Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Гено-фенотипические маркерные системы у больных хронической обструктивной болезнью легких
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.05
Автореферат диссертации по медицине на тему Гено-фенотипические маркерные системы у больных хронической обструктивной болезнью легких
На правах рукописи
□03056256 Рыбас Анна Викторовна "
ГЕНО-ФЕНОТИПИЧЕСКИЕ МАРКЕРНЫЕ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ
14.00.05 - внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Астрахань - 2007
003056256
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Ягода Александр Валентинович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Филипенко Павел Семенович
доктор медицинских наук, профессор Левитан Болеслав Наумович
Ведущая организация:
ГОУ ВПО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия»
Защита диссертации состоится «_»_2007 г. в
часов на заседании диссертационного совета К-208.005.01 при ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» (414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Астраханской государственной медицинской академии.
Автореферат разослан «_»_2007 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета К-208.005.01 кандидат медицинских наук, . л
доцент Л ¿'Мии/Л^--^ Л. В. Заклякова
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ДСТ - дисплазия соединительной ткани ИК - индекс курящего человека ИМТ - индекс массы тела МАР - малые аномалии развития МФЗ - мультифакториальные заболевания ОФВ] - объем форсированного выдоха за первую секунду ОР - относительный риск ФВ Д - функция внешнего дыхания ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких агАТ - «1 -антитрипсин — иммуноглобулин Е
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), являясь одной из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире, представляет значимую медицинскую и социальную проблему (Ивчик, Т.В., 2001; АпК) ХМ., 2001). В связи с широким распространением ХОБЛ прямые и косвенные расходы из-за нетрудоспособности и преждевременной смертности достаточно высоки и существенно повышают экономическую нагрузку на бюджет государства и органов здравоохранения (Чучалин А.Г., 2004).
В развитии ХОБЛ выделяют экзогенные и эндогенные факторы риска. Экзогенные факторы - курение, загрязнение окружающей среды, профессиональные вредности провоцируют развитие ХОБЛ, однако восприимчивость к заболеванию варьирует в широких пределах. Известно, что только у 20% курильщиков развивается ХОБЛ (Шмелев Е.И., 2003). По-видимому, у этих лиц имеются эндогенные, скорее всего генетические факторы, определяющие предрасположенность к развитию обструкции дыхательных путей (Мхеидзе М.О., 1994; Киселева Е.А., 2000). Прогрессивно ухудшающаяся экологическая ситуация приводит к разбалансиро-ванию системы генотип-среда и клиническим проявлениям даже у гетерозиготных носителей мутантных аллелей (Кокосов А.Н., 2002).
У 50% пациентов пульмонологических стационаров прослеживается в той или иной форме генетическая компонента в развитии хронической обструктивной патологии дыхательной системы. В отличие от моно-генно наследуемых заболеваний наследственная предрасположенность к ХОБЛ определяется аддитивным эффектом нескольких локусов, множественные аллели которых сами по себе не приводят к патологическому фенотипу, но их определенная комбинация на фоне воздействия повреж-
дающих факторов внешней среды патогенетически значима (Higgins, М., 1991; Cochen В.Н., 1997). Высоко информативным и практически ценным для организации профилактических мероприятий в семье пробанда является определение ассоциации гено-фенотипических маркеров, тесно связанных с развитием ХОБЛ.
Взаимодействие наследственности и факторов внешней среды в развитии ХОБЛ до сих пор изучено недостаточно. Это объясняет возрастающий интерес к выявлению возможных генетических детерминант.
Генетические механизмы хронической обструктивной болезни легких в настоящее время стали областью активных научных исследований. Несмотря на определенные успехи популяционной генетики, сохраняется большое количество нерешенных вопросов: природа генетической предрасположенности, локализация в геноме человека и признаки, определяющие фенотип больного ХОБЛ. Поэтому выявление комплекса генетической комбинации маркеров, указывающих на предрасположение к заболеванию, открывает пути к прогнозированию развития и ранней диагностике хронической обструктивной болезни легких.
Цель исследования. Определение факторов риска развития и протекторных факторов хронической обструктивной болезни легких на основании изучения некоторых гено-фенотипических маркерных систем.
Задачи исследования:
1. Оценить у больных ХОБЛ антропометрические характеристики и признаки дисплазии соединительной ткани.
2. Изучить особенности распределения генетических маркеров (эритроцитарных антигенов систем ABO, MN, Rh, типа ушной серы, цвета волос и радужной оболочки глаза) у больных ХОБЛ и здоровых людей.
3. Определить уровни ai-антитрипсина и общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови.
4. Изучить значимость фактора курения, особенности никотиновой зависимости и их связь с генетическими маркерами у больных ХОБЛ.
5. Выделить протекторные маркеры и установить роль конкретных клинико-лабораторных показателей и их комбинаций как факторов риска возникновения ХОБЛ.
Научная новизна работы. Впервые на большом клиническом материале проведена комплексная оценка генетических маркеров систем ABO, MN, Rh, cerumen и других у больных и здоровых лиц, выявлена их взаимосвязь с развитием заболевания. Получены новые данные о роли экзогенных факторов (курение) и некоторых эндогенных факторов риска (ai-антитрипсин, иммуноглобулин Е) в возникновении ХОБЛ. Установлены комбинации признаков, ассоциированные с ХОБЛ или указывающие на генетическую предрасположенность к заболеванию.
Составлен фенотипический «портрет» больного ХОБЛ с учетом признаков дисплазии соединительной ткани (ДСТ), стигм дисэмбриогене-за и менделирующих признаков. Впервые определен ряд генетических детерминант, которые могут служить эндогенными факторами риска развития ХОБЛ. На основании комплексной оценки гено-фенотипических систем впервые выделен комплекс протекторных маркеров развития хронической бронхиальной обструкции.
Практическая значимость работы. Полученные новые данные о наличии ассоциации ряда гено-фенотипических маркеров и эндогенных факторов с ХОБЛ дают возможность прогнозирования возникновения заболевания среди контингентов повышенного риска и ранней его диагностики. Установление взаимосвязи генетических маркеров с фактором высокой степени никотиновой зависимости позволяет предполагать у определенной категории больных предрасположенность к воздействию табачного дыма и планировать проведение профилактических мероприя-
6
тий. Полученные данные легко воспроизводимы и могут существенно повысить возможности первичной и вторичной профилактики ХОБЛ.
Внедрение результатов работы. Итоговые материалы диссертационного исследования внедрены в практику работы врачей терапевтического отделения ГУЗ «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи» и пульмонологического отделения МУЗ «Городская клиническая больница №4» г. Ставрополя. Отдельные фрагменты диссертационной работы используются при чтении лекций и проведении практических занятий по пульмонологии со студентами лечебного факультета Ставропольской государственной медицинской академии.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
• Определение эритроцитарных антигенов и гено-фенотипических маркеров позволяет выявить факторы риска и протекторные факторы развития ХОБЛ.
• Дефицит а]-антитрипсина является фактором риска возникновения и тяжелого течения ХОБЛ.
• Повышенный уровень общего иммуноглобулина Е у больных ХОБЛ ассоциирован со II (А) группой крови.
• Степень никотиновой зависимости взаимосвязана с рядом генетических факторов у больных ХОБЛ.
• Фенотипический «портрет» больного ХОБЛ и возможность его использования для определения предрасположенности к заболеванию, ранней его диагностики.
Публикации и апробация работы. Материалы исследования изложены в 17 печатных: работах, в том числе в журналах «Пульмонология» и «Клиническая медицина», входящих в перечень изданий, рекомендо-
ванных ВАК Минобразования России, доложены на 12-м и 13-м национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2002; Санкт-Петербург, 2003), 14-м национальном конгрессе по болезням органов дыхания и 3-м конгрессе UNION Европейского региона (Москва, 2004).
Апробация работы проведена на объединенном заседании кафедры внутренних болезней №1 с курсом поликлинической терапии и кафедры внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов Ставропольской государственной медицинской академии.
Объем и структура диссертации. Диссертация содержит 140 страниц машинописного текста, 43 таблицы, 13 рисунков, 6 клинических наблюдений, состоит из введения, четырех глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 241 литературный источник, из которых 97 отечественных и 144 иностранных.
Диссертационная работа выполнена на базе кафедры внутренних болезней №1 с курсом поликлинической терапии ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Росздрава в соответствии с планом научных исследований в рамках отраслевой научно-исследовательской программы № 26 «Традиционная медицина и гомеопатия». Номер государственной регистрации 01200403704.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования. Под наблюдением находилось 170 пациентов (68 женщин и 102 мужчины) с хронической обструк-тивной болезнью легких, проходивших обследование и лечение в терапевтическом отделении ГУЗ «СККЦ СВМП» и пульмонологическом отделении МУЗ «Городская клиническая больница №4» г. Ставрополя с 2001 по 2004 годы. В исследование включались больные в возрасте от 18
до 75 лет (средний возраст 50,15±2,25). Все обследованные были русской национальности, жителями Ставропольского края, не состояли в родстве.
Наличие бронхиальной обструкции подтверждали исследованием функции внешнего дыхания (ФВД) с помощью компьютерной спирографии. Степень тяжести заболевания оценивали согласно классификации GOLD.
Контрольную группу составили 70 человек в возрасте от 20 до 65 лет, у которых в анамнезе и на момент обследования отсутствовали брон-холегочные и аллергические заболевания. Уровни оц-АТ и общего IgE определяли у 70 больных ХОБЛ (подгруппа 1 основной группы), контрольная группа по этим показателям состояла из 20 практически здоровых добровольцев.
Полное клиническое и лабораторно-инструментальное обследование в соответствии с поставленными задачами осуществляли во время пребывания больных в стационаре. Проводили лабораторные и инструментальные исследования: общие анализы крови, мочи, мокроты, компьютерную спирографию, рентгенографию органов грудной полости, фибробронхо-скопию, компьютерную томографию с учётом медицинских стандартов обследования и лечения больных хронической обструктивной болезнью легких (2001). Выполняли микробиологическое изучение мокроты в соответствии со стандартом NCCLS-2000.
Наряду со стандартным обследованием изучали фенотип больных (цвет волос и радужной оболочки глаза, тип ушной серы), определяли признаки дисплазии соединительной ткани (ДСТ), стигмы дисэмбриогенеза, моногенные признаки, определяли уровни <Xi-AT и общего IgE в сыворотке крови, фенотипы эритроцитарных антигенов систем ABO, MN, Rh. Проводили антропометрию. Рассчитывали индекс курящего человека (ИК) и устанавливали степень никотиновой зависимости у курящих больных.
9
Оценку ФВД проводили с предварительной отменой бронхорасши-ряющих препаратов на спироанализаторе «Spirosift» (Япония) с регистрацией петли поток-объём и компьютерной обработкой полученных данных. Для изучения внешнего фенотипа была составлена специальная карта, которая включала 68 фенотипических признаков, в том числе 15 моногенных, или менделирующих. Определение типа волос проводили при помощи специальных шкал. Для определения цвета радужной оболочки использовали шкалу В.В. Бунака (2001). Тип ушной серы оценивали визуально (влажный вариант - "медовая ушная сера" и сухой вариант - "рисовые отруби") путем билатерального осмотра слухового прохода.
Индекс массы тела (ИМТ) вычисляли по формуле: масса тела (кг)/рост (м2). Тип конституции определяли по методике М. В. Черноруц-кого.
ИК человека (пачка/лет) определяли по формуле: количество сигарет, выкуриваемых в день, умноженное на стаж курения в годах, деленное на 20. Степень никотиновой зависимости оценивали по тесту Фагер-строма.
Группы крови систем ABO, MN, Rh устанавливали с использованием Цоликлонов анти-А, анти-В, анти-АВ, анти-М, анти-N, Эритротест-анти-D Супер (ООО "Гематолог", Москва). Использовали метод прямой гемагглютинации на планшете.
Забор крови у всех обследованных производили из кубитальной вены в утренние часы, натощак. Уровень общего IgE определяли в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ИФА). Определяли специфические IgE и IgG к бытовым, пыльцевым, пищевым и грибково-бактериальным аллергенам при помощи диагностических наборов центра клинической фармакологии и фармакотерапии (Ставрополь).
Содержание ai-антитрипсина определяли в сыворотке крови мето-
10
дом кинетической нефелометрии с помощью анализатора «BACKMAN ARRAY» (США) и тест-систем фирмы «BACKMAN» согласно прилагаемым инструкциям.
Для статистической обработки материала использовали компьютерную программу статистического анализа «SPSS» (Statistical Package for Social Science), версия 11.0 для Windows. Применяли методы описательной статистики: вычисление средней арифметической и стандартных отклонений. Использовали параметрические критерии - t-критерий Стью-дента и непараметрические - критерии Манна-Уитни и у2. Проводили корреляционный анализ с подсчетом коэффициентов Спирмана и Пирсона. Результаты считали достоверными при р<0,05. В качестве показателя силы ассоциативной связи между изученными маркерами использовали критерий относительного риска (ОР). Значения ОР более единицы свидетельствовали о положительной ассоциативной связи с заболеванием.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
При анализе внешних стигм дисэмбриогенеза и признаков ДСТ установлено, что внешние морфодисплазии отсутствовали только у 7,7% больных ХОБЛ, тогда как в группе здоровых людей они не выявлялись в 48,6% случаев. Количество малых аномалий развития (MAP) в группе больных варьировало от 2 до 14, среднее количество составило 8,4±1,6, причем подавляющее большинство пациентов (85,9%) имело 3-7 MAP. У 87,1% здоровых людей определялось 0-3 микроаномалии.
С учетом менделирующих признаков и внешних морфодисплазии составлен фенотипический «портрет» больного ХОБЛ, который включал следующие маркеры: искривление носовой перегородки (х2=12,15, р<0,05), короткую шею (х2=13,76, р<0,05), «тонкие, узкие» губы (Х2=7,467, р<0,05), сколиоз (%2= 17,431, р<0,05), микрогению (х2=5,602,
р<0,05), оттопыренные уши (%2=19,439, р<0,05), рост волос на средних фалангах (%2= 12,123, р<0,05). Интерес представляет тот факт, что в контрольной группе не встречались такие микроаномалии как долихоцефалия, массивный подбородок, клиновидная челюсть, ранняя седина волос, низкий рост волос на затылке, синофриз, «седловидность» переносицы, высокое небо, готическое небо, тремы, микротия, вместе с тем они присутствовали в группе больных.
Максимальный риск развития ХОБЛ наблюдался у больных с «тонкими, узкими» губами (ОР=27,3), микрогенией (ОР=11,3), короткой шеей (ОР=7,6), искривлением носовой перегородки (ОР=3,9), сколиозом (ОР=2,0). Из моногенных признаков наибольшую значимость демонстрировали обладатели следующих маркеров: оттопыренные уши (ОР=13,4) и наличие волос на средних фалангах (ОР=20,6). Установлены комбинации маркеров, характеризующие высокий риск развития заболевания: искривление носовой перегородки с короткой шеей (%2=4б,123, ОР=16 , р<0,05) и микрогенией (х2=2б,123, ОР=5,4, р<0,05).
Протекторным маркером в отношении риска развития ХОБЛ является двузубец II и III пальцев стопы (х2=9,887, ОР=0,08, р<0,05).
Лиц с астеническим типом конституции было достоверно больше среди пациентов с ХОБЛ (х2=14,019, р<0,05). У астеников выявлен и наибольший риск развития ХОБЛ (ОР=4,2). Лица с минимальными значениями длины тела также могут обсуждаться с позиции повышенного риска по развитию ХОБЛ (х2=18,881, ОР=3,4, р<0,05). Убедительных данных о взаимосвязи ИМТ и риском развития ХОБЛ не получено.
В группе больных ХОБЛ достоверно чаще встречались люди с темным цветом радужной оболочки (х2—25,541, ОР=2,1, р<0,05), тогда как в контроле преобладали лица со светлым окрашиванием радужки (различия статистически не значимы - ОР=0,7, р>0,05). Вместе с тем отмечено
12
уменьшение числа лиц со смешанной окраской радужной оболочки глаза среди пациентов ХОБЛ по сравнению с контролем (% =29,32, С)Р=0,23, р<0,05). Учитывая эти данные, смешанный цвет радужной оболочки можно считать протекторным маркером в отношении риска развития ХОБЛ.
Среди больных с ХОБЛ превалировали лица с темным цветом волос (х2=6,527, ОР=1,3, р<0,005), а в контроле чаще встречались светловолосые (х2=11,629, ОР=0,76, р<0,05).
При сравнительном анализе такого генетического маркера как тип ушной серы было выявлено, что в группах здоровых и больных преобладали лица с влажным типом ушной серы (78,8% случаев в основной и 60% в контрольной группе), достоверных различий по данному маркеру с популяцией не обнаружено (х2=7,642, р>0,05).
Анализ эритроцитарных антигенов у больных ХОБЛ и лиц контрольной группы показал, что у больных достоверно чаще встречается II (А) группа крови (х2=23,023, р<0,05). Установлено уменьшение лиц с I (0) группой крови среди пациентов с ХОБЛ (х2=13,023, р<0,05). При анализе фенотипов системы МЫ установлена достоверно более частая встречаемость МИ группы крови (х2=22,639, р<0,05) среди больных ХОБЛ, тогда как в контроле превалировал NN фенотип (%2= 17,546, р<0,05). Минимальные показатели относительного риска отмечены у лиц с NN группой крови. При анализе фенотипов системы Ш1 установлена тенденция к увеличению резус-положительных пациентов с ХОБЛ, однако различия с контролем оказались статистически недостоверными (х2=1,54, ОР=1,1, р>0,05) (табл.1).
Таблица 1
Распределение фенотипов эритроцитарных антигенов систем ABO, MN, Rh у больных ХОБЛ и в контрольной группе (%)
Фенотип Больные ХОБЛ Контроль ОР
(п=170) (п=70)
ABO: 0(1) 12,9* 37,1 0,3
А (II) 58,8* 28,6 2,1
В (III) 27,1 31,4 0,9
АВ (IV) 1,2 2,9 0,4
MN: MN 55,9* 22,9 2,4
NN 37,1* 65,7 0,6
ММ 7,1 11,4 0,6
Rh: Rh+ 90 83 1,1
Rh- 10 17 0,5
* - р < 0,05 в сравнении с контрольной группой (% ).
Таким образом, выявлены маркеры риска развития ХОБЛ - это II (А) и MN группы крови. Протекторными в отношении этого заболевания свойствами, вероятно, обладают I (0) группа крови системы ABO и NN-фенотип системы MNS.
Наиболее значимой в отношении предрасположенности к ХОБЛ является комбинация MN-фенотипа со II (А) группой крови. Следует отметить, что сочетание IV (АВ) группы с ММ-фенотипом вообще не встречалось у больных ХОБЛ.
Выявлена протекторная в отношении развития хронической бронхиальной обструкции комбинация эритроцитарных антигенов - I (0) группы с NN-фенотипом.
У большинства (91,4%) больных ХОБЛ уровень агАТ в крови находился в пределах 93-224 мг/100мл с вариацией значений от 58 до 236 мг/100 мл. При этом у 74,3% больных агАТ определялся в диапазоне значений 93-180 мг/100 мл, тогда как у 85% здоровых людей содержание ингибитора протеаз колебалось в пределах 181-224 мг/100 мл. При сравнительном анализе данных (критерий Манна-Уитни) у больных ХОБЛ установлено достоверное снижение уровня ai-AT в сыворотке крови (Т=б57,0, р>0,01). У 6 (8,6%) пациентов с ХОБЛ был диагностирован абсолютный дефицит сц-АТ (<93 мг/100 мл), причем подавляющее большинство из них составили женщины (83,3%). При значительном дефиците ai-ингибитора протеаз определялось раннее (до 30 лет) возникновение заболевания, а по данным обзорной рентгенографии органов грудной полости и компьютерной томографии определялись значительно выраженные эмфизема легких и диффузный пневмосклероз. У 4 из 6 больных ХОБЛ с выраженной недостаточностью оц-АТ наблюдалось тяжелое течение заболевания (III стадия по классификации GOLD).
При сравнении уровней ai-AT в сыворотке крови у мужчин и женщин больных ХОБЛ статистически достоверных различий выявлено не было (р>0,05). Не установлено различий показателя aj-AT у курящих и некурящих больных - как мужчин, так и женщин (р>0,05).
Анализ с подсчетом коэффициента Спирмана показал наличие достоверной прямой корреляции уровней ингибитора протеаз с 0<№i(r=0,341, р<0,05), что свидетельствует о возможной причастности сниженных значений arAT к формированию низкого уровня ОФВ1.
У больных ХОБЛ обнаружено достоверное увеличение содержания общего IgE в сыворотке крови (Т=65,21, р<0,05). Среднее его количество составило 215,34±426,63 кЕ/л. Повышение определялось у 62,9% пациентов с ХОБЛ, в остальных случаях (37,1% больных) установлено нормаль-
15
ное содержание общего IgE в крови.
Достоверно более высокие уровни иммуноглобулина Е наблюдались у курящих женщин с ХОБЛ (Т=68,18, р<0,05) по сравнению с некурящими пациентками. При аналогичном сравнении в группе больных курящих мужчин с некурящими достоверных различий отмечено не было (Т-71,2, р>0,05).
Корреляционный анализ уровня IgE и показателя ОФВ[ с подсчетом коэффициента Пирсона выявил достоверную обратную корреляцию (г= -0,786, р>0,05), следовательно с увеличением значений IgE у больных происходит уменьшение показателя ОФВ1.
Для установления возможной связи показателей общего IgE с известными генетическими детерминантами было сопоставлено содержание общего IgE в сыворотке крови с эритроцитарными антигенами системы ABO (рис.).
кЕ /$00-г""
II (А)
IV (АВ)
Рис. Средние значении общего IgE у больных ХОБЛ в зависимости от группы крови (система ABO).
*- р<0,05 в сравнении с обладателями \ (0), Ш (В) и IV (АВ) групп крови (критерий Манна-Уитни),
Оказалось, что повышение уровня общего IgE чаще наблюдалось у больных со II (А) (26%) и III (В) (23,9%) группами крови и несколько реже - у пациентов с I (0) группой (18,2%). У больных ХОБЛ с IV (AB) группой крови, как правило, определялись нормальные уровни общего IgE. Уровень общего IgE у больных со II (А) группой крови был более высоким в сравнении с обладателями III (В) (Т=45,2, р<0,05), I (0) (Т=79,2, р<0,05) и IV (AB) (Т=78,4, р<0,05) групп крови.
Анализ распределения уровней общего IgE у лиц с эритроцитар-ными антигенами системы MN продемонстрировал непричастность этого генетического маркера к формированию уровней общего IgE.
Корреляционный анализ с подсчетом коэффициента Спирмана выявил наличие отрицательной связи между уровнем общего IgE и содержанием генетически детерминированного маркера сц-АТ в сыворотке крови больных (г= -0,118, р<0,05)
Полученные данные позволяют предположить наличие предрасположенности к повышенному синтезу уровня общего IgE у больных ХОБЛ, максимально выраженной у лиц со II (А) группой крови.
Курильщики составили 49,4 % в группе больных ХОБЛ, у них отмечено достоверное снижение показателя ОФВ] по сравнению с некурящими пациентами. У большинства курильщиков (61,9%) был выявлен длительный стаж курения (более 20 лет). ИК (пачка/лет) больше 10, являющийся достоверным фактором риска развития ХОБЛ, определялся у 83,3% больных. Более чем у половины курильщиков с ХОБЛ (52,4%) диагностирована высокая степень никотиновой зависимости по тесту Фа-герстрома.
Таблица 2
Распределение генетических маркеров у курящих больных ХОБЛ с учетом степени никотиновой зависимости (%)
Генетический маркер Степень никотиновой зависимости
низкая средняя высокая
Тип ушной серы:
сухой 25 31,3 18,2
влажный 75 68,7 81,8
Цвет волос:
светлый 75* (**) 21,9 27,3
темный 25* (**) 65,6 52,2
черный 0 12,5 20,5
рыжий 0 0 0
Цвет радужной оболочки глаза:
светлый 25 25 38,7
темный 37 5*(**) 68,8 61,3
смешанный 37)5*(**) 6,2 0
ABO:
1(0) 25 25 6,8
II (А) 37,5** 25** 81,8
III (В) 25* 50** 11,4
IV (АВ) 12,5 0 0
MNS:
MN 50 40,6 68,2
NN 37,5 53,1 25
ММ 12,5 6,3 6,8
Rh:
Rh + 75 87,5 90,9
Rh- 25 12,5 9,1
* - р<0,05 в сравнении с курильщиками средней степени никотиновой зависимости (х2); **-р<0,05 в сравнении с курильщиками высокой степени никотиновой зависимости (х,2).
При сравнительном анализе внешних стигм, проявлений ДСТ, моногенных признаков и таких генетических маркеров как тип ушной серы, цвет волос, радужной оболочки глаза, фенотипы эритроцитарных антигенов в группах курящих и некурящих больных ХОБЛ и в группе курильщиков, не имеющих хронической бронхиальной обструкции, достоверных различий не установлено.
Вместе с тем, оказалось, что курящие больные ХОБЛ с высокой степенью никотиновой зависимости в сравнении с курильщиками средней и высокой степенями зависимости характеризуются определенной комбинацией генетических маркеров, в числе которых II (А) группа крови, темный цвет радужной оболочки глаза, темный цвет волос. И, наоборот, светлый цвет волос, смешанный цвет радужной оболочки глаза и группа крови III (В) определяют у больных ХОБЛ более низкую степень никотиновой зависимости и, предположительно, такую же восприимчивость к компонентам табачного дыма, косвенно указывая на преобладание не связанных с курением механизмов формирования бронхиальной обструкции (табл. 2).
На основании полученных данных можно предположить наличие генетической предрасположенности к курению, которая реализуется через степень никотиновой зависимости и, вероятно, индивидуальную восприимчивость к воздействию компонентов табачного дыма, уровень которых связан у больных с определенным набором генетических маркеров.
ВЫВОДЫ:
1. Комплексное выявление таких внешних гено-фенотипических признаков как «тонкие, узкие губы», микрогения, короткая шея, искривление носовой перегородки, сколиоз, наличие волос на средних фалангах, оттопыренные уши, низкий рост, комбинация искривления носовой пере-
городки с короткой шеей и с микрогенией - позволяет выделить лиц с индивидуальной предрасположенностью к развитию хронической об-структивной болезни легких.
2. Риск развития хронической обструктивной болезни легких определен для II (А) и MN групп крови, а также для лиц с комбинацией II (А) группы крови и MN-фенотипа.
3. У больных ХОБЛ установлено снижение содержания сц-антитрипсина в сыворотке крови, абсолютный дефицит которого ассоциируется с тяжелым течением заболевания. Показана предрасположенность к повышенному образованию общего IgE у больных со II (А) группой крови.
4. Предрасположенность к воздействию табачного дыма как важнейшего фактора риска развития бронхиальной обструкции может реализоваться через тяжесть (степень) никотиновой зависимости, уровень которой наиболее высок у темноволосых с темным цветом радужной оболочки глаза и у обладателей группы крови II (А).
5. К маркерам низкой степени никотиновой зависимости у больных хронической обструктивной болезнью легких относятся светлый цвет волос, смешанная окраска радужной оболочки глаза и группа крови III (В).
6. Выделены протекторные в отношении развития ХОБЛ маркеры -I (0) группа крови, NN-фенотип, смешанная окраска радужной оболочки глаза, светлый цвет волос, двузубец II и III пальцев стопы. Установлена протекторная роль комбинации эритроцитарных антигенов I (0) и NN-фенотипа.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:
• Определять эритроцитарные антигены, сывороточные белки и внешние морфодисплазии для формирования групп риска среди населения, а также у лиц, имеющих экзогенные факторы риска, для оценки предрасположенности к хронической обструктивной болезни легких.
• Использовать с целью прогнозирования развития хронической обструктивной болезни легких следующие маркеры. Внешние: «тонкие, узкие губы», микрогения, короткая шея, искривление носовой перегородки, сколиоз, наличие волос на средних фалангах, оттопыренные уши, низкий рост, комбинация искривления носовой перегородки с короткой шеей и с микрогенией. Лабораторные: II (А) группа крови, МЫ группа крови, комбинация II (А) с МЫ-фенотипом, сниженный уровень ар антитрипсина в сыворотке крови, повышенный уровень общего иммуноглобулина Е.
• Оценивать высокую степень никотиновой зависимости у курящих, имеющих темный цвет волос и радужной оболочки глаза, группу крови II (А).
• Использовать в качестве протекторных маркеров развития хронической обструктивной болезни легких следующие показатели: наличие двузубца II и III пальцев стопы, светлый цвет волос, смешанную окраску радужной оболочки глаза, I (0) группу крови, ИЫ-фенотип, комбинацию эритроцитарных антигенов -1 (0) и NN.
РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:
1. Частота некоторых гено-фенотипических признаков у больных хроническим обструктивным бронхитом // Пульмонология. Приложение. Материалы XI национального конгресса по болезням органов дыхания. -Москва, 2001. - С. 304. (соавт. Машенцева Е.В., Ягода А.В.).
2. Контроль бронхолитической терапии при обструктивных заболеваниях легких // Пульмонология. Приложение. Материалы XI национального конгресса по болезням органов дыхания. - Москва, 2001. - С. 304. (соавт. Машенцева Е.В.).
3. Внешние и некоторые неврологические стигмы дисэмбриогенеза у больных хроническим обструктивным бронхитом // Пульмонология. Приложение. Материалы XII национального конгресса по болезням органов дыхания. - Москва, 2002. - С. 22. (соавт. Машенцева Е.В., Ягода A.B.).
4. Роль гено- и фенотипических маркерных систем у больных хроническим обструктивным бронхитом // Пульмонология. Приложение. Материалы XII национального конгресса по болезням органов дыхания. -Москва, 2002. - С. 22. (соавт. Машенцева Е.В., Ягода A.B.).
5. Гено-фенотипические маркерные системы у больных хроническим обструктивным бронхитом // Материалы X итоговой научной конференции молодых ученых и студентов. - Ставрополь, 2002. - С. 293-294. (соавт. Машенцева Е.В.).
6. Гено-фенотипические маркеры у больных хроническим обструктивным бронхитом // Материалы XI итоговой научной конференции молодых ученых и студентов. - Ставрополь, 2003. - С. 390-391. (соавт. Машенцева Е.В.).
7. Клиническое значение генетических и фенотипических маркерных систем у больных хроническим обструктивным бронхитом // Материалы XI итоговой научной конференции молодых ученых и студентов. -Ставрополь, 2003. - С. 390-391. (соавт. Машенцева Е.В.).
8. Некоторые гено-фенотипические маркеры риска развития хронического обструктивного бронхита (ХОБ) // Пульмонология. Приложение. Материалы XIII национального конгресса по болезням органов дыхания. -Москва, 2003. - С. 334. (соавт. Машенцева Е.В., Ягода A.B., Лихонос Т.Ф.).
22
9. Клиническое значение генетических и фенотипических маркерных систем у больных хроническим обструктивным бронхитом (ХОБ) // Пульмонология. Приложение. Материалы XIII национального конгресса по болезням органов дыхания. - Москва, 2003. - С. 338. (соавт. Машенце-ва Е.В., Ягода A.B., Гаспарян Н. В.).
10. Клиническое значение генетических и фенотипических маркерных систем у больных хроническим обструктивным бронхитом (ХОБ) // Материалы III конференции молодых ученых России «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» - Москва, 2004.
11. Фенотипический портрет больных хроническим обструктивным бронхитом (ХОБ) // Пульмонология. Приложение. Материалы III конгресса Европейского региона и XIV национального конгресса по болезням органов дыхания. - Москва, 2004. - С. 436. (соавт. Ягода A.B.).
12. Прогнозирование риска развития хронического обструктивного бронхита (ХОБ) с учетом курения и некоторых гено-фенотипических маркеров // Пульмонология. Приложение. Материалы III конгресса Европейского региона и XIV национального конгресса по болезням органов дыхания. - Москва, 2004. - С. 436. (соавт. Машенцева Е.В., Ягода A.B.).
13. Курение как фактор риска развития хронического обструктивного бронхита // Материалы XII итоговой научной конференции молодых ученых и студентов. - Ставрополь, 2004. - С. 419- 420.
14. Фенотип больных хроническим обструктивным бронхитом // Материалы XII итоговой научной конференции молодых ученых и студентов. - Ставрополь, 2004. - С. 420- 421.
15. Анализ наследственных факторов у больных хронической об-структивной болезнью легких (ХОБЛ) // Пульмонология. Приложение. Материалы XV национального конгресса по болезням органов дыхания и
I учредительного конгресса Евроазиатского респираторного общества. -Москва, 2005. - С. 233. (соавт. Машенцева Е.В., Ягода A.B.).
16. Определение бета-2-микроглобулина (Б-2-МГ) у больных хро-, нической обструктивной болезнью легких // Пульмонология. Приложение. Материалы XV национального конгресса по болезням органов дыхания и I учредительного конгресса Евроазиатского респираторного общества. - Москва, 2005. - С. 233.
17. Генотипические и фенотипические маркеры у больных хроническим обструктивным бронхитом // Клиническая медицина. - 2005. -№4. - С. 34-37. (соавт. Машенцева Е.В., Ягода A.B.).
РЫБАС АННА ВИКТОРОВНА
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
ЛР № 020326 от 20 января 1997 г.
Сдано в набор 19.03.07. Подписано в печать 19.03.07.Формат 60x84 'Дб. Бумага типогр. № 2. Печать офсетная. Гарнитура офсетная. Усл. печ. 1,5. Уч.-изд. л. 1,7. Заказ 1929. Тираж 100 экз.
Ставропольская государственная медицинская академия, 355017, г. Ставрополь, ул. Мира, 310.
Оглавление диссертации Рыбас, Анна Викторовна :: 0 ::
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1. Факторы риска развития ХОБЛ
1.1.1. Экзогенные факторы
1.1.2. Эндогенные факторы
1.2. Маркеры наследственного предрасположения
1.2.1. Дефицит ai-антитрипсина
1.2.2. Группы крови систем ABO, MNS, Rh
1.2.3. Цвет волос и радужной оболочки глаза
1.2.4. Диморфизм ушной серы
1.2.5. Моногенные (менделевские) признаки
1.2.6. Дисплазия соединительной ткани и стигмы дисэмбриогенеза
ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ
2.1. Общестатистические данные
2.2. Распределение больных в соответствии с характеристиками групп и их клиническим статусом
2.3. Антропометрическая характеристика больных ХОБЛ
2.4. Особенности никотиновой зависимости в группе больных
2.5. Общий и специфические иммуноглобулины Е в сыворотке крови у больных ХОБЛ
2.6. Лечение больных ХОБЛ
ГЛАВА 3. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1. Общеклинические методы исследования
3.2. Исследование гено-фенотипических маркеров 48 3.2.1. Исследование внешних фенотипических признаков
3.2.2. Оценка антропометрических параметров
3.2.3. Определение цвета волос, радужной оболочки глаза, типа ушной серы
3.2.4. Определение групп крови систем ABO, MN, Rh
3.2.5. Определение а г AT, общего IgE в сыворотке крови
3.2.6. Определение индекса курящего (ИК) человека и никотиновой зависимости
3.3. Статистические методы обработки
ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ГЕНО-ФЕНОТИПИЧЕСКИХ МАРКЕРНЫХ СИСТЕМ У БОЛЬНЫХ ХОБЛ
СОБСТВЕННЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ)
4.1. Распределение внешних фенотипических маркеров в основной и контрольной группах
4.1.1. Стигмы дисэмбриогенеза и признаки ДСТ у больных ХОБЛ и у здоровых людей
4.1.2. Частота выявления моногенных (менделирующих) признаков в основной и контрольной группах
4.1.3. Сравнительная оценка антропометрических параметров больных ХОБЛ и контрольной группы
4.1.4. Распределение некоторых генетических маркеров у больных и в контрольной группе
4.2. Фенотипы эритроцитарных антигенов (ABO, MNS, Rh) у здоровых и больных ХОБЛ
4.3. Определение aj—антитрипсина в сыворотке крови больных и здоровых
4.4. Общий иммуноглобулин Е (IgE) и его связь с известными генетическими детерминантами
4.5. Оценка значимости фактора курения и его связь с генетическими маркерами
4.6. Прогностическая значимость изучаемых факторов риска в формировании ХОБЛ
ОБСУЖДЕНИЕ
ВЫВОДЫ
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Рыбас, Анна Викторовна, автореферат
Актуальность исследования. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) занимает одно из ведущих мест в заболеваемости и смертности взрослого населения и представляет значительную медицинскую и социальную проблему. Распространенность заболевания в мире среди мужчин и женщин составляет 9,3 и 7,3 на 1000 населения [100, 101]. По официальным данным (2004 г.), в России насчитывается около 1 миллиона больных ХОБЛ [2, 58], в то время как, согласно эпидемиологическим исследованиям, их число должно превышать 11 миллионов [6, 55, 56].
ХОБЛ занимает четвертое место среди всех причин смертности в возрастной группе старше 45 лет и является единственной болезнью, число смертей от которой продолжает увеличиваться. За период с 1960 по 1996 годы смертность больных ХОБЛ в мире возросла в 3,3 раза у мужчин и в 15 раз у женщин [235]. По данным Всемирной организации здравоохранения, к 2020 году ХОБЛ будет занимать 5-е место по заболеваемости и 3-е место в структуре смертности среди всех болезней [98, 101,199, 200].
Несмотря на высокую медико-социальную значимость, диагностика ХОБЛ нередко осуществляется на поздних стадиях. Медленно прогрессирующий характер заболевания приводит к существенным потерям легочной функции задолго до появления первых симптомов. Вот почему ранняя диагностика и своевременные профилактические вмешательства так важны для замедления прогрессирования клинической симптоматики.
Как известно, ХОБЛ относится не к моногенным, а к так называемым мультифакториальным заболеваниям (МФЗ), для которых характерны высокая частота в популяции, широкий диапазон клинических проявлений, феномен антиципации, низкая конкордантность монозиготных близнецов, несоответствие менделевским законам наследования. Клиническая манифестация таких заболеваний возможна только при наличии неблагоприятных факторов среды обитания - экзогенных факторов риска. Основной задачей генетического анализа при МФЗ становится поиск и выявление маркеров, обуславливающих предрасположенность субъекта к развитию болезни.
Среди экзогенных факторов ХОБЛ главным, несомненно, является курение. Однако не все длительно курящие заболевают бронхитом с осложненным течением, только 10-20% злостных курильщиков имеют обструктивный синдром [29, 48, 50, 178]. Логично предположить, что существует наследственная предрасположенность к воздействию табачного дыма, которая реализуется через различные механизмы, в том числе генетически детерминированные функции бронхолегочного аппарата, а также особенность реагирования на компоненты дыма [35, 161].
Взаимодействие наследственности и факторов внешней среды в развитии ХОБЛ до сих пор изучены недостаточно. Это объясняет возрастающий интерес к выявлению возможных генетических детерминант. Поэтому весьма актуальным представляется поиск новых маркеров предрасположенности к развитию ХОБЛ.
Цель исследования. Определение факторов риска развития и протекторных факторов хронической обструктивной болезни легких на основании изучения некоторых гено-фенотипических маркерных систем.
Задачи исследования:
1. Оценить у больных ХОБЛ антропометрические характеристики и признаки дисплазии соединительной ткани.
2. Изучить особенности распределения генетических маркеров (эритроци-тарных антигенов систем ABO, MN, Rh, типа ушной серы, цвета волос и радужной оболочки глаза) у больных ХОБЛ и здоровых людей.
3. Определить уровни ai-антитрипсина и общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови.
4. Изучить значимость фактора курения, особенности никотиновой зависимости и их связь с генетическими маркерами у больных ХОБЛ.
5. Выделить протекторные маркеры и установить роль конкретных клини-ко-лабораторных показателей и их комбинаций как факторов риска возникновения ХОБЛ.
Научная новизна работы. Впервые на большом клиническом материале проведена комплексная оценка генетических маркеров систем АВО, MN, Rh, cerumen и других у больных и здоровых лиц, выявлена их взаимосвязь с развитием; заболевания. Получены новые данные о роли экзогенных факторов (курение) и некоторых эндогенных факторов риска (аг антитрипсин, иммуноглобулин Е) в возникновении ХОБЛ. Установлены комбинации признаков, ассоциированные с ХОБЛ или указывающие на генетическую предрасположенность к заболеванию.
Составлен фенотипический «портрет» больного ХОБЛ с учетом признаков дисплазии соединительной ткани (ДСТ), стигм дисэмбриогенеза и менделирующих признаков. Впервые определен ряд генетических детерминант, которые могут служить эндогенными-факторами риска развития ХОБЛ. На основании комплексной оценки гено-фенотипических систем впервые выделен комплекс протекторных маркеров развития хронической бронхиальной" обструкции.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1. Определение эритроцитарных антигенов и гено-фенотипических маркеров позволяет выявить факторы риска и протекторные ф!акторы разви-тияХОБЛ.
2. Дефицит ai-антитрипсина является фактором риска возникновения и тяжелого течения ХОБЛ.
3. Повышенный уровень иммуноглобулина Е у больных ХОБЛ ассоциирован со II (А) группой крови.
4. Высокая степень никотиновой зависимости у больных ХОБЛ взаимосвязана с рядом генетических факторов.
5. Фенотипический «портрет» больного ХОБЛ и возможность его использования для определения предрасположенности к заболеванию, ранней его диагностики.
Научно-практическая значимость работы. Полученные новые данные о наличии ассоциации ряда гено-фенотипических маркеров и эндогенных факторов с ХОБЛ дают возможность прогнозирования возникновения заболевания среди контингентов повышенного риска и ранней его диагностики. Установление взаимосвязи генетических маркеров с фактором высокой степени никотиновой зависимости позволяет предполагать у определенной категории больных предрасположенности к воздействию табачного дыма. Полученные данные легко воспроизводимы и могут существенно повысить возможности первичной и вторичной профилактики ХОБЛ.
Практическое использование полученных результатов
Результаты исследования внедрены в практику работы терапевтического отделения ГУЗ «СККЦ СВМП» и пульмонологического отделения МУЗ «Городская клиническая больница №4» г. Ставрополя. Полученные данные используются в лекциях и на практических занятиях по пульмонологии со студентами лечебного факультета Ставропольской государственной медицинской академии.
Материалы исследования изложены в 17 печатных работах, в том числе в журналах «Пульмонология» и «Клиническая медицина», входящих в перечень изданий, рекомендованных ВАК Минобразования России, доложены на
12-м национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2002),
13-м национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003), 14-м национальном конгрессе по болезням органов дыхания и 3-м конгрессе UNION Европейского региона (Москва, 2004).
Апробация работы проведена на объединенном заседании кафедры внутренних болезней №1 с курсом поликлинической терапии и внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов Ставропольской государственной медицинской академии.
10
Заключение диссертационного исследования на тему "Гено-фенотипические маркерные системы у больных хронической обструктивной болезнью легких"
выводы
1. Комплексное выявление таких внешних гено-фенотипических признаков как «тонкие, узкие губы», микрогения, короткая шея, искривление носовой перегородки, сколиоз, наличие волос на средних фалангах, оттопыренные уши, низкий рост, комбинация искривления носовой перегородки с короткой шеей и с микрогенией - позволяет выделить лиц с индивидуальной предрасположенностью к развитию хронической обструктивной болезни легких.
2. Риск развития хронической обструктивной болезни легких определен для II (А) и MN групп крови, а также для лиц с комбинацией II (А) группы крови и MN-фенотипа.
3. У больных ХОБЛ установлено снижение содержания агантитрипсина в сыворотке крови, абсолютный дефицит которого ассоциируется с тяжелым течением заболевания. Показана предрасположенность к повышенному образованию общего IgE у больных со II (А) группой крови.
4. Предрасположенность к воздействию табачного дыма как важнейшего фактора риска развития бронхиальной обструкции может реализоваться через тяжесть (степень) никотиновой зависимости, уровень которой наиболее высок у темноволосых с темным цветом радужной оболочки глаза и у обладателей группы крови II (А).
5. К маркерам низкой степени никотиновой зависимости у больных хронической обструктивной болезнью легких относятся светлый цвет волос, смешанная окраска радужной оболочки глаза и группа крови III (В).
6. Выделены протекторные в отношении развития ХОБЛ маркеры - I (0) группа крови, NN-фенотип, смешанная окраска радужной оболочки глаза, светлый цвет волос, двузубец II и III пальцев стопы. Установлена протекторная роль комбинации эритроцитарных антигенов I (0) и NN-фенотипа.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
• Определять эритроцитарные антигены, сывороточные белки и внешние морфодисплазии для формирования групп риска среди населения, а также у лиц, имеющих экзогенные факторы риска, для оценки предрасположенности к хронической обструктивной болезни легких.
• Использовать с целью прогнозирования развития хронической обструктивной болезни легких следующие маркеры. Внешние: «тонкие, узкие губы», микрогения, короткая шея, искривление носовой перегородки, сколиоз, наличие волос на средних фалангах, оттопыренные уши, низкий рост, комбинация искривления носовой перегородки с короткой шеей и с микрогенией. Лабораторные: II (А) группа крови, MN группа крови, комбинация II (А) с MN-фенотипом, сниженный уровень ai-антитрипсина в сыворотке крови, повышенный уровень общего иммуноглобулина Е.
• Оценивать высокую степень никотиновой зависимости у курящих, имеющих темный цвет волос и радужной оболочки глаза, группу крови II
А).
• Использовать в качестве протекторных маркеров развития хронической обструктивной болезни легких следующие показатели: наличие двузубца II и III пальцев стопы, светлый цвет волос, смешанную окраску радужной оболочки глаза, I (0) группу крови, NN-фенотип, комбинацию эритроцитарных антигенов -1 (0) и NN.
118
Список использованной литературы по медицине, диссертация 0 года, Рыбас, Анна Викторовна
1. Авербах, М.М. Проблемы наследственности при болезнях легких / М.М. Авербах, В.И. Литвинов, АФ. Маленко и др. - М., 1990. - 240 с.
2. Айсанов, З.Р. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа / З.Р. Айсанов, А.Н. Кокосов, С.И. Овчаренко // Русский медицинский журнал. -2001.-№ 1.-С. 9-11.
3. Антипов, В.В. Влияние гаптоглобина и церулоплазмина на реологию мокроты больных хроническим бронхитом и бронхиальной астмой: Автореф. дис. . канд. мед. наук / В.В. Антипов. Ставрополь, 1999. - 22 с.
4. Баллюзек, М.Ф. Выявление индивидуальной предрасположенности к инфаркту миокарда по иммуногенетическому статусу / М.Ф. Баллюзек, Б.Б. Бондаренко, Г.А. Под дубский и др. // Кардиология. 1987. - № 2. - С.60-63.
5. Березюк, И.В. Использование внешних параметров конституции в качестве детерминированных маркеров бронхообструктивного синдрома / И.В. Березюк // Сборник резюме 8 Нац. Конгресса по болезням органов дыхания. М., 1998 - С. 115.
6. Биличенко, Т.Н. Распространенность хронического бронхита и бронхиальной астмы (данные эпидемиологических исследований) / Т.Н. Биличенко // Пульмонология.- 2004.-№1.-С.78-83.
7. Бочков, Н.П. Медицинская генетика. Руководство для врачей / Н.П. Бочков, А.Ф. Захаров, В.И. Иванов. М., 1984. - 368 с.
8. Бримкулов, Н.Н. Особенности табачной зависимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / Н.Н. Бримкулов, Д.В. Винников // Пульмонология. 2003. - №3. - С.20-23.
9. Василевский, И.В. Маркеры и формы наследственного предрасположения как основа прогнозирования бронхиальной астмы у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук / И.В. Василевский. СПб.,1992. - 40 с.
10. Васильева, Л.В. Клинико-генетические характеристики больных хроническим бронхитом / Л.В. Васильева, В.И. Сидельникова, А.В. Никитин // Сборник резюме
11. Нац. конгресса по болезням органов дыхания. СПб., 1992. - С. 845.
12. Вельховер, Е.С. Клиническая иридология / Е.С. Вельховер. М., 1992. - 69с.
13. Гавалов, С.М. Особенности клинических проявлений и течения различных форм бронхолегочной патологии у детей с малыми формами дисплазии соединительной ткани / С.М. Гавалов, В.В. Зеленская // Педиатрия. 1999. - №1. -С. 49-52.
14. Гамбарян, М.Г. Изучение взаимосвязей факторов риска хронической обструктивной болезни легких: Автореф. дис. д-ра мед. наук / М.Г. Гамбарян. -М., 2003.-25 с.
15. Гембицкая, Т.Е. Клинические особенности, диагностика и лечение некоторых наследственно обусловленных заболеваний органов дыхания у взрослых: Автореф. дис. д-ра мед. наук / Т.Е. Гембицкая Л., 1987. - 23 с.
16. Гладких, Н.Н. Дисрегуляция сердечно-сосудистой системы и возможности ее ранней диагностики при синдроме дисплазии соединительной ткани: дис. . канд. мед. наук / Н.Н. Гладких. Ставрополь, 2002. - 153с.
17. Горбатовский Я.А. Генетические маркеры в клинике внутренних болезней: Автореф. дис. д-ра мед. наук / Я.А. Горбатовский. Новосибирск, 1998. - 46 с.
18. Горбатовский, Я.А. Клиническое значение генетических и фенетических маркеров у больных инфарктом миокарда / Я.А. Горбатовский, С.Н. Филимонов, Е.А. Лотош. и др. // Кардиология. 1996. - №10. - С .4-9.
19. Горбатовский, Я.А. Генетические маркеры при хроническом бронхите / Я.А. Горбатовский, Г.С Кушелевский, О.А. Морозова и др. // Сборник резюме 6 Нац. конгресса по болезням органов дыхания. Новосибирск, 1996. — № 1940. — С. 510.
20. Гофман, О.М. Дифференциально-диагностическое значение малых аномалий развития в оценке состояния здоровья детей /: Автореф. дис. . канд. мед. наук / О.М. Гофман. М, 1987. - 17 с.
21. Давыденкова, Е.Ф. Клиническая генетика / Е.Ф. Давыденкова, И.С. Либерман. М., 1975.-С. 35-41.
22. Дранник, Г.Н. Генетические системы крови человека и болезни. / Г.Н. Дранник, Г.М. Дизик // Киев, 1990.- С. 80-81.
23. Зарецкая, Ю.М. Иммунология и иммуногенетика человека / Ю.М. Зарецкая, Е.Г. Хамаганова, М.И. Губарев. М., 2002. - 138 с.
24. Зарецкая, Ю.М. Клиническая иммуногенетика / Ю.М. Зарецкая. М. 1983. -208 с.
25. Иванова, С.Н. О клиническом значении генетических факторов для формирования бронхообструктивного синдрома / С.Н. Иванова, Т.Е. Гембицкая, А.Н. Кокосов и др. // Актуальные вопросы внутренней патологии. Омск, 1996. -№3.-С. 74-76.
26. Ивчик, Т.В. Возможности прогнозирования риска развития ХОБЛ с учетом наследственных факторов / Т.В. Ивчик, Г.И. Разоренов, А.Н. Кокосов и др. // Материалы 11 Нац. Конгресса по болезням органов дыхания. М., 2001 - С. 348.
27. Ивчик, Т.В. Способность ощущать горький вкус фенилтиокарбомида у больных ХОБЛ / Т.В. Ивчик, Л.Н. Карлова, А.Н. Кокосов и др. // Материалы 11 Нац. Конгресса по болезням органов дыхания. М., 2001 - С. 349.
28. Ивчик, Т.В. Фактор курения, возраст начала болезни и фенотипы гаптоглобина при ХОБЛ / Т.В. Ивчик, Е.Д. Янчина, Н.Е. Ходжаянц и др. // Материалы 11 Нац. Конгресса по болезням органов дыхания. М., 2001—С. 348.
29. Ивчик, Т.В. Факторы риска хронической обструктивной болезни легких / Т.В. Ивчик, А.Н. Кокосов, Е.Д. Янчина и др.//Пульмонология. 2003.- №3.- С.42-46.
30. Ивчик, Т.В. Прогнозирование развития обструктивного синдрома у больных хроническим бронхитом с учетом наследственных факторов / Т.В. Ивчик, А.Н. Кокосов, Г.Н. Разоренов, и др. // Тер. архив. — 2001. №3. - С. 33-37.
31. Инструкция по применению анти-D иммуноглобулина М моноклонального реагента для определения резус-принадлежности крови человека (Эритротест-Цоликлон анти- D Супер) / М., 1998. 1с.
32. Инструкция по применению набора реагентов для количественного определения иммуноферментного определения общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови / Ставрополь, 2002. 12с.
33. Инструкция по применению Эритротест-Цоликлонов: анти-А, анти-В анти-АВ для определения группы крови /М., 1998. 1с.
34. Инструкция по применению Эритротест-Цоликлонов: анти-М, анти-N для определения группы крови /М., 1998. 1с.
35. Исаков, В.А. Генетические маркеры крови у больных гриппом и ОРЗ, осложненных пневмониями / В.А. Исаков, JI.M Цыбалова, JI.A. Жербина и др. // Пульмонология. 1994. - №3. - С.54-57.
36. Кадурина, Т.И. Наследственные коллагенопатии / Т.И. Кадурина. СПб., 2000.-С 5-18.
37. Кадурина, Т.Н. Поражение сердечно-сосудистой системы у детей с различными вариантами наследственных болезней соединительной ткани / Т.Н. Кадурина // Вести аритмологии. 2000. -№18. - С.87.
38. Казаков, К.С. Особенности генетического фона при XH3JI / К.С. Казаков, М.Б. Черник, И.М. Ахатов // Материалы 11 Нац. Конгресса по болезням органов дыхания.-М., 2001 С. 349.
39. Кевин, П. Хронический бронхит / П. Кевин, П. Феннели, С. Майкл и др. // Пульмонология. 1994. - №2. - С.6-13.
40. Киселева, Е.А. Анализ наследственных факторов в семьях больных хроническим необструктивным бронхитом и хронической обструктивнойболезнью легких: дис. канд. мед. наук / Е.А. Киселева. СПб., 2000. — 143 с.
41. Киселева, Е.А. Роль генеалогического анализа в семьях больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) / Е.А. Киселева, А.Н. Кокосов, Т.В. Ивчик и др. // Сборник резюме 8 Нац. Конгресса по болезням органов дыхания. -М., 1998-С. 442.
42. Киселева, Е.А. Роль наследственного отягощения при хронической обструктивной болезни легких / Е.А. Киселева, Т.В. Ивчик, А.Н. Кокосов и др.// Сборник резюме 9 Нац. Конгресса по болезням органов дыхания. М., 1999 — С.
43. Кокосов, А.Н. Болезни органов дыхания. Клиника и лечение /А.Н. Кокосов. -Спб.,1999.- 256 с.
44. Кокосов, А.Н. Хроническая обструктивная патология легких в аспекте пола и возраста / А.Н. Кокосов, И.А. Зарембо, Л.Н. Карлова и др. // Материалы 11 Нац. Конгресса по болезням органов дыхания. М., 2001 - С. 301.
45. Кокосов, А.Н. Хронический бронхит / А.Н. Кокосов // Санкт Петерб. врачеб. ведомости.- 1993.- №2.- С.3-8.
46. Кокосов, А.Н. Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких /А.Н. Кокосов. СПб., 2002. - 288 с.
47. Кокосов, А.Н. Хронический бронхит. Концепция этапного развития, ее суть и значение / А.Н. Кокосов // Врачебное дело. 1991. - №12. - С. 6-10.
48. Кокосов, А.Н. Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких; аналитический очерк / А.Н Кокосов // Тер. архив. 2000. - №3. - С. 75-77.
49. Кондрашин, В.И. Врожденная деформация грудной клетки у детей: Автореф. дис. д-ра мед. наук / В.И. Кондрашин. М., 1996. - 44 с.
50. Корнетов, Н.А. Учение о соматотипах как основы современной клинической антропологии: возможно ли принятие медициной? / Н.А. Корнетов // Рос. морфол. ведомости. 1993. - № 1. - С. 18-20.
51. Куколь, Л.В. Прогностическое значение определения гаптоглобина при хроническом обструктивном бронхите / Л.В. Куколь, Н.М. Кондрашова // Сборник резюме 8 Нац. конгресса по болезням органов дыхания. М., 1998. - № 14. -С.118.
52. Куммер, Ф. Дифференциальная диагностика бронхиальной астмы и хронических обструктивных заболеваний легких / Ф. Куммер // Тер. архив. -1995. №12. - С.75-77.
53. Лешукович, Ю.В. Эпидемиология неспецифических заболеваний легких: Автореф. дис. д-ра. мед. наук / Ю.В. Лешукович. СПб.,1996. - 38 с.
54. Лешукович, Ю.В. Типовая эпидемиологическая характеристика основных форм ХНЗЛ у взрослых / Ю.В. Лешукович // Пульмонология. 1994. - №3. -С.57-62.
55. Лещенко, И.В. Хроническая обструктивная болезнь легких. Федеральная программа // И.В: Лещенко, С.И. Овчаренко, Е.И. Шмелев, под ред. А. Г. Чучалина -М, 1994.- 64 с.
56. Лещенко, И.В. Хроническая обструктивная болезнь легких. Практическое руководство для врачей. Федеральная программа / И.В. Лещенко, С.И. Овчаренко, Е.И. Шмелев, под ред. А. Г. Чучалина. М., 2004. - 64 с.
57. Липатов, П.И. Основы антропологии с элементами генетики человека / П.И. Липатов, Л.Н. Липатова//Человек и его здоровье. 2003.- №38.- С. 15-18.
58. Лисиченко, О.В. Некоторые аспекты наследственных заболеваний соединительной ткани / О.В. Лисиченко, Ф.А. Султанова, Е.Н. Коробкова // Вопросы медицинской генетики. Новосибирск, 1975. - С. 96-110.
59. Литвин, С. Иммуногенетика человека. Основные принципы и клиническое значение / С. Литвин, Р. Спаркс, Г. Уинн и др. М., 1994. - 491 с.
60. Маккьюсик, В.А. Наследственные признаки человека / В.А. Маккьюсик. М, 1976.-682 с.
61. Мартынов А.И. Эхокардиографическое и фенотипическое исследования у лиц с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца / А.И. Мартынов, О.И. Степура, О.Д. Остроумова и др. // Рос. Мед. вести. 1997. - №2. - С. 48-54.
62. Мартынов, А.И. Маркеры дисплазий соединительной ткани у больных с идиопатическим пролабированием атриовентрикулярных клапанов и с аномально расположенными хордами / А.И. Мартынов, О.Б Степура, О.Д. Остроумова // Тер. архив. 1996.-№ 2. - С. 40-43.
63. Миридонов, В.Т. Донозологический период эпилепсии у детей: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.Т. Миридонов. Иваново, 1996. - 44 с.
64. Михеева, А.П. О роли курения в развитии хронического бронхита у мужчин иженщин / А.П. Михеева, Л.П. Новожилова, И.А. Михайлова // Сборник резюме 6 Нац. конгресса по болезням органов дыхания. Новосибирск, 1996. - № 1968. -С. 517.
65. Морозов, В.П. Генетические факторы риска развития рака легкого: Автореф. дис. канд. мед. Наук / В. П. Морозов. Барнаул, 2003. - 17 с.
66. Морозов, В.П. Роль экологических и генетических факторов в развитии рака легкого у жителей юга Кузбасса / В.П. Морозов, О.А. Морозова, Я.А. Горбатовский и др. // Клиническая онкология и гематология. — 2002. №2. - С. 24-28.
67. Морозов, В.П. Фенотипы альфа-один-антитрипсина при раке легкого // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы онкопульмонологии». Мурманск, 2002. - С. 68-71.
68. Мхеидзе, М.О. Генетические маркеры и хронические болезни органов дыхания / М.О. Мхеидзе, Т.В. Ивчик, А.Н. Кокосов и др. // Пульмонология. -1994.-№3.-С.6-15.
69. Овчаренко, С.И. Современные проблемы диагностики хронической обструктивной болезни легких / С.И. Овчаренко, И.В. Лещенко // Рус. мед. журн. -№4- С. 160-169.
70. Огородова, Л.М. Особенности генеалогического анамнеза в семьях детей, больных бронхиальной астмой / Л.М. Огородова, Е.М. Камалтынова, О.А. Салюкова и др. // Актуальные проблемы пульмонологии. Под ред. А. Г. Чучалина: Сб. науч. тр. М., 2000. - С. 88-93.
71. Петров, Р.В. Иммунология / Р. В. Петров. М., 1987. - С. 61-62.
72. Пильх, А.Д. Состояние сердца и органов брюшной полости у детей с дисплазией соединительной ткани (клинико-эхокардиографическое исследование): дис. канд. мед. наук / А. Д. Пильх. М., 1989. - 149 с.
73. Прокоп, О. Группы крови человека / О. Прокоп, В. Геллер. М., 1991. - 512 с.
74. Родзинский, Я.Я. Антропология / Я.Я. Родзинский, М.Г. Левин. М., 1978. -412 с.
75. Фогель, Ф. Генетика человека / Ф. Фогель, А. Мотульски. М, 1989 - 1990. -Т.1: 312 с, Т.2: 378 с, Т.З: 366с.
76. Харрис, Г. Основы биохимической генетики человека / Г. Харрис. М., 1973. - G. 200-208.
77. Харрисон, Д. Биология человека / Д. Харрисон, Д. Уайнер, Д. Теннер. М., 1979.-439 с.
78. Чебышева, С.Н. «Малые формы» дисплазии соединительной ткани у больных с ювенильными хроническими артритами / С.Н. Чебышева, И.Е. Шахбазян, A.B. Мелешкина и др. // Рос. пед. журнал. 2003. - №5. - С. 19-25.
79. Черновая, О.Ф. Волосы / О.Ф. Черновая // Биология. 2003. - № 15. - С. 19-23.
80. Чиненная, О.В. Фено- и генотипические особенности протеиназно-ингибиторной системы у больных профессиональными заболеваниями органов дыхания: Автореф. дис. канд. мед. наук / О.В. Чиненная. М., 2003. - 24 с.
81. Чучалин, А.Г. Клинические рекомендации по хронической обструктивной болезни легких / А.Г. Чучалин, под ред. Н. Хмельковой. М., 2001. - 56 с.
82. Чучалин, А.Г. Хронический обструктивный бронхит / А.Г. Чучалин //Тер. архив.- 1997. — №3. С.5-9.
83. Чучалин, А.Г. Болезни легких курящего человека / А.Г. Чучалин // Тер. архив. -1998.- №3.-С. 5-13.
84. Чучалин, А.Г. Генетические аспекты бронхиальной астмы / А.Г. Чучалин // Пульмонология. 1999. - №4. - С. 9-14
85. Шабалин, В.Н. Клиническая иммуногематология / В.Н. Шабалин, Л.Д. Серова.- Ленинград, 1988.- С. 65-70.
86. Шамов, И.А. Генетико- феногипические маркеры при лейкозах взрослых / И. А. Шамов, Р.И. Шамов // Тер. архив. 1994. - №6 - С. 28-31.
87. Шиляев, Р.Р. Дисплазия соединительной ткани и ее связь с патологией внутренних органов у детей и взрослых. / Р.Р. Шиляев, С.Н. Шальнов // Вопросы современной педиатрии. -2003.- №2.- С.61-67.
88. Шмелев, Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких / Е.И Шмелев // Тер. архив. 1999. - №12. - С. 74-78.
89. Шмелев, Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких /Е.И Шмелев. -М., 2003. 112 с.
90. Ягода, А.В. Малые аномалии сердца /А.В. Ягода, Н.Н. Гладких. Ставрополь, 2005.-246 с.
91. Яковлев, В.М. Иммунопатологические синдромы при наследственной дисплазии соединительной ткани /В.М. Яковлев, А.В. Глотов, А.В. Ягода. -Ставрополь, 2005. 233 с.
92. Яковлев, В.М: Кардио-респираторные симптомы при дисплазии соединительной ткани / В.М. Яковлев, Г.И. Нечаева. Омск, 1994. - 217с.
93. Яковлев, В.М. Терминология, определенная с позиций клиники, классификация дисплазии соединительной ткани / В.М. Яковлев, Г.И. Нечаева, И.А. Викторова // Врожденные дисплазии соединительной ткани: тезисы симпозиума. Омск, 1990.- С. 3-5.
94. Яковлев, В.М. Клинико-иммунологический анализ клинических вариантов дисплазий соединительной ткани / В.М. Яковлев, А.В. Глотов, Г.И. Нечаева // Тер. архив. 1994. - №5. - С. 9-13.
95. Янбаева, Д.Г. Полиморфные варианты генов системы протеолиза-антипротеолиза и риск развития ХОБЛ / Д.Г. Янбаева, Г.Ф. Корытина, Т.В. Викторова // Сборник резюме 14 Нац. конгресса по болезням органов дыхания. -М., 2004.-С. 437.
96. Anthonisen, N. Epidemiologi and the Lung Health Stydy / N. Anthonisen // Eur. Respir. J. 1997. - Vol. 7. - №45. - P. 202-205.
97. Anthonisen, N. Prognosis in chronic obstructive pulmonary disease / N. Anthonisen, E.C. Wright, J.E. Hodgkin et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1986. -Vol. 133. -P.14 - 20.
98. Anto, J.M. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease / J.M. Anto, J. Sunyer, P. Vermeire et al. // Eur. Respir. J. 2001. - Vol.17. - №5. - P. 982-994.
99. Ball, P. Epidemiology and treatment of chronic bronchitis and its exacerbations / P. Ball //Chest. 1995. - Vol. 108. - № 2. - P.43 - 52.
100. Ballesta, F. Genetics and allergy / F. Ballesta // Allergol. Immunopathol.1998.-Vol.26.-P.83 -86.
101. Banda, M.J. The inhibitory complex of human arproteinase inhibitor and human leukocyte elastase in a neutrophil chemoattractant / M.J. Banda, A.G. Rice, G.L. Griffin et al. // J. Exp. Med. 1988. - Vol. 167. - P. 1608-1615.
102. Barnes, P.J. Molecular genetics of chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // Thorax. 1999. - Vol. 54. - P. 245-252.
103. Bast, A. Oxidants and antioxidants: state of the art / A. Bast, G.R. Haenen, C.J. Doelman//Am. J. Med. 1991. - Vol. 91. - P. 2-13.
104. Beatty, Т.Н. Risk factors associated with longitudinal change in pulmonary function / Т.Н. Beatty, H.A. Menkes, B.H. Cochen et al. // Am. Rev. Respir. Dis. -1984. Vol. 129.- P. 660-667.
105. Berglund, D.J. Respiratory Symptoms and Pulmonary Function in an Elderly Nonsmoking Population / D.J. Berglund, D.E. Abbey, M.D. Lebowitz // Chest.1999.-Vol. 115.-P. 49-59.
106. Birrer, P. Alpha-1-antitrypsin deficiency and liver disease / P. Birrer, N.G. McElvaney, L.M. Chang Stroman et al. // J. Inher. Metab. Dis. - 1991. - Vol. 14. -P. 512-525.
107. Bjorkander, J. Impaired lung function in patients withlung deficiency and low levels of IgG2 or IgG3 / J. Bjorkander, B. Bake, V.A. Oxelius et al. // N. Engl. J.Med.- 1985.-Vol. 313.-P. 720-724.
108. Brantly, M.L. Clinical features of the destructive lung disease associated with alpha-1-antitrypsin deficiency of adults with pulmonary symptoms / M.L. Brantly, L.D. Paul, B.H. Miller et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1988. - Vol. 138. -P. 327-336.
109. Brantly, M.T. Molecular basis of alpha-1-antitrypsin deficiency / M. Brantly, T. Nukiwa, R.G. Crystal // Am. J. Med. -1988. Vol. 84. - P.13-31.
110. Buist, A.S. The natural history of air-flow obstruction in PiZ emphysema:report of an NHLBI Workshop / A.S. Buist, B. Burrows, S. Eriksson et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1983. - Vol. 127. - P. 43-45.
111. Byers, P.H. Research perspectives in heritable disorders of connective tissue / Р:Н. Byers, R.E. Pyeritz, J. Ditto // Matrix. 1992. - Vol.12. - №4. - P. 333-342.
112. Camargo, C.A. Prospective study of body mass index, weight change, and risk of adult-onset asthma in women / C.A. Camargo, S.T. Weiss, S. Zhang et al. // Arch. Intern. Med. 1999. - Vol. 159. - P. 2582-2588.
113. Camili, A.E. Longitudinal changes in forced expiratiry volume in one second in adalts / A.E. Camili, B. Burrows, R.J. Knudson et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1987. - Vol. 135. - P. 794-799.
114. Cantin, A. Oxidants, antioxidants and the pathogenesis of emphysema / A. Cantin, R.G. Crystal//Eur. J. Respir. Dis. 1985.-Vol. 66.-P. 7-17.
115. Carey, C. Body Mass Index and Asthma Severity among Adults Presenting to the Emergency Department / C. Carey, T. Sunday, A. Camargo et al. // Chest. -2003.-Vol.124.-P. 795-802.
116. Chen, Y. Occurrence of chronic obstructive pulmonary disease among Canadians and sex-related risk factors / Y. Chen, K. Breithaupt, N. Muhajarine // J. Clin. Epidemiol. 2000. - Vol. 53. - №7. - P. 755-761.
117. Chen, Y. Increased susceptibility to lung: dysfunction in female smokers / Y. Chen, S.L. Home, J. A. Dosman // Am. Rev. Respir. Dis. 1991. - Vol. 143. -P.1224-1230.
118. Christie, G.L. Asthma, Wheezy Bronchitis, and Atopy across Two Generations / G.L. Christie, P.J. Helms, D.J. Godden et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1999.-Vol. 159. -№1. -P. 125-129.
119. Cochen, B.H. Risk factors in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) / B.H. Cochen, W.C. Ball, S. Brashears et al. // Am. J. Epidemiol. 1997. - Vol. 105.-P. 223 -232.
120. Cohen, B.H. A common familial component in lung cancer and chronic obstructive pulmonary disease / B.H. Cohen, E.L. Diamond, C.G. Graves et al. // Lancet. 1977. - Vol. 34 -P. 523 -526.
121. Cookson, W.O. Linkage between immunoglobulin E responses underlying asthma and rhinitis and chromosome llq./ W.O. Cookson, P.A. Sharp, J.A. Faux et al. // Lancet. 1989. - № 1. - P. 1292-1295.
122. Croxton, T.L. Future Research Directions in Chronic Obstructive Pulmonary Disease / T.L. Croxton, G.G. Weinmann, R.M. Senior et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. - Vol. 165. -№ 6. - P. 838-844.
123. Csiszar, K. Functional analysis of the promoter and first intron of the human lysyl oxidase gene / K. Csiszar, I. Entersz, P.C. Trackman et al. // Mol. Biol. Rep. 1996. - Vol. 23. - №2. - P. 97-108.
124. Dalphin, J. C. Influence of barn drying of folder on respiratory symptoms and function in dairy farmers of the Doubs region of France / J.C. Dalphin, J.C. Polio, D. Pernet et al. // Thorax. 1994. - Vol. 49. - P. 50-53.
125. Davis, R.M. The epidemiology of cigarette smoking and its impact on chronic obstructive pulmonary disease / R.M. Davis, Т.Е. Novotny // Am. Rev. Respir. Dis. 1989. - Vol. 140. - №3. - P. 82-84.
126. Dawkins, P.A. Predictors of mortality in aj-antitrypsin deficiency / P.A. Dawkins, L.J. Dowson, P.J. Guest et al. // Thorax. 2003. - Vol. 58. - P. 10201026.
127. Dirksen, A. Outcome measures in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) / A. Dirksen // Thorax. 2003. - Vol. 58. - P.1007-1008.
128. Doull, I.J. Allelic association of gene markers on chromosomes 5q and llq with atopy and bronchial hyperresponsiveness / I.J. Doull, S. Lawrence, M. Watson et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 153. - №4. - P. 1280-1284.
129. Dowson, L.J. Exercise Capacity Predicts Health Status in ai-Antitrypsin Deficiency / L. J. Dowson, C. Newall, P.J. Guest et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 163. - №4. - P. 936-941.
130. Dowson, L.J. The Relationship of Chronic Sputum Expectoration to Physiologic, Radiologic, and Health Status Characteristics a i-Antitrypsin Deficiency (PiZ) / L.J. Dowson, P.J. Guest, R.A. Stockley // Chest. 2002. - Vol. 122.-P. 1247-1255.
131. Duffy, D.L. Genetics of asthma and hay fever in Australian twins / D.L. Duffy, N.G. Martin, D. Battistutta et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. - Vol. 142.-P. 1351-1358.
132. Erhabor, G.E. Chronic obstructive pulmonary disease: a ten-year review of clinical features in O.A.U.T.H.C., Ile-Ife / G.E. Erhabor, O.A. Kolawole // Niger J. Med.-2002.-Vol. 11.-№3.- P. 101-104.
133. Eriksson, S. Effects of smoking and intermediate alpha-1-antitrypsin deficiency (PiMZ) on lung function / S. Eriksson, S.E. Lindell, R. Wiberg // Eur. J. Respir. Dis. 1985. - Vol. 67. - №4. - P. 279-285.
134. Eriksson, S. Familial ai-antichymotrypsin deficiency / S. Eriksson, B. Lindmark, H. Lilja // Acta Med. Scand. 1986. - Vol. 220. - P. 447 - 453.
135. Eriksson, S. Studies in alpha-1-antitrypsin deficiency / S. Eriksson // Acta Med. Scand.-1965.-Vol. 432.-P. 1-85.
136. Fishwick, D. Chronic Bronchitis, Shortness of Breath, and Airway Obstruction by Occupation in New Zealand / D. Fishwick, L.M. Bradshaw, W. D'souza et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 156. - №5. - P. 1440-1446.
137. Gadek, J.E. Evaluation of the protease-antiprotease theory of human destructive lung disease / J.E. Gadek, G.W. Hunninghake, G.A. Fells et al. // Bull Eur Physiopathol Respir. 1980. - Vol. 16. - P. 27-40.
138. Gadek, J.E. Anti-elastases of the human alveolar structures: implications for the protease-antiprotease theory of emphysema / J.E. Gadek, G.A. Fells, R.L. Zimmerman et al. // J. Clin. Invest. -1981. Vol. 68. - P. 889-898.
139. Gadek, J.E. Survival and FEV1 Decline in Individuals with Severe Deficiency of ai-Antitrypsin / J.E. Gadek // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol.158.- №1.-P. 49-59.
140. Gibson, G.J. Obesity, respiratory function and breathlessness / G.J. Gibson // Thorax. 2000-Vol. 55.-№1.-P. 41-44.
141. Glasgow, J.F. Alpha-1-antitrypsin deficiency in association with both cirrhosis and chronic obstructive lung disease in two sibs / J.F. Glasgow, M.J.1.nch, A. Hercz et al. // Am. J. Med. 1973. - Vol. 54. - P. 181-194.
142. Glesby, MJ. Association of mitral valve prolapse and systemic abnormalities of connective tissue. A phenotypic continuum / M.J. Glesby, R.E. Pyeritz // JAMA. 1989. - Vol. 262. - P. 523-528.
143. Gross, N.J. The GOLD Standard for Chronic Obstructive Pulmonary Disease / N.J. Gross // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 163. - №5. -P. 1047-1048.
144. Guerra, S. The Relation of Body Mass Index to Asthma, Chronic Bronchitis, and Emphysema / S. Guerra, D.L. Sherrill, A. Bobadilla et al. // Chest. 2002. -Vol. 122.-P. 1256-1263.
145. Halbert, R.J. Interpreting COPD Prevalence Estimates / R.J. Halbert, S. Isonaka, D. George et al. // Chest. 2003. - Vol. 123. - P. 1684-1692.
146. Hasday, J.D. Bacterial Endotoxin Is an Active Component of Cigarette Smoke / J.D. Hasday, R. Bascom, J.J. Costa et al. // Chest. 1999. - Vol. 115. - P. 829-835.
147. Hasstedt, S.J. Inheritance of total serum IgE: genetic model fitting / SJ. Hasstedt, D.A. Meyers, D.G. Marsh // Amer. J. med. Genet. 1983. - Vol. 14. -P.61-66.
148. Hautamaki, R.D. Requirement for macrophage elastase for cigarette smoke-induced emphysema in mice / R.D. Hautamaki, D.K. Kobayashi, R.M. Senior et al. // Science. 1997. - Vol. 277. - P. 2002-2004.
149. Heijdra, Y.F. Cough and Phlegm Are Important Predictors of Health Status in Smokers Without COPD / Y.F. Heijdra, V.M. Pinto-Plata, L.A. Kenney et al. // Chest.-2002.-Vol. 121.-P. 1427-1433.
150. Hersh, C.P. Genetic Association Analysis of Functional Impairment in Chronic Obstructive Pulmonary Disease / C.P. Hersh, D.L. DeMeo, R. Lazarus et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. - Vol. 173. - P. 977-984.
151. Herwerden, L. Linkage of high-affinity IgE receptor gene with bronchial hyperreactivity, even in absence of atopy / L. Herwerden, S.B. Harrap, Z.Y. Wong et al. // Lancet. 1995. - Vol. 346. - №11. - P. 1262-1265.
152. Higgins, M. Risk factors associated with chronic obstructive lung disease / M. Higgins //Ann. of the New York Academy of Sciences. 1991. - Vol. 624. - P: 7-17.
153. Higgins, M.W. An index of risk for obstructive airways disease //M.W. Higgins, J.B. Keller, M. Becker et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1982. - Vol. 125. -P. 144 - 151.
154. Hizawa, N. Lack of linkage between atopy and locus 11 ql3 / N. Hizawa, E. Yamaguchi, M. Ohe et al. // Clin. Exp. Allergy. 1992. - Vol. 22. - №12. - P. 1065-1069.
155. Hole, D.J. Impaired lung function and mortality risk in men and women: findings from the Renfrew and Paisley prospective population study / D.J. Hole, G.C. Watt, G. Davey-Smith // BMJ. 1996. - Vol. 313. - P. 711-715.
156. Hubbard, R.C. Neutrophil accumulation in the lung in ai-antitrypsin deficiency: spontaneous release of leukotriene B4 by alveolar macrophages / R.C. Hubbard, G. Fells, J. Gadek et al. // J. Clin. Invest. 1991. - Vol. 88. - P. 891-897.
157. Hubert, H.B. Genetic and environmental influences on pulmonary function in adult twins / H.B. Hubert, R.R. Fabsitz, M. Feinleib et al // Am. Rev. Respir. Dis. -1982.-Vol. 125.-P. 409-415.
158. Hunninghake, G.W. Cigarette smoking and lung destruction: accumulation of neutrophils in the lungs of cigarette smokers / G. W. Hunninghake, R.G. Crystal // Am. Rev. Respir. Dis. 1983. - Vol. 128. - P. 833-838.
159. Hutchison, D.C. Longitudinal studies in alpha 1-antitrypsin deficiency: a survey by the British Thoracic Society Pulmonary Emphysema and Proteolysis / / D.C. Hutchison, M.J. Tobin, D. Cooper et al. // Academic Press, New York. -1987.-P. 7-15.
160. Idell, S. Alpha-1-antitrypsin deficiency / S. Idell, A.B. Cohen // Clin. Chest
161. Med.- 1983.-Vol. 4.-P. 359-375.
162. Incalzi, R.A. Evaluation of Health Outcomes in Elderly Patients With Asthma and COPD Using Disease-Specific and Generic Instruments / R.A. Incalzi, V. Bellia, F. Catalano et al. // Chest. 2001. - Vol.120. - P. 734-742.
163. Jahn, T.R. Amyloid formation under physiological conditions proceeds via a native-like folding intermediate / T.R. Jahn, M.J. Parker, S.W. Homans et al. // Nat. Struct. Mol. Biol. 2006. - Vol. 13. - №3. - P. 195-201.
164. Jansson, S.A. Costs of COPD in Sweden According to Disease Severity / S.A. Jansson // Chest. 2002. - Vol. 122. - P. 1994-2002.
165. Janus, E.D. Smoking, lung function and alphal-antitrypsin deficiency / E.D. Janus, N.T. Phillips, R.W. Carrell // Lancet. 1985. - Vol. 1. - P. 152-154.
166. Jarvis, D. The association of age, gender and smoking with total IgE and specific IgE / D. Jarvis, C. Luczynska, S. Chinn et al. // Clin. Exp. Allergy. 1995. -Vol. 25. -№11. -P. 1083-1091.
167. Kalsheker, N. Serine proteinase inhibitors on chromosome 14 and the genetics of familial chronic obstructive airways disease / N. Kalsheker // Med. Hypotheses. 1990. - Vol. 31.-P. 61-70.
168. Kauffman, F. Familial factors related to lung function in children aged 6-10 years / F. Kauffman, I.B. Tager, A. Munoz et al. // Am. J. Epidemiol. 1989. -Vol. 129.-P. 1289-1299.
169. Kauffman, F. Genetic markers in chronic airflow limitation: a genetic epidemiologic study / F. Kauffman, J.P. Kleisbauer, A. Cambon-de-Mouzon et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1989. - Vol. 127. - P. 263-269.
170. Kauffmann, F. Pham Associations of blood group-related antigens to FEV1, wheezing, and asthma / F. Kauffmann, C. Frette, Q.T. Pham // Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1996.-Vol. 153.-№1.-P. 76-82.
171. Landbo, C. Prognostic Value of Nutritional Status in Chronic Obstructive Pulmonary Disease / C. Landbo, E. Prescott, P. Lange // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-1999.- Vol. 160.-№6.-P. 1856-1861.
172. Larson, R.K. Genetic and environmental determinants of chronic obstructivepulmonary disease / R.K. Larson, M.L. Barman, F. Kueppers et al. // Ann. Intern. Med.-1970. Vol. 72. - P. 627-632.
173. Larsson, C. Natural history and life expectancy in severe a j-antitrypsin deficiency, PiZ / C. Larsson // Acta Med. Scand. 1978. - Vol. 204. - P. 345-351.
174. Larsson, L.G. Not 15 but 50% of smokers develop COPD? Report from the Obstructive Lung Disease in Northern Sweden Studies / L.G. Larsson, B. Lundback, A. Lindberg et al. // Respir Med. 2003. - Vol. 97. - №2. - P. 115122.
175. Lieberman, J. Heterozygous and homozygous alpha-antitrypsin deficiency in patients with pulmonary emphysema / J. Lieberman // N. Engl. J. Med. 1969. -Vol. 281. -P. 279-284.
176. Lieberman, J. Emphysema, cirrhosis, and hepatoma with alpha-1 -antitrypsin deficiency / J. Lieberman // Ann. Intern. Med. -1974. Vol. 81. - №6. - P. 850852.
177. Lomas, D.A. The mechanism of Z alpha-antitrypsin accumulation in the liver / D.A. Lomas, D.L. Evans, J.T. Finch et al. // Nature. 1992. - Vol. 357. - P. 605607.
178. MacNee, W. Chronic obstructive pulmonary disease: Management of COPD / W. MacNee, P. M. Calverley // Thorax. 2003. - Vol. 58. - P. 261-265.
179. Madison, R. Inherited risk factors for chronic lung disease / R. Madison, R. Zelman, C. Mittman // Chest. 1980. - Vol. 77. - № 2. - P. 255 - 257.
180. Mannino, D.M. COPD. Epidemiology, Prevalence, Morbidity and Mortality, and Disease Heterogeneity / D.M. Mannino // Chest. 2002. - Vol. 121. - P.121-126.
181. Matsunaga, E. The dimorphism in human normal cerumen / E. Matsunaga //Ann. Human Genet. 1962. - Vol. 25. - P. 273-286.
182. Meyer, G.A Cerumen from the anthropologic viewpoint / G.A Meyer // Laryngorhinootologie. 1995. - Vol. 74. -№ 1. - P. 50-53.
183. Meyers, D.A. Inheritance of total serum IgE in man / D.A. Meyers, Т.Н. Beaty, L.R. Freidhoff et al. //Amer. J. hum. Genet. 1987. - Vol. 41. -P.51-62.
184. Morse, J.O. Relation of protease inhibitor phenotypes to obstructive lung diseases in a community / J.O. Morse, M.D. Lebowitz, R.J. Knudson et al. // N. Engl. J. Med.-1977.-Vol. 296.-P. 1190-1194.
185. Mullen, В. Structure of central airways in current smokers and ex-smokers with and without mucus hypersecretion: relationship to lung function / B. Mullen, J. L. Wright, B.R. Wiggs // Thorax. 1987. - Vol. 42. - P. 843-848.
186. Nishimura, K. Dyspnea Is a Better Predictor of 5-Year Survival than Airway Obstruction in Patients with COPD / K. Nishimura, T. Izumi, M. Tsukino et al. // Chest. 2002. - Vol. 121. - P. 1434-1440.
187. Noguchi, E. Evidence for Linkage Between Asthma /Atopy in Childhood and Chromosome 5q31-q33 in a Japanese Population / E. Noguchi, M. Shibasaki, T. Arinami et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 156. - №5. - P. 1390-1393.
188. Ofulue, A.F. Effects of depletion of neutrophils or macrophages on development of cigarette smoke-induced emphysema / A.F. Ofulue, M. Ко // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 1999. - Vol. 277. - №1. - P. 97-105.
189. Ofulue, A.F. Time course of neutrophil and macrophage elastinolytic activities in cigarette smoke-induced emphysema / A.F. Ofulue, M. Ко, R.T. Abboud // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 1998. - Vol. 275. - №6. - P. 1134-1144.
190. Omenaas, E. Total serym IgE and FEV1 by respiratory symptoms and obstructive lung disease in adults of a Norwegian community / E. Omenaas, P.
191. Bakke, G.E. Elde et al. // Glin. Exp. Allergy. 1995. - Vol. 25. - P.682-689.
192. Osman, M. Cigarette smoke impairs elastin resynthesis in lungs of hamsters with elastase-induced emphysema / M. Osman, J.O. Cantor, S. Roffman // Am. Rev. Respir. Dis. 1985. - Vol. 132. - P. 640-643.
193. Pallasaho, P. Prevalence and risk factors for asthma and chronic bronchitis in the capitals Helsinki, Stockholm, and Tallinn / P. Pallasaho, B. Lundback, M. Meren et al.//Respir. Med. 2002. - Vol. 96. - №10. - P. 759-69.
194. Pauwels, R.A. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease / R.A. Pauwels, A.S. Buist, P.A. Calverley et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 163. - №5. -P.1256-1276.
195. Pena, V.S. Geographic Variations in Prevalence and Underdiagnosis of COPD / V.S. Репа, M. Miravitlles, R. Gabriel et al. // Chest. 2000. - Vol. 118. — P. 981-989.
196. Peno-Green, L. Characterization of human serum extracellular superoxide dismutase variants in normal and lung disease individuals / L. Peno-Green, J.D. Crapo, R.J. Folz // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - Vol. 151. - P. 167174.
197. Petrache, I.A Novel Anti-apoptotic Role for Alpha-1 Antitrypsin in the Prevention of Pulmonary Emphysema / I. Petrache, I. Fijalkowska, L. Zhen et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. - Vol. 2. - P. 234-241.
198. Petrakis, N.L. Possible influence of age on the expression of the heterozygous cerumen phenotype / N.L. Petrakis, S.L. Wiesenfeld, L. Flander et al. // Am. J. Phys. Anthropol. 1986. - Vol. 69. - P. 437-440.
199. Prescott, E. Gender difference in smoking effects on lung function and risk of hospitalization for COPD: results for a Danish longitudinal population studi / E. Prescott, A.M. Bjerg, P.K. Andersen et al. // Ibid. 1997. - Vol. 10. - №4. - P. 822-827.
200. Prescott, E. Socioeconomic status and chronic obstructive pulmonary disease / E. Prescott, J. Vestbo // Thorax. 1999. - Vol. 54. - P. 737-741.
201. Radon, К. Passive smoking exposure: a risk factor for chronic bronchitis and asthma in adults / K. Radon, K. Busching, J. Heinrich // Ghest. 2002. - Vol. 122. -№3. - P.1086-1090.
202. Redline, S.P. Assessment of genetic and non genetic influences on pulmonary function: a twin study / S.P. Redline, R.E. Tichler, F.I. Levitter et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1987. - Vol. 135. - P. 217-222.
203. Rohde, G. Respiratory viruses in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease requiring hospitalisation: a case-control study / G. Rohde, A. Wiethege, I. Borg et al. // Thorax. 2003. - Vol. 58. - P. 37-42.
204. Saetta, M. Inflammatory Cells in the Bronchial Glands of Smokers with Chronic Bronchitis / M. Saetta, G. Turato, F.M. Facchini et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 156. - №5. - P. 1633-1639.
205. Sandford, A.J. Chronic obstructive pulmonary disease: Susceptibility factors for COPD the genotype-environment interaction / A.J. Sandford, E.K. Silverman // Thorax. 2002. - Vol. 57.-P. 736-741.
206. Sandford, A.J. Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease / A.J. Sandford, T.D. Weir, P.D. Pare // Eur Respir. J. 1998. - Vol. 12. - №4. - P. 998-999.
207. Schachter, L.M. Obesity is a risk for asthma and wheeze but not airway hyperresponsiveness / L.M. Schachter, C.M. Salome, J.K Peat et al. // Thorax. -2001.-Vol. 56.-P. 4-8.
208. Schayck, C.P. Detecting patients at a high risk of developing chronic obstructive pulmonary disease in general practice: cross sectional case finding study / C.P. Schayck, J.M. Loozen, E. Wagena // BMJ. 2002. - Vol. 324. - №8. -P. 1370-1375.
209. Schilsky, M.L. Inherited metabolic liver disease / M.L. Schilsky, S. Fink // Curr. Opin. Gastroenterol. 2006. - Vol. 22. - №3. - P. 215-22.
210. Schols, A.M. Weight Loss Is a Reversible Factor in the Prognosis of Chronic Obstructive Pulmonary Disease / A.M. Schols, J. Slangen, L. Volovics et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol. 157. - №6. - P. 1791-1797.
211. Seersholm, N. Clinical features and prognosis of life time non-smokers with severe arantitrypsin deficiency / N. Seersholm, A. Kok-Jensen // Thorax. 1998. -Vol. 53. -№4. - P. 265-268.
212. Seersholm, N. Risk of Hospital Admission for Obstructive Pulmonary Disease in aj -Antitrypsin Heterozygotes of Phenotype PiMZ / N. Seersholm, J.T. Wilcke, A. Kok-Jensen et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 161. -№1.-P. 81-84.
213. Shaheen, S.O. Birth weight, body mass index and asthma in young adults / S.O. Shaheen, J.A. Sterne, S.M. Montgomery // Thorax. 1999. - Vol. 54. - P. 396-402.
214. Sharp, H.L. Alpha-one antitrypsin deficiency / H.L. Sharp // Hosp. Pract. -1971.-Vol. 6.-P. 83-96.
215. Sherrill, D.L. Longitudinal evaluation the association between pulmonary function and total serum IgE / D.L. Sherrill, M.D. Lebowitz // Am. J. Respir Grit. Care Med.- 1995.-Vol. 152.-P.98-102.
216. Shirakawa, A. Association between atopy and variants of the beta subunit of the high-affinity immunoglobulin E receptor / A. Shirakawa, T. Li, M. Dubowitz et al. // Nature Genet. 1994. - Vol. 7. - 125-129.
217. Silverman, E. Early-onset chronic obstructive pulmonary disease (COPD): preliminary evidence for genetic factors other than Pi type / E. Silverman, H. Chapman, J. Drazen et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 153. -P.48-53.
218. Silverman, E.K. Variability of pulmonary function in alpha-1-antitrypsin deficiency: clinical correlates / E. K. Silverman, J. A. Pierce, M. A. Province et al. // Ann. Intern. Med. 1989. - Vol. 111. - P. 982-991.
219. Singh, P.N. Body mass and 26-year risk of mortality from specific diseases among women who never smoked / P.N. Singh, K.D. Lindsted // Epidemiology. -1998. Vol. 9. - №3. - P. 246-254.
220. Sinvhal, R. Confounding Issues in COPD Risk Study? / R. Sinvhal, L. Tosiello, G. Cable // Chest. —2003. Vol. 123 - P. 307-308.
221. Sippel, J.M. Associations of Smoking With Hospital-Based Care and Quality of Life in Patients With Obstructive Airway Disease / J.M. Sippel, K.L. Pedula, W.M. Vollmer et al. // Chest. 1999. - Vol. 115. - P. 691-696.
222. Soriano, J.B. Recent trends in physician diagnosed COPD in women and men in the UK / J.B. Soriano, W.C. Maier, P. Egger et al. // Thorax. 2000. - Vol. 55.-№9.-P. 789-94.
223. Spitsyn, V.A. Interrelation of genetic dimorphism of ear wax and the level of apolipoproteins with atherogenesis and longevity in the Lithuanian population / V.A. Spitsyn, D.V. Stakishaitis // Genetika. -1993. Vol. 29. - №2. - P. 334-341.
224. Suadicani, P. Airborne occupational exposure, ABO phenotype and risk of ischaemic heart disease in the Copenhagen Male Study / P. Suadicani, H.O. Hein, F. Gyntelberg // J. Cardiovasc. Risk. 2002. - Vol. 9. - №4. - P. 191- 198.
225. Tabar, C. Chronic obstructive pulmonary disease and intake of catechins. flavonols, and flavone: the MORGEN Study / C. Tabar, I.C. Arts, H.A. Smit et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2001.-Vol. 64.-№l.- p.61-64
226. Tager, I.B. Household aggregation of pulmonary function and chronic bronchitis / I.B. Tager, B. Rosner, P.V. Tichler et al. // Am. Rev. Respir. Dis. -1976. Vol. 114. - P. 485 - 492.
227. Tager, I.B. Lung function pre- and postnatal smoke exposure, and wheezing in the first year of life / I.B. Tager, J.P. Hanrahan, T.D. Tosteson et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1993.-Vol. 147.-P. 811-817.
228. Thomas, L. Future Research Directions in Chronic Obstructive Pulmonary Disease / L. Thomas, G. Croxton, G. Gail et al. // Am. J: Respir. Crit. Care Med. -2002.-Vol. 165,-№6.-P. 838-844.
229. Tobin, M.J. Alpha-1-antitrypsin deficiency: the clinical and physiological features of pulmonary emphysema in subjects homozygous for Pi type Z / M.J. Tobin, P.J. Cook, D.C Hutchison // Chest. 1983. - Vol. 77. - P. 14-27.
230. Traver, G.A. Predictors of mortality in chronic obstructive pulmonary disease. A 15-year follow-up study / G. Traver, M.G. Cline, B. Burrows // Am. Rev. Respir. Dis. 1979. - Vol. 119. - №6. - P. 895-902.
231. Troisi, RJ. Cigarette smoking and incidence of chronic bronchitis and asthma in women / R.J. Troisi, F.E. Speizer, B. Rosner et al. // Chest. — 1995. -Vol. 108.-P. 1557-1561.
232. Veen, I.H. Deficient alpha-1-antitrypsin phenotypes and persistent airflow limitation in severe asthma / I.H. Veen, A. Brinke, AC. Linden et al. // Respir. Med.- 2006. Vol. 11. - P. 423-427.
233. Vestbo, J. Genetic markers for a chronic bronchitis and peak expiratory flow in the Copenhagen Man's Studying / J. Vestbo, H. Sorensen, F. Gyntelberg // Chest.- 2002. Vol. 122. - №4. - P. 1090-95.
234. Webster, P.M. Pulmonary function in identical twins: comparison of nonsmokers and smokers / P.M. Webster, E.G. Lorimer, S.P. Man et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1979. - Vol. 119. - P. 223-228.
235. White, A.J. Chronic obstructive pulmonary disease. The etiology of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / A.J. White, S. Gompertz R.A. Stockley//Thorax.-2003.-Vol. 58.-P.73-80.
236. Wu, M.C. Lung function, smoking, and survival in severe alpha 1-antitrypsin deficiency, PiZZ / M.C. Wu, S. Eriksson // J. Clin. Epidemiol. 1988. - Vol. 41. -P.l 157-1165.
237. Xu, X. Smoking change in smoking habits, and rate of decline in FEV1: new insight intgender differences / X. Xu, S. T.Weiss, B. Rijcken et al. // Eur. Respir. J.- 1994.-Vol.7.-P.1056-1061.
238. Zauderer, M. Cooperative subsets of antigen-specific helper T-cells / M. Zauderer, J.F. Sproviero, H. Cosensa et al. // New York: Academic Press, 1980. -P. 234-236.