Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Генетические аспекты чувствительности к кортикостероидам у больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.43
Оглавление диссертации Илькович, Юлия Михайловна :: 2006 :: Санкт-Петербург
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Идиопатический фиброзирующий альвеолит, влияние генотипических и фенотипических факторов на его возникновение, течение и прогноз.
1.1. Клинико-патогенетические особенности идиопатического фиброзирующего альвеолита.
1.1.1. Определение, этиология, патогенез, генетика ИФА.
1.1.2. Современные представления о клинике и течении ИФА.
1.2. Современные подходы к терапии ИФА.
1.2.1. Структура и функция глюкокортикоидного рецептора.
1.2.2. Молекулярные механизмы действия кортико стероидов.
1.2.3. Полиморфизм гена NR3C1 и его влияние на чувствительность к кортикостероидам.
1.2.4. Побочные эффекты системных кортикостероидов.
1.3. Система детоксикации ксенобиотиков.
1.3.1. Общая характеристика.
1.3.2. Глютатион-8-трансферазы и их роль в предрасположенности к болезням органов дыхания.
1.3.2.1. Глутатион-Э-трансфераза класса M.
1.3.2.2. Глутатион-8-трансфераза класса Т.
Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
2.1. Общая характеристика обследованных больных.
2.2. Клинико-функциональные методы исследования.
2.3. Молекулярно-генетические методы исследования.
2.3.1. Реактивы, ферменты, биопрепараты, оборудование.
2.3.2. Экстракция геномной ДНК из лимфоцитов периферической крови.
2.3.3. Идентификация полиморфных аллелей reHaNR3Cl.
2.3.3.1. ПНР для идентификации полиморфных аллелей генаШЗС1.
2.3.3.2. Рестикционный анализ полиморфных аллелей reHaNR3Cl.
2.3.3.3. Электрофорез в ПААГ и визуализация результатов.
2.3.4. Идентификация гомозиготных делеций генов GST Ml,
GSTT1.
2.3.4.1. Идентификация делеции гена GST Ml.
2.3.4.2. Идентификация делеции гена GST Т1.
2.4 Математические методы анализа.
Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ. Клинико-генетические особенности групп больных ИФА.
3.1. Общая характеристика группы больных ИФА.
3.1.1. Клиничесая характеристика группы больных ИФА.
3.1.2. Оценка эффективности кортикостероидной терапии у больных ИФА.
3.1.3. Осложнения медикаментозной терапии у больных ИФА.
3.2. Исследование частот генотипов и аллелей гена глюкокортикоидного рецептора в группе больных ИФА.
3.2.1. ЧастотаN363S полиморфизма второго экзона гена
NR3C1 у больных ИФА.
3.2.2. Частота R23K полиморфизма второго экзона гена
NR3C1 у больных ИФА.
3.2.3. Полиморфизм четвертого, седьмого, восьмого экзонов reHaNR3Cl у больных ИФА.
3.3. Исследование частот генотипов генов GST Ml и GST Т1 в группе больных ИФА.
3.3.1. Генотипы генов GST Ml и GST Т1 в группе больных ИФА в зависимости от пола и ответа на терапию.
3.3.2. Осложнения кортикостероидной терапии у больных ИФА, носителей разных генотипов генов GST Ml, GST T1.
3.4. Анализ сочетанного распределения полиморфных вариантов генов
GST Ml, GST Tl, NR3C1 у больных ИФА.
Введение диссертации по теме "Пульмонология", Илькович, Юлия Михайловна, автореферат
Актуальность проблемы.
Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) занимают 10 — 15 % в структуре всех болезней легких. К ИЗЛ относятся более 130 заболеваний известной и неизвестной этиологии (Panos R.J. et al., 1994). Одним из наиболее распространенных и прогностически неблагоприятных ИЗЛ является идиопатический фиброзирующий альвеолит (ИФА). По данным W.W. Douglas et al., (1998), доля ИФА составляет 46,2% от всех интерстициальных заболеваний у мужчин и 44,2% - у женщин.
С начала 60-х годов прошлого столетия отмечается значительный рост числа больных ИФА. За период 1995-2003 гг. показатели заболеваемости ИФА увеличились в среднем в 4 раза, по разным странам — от 7 до 30 на 100 тысяч населения (Авдеева O.E. и соавт., 2001). Заболевание вызывает значительные трудности диагностики: у большинства пациентов первые жалобы появляются ранее, чем за 6 месяцев до установления правильного диагноза, а в среднем от начала заболевания до подтверждения диагноза проходит 24 месяца (Selman М. et al., 2001). Основным методом лечения этого заболевания является терапия кортикостероидными гормонами. Несмотря на их широкое применение, однозначных доказательств несомненной терапевтической эффективности кортикостероидов при ИФА нет. По данным J.J. Egan et al. (1996), прием кортикостероидов приводит к объективному положительному эффекту лишь в 15 - 20% случаев. Недавние исследования показали увеличение летальности при ИФА за последние годы (Hubbard R. et al., 1996; Mannino D.M. et al., 1996). Медиана выживаемости при ИФА составляет 5 лет после установления диагноза (Douglas W.W. et al., 1997; Lynch J.P. et al., 2001). ИФА является социально значимой проблемой современной медицины. Это обусловлено ростом распространенности этого заболевания, трудностями его диагностики и лечения, частой потерей трудоспособности и инвалидизацией, а также высокой летальностью. Согласно статистическим прогнозам к 2020 г. ИЗЛ по количеству «потерь лет жизни» будут сравнимы с раком легкого (Чучалин А.Г. и соавт., 2000).
Успехи молекулярной биологии и медицины за последние десятилетия оказали большое влияние на подходы к исследованиям в области патогенеза и терапии ИФА. За этот период была определена структура многих генов, в том числе гена глюкокортикоидного рецептора, с помощью которого реализуется основное терапевтическое действие кортикостероидных гормонов, применяющихся в качестве базисной терапии ИФА. Выяснение структуры генов позволило применить принципиально новый подход к решению большого количества вопросов, имеющих как фундаментальное, так и клиническое значение (Пузырев В.П. и соавт., 2003), в том числе, в понимании причин и подходов к терапии ИЗЛ. Прогресс в понимании функции генов был достигнут благодаря технологиям создания трансгенных и «нокаутных» линий экспериментальных животных, что позволило моделировать и наблюдать in vivo процессы, происходящие при гиперфункции, дефекте или отсутствии определенных генов. Эти технологии позволяют понять, каким образом наличие, отсутствие или дефекты некоторых генов могут усиливать или тормозить фиброзообразование в интерстиции легкого (Ramos С. et al., 2001; Nagase Т. et al., 2002). Одним из важнейших направлений молекулярной медицины являются популяционные исследования и исследования типа «случай-контроль», которые позволяют оценить вклад полиморфных вариантов различных генов в развитие заболевания в изучаемой популяции (Дидковский Н.А. и соавт., 2005). Этот подход предполагает поиски ассоциаций определенных аллельных вариантов кандидатных генов с клиническими проявлениями заболевания, тяжестью его течения, резистентностью к терапии и выраженностью ее побочных эффектов (Crystal R.G. et al., 2002).
Таким образом, молекулярная генетика создает базис для разработки новых методов лечения таких заболеваний, как ИФА, их профилактики и индивидуальной, генетически обоснованной фармакотерапии.
В последние годы в мире выполнено большое число работ, направленных на выяснение молекулярно-генетических основ развития и прогрессирования фиброзообразования при ИФА. Тем не менее, некоторые данные носят противоречивый характер, и многие вопросы не решены. Этиология заболевания остается неизвестной; нет единого мнения в отношении разных гистологических вариантов, являющихся разными степенями активности одного и того же патологического процесса или разными заболеваниями. Многие эпидемиологические показатели ИФА (средний возраст заболевших, соотношение полов среди больных, влияние курения на предрасположенность к ИФА) также значительно различаются по данным разных исследований. Вопрос о том, какие именно взаимодействия приобретенных и генетических факторов, а также ген-генные сочетания, определяют особенности течения и прогноз заболевания остается открытым.
Комплексное изучение роли различных систем генов, участвующих в реализации воспалительного ответа, синтезе и распаде коллагена, детоксикации ксенобиотиков поможет по-новому подойти к пониманию патогенеза заболеваня, оптимизировать методы его лечения.
Цель исследования:
Определить влияние полиморфизма генов, кодирующих структуру глюкокортикоидного рецептора, а также ферментов системы детоксикации ксенобиотиков, на чувствительность к кортикостероидной терапии у больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом.
Задачи исследования:
1. Оценить эффективность лечения кортикостероидами исследованной группы больных ИФА.
2. Установить частоту и выраженность осложнений длительного приема системных кортикостероидов у больных ИФА.
3. Выявить наиболее распространенные полиморфные варианты гена NR3C1, кодирующего структуру глюкокортикоидного рецептора, влияющие на чувствительность тканей к кортикостероидам; определить частоту гомозиготных делеций генов глутатион-8-трансфераз (GST) Ml, Т1 у больных ИФА с различной чувствительностью к кортикостероидным препаратам.
4. Сравнить частоту и выраженность кортизолрезистентности, а также осложнений лечения у носителей разных полиморфных вариантов генов NR3C1, GST Ml и GST Т1, получавших длительную терапию кортикостероидными препаратами.
5. Определить возможности коррекции лечения больных ИФА с учетом выявленных генетических особенностей.
Научная новизна:
Впервые определены клинические и генетические особенности кортизолчувствительных и кортизолрезистентных больных ИФА в сравнительном аспекте. Впервые изучена роль таких генов «предрасположенности», как GST Tl, GST Ml в формировании ответа на базисную терапию у больных ИФА; изучены изменения гена NR3C1, кодирующего структуру глюкокортикоидного рецептора, у больных ИФА. На основании проведенного анализа показана связь между генотипом пациентов, клинико-лабораторными данными и терапевтическим эффектом лечения кортикостероидами.
Практическая значимость работы:
Внедрение в клиническую практику исследования структуры гена NR3C1 и полиморфных вариантов генов GST Ml, GST Т1 у больных ИФА позволит прогнозировать ответ на терапию, течение и прогноз заболевания. Учет выявленных особенностей генотипа и фенотипа у больных ИФА будет способствовать выбору оптимального метода лечения и коррекции назначаемых доз препарата.
Апробация и внедрение результатов:
Результаты работы были доложены на заседании пульмонологической секции Санкт-Петербургского научно-практического Общества терапевтов им. С.П. Боткина (Санкт-Петербург, Россия, 2005), на 14-ом и 15-ом Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2004; 2005), на XIV, XV конгрессах Европейского Респираторного общества (Глазго, 2004; Копенгаген, 2005); внедрены в работу отделения пульмонологии НИИ Пульмонологии СПбГМУ им.акад.И.П. Павлова.
По теме диссертации опубликовано 7 работ.
Структура и объем диссертации:
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 23 отечественных и 149 зарубежных литературных источников. Работа изложена на 149 страницах машинописного текста, иллюстрирована 41 рисунком, 15 таблицами, 2 клиническими примерами.
Заключение диссертационного исследования на тему "Генетические аспекты чувствительности к кортикостероидам у больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом"
ВЫВОДЫ:
1. Благоприятный ответ на терапию кортикостероидами у больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом достоверно чаще отмечается у женщин, чем у мужчин. Согласно коэффициенту соотношения шансов, вероятность кортизолрезистентности у мужчин в 7 раз выше, чем у женщин.
2. Развитие осложнений приема кортикостероидов угрожает, в первую очередь, женщинам, чувствительным к противовоспалительному действию кортикостероидов.
3. Носительство аллеля 23К гена NR3C1, кодирующего структуру глюкокортикоидного рецептора, более чем в 5 раз увеличивает риск резистентности к терапии кортикостероидами и ухудшает прогноз заболевания. У женщин - носительниц аллеля 23К риск кортизолрезистентности увеличивается почти в 9 раз.
4. Носительство 363S варианта гена NR3C1, кодирующего структуру глюкокортикоидного рецептора, обусловливает большую чувствительность к терапии кортикостероидами и является предиктором благоприятного прогноза заболевания.
5. Носительство гомозиготных делеций генов GST Ml и GST Т1 не является фактором риска развития идиопатического фиброзирующего альвеолита. Носительство гомозиготной делеции гена GST Ml в 4 раза увеличивает шансы благоприятного ответа на терапию кортико стероидами.
6. Частота развития осложнений длительного приема кортикостероидов у больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом не ассоциирована с наличием полиморфных вариантов 363S и 23К гена NR3C1 а также гомозиготных делеций генов GST Ml и GST Т1.
7. Отмечена прямая зависимость между числом «благоприятных» аллелей генов GST Ml и NR3C1 и течением идиопатического фиброзирующего альвеолита. Наличие не более чем одного «благоприятного» аллеля упомянутых генов увеличивает риск резистентности к терапии более чем в 6 раз.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:
1. При назначении терапии больным ИФА целесообразно определение полиморфных вариантов генов NR3C1 и GST Ml, что даст возможность прогнозировать чувствительность к кортикостероидам для более точного подбора необходимой и достаточной базисной дозы препаратов.
2. Носительство полиморфного варианта 23К гена NR3C1, в особенности у женщин, может помочь предвидеть неблагоприятное течение заболевания и служить основанием для назначения дополнительных средств в лечении ИФА.
3. Носительство полиморфного варианта 363S гена NR3C1, особенно в сочетании с носительством гомозиготной делеции гена GST Ml, может позволить начинать терапию больным ИФА с более низкой дозы кортикостероидных препаратов.
130
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Илькович, Юлия Михайловна
1. Авдеева O.E., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Идиопатический фиброзирующий альвеолит // Русский Медицинский Журнал. 1998. - Т. 6, № 4. - С.228-234.
2. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности»: (Введение в предиктивную медицину). СПб.: Интермедика, 2000. - 272 с.
3. Дидковский H.A., Жарова М.А. Наследственные факторы при болезнях органов дыхания // Пульмонология. 2005. - №4. - С.53-60.
4. Иващенко Т.Э., Сиделева О.Г, Петрова М.А., Гембицкая Т.Е., Орлов A.B., Баранов B.C. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме // Генетика. 2001. - Т. 37, №1 - С. 107-111.
5. Илькович М.М. Новикова Л.Н. Идиопатический фиброзирующий альвеолит (ИФА) // Интерстициальные заболевания легких / Под ред. Ильковича М.М., Кокосова А.Н. СПб.: Нордмедиздат, 2005. - С.127-182.
6. Клемент Р.Ф., Лаврушин A.A., Котегов Ю.М., Тер-Погосян П.А. Инструкция по применению формул и таблиц должных величин основных спирографических показателей // Л.: Медицина, 1986. С.79.
7. Кузнецова В.К., Садовская М.П., Буланина Е.М. Хроническийбронхит в свете функционально-диагностического исследования // Современные проблемы клинической физиологии дыхания / Под ред. Р.Ф. Клемента и В.К. Кузнецовой. JL: Медицина, 1987. - С.71-89.
8. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков // Соросовский образовательный журнал. 1999. - №1. - С.8-12.
9. Насонов E.JL, Скрипникова И.А. Остеопороз при ревматических заболеваниях: роль глюкокортикоидов // Клин, медицина. 1997. - №10. — С. 12-18.
10. Новикова Л.Н., Илькович М.М. Критерии благоприятного прогноза идиопатического фиброзирующего альвеолита // Ученые записки СПб Государственного медицинского университета им.акад.И.П.Павлова. 2001. - Т.8,№1.- С.82-84.
11. Новикова Л.Н., Суховская O.A., Илькович Ю.М., Каменева М.Ю. Влияние фактора курения на развитие и течение идиопатического фиброзирующего альвеолита // Сборник тезисов 13 национального конгресса по Болезням органов дыхания. М., 2003. - С. 128.
12. Перлей В.Е. Функция правых отделов сердца и развитие правожелудочковой недостаточности у больных интерстициальными заболеваниями легких // Российский медицинский вестник.- 1998.- Т.З, № 2,- С. 53-60.
13. Пузырев В.П. Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим // Медицинская генетика. 2003. - Т. 2, №12. - С.498- 508.
14. Саприн А.Н. Ферменты метаболизма и детоксикации ксенобиотиков // Успехи биологической химии. 1991. - Т.32.- С. 146-172.
15. Сиделева О.Г. Полиморфные аллели генов, ассоциированные с патогенезом атопической формы бронхиальной астмы у жителей Северо-запада России: Автореф. дис. . канд. биол. наук. / СПб., 2002. 19 с.
16. Симбирцев A.C. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. - 2002. - № 1. —1. С. 4-8.
17. Трофимов В.И., Шапорова H.JI. Роль глюкокортикоидных гормонов и их недостаточности в развитии аллергического воспаления // Общая аллергология. / Под ред. Г.Б. Федосеева. СПб.: Нордмедиздат, 2001.- Т.1.- С.382-393.
18. Тюрин И.Е. Интерстициальные заболевания легких. // Компьютерная томография органов грудной полости. СПб.: ЭЛБИ-СП6.-2003.- С.326-331.
19. Шапорова Н.Л. Механизмы формирования и методы коррекции кортикозависимости и стероидрезистентности у больных бронхиальной астмой // Ученые записки СПб Государственного медицинского университета им.акад.И.П.Павлова. 2001. - Т.8, №1. - С.56-61.
20. Шмелев Е.И. Идиопатический фиброзирующий альвеолит // Атмосфера. 2004. - №1.-С.З-8.
21. Abdel-Rahman S.Z., el-Zein R.A., Anwar W.A., Au W.W. A multiplex PCR procedure for polymorphic analysis of GSTM1 and GSTT1 genes in population studies. // Cancer Lett. 1996. - V.107. - P.229-233.
22. Agarwal S., Viola J., Rao A. Chromatin-based regulatory mechanisms governing cytokine gene transcription // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. -V.103. - P.990-999
23. Bamberger C.M., Bamberger A.M., de Castro M., Chrousos G.P. Glucocorticoid receptor beta, a potential endogenous inhibitor of glucocorticoid action in humans // J. Clin. Invest.- 1995. V.95. -P.2435-2441.
24. Bani D. Relaxin: a pleiotropic hormone // Gen. Pharmacol. -1997.-V.28.- P.13-22.
25. Baranov V.S., Ivashenko T., Bakay M. Proportion of the GSTM1 0/0 genotype in some Slavic populations and its correlation with cystic fibrosis and other multifactorial diseases // Hum. Genet. 1996. - V. 97. - P. 517-520
26. Baranova H., Perriot J., Albuisson E. Peculiarities of the GSTM1 0/0 genotype in French heavy smokers with various types of chronic bronchitis // Hum. Genet. 1997. - V. 99. - P. 822-826
27. Barnes P.J., Adcock I.M. Transcription factors and asthma // Eur. Respir. J. 1998. - V.12. -P.221- 234.
28. Baumgartner K.B., Samet J.M., Stidley C.A., Colbi T.V., Waldron J.A. Cigarette smoqing: risk factor for idiopathic pulmonary fibrosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997.- Vol.155. - P. 242-248.
29. Behr J., Borst M., Winkler J., Hoeper M., Halank M., Ghofrani A., Klose H., Wilkens H., Stahler G. A role for combination therapy in pulmonary arterial hypertension // Pneumologie. 2005. - V.59. - P.730-735.
30. Boonen S., Van Distel G., Westhovens R., Dequeker J. Steroid myopathy induced by epidural triamcinolone injection // Br. J. Rheumatol. -1995.-V.34.-P.385.
31. Boumpas D.T., Chrousos G.P., Wilder R.L. Glucocorticoid therapy for immune-mediated diseases: Basic and clinical correlates // Ann. Intern. Med. — 1993.-V.119.-P.1198.
32. Burchard E.G., Silverman E.K., Rosenwasser L.J., Borish L. Association between a sequence variant in the 114 gene promoter and FEV(l) in asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - V. 160. - P.919-922.
33. Campbell J.A., Corrigall A.V., Guy A., Kirsch R.E. Immunohistologic lo calization of a, m, and p class glutathione S-transferases in human tissues // Cancer. 1991. - V.67. -P.1608 -1613.
34. Cao B, Guo Z„ Zhu Y., Xu W. The potential role of PDGF, IGF-1, TGF-beta expression in idiopathic pulmonary fibrosis // Chin. Med. J. 2000. -V.113. - P.776-782.
35. Chan M.T., Leung D.Y., Szefler S.J., Spahn J.D. Difficult-to-control-asthma: clinical characteristics of steroid-insensitive asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 1998. - V.101.-P.594-601.
36. Chanoine J.P., Compagnone N.A., Wong A.C., Mellon S.H. Modulation of steroidogenesis by selenium in a novel adrenal cell line developed using targeted tumorigenesis // Biofactors. 2001. - V.14. - P.229-238.
37. Chan-Yeung M., Muller N.L. Cryptogenic fibrosing alveolitis // Lancet.- 1997. V.350. - P.651-656.
38. Chen C.L., Liu Q., Pui C.H., Rivera G.K., Sandlund J.T., Ribeiro R., Evans W.E., Relling M.V. Higher frequency of glutathione S-transferase deletions in black children with acute lymphoblastic leukemia // Blood. 1997.- V.89.- P.1701-1707.
39. Clowes J., Peel N., Eastell R. Glucocorticoid-induced osteoporosis // Curr. Opin. Rheumatol. 2001. - V. 13. - P.326-332.
40. Cnawla A., Repa J.J., Evans R.M., Mangelsdorf D.J. Nuclear Receptors and Lipid Physiology: Opening the X-Files // Science.- 2001. V. 294. - P.1866-1870.
41. Corrin B. Pathology of interstitial lung disease // Semin. Resp. Crit. Care Med. 1994.-V. 15.-P.61-76.
42. Coultas D.B., Zumwalt R.E., Black W.C., Sobonya R.E. The epidemiology of interstitial lung disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1994. V.150. - P.967-972.
43. De Bosscher K., Vanden Berghe W., Haegeman G. Interplay between the glucocorticoid receptor and nuclear factor-kB or activator protein-1:molecular mechanisms for gene repression // Endocr. Rev. 2003. - Y.24. - P. 488-522.
44. Delaunay F., Khan A., Cintra A. Pancreatic A cells are important targets for the diabetogenic effects of glucocorticoids // J. Clin. Invest. 1997. -V.100.-P.2094.
45. DeRijk R.H., Schaaf M., de Kloet E.R. Glucocorticoid Receptor variants: clinical implications // J. Steroid Biochem. Molecular Biol. 2002. -V.81. -P.103-122.
46. Dirr H.W., Wallace L.A. Role of the C-terminal helix 9 in the stability and ligandin function of class alpha glutathione transferase A1-1 // Biochemistry. 1999.-V.38.-P.15631-15640.
47. Dostert A., Heinzel T. Negative glucocorticoid receptor response elements and their role in glucocorticoid action // Curr. Pharm. Des. 2004. -V.10. -P.2807-2816.
48. Douglas W.W., Ryu J.Y., Bjoraker J.A. Colchicine versus prednisone as treatment of usual interstitial pneumonia // Mayo Clin. Proc. 1997. - V.72. -P.201-209.
49. Egan J.J., Woodcock A.A., Stewart J.P. Viruses and idiopathic pulmonary fibrosis //Eur. Respir. J. 1997. - V.10. -P.1433-1437.
50. Egan J.J., Woodcock A. A. Does the treatment of cryptogenic fibrosing alveolitis influence prognosis? // Respir. Med. 1996. - V.90. - P.127-130.
51. Featherstone M. Coactivators in transcription initiation: here are your orders//Curr. Opin. Genet. Dev.-2002. V. 12.-P. 149-155.
52. Gao J., Shan G., Sun B., Thompson P.J., Gao X. Association between polymorphism of tumour necrosis factor {alpha}-308 gene promoter and asthma: a meta-analysis // Thorax. 2006. - V. 61. - P. 146-149.
53. Garte S., Gaspari L., Alexandrie A. Metabolic gene polymorphism frequencies in control populations // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2001. V.10.-P.1239- 1248.
54. Gembitskaya T. E., Kelembet N. A., Petrova M. A., Ivaschenko T. E. Genetic Polymorphisms of the glutation-s-transferase (GST) gene family in patients with bronchial asthma // Europ. Respir. J. 2003. - V.22. - P.421.
55. Giguere V., Hollenberg S.M., Rosenfeld M.G., Evans R.M. Functional domains of the human glucocorticoid receptor // Cell. 2001. - V.46. - P.645-652.
56. Goldstein R.H., Fine A. Potential therapeutic initatives for fibrogenic lung diseases//Chest. 1995. - V.108. - P.848-855.
57. Gross T. J., Hunninghake G. W. Idiopathic Pulmonary Fibrosis // N. Engl. J. Med. -2001. -V.345. -P.517-525.
58. Hamman L., Rich A.R. Fulminating diffuse interstitial fibrosis of the lungs // Trans Am. Clin. Climatol. Assoc. 1935. - Vol.51. - P. 154-163.
59. Hatagima A. Genetic polymorphisms and metabolism of endocrine disruptors in cancer susceptibility // Cad. Saude Publica. 2002. - V. 18. - P. 357-377.
60. Hauk P.J., Goleva E., Strickland I., Vottero A. Increased glucocorticoid receptor-beta expression converts mouse hybridoma cells to a corticosteroid-insensitive phenotype// Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2002. - V.27. - P.361-367.
61. Hayes J.D., Strange R.C. Glutathione S-transferase polymorphism and their biological consequences // Pharmacology. 2000. - V.6. - P. 154-166.
62. Hearing S.D., Norman M., Smyth C., Foy C., Dayan C.M. Wide Variation in Lymphocyte Steroid Sensitivity Among Healthy Human Volunteers// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - V.84. -P.4149-4154.
63. Hebbar P.B., Archer T.K. Chromatin remodeling by nuclear receptors // Chromosoma. 2003. - V. 111. - P.495-504.
64. Henry M.T., McMahon K., Mackarel A.J., Prikk K., Sorsa T., Maisi P., Sepper R., Fitzgerald M.X., O'Connor C.M. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in sarcoidosis and IPF // Eur. Respir. J. -2002. V.20. -P.1220-1227
65. Hodgson U., Laitinen T., Tukiainen P. Nationwide prewalence of sporadic and familial idiopathic pulmonary fibrosis: evidence of founder effect among multiplex families in Finland // Thorax. 2002. - V.57. - P.338-342.
66. Hoensch H., Morgenstern I., Petereit G., Siepmann M., Peters W., Roelofs H., Kirch W. Influence of clinical factors, diet, and drugs on the human upper gastrointestinal glutathione system // Gut. 2002. - V.50. - P.235-240.
67. Hoeper M.M. Drug treatment of pulmonary arterial hypertension: current and future agents //Drugs. -2005. -V.65. P. 1337-1354.
68. Hollenberg S.M., Weinberger C., Ong E.S., Cerelli G., Oro A., Lebo R., Thompson E.B., Rosenfeld M.G., Evans R.M. Primary structure and expression of a functional glucocorticoid receptor Cdna // Nature. 1985. -V.318. - P.635-641.
69. Honda M., Orii F., Ayabe T., Imai S., Ashida T., Obara T. Expression of glucocorticoid receptor-beta in lymphocytes of patients with glucocorticoid-resistant ulcerative colitis // Gastroenterology. 2000. - V.l 18. - P.859-866.
70. Hornsby P.J., Crivello J.F. The role of lipid peroxidation and biological antioxidants in the function of the adrenal cortex // Mol. Cell Endocrinol. -1983. V.30. - P. 123-147.
71. Hubbard R., Johnston I., Coultas D.B., Britton J. Mortality rates from cryptogenic fibrosing alveolitis in seven countries // Thorax. 1996. - V.51. -P.711- 716.
72. Hunninghake G.W., Kalica A.R. Approaches to the treatment of pulmonary fibrosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - V.151. - P.915-918.
73. Hussey A. J., Hayes J.D., Beckett G.J. The polymorphic expression of neutral glutathione S-transferase in human mononuclear leucocytes measured by specific radioimmunoassay // Biochem. Pharmacol. 1987. - V.36. — P.4013-4015.
74. Hutyrova B., Pantelidis P., Drabek J. Interleukin-1 gene cluster polymorphisms in sarcoidosis and idiopathic pulmonary fibrosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. -V.165. -P.148-151.
75. Iwai K., Mori T., Yamada N., Yamaguchi M., Hosoda Y. Idiopathic pulmonary fibrosis: epidemiologic approaches to occupational expousure // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. - V. 150. -P.670-675.
76. Iyer S.N., Gurujeyalakshmi G., Giri S.N. Effects of pirfenidone on procollagen gene expression at the transcriptional level in bleomycin hamster model of lung fibrosis // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. - V.289. - P.211-218.
77. Johnson M.A., Kwan S., Snell N.J. Randomized controlled trial comparing prednisolone alone with cyclophosphamide and low dose prednisolone in combination in cryptogenic fibrosing alveolitis // Thorax. -1989. V.44. - P.280-288.
78. Johnston I.D., Prescott R.J., Chalmers J.C., Rudd R.M. Study of cryptogenic fibrosing alveolitis: current presentation and initial management // Thorax. 1997. - V.52. - P.38-44.
79. Kaminski N. Microarray analysis of idiopathic pulmonary fibrosis // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2003. - V.29. - P.32-S36.
80. Kamisaka K., Habig W.H., Ketley J.N. Multiple forms of human glutathione S-transferase and their affinity for bilirubin // Eur. J. Biochem. -1975. V.60. -P.153-161.
81. Keane M.P., Strieter R.M. The importance of balanced proinflammatory and anti-inflammatory mechanisms in diffuse lung disease // Respir. Research. 2002. - V.3. - P.5.
82. Latsi P., Pantelidis P., Vassilakis D., Sato H., Welsh K.I., du Bois R.M. Analysis of IL-12 p40 subunit gene and IFN-c G5644A polymorphisms in idiopathic pulmonary fibrosis // Respir. Res. 2003. - V.4. - P.6.
83. Lawson W.E., Grant S.W., Ambrosini V. Genetic mutations in surfactant protein C are a rare cause of sporadic cases of IPF // Thorax. 2004. - V.59. - P.977-980.
84. Leung D.Y., Hamid Q., Vottero A. Szefler S.J., Surs W., Minshall E. Assotiation of glucocorticoid insensitivity with increased expression of glucocorticoid receptor beta // J. Exp. Med. 1997. - V. 186. - P. 1567-1574.
85. Leung Y.M., Bloom J.W. Update on glucocorticoid action and resistance // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - V. 111. - P.3-21.
86. Lin R.C., Wang W.Y., Morris B.J. Association and Linkage Analyses of Glucocorticoid Receptor Gene Markers in Essential Hypertension // Hypertension. 1999. -V.34. -P.l 186-1192.
87. Lindholm J., Juul S., Jorgensen J. Incidence and late prognosis of Cushing's syndrome: A population-based study // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2001.-V.86.-V.117.
88. Loddenkemper K., Grauer A., Burmester G.R., Buttgereit F. Calcium, vitamin D and etidronate for the prevention and treatment of corticosteroid-induced osteoporosis in patients with rheumatic diseases // Clin. Exp. Rheumatol. 2003. - V.21. - P. 19-26.
89. Lynch J.P. 3rd, McCune W.J. Immunosuppressive and cytotoxic pharmacotherapy for pulmonary disorders // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1997. V.155. -P.395-420.
90. Lynch J.P. 3rd, White E., Flaherty K. Corticosteroids in idiopathic pulmonary fibrosis // Curr. Opin. Pulm. Med. 2001. - V.7. - P.298-308.
91. Mannino D.M., Etzel R.A., Parrish R.G. Pulmonary fibrosis deaths in the United States, 1979-1991: an analysis of multiple-cause mortality data // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - V. 153. - P. 1548-1552.
92. Mapel D.W., Samet J. M., Coultas D.B. Corticosteroids and the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: past, present, and future // Chest. -1996. -V.l 10. P. 1058-1067.
93. McDougall R., Sibley J., Haga M. Outcome in patients with rheumatoid arthritis receiving prednisone compared to matched controls // J. Rheumatol. -1994.-V.21.-P.1207.
94. Mcllwain H.H. Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathogenesis, diagnosis, and management // Prev. Med. 2003. - V.36. - P.243-249.
95. Meyer D.J., Coles B., Pemble S.E. Theta a new class of glutathione-S-transferases purified from rat and man // Biochem. J. 1991. - V.274. — P.409-414.
96. Millar A. Anti-cytokine therapy in fibrosing alveolitis: where are we now? // Respir. Res. 2000. - V. 1. - P.3-5.
97. Nagai S., Hamada K., Shigematsu M., Taniyama M., Yamauchi S., Izumi T. Open-label compassionate use one year-treatment with pirfenidone to patients with chronic pulmonary fibrosis // Intern. Med. 2002. - V.41. -P. 1118-1123.
98. Nagase T., Uozumi N., Ishii S., Kita Y., Yamamoto H., Ohga E., Ouchi Y., Shimizu T. A pivotal role of cytosolic phospholipase A2 in bleomicin-induced pulmonary fibrosis // Nature Medicine. 2002. - V.8. - P.480-484.
99. Nicod L.P. Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis // Lancet. -1999. V.354. - P.268-269.
100. Nogee L.M. Mutations in the surfactant protein C gene associated with interstitial lung disease // Chest. 2002. - V. 121. - P.20-21.
101. Otto C., Reichardt H., Schutz G. Absence of glucocorticoid receptor-beta in mice // J. Biol. Chem. 1997. - V.272. - P.26665-26668.
102. Pedersen K.B., Vedeckis W.V. Quantification and glucocorticoid regulation of glucocorticoid receptor transcripts in two human leukemic cell lines // Biochemistry. 2003. - V.42. - P. 10978-10990.
103. Prasse A., Muller K., Kurz C., Hamm H., Virchow J. Jr. Does interferon-gamma improve pulmonary function in idiopathic pulmonary fibrosis? // Eur. Respir. J. -2003. V.22. -P.906-9011.
104. Qunn L., Takemura T., Ikushima S., Ando T., Yanagawa T., Akiyama O., Oritsu M., Tanaka N., Kuroki T. Hyperplastic epithelial foci in honeycomb lesions in idiopathic pulmonary fibrosis // Virchows Arch. 2002. - V.441. — P.271-278.
105. Raghu G., Brown K., Bradford W., Starko K., Noble P., Schwartz D., King T.E. Jr. A Placebo-Controlled Trial of Interferon Gamma-lb in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis // N. Engl. J. Med. 2004. - V.350. -P.125-133.
106. Raghu, G., Johnson W.C., Lockhart D., Mageto Y. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibrotic agent, pirfenidone: results of a prospective, open-label Phase II study // Am. J. Respir. Crit. Care Med.1999. V.159. -P.1061-1069.
107. Renzoni E., Lympany P., Sestini P. Distribution of novel polymorphisms of the interIeukin-8 and CXC receptor 1 and 2 genes in systemic sclerosis and cryptogenic fibrosing alveolitis // Arthritis Rheum.2000. V.43. - P.1633-1640.
108. Rhen T., Cidlowski J.A. Antiinflammatory action of glucocorticoids — new mechanisms for old drugs // N. Engl. J. Med. 2005. - V.353. - P. 17111723.
109. Riha R.L., Yang I.A., Rabnott G.C., Tunnicliffe A.M., Fong K.M., Zimmerman P.V. Cytokine gene polymorphisms in idiopathic pulmonary fibrosis // Intern. Med. 2004. - V.34. - P. 126-129.
110. Rivers C., Levy A., Hancock J., Lightman S., Norman M. Insertion of an amino acid in the DNA-binding domain of the glucocorticoid receptor as a result of alternative splicing // J. Clin. Endocrinol. Met. 1999. - V.84. — P. 4283-4286.
111. Rochat T., Leuenberger P. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: hopes and disappointment//Rev. Med. Suisse.-2005.-V.12. P.153-158.
112. Rosmond R., Bouchard C., Bjomtorp P. Tsp509I polymorphism in exon 2 of the glucocorticoid receptor gene in relation to obesity and Cortisol secretion: cohort study // BMJ. 2001. - V.322. - P.652-653.
113. Rosmond R. The Glucocorticoid receptor gene and its association to metabolic syndrome // Obesity Research. 2002. - V.10. - P. 1078-1086.
114. Rubin L.J., Badesch D.B., Barst R.J., Galie N., Black C.M., Keogh A., Pulido T., Frost A., Roux S., Leconte I., Landzberg M., Simonneau G. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension // N. Engl. J. Med. -2002. V.346. - P.896-903.
115. Schacke H., Docke W.D., Asadullah K. Mechanisms involved in the side effects of glucocorticoids // Pharmacol. Ther. 2002. - V.96. - P.23-43.
116. Scott J., Johnston I., Britton J. What causes cryptogenic fibrosing alveolitis? A case-control study of environmental exposure to dust // Br. Med. J. 1990. - V.301. -P.1015-1017.
117. Seibold J.R., Korn J.H., Simms R. Recombinant human relaxin in the treatment of scleroderma: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Ann. Intern. Med. 2000. - V. 132. - P.871-879.
118. Seki M., Ushiyama C., Seta N. Apoptosis of lymphocytes induced by glucocorticoids and relationship to therapeutic efficacy in patients with systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. 1998. - V.41. - P.823- 830.
119. Selman M., King T.E. Jr., Pardo A. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: prevailing and evolving hypotheses about its pathogenesis and implications for therapy // Ann. Intern. Med. 2001. - V. 134. - P. 136-151.
120. Selman M., Carrillo G., Salas J., Padilla R., Perez-Chavira R., Sansores R., Chapela R. Colchicine, D-penicillamine, and prednisone in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: a controlled clinical trial // Chest. 1998. — V.l 14. -P.507-512.
121. Tourkina E., Gooz P., Oates J.C., Ludwicka-Bradley A., Silver R.M., Hoffman S. Curcumin-induced apoptosis in scleroderma lung fibroblasts: role of protein kinase cepsilon // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2004. - V.31. -P.28-35.
122. Travis S.P., Farrant J.M., Nolan D.J. Predicting outcome in severe ulcerative colitis // Gut. 1996. - V.38. - P.905-910.
123. Trence D.L. Management of patients on chronic glucocorticoid therapy: an endocrine perspective // Prim. Care. 2003. - V.30. - P.593-605.
124. Tyler J.K., Kadonaga J.T. The "dark side" of chromatin remodelling: repressive effects on transcription // Cell. 1999. - V.99. -P.443-446.
125. Unemori E.N., Pickford L.B., Salles A.L. Relaxin induces an extracellular matrix-degrading phenotype in human lung fibroblasts in vitro and inhibits lung fibrosis in a murine model in vivo // J. Clin. Invest. 1996. -V.98. - P.2739-2745.
126. Van Staa T.P., Leufkens H.G., Cooper C. The epidemiology of corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analysis // Osteoporos Int. — 2002. -V.13. -P.777-787.
127. Von Plessen C., Grinde O., Gulsvik A. incidence and prevalence of cryptogenic fibrosing alveolitis in a Norwegian community // Respiratory Medicine. 2003. - V.97. -P.428-435.
128. Walsh L.J., Wong C.A., Oborne J., Cooper S., Lewis S.A., Pringle M., Hubbard R., Tattersfield A.E. Adverse effects of oral corticosreroids in relation to dose in patients with lung disease // Thorax. 2001. - V.56. - P.279-284.
129. Walters J.A., Walters E.H., Wood-Baker R. Oral corticosteroids for stable chronic obstructive pulmonary disease // Cochrane Database Syst Rev. — 2005. V.3. - CD005374.
130. Walther U.I. Changes in the glutathione system of lung cell lines after treatment with hydrocortisone // Arch. Toxicol. 2004. - V.78. - P.402-409.
131. Wang Y.M., Zintel T., Vasquez A., Gallagher C.G. Corticosteroid therapy and respiratory muscle function in humans // Am. Rev. Respir. Dis. -1991. -V. 144. P. 108-112.
132. Whittington H.A., Freeburn R.W., Godinho S.I., Egan J., Haider Y., Millar A.B. Analysis of an IL-10 polymorphism in idiopathic pulmonary fibrosis // Genes Immun. 2003. - V.4. - P.258-264.
133. Xaubet A., Marin-Arguedas A., Lario S. Transforming growth factor-bl gene polymorphisms are associated with disease progression in idiopathic pulmonary fibrosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. - V.168. - P. 431435.
134. Yano T., Deterding Nielsen L.D., Jacoby C., Shannon J.M., Mason R.J. Surfactant protein and CC-10 expression in acute lung injury and in response to keratinocyte growth factor // Chest. 1997. - V.l 11. - P. 137-138.
135. Yucesoy B., Johnson V.J., Kashon M.L., Fluharty K., Vallyathan V., Luster M.I. Lack of association between antioxidant gene polymorphisms and progressive massive fibrosis in coal miners // Thorax. 2005. - V.60. - P.492-495.
136. Zhong S., Wyllie A.H., Barnes D., Wolf C.R., Spurr N.K. Relationship between the GSTM1 genetic polymorphism and susceptibility to bladder, breast and colon cancer // Carcinogenesis. 1993. -V. 14. - P. 1821-1824.
137. Ziesche R., Hofbauer E., Wittman K., Petkov V., Block L.-H. A preliminary study of long-term treatment with interferon gamma-lb and lowdose prednisolone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis // N. Engl. J. Med. 1999. - V.341. - P.1264-1269.
138. Zisman D.A., Keane M.P., Belperio J.A., Strieter R.M., Lynch J.P. 3rd. Pulmonary fibrosis // Methods Mol. Med. 2005. - V.l 17. - P.3-44.