitro of the enzyme activity from dehydrogenase (type D) to oxidase (type 0). // J.Biol.Chem.-1969.- V.244.- P.3855-3863.
144. Swaminathan S. and Lower G.M. Biotransformation and excretion of nitrofurans. /7 Carcinogenesis, Raven, N.Y.- 1978.-'V.4.- P. 59-97.
145. Taylor J.D., Paul Ii.E., Paul M.F. Metabolism of the nitro-furans. III.Studies with xanthine oxidase in vitro. // J. Biol.Chenu- 1951.- V.191.- P.223-231.
146. Tazima Y. Consequences of the AF-2 incident in Japan. // Environ.Health.Perspect.- 1979.- V.29.- P.183-187.
147. Tazima Y. and Pukase Y. Mutagenicity of a nitrofuran derivative applied to silk worm germ cells. // Annu.Rep.Nat. Inst.Genet.(Jpn).- 1966.- V.17.- P.95-97.
148. Vroomer L.H.M,, Berghmans 1VI. C.J., Hekman P. et al. The elimination of furazolidone and its open-chain cyano-derivative from adult swine. // Xenobiotica.- 198?.- V.17.- P. 14271435.
149. Vroomer L.H.M., Van Ommen B., Van Bladeren P.J. Quantitative studies of the metabolism of furazolidone by rat liver microsomes. // Toxicol.in Vitro.- 1987a.- V.1.- P.97-104.
150. Walkup l.K.B. and Kogoma T. Escherichia coli proteins inducible by oxidative stress mediated by the superoxide radical. // J.Bacterid.- 1989.- V.1?1.- P. 1476-1434.
151. Wang C.Y., Benson C.R.J., Bryan G.T. Mutagenicity for Salmonella typhimurium of urine obtained from human receiving nitrofurantoin. // J.Natl.Cancer Inst.- 1977.- V.58.p.871-873.
152. Wentzell B. and lac Call a D.R. formation and excision of nitrofuran- D1A adducts in Escherichia coli. // Chem.-Biol.1.teract.- 1980.- V.31.- P.133-150.
153. Wise R.W., Zenser T.V., Davis B.B. Peroxidase metabolism of the urinary bladder carcinogen 2-amino-4-(5-nitro-2-fury l)thiazole . /7 Cancer Res.- 1983.- V.43.- P. 1518-1522.
154. Witkin E.M. Ultraviolet mutagenesis and inducible DIA repair in Escherichia coli. // Bacterid.Rev.- 1976.- V.40.-P. 869-907.
155. Yaliagi I1., Nagao M., liara K. et al. Relationships between the carcinogenic and mutagenic or DIA-modifying effects of nitrofuran derivatives Including 2-(2~furyl)-3-(5~nitro-2~ furyl)amide, a food additive. // Cancer Res.- 1974.- V.34.-P. 2266-2273.