Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Гастропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами, при остеоартрозе: клинические, инструментальные и лабораторные критерии диагностики.

На правах рукописи

АФОНИНА Наталья Геннадьевна

ГАСТРОПАТИЯ, ИНДУЦИРОВАННАЯ НЕСТЕРОИДНЫМИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ, ПРИ ОСТЕОАРТРОЗЕ: КЛИНИЧЕСКИЕ, ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ И ЛАБОРАТОРНЫЕ КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ

14.00.05. - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САРАТОВ - 2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет».

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор Козлова Ирина Вадимовна.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Бабаева Аида Руфатовна; доктор медицинских наук, профессор Ребров Андрей Петрович.

Ведущая организация - Российский государственный медицинский университет.

Защита состоится « 6 » апреля 2005 года в на заседании

диссертационного Совета Д 208.094.02 при ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет» по адресу 410012, Саратов, Б. Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Саратовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан _С^^ _2005 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Елисеев Ю.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Остеоартроз по распространенности занимает первое место среди ревматических болезней. Остеоаргроз выявляется у 30% пациентов в возрасте от 45 до 64 лет и у 60-70% больных старше 65 лет, имеет неуклонную тенденцию к росту, в том числе и среди лиц трудоспособного возраста [Насонова В.А., Фоломеева О.М., 2001]. Болезнь значительно ухудшает качество жизни и представляет серьезную социально-экономическую проблему, являясь одной из основных причин инвалидизации [Лила A.M., Карпов О.И., 2003; Brandt K.D., 2000].

Одной из наиболее сложных задач, стоящих перед клиницистом, является выбор эффективного и безопасного лечения больного остеоартрозом [Лила А.М., Карпов О.И., 2003; Шостак Н.А., 2003]. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к числу широко используемых в клинической практике лекарственных средств [Насонов Е.Л., 2000, 2003; Tseng С.С., Wolfe M.M., 2000]. Однако, несмотря на несомненную клиническую эффективность, применение НПВП имеет ограничения. Одной из серьезных проблем, связанных с использованием НПВП, становится их повреждающее действие на желудочно-кишечный тракт с частым развитием тяжелых осложнений. Эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки обнаруживаются при эндоскопическом исследовании у 40% больных, длительно принимающих НПВП [Насонов Е.Л., Каратеев А.Е., 2000; Chan F.K., Graham D.Y., 2004]. Прием НПВП повышает риск развития кровотечения и перфорации язв желудка и двенадцатиперстной кишки в 8 раз по сравнению с общей популяцией [MacDonald T. et al., 1997].

В современных концепциях патогенеза эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной области, в том числе и индуцированных НПВП, большое значение придается нарушениям в нейроэндокринной системе пищеварительного тракта [Осадчук М.А. и соавт., 1996; Slomiany B.L., Slomiany A., 2000].

Оксид азота - один из наиболее важных биологических медиаторов, участвующих в широком спектре физиологических и патологических процессов. Оксид азота, продуцируемый посредством конститутивных NO-синтаз, регулирует моторику пищеварительного тракта, желудочную секрецию, микроциркуляцию, оказывает цитопротективное действие на желудочно-кишечный тракт [Cho C.H., 2001; Shah V. et al., 2004].

Внимание гастроэнтерологов привлекает изучение эндотелина-1 как регулятора секреции, микроциркуляции, тонуса гладкой мускулатуры, клеточного роста [Гомазков О.А., 2000; Kedzierski R.M., Yanagisawa M., 2001].

На протяжении многих лет изучалось состояние свертывающей системы у больных с осложненным течением эрозий и язв гастродуоденальной области [Шапкин Ю.Г., 1996; Kawano S., Tsuji S., 2000]. При НПВП-индуцированных гастропатиях значение системы гемостаза как одного из факторов гомеостаза организма представляется нам гораздо шире. Система гемостаза и

гемореологии влияет на течение деструктивных процессов, а также обеспечивает саногенетические реакции [Киричук В.Ф. и соавт., 1998; Маев И.В. и соавт., 2003]. В последние годы многие ученые подчеркивают определяющую роль сосудистой стенки в регуляции агрегатного состояния крови, а также значение ее нарушений в развитии заболеваний пищеварительной системы [Жукова С.Е., Самонина Г.Е., 2002; Опарин А.Г., Опарин А.А., 2002].

Комплексное исследование клинической картины НПВП-индуцированной гастропатии, анализ количественной характеристики клеток желудка, продуцирующих NO-синтазу и эндотелии-1, в сопоставлении с показателями системы гемостаза и гемореологии, весьма актуально, так как может способствовать дальнейшей расшифровке механизмов возникновения НПВП-индуцированной гастропатии при остеоартрозе, а также позволит существенно улучшить качество ранней диагностики этой патологии.

Цель исследования

Разработка новых диагностических и прогностических критериев гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами, при остеоартрозе на основе анализа клинико-эндоскопических, морфофункциональных данных и комплексного изучения тромбоцитарно-сосудистого, коагуляционного звеньев системы гемостаза и гемореологии.

Задачи исследования

1. У больных деформирующим остеоартрозом, систематически принимающих неселективный нестероидный противовоспалительный препарат, изучить частоту встречаемости симптомов желудочной диспепсии и эрозивно-язвенных изменений гастродуоденальной области.

2. Изучить эндоскопические, морфологические особенности и Helicobacter pylori - статус слизистой оболочки желудка у пациентов с гастропатией, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами, при остеоартрозе.

3. У пациентов с гастропатией, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами, при остеоартрозе изучить количественную характеристику клеток антрального отдела желудка, продуцирующих эндотелии-1 и NO-синтазу.

4. У больных гастропатией, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами, при остеоартрозе изучить показатели сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза и реологические свойства крови.

5. Оценить влияние терапии нимесулидом при остеоартрозе на морфофункциональное состояние клеток желудка, продуцирующих эндотелин-1 и NO-синтазу, и гемостазиологические параметры.

6. На основании полученных результатов разработать и обосновать алгоритм комплексного обследования больных остеоартрозом с целью ранней диагностики, прогнозирования развития и профилактики гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами.

Научная новизна исследования

Впервые с помощью разработанной нами анкеты, по данным анкетирования, определена частота встречаемости клинических симптомов желудочной диспепсии у больных остеоартрозом, принимающих неселективный нестероидный противовоспалительный препарат.

Впервые у пациентов с остеоартрозом до начала систематической терапии нестероидными противовоспалительными препаратами осуществлена клинико-морфологическая оценка состояния желудка с прицельным анализом морфометрических показателей клеток антрального отдела желудка, продуцирующих эндотелии-1 и NO-синтазу.

У больных остеоартрозом впервые определены клиническое и диагностическое значения изменений количественной плотности эпителиоцитов желудка, иммунопозитивных к эндотелину-1 и NO-синтазе, а также показателей сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного звеньев гемостаза и реологии крови для возникновения и рецидивирования гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами. Установлено, что снижение антитромбогенной активности сосудистой стенки более выражено при рецидивировании эрозивно-язвенных изменений гастродуоденальной области, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами.

Впервые установлено, что гиперплазия клеток антрального отдела желудка, продуцирующих эндотелии-1 и NO-синтазу, и снижение антитромбогенных свойств сосудистой стенки являются факторами риска развития гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами, при остеоартрозе.

Впервые проведен сравнительный анализ влияния терапии нимесулидом и диклофенаком на клинические проявления гастропатии, морфометрическую характеристику клеток антрального отдела желудка, продуцирующих эндотелии-1 и NO-синтазу, состояние системы гемостаза и гемореологии.

Практическая значимость работы

Разработан алгоритм обследования больного остеоартрозом для прогнозирования развития гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами. Впервые для практического использования предложены новые критерии риска развития гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами, при остеоартрозе, на основе анализа количественной плотности эпителиоцитов желудка, иммунопозитивных к эндотелину-1 и NO-синтазе, и состояния антитромбогенной активности эндотелия. Изучение этих показателей станет основой для дифференцированного подхода к лечению пациентов с остеоартрозом и выделения среди них группы лиц с высоким риском развития гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами.

Результаты динамического изучения показателей коагуляционного и фибринолитического звеньев гемостаза, реологических свойств крови и

антитромбогенной активности сосудистой стенки могут быть использованы для ранней диагностики гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами, у больных остеоартрозом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Частота встречаемости гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами, у больных остеоартрозом, принимающих неселективный нестероидный противовоспалительный препарат (диклофенак либо напроксен), по данным клинико-морфологического исследования, составляет 31,7%; 28,4% пациентов с верифицированной гастропатией имеют бессимптомное течение заболевания, у 49,3% больных симптомы желудочной и кишечной диспепсии не ассоциированы со структурными изменениями слизистой оболочки гастродуоденальной зоны.

2. Развитие гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами, у больных остеоартрозом ассоциировано с гиперплазией клеток желудка, продуцирующих эндотелии-1 и NO-синтазу.

3. Гастропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами, возникает на фоне угнетения антитромбогенной активности сосудистой стенки, сопровождается снижением агрегационной способности тромбоцитов, прокоагулянтной и антикоагулянтной активности, повышением фибринолитического потенциала крови, содержанием в ней растворимых фибрин-мономерных комплексов и нарушением реологических свойств крови.

4. Применение нимесулида в комплексном лечении больных остеоартрозом, имеющих высокий риск развития гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами, патогенетически обосновано, так как при курсовой терапии данным препаратом не возникают изменения структурно-функциональной организации клеток желудка, продуцирующих эндотелии-1 и NO-синтазу, всех звеньев системы гемостаза и реологии крови.

5. Морфометрический анализ клеток слизистой оболочки желудка, продуцирующих эндотелии-1 и NO-синтазу, анализ показателей тромбоцитарного, коагуляционного и фибринолитического звеньев системы гемостаза, антитромбогенной активности сосудистой стенки и реологии крови являются информативными дополнительными методами обследования больных остеоартрозом, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты. Динамическое изучение показателей гемостаза, гемореологии крови позволяет осуществлять раннюю диагностику гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами.

Внедрение результатов исследования в практику

Методы и результаты исследования внедрены в лечебную практику артрологического отделения Саратовского научно-исследовательского института травматологии и ортопедии, терапевтического и гастроэнтерологического отделений Клинической больницы №3 Саратовского

государственного медицинского университета, отделения терапии клиники военно-полевой терапии Саратовского военно-медицинского института. Результаты исследований используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре терапии педиатрического и стоматологического факультетов, факультетской терапии лечебного факультета Саратовского государственного медицинского университета.

Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IV съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2004); XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004); 6-м СлавяноБалтийском форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2004» (Санкт-Петербург, 2004); 19-й Всероссийской конференции с международным участием «Физиология и патология пищеварения» (Краснодар, 2004); научно-практической конференции молодых специалистов и студентов Саратовского государственного медицинского университета (Саратов, 2004); заседании Саратовского отделения Российского общества терапевтов (Саратов, 2005), на межкафедральной конференции кафедр терапии педиатрического и стоматологического факультетов, факультетской терапии лечебного факультета и госпитальной терапии лечебного факультета Саратовского государственного медицинского университета (Саратов, 2005).

По теме диссертации опубликованы 9 работ.

Структура и объем работы Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов исследования, трех глав собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 162 страницах машинописного текста, иллюстрирована 41 таблицей и 15 рисунками. Список литературы содержит 276 источников, из них 118 отечественных и 158 - иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Собственные наблюдения охватывают период с 2001 по 2004 г. На первом этапе исследования было проведено анкетирование 300 пациентов с остеоартрозом (ОА) тазобедренного или коленного суставов, систематически принимающих неселективный НПВП (диклофенак, 75 мг в сутки, или напроксен, 500 мг в сутки) более 8 недель, с целью выяснения частоты встречаемости у них симптомов желудочной и кишечной диспепсии.

На втором этапе исследования были обследованы 80 больных остеоартрозом, принимающих диклофенак, 75 мг в сутки (более 8 недель), у 50 из которых при эндоскопическом и морфологическом исследованиях выявлена НПВП-индуцированная гастропатия. Группы сравнения составили 30 пациентов с ОА, принимающих нимесулид, 200 мг в сутки не менее 8 недель, и 50 пациентов с впервые выявленным ОА, не получавших НПВП. В контрольную группу вошли 25 практически здоровых лиц.

Возраст обследованных колебался в пределах от 34 до 65 лет. Средний возраст пациентов с остеоартрозом - 52,97±0,64 года, практически здоровых в контрольной группе - 42,68±1,38 года.

Критериями исключения пациентов из исследования служили: наличие сопутствующих заболеваний органов пищеварения (язвенной болезни, хронического панкреатита, желчнокаменной болезни в фазе обострения); нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда, недостаточности кровообращения III-IV ФК; хронических болезней печени; сахарного диабета; опухолей любой локализации; острого нарушение мозгового кровообращения; травматического поражениф опорно-двигательного аппарата давностью менее 6 месяцев; аллергических реакций на НПВП; факт перорального приема глюкокортикоидов, а также препаратов (антикоагулянтов и антиагрегантов), влияющих на систему гемостаза, в течение ближайших 3 месяцев; отказ больного от обследования.

Диагностика остеоартроза базировалась на классических клинико-рентгенологических признаках [Беневоленская Л.И. и соавт., 1993; Dieppe P., Lim К., 1998; Brandt К., 2000]. Для уточнения стадии болезни использовали критерии Kellgren и Lawrence [Brandt К., 2000]. Дополнительными диагностическими критериями коксартроза служили критерии Американской коллегии ревматологов, в диагностике гонартроза - критерии М. Lequesne (1980). Эффективность лечения больных остеоартрозом оценивали с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) и альгофункционального индекса Лейкена для остеоартроза коленных и тазобедренных суставов [Lequesne M.G.,1997].

Для изучения частоты встречаемости реакций со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с остеоартрозом, систематически принимающих НПВП, была разработана анкета.

Верификацию НПВП-гастропатии осуществляли на основании эндоскопических и морфологических критериев [Аруин Л.И. и соавт., 1993, 1998; Григорьев П.Я., Яковенко А.В., 2001].

Морфологические исследования выполнены в отделе клеточной биологии и патологии Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии Северо-Западного отделения РАМН при консультации заведующего отделом доктора медицинских наук профессора И.М. Кветного, за что диссертант выражает искреннюю признательность.

Материал для морфологического исследования получали прицельно, под контролем эзофагогастроскопа, из антрального отдела желудка. Для гистологических исследований применяли окраску гематоксилин-эозином. При морфологическом исследовании желудка активность хронического воспаления, явления атрофии оценивали полуколичественно с использованием визуально-аналоговой шкалы [Dixon M. et al., 1996].

Для верификации клеток, иммунопозитивных к эндотелину-1, в качестве первичных антител применяли моноклональные мышиные антитела фирмы Novocastra против эндотелина-1 (титр 1:500). Эпителиоциты антрального

отдела желудка, иммунопозитивные к NO-синтазе, изучали иммуногистохими-ческим методом с использованием моноклональных мышиных антител против NO-синтазы (Novocastra, титр 1:1000). Подсчитывали общее количество изучаемых клеток в 5 полях зрения при увеличении х 320 и цифровые данные пересчитывали на 0,1 кв.мм слизистой оболочки с помощью пакета прикладных морфометрических программ Videotest. Электронно-микроскопическое исследование эндокринных клеток проводили на полутонких срезах, окрашенных уранил-ацетатом и цитратом свинца, и изучаемые объекты наблюдали в электронном микроскопе JEM-100B (JEOL, Tokyo, Japan).

Анкета для пациентов с остеоартрозом

ФИО_

Возраст_Пол_

Основной диагноз_

Длительность заболевания_

Длительность приема нестероидных противовоспалительных средств_

Беспокоит ли Вас боль в эпигастрапьной области? Да Нет

Испытываете ли Вы изжогу? Да Нет

Бывает ли у Вас отрыжка? Да Нет

Бывает ли у Вас тошнота? Да Нет

Бывает ли у Вас рвота? Да Нет

Беспокоит ли Вас нарушение стула? Да Нет

Беспокоит ли Вас метеоризм? Да Нет

Страдаете ли Вы язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки? Да Нет

Было ли у Вас желудочно-кишечное кровотечение? Да Нет

Обращались ли Вы к врачу по поводу диспепсии? Да Нет

Корригировали ли Вы самостоятельно диету для купирования появившихся симптомов? Да Нет

Принимали ли Вы самостоятельно антациды для купирования появившихся симптомов? Да Нет

Связываете ли Вы появление названных жалоб с приемом НПВП? Да Нет

Были ли Вы предупреждены врачом о возможности появления реакций со стороны желудочно-кишечного тракта при приеме НПВП? Да Нет

Исследования системы гемостаза и реологии крови выполнены в медицинском научно-исследовательском отделении клиники военно-полевой терапии Саратовского военно-медицинского института (заведующая лабораторией - канд.мед.наук А.И. Пономарева), за что диссертант выражает искреннюю признательность.

Исследование гемостаза включало изучение агрегационной способности тромбоцитов при помощи лазерного анализатора агрегации, сопряженного с IBM-совместимым компьютером (в качестве индуктора агрегации использовали аденозиндифосфат в конечной концентрации 2,5 мкМ); тесты, определяющие антикоагулянтную и фибринолитическую активность крови. Антитромбогенные свойства сосудистой стенки оценивали по методу В.П. Балуды и соавт. (1983) путем проведения манжеточной пробы.

Вязкость крови устанавливали с помощью анализатора крови реологического «АКР-2». Расчетным методом определяли индекс агрегации эритроцитов - частное между вязкостью крови при 20 1/с и 100 1/с; индекс деформируемости эритроцитов - частное между вязкостью крови при 100 1/с и 200 1/с. Эффективность доставки кислорода тканям рассчитывали по величине отношения гематокрита к вязкости крови при 200 1/с [Brun J.F. et al., 1995].

Математическую обработку результатов исследования осуществляли с помощью статистического пакета программ «Excel».

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

При анкетировании у 216 (72%) пациентов с ОА, принимающих неселективный НПВП, выявлены реакции со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в эпигастрии (57,3%), изжога (42,7%), тошнота (35,7%), симптомы кишечной диспепсии (22,0%).

В связи с тем что НПВП-гастропатии часто имеют бессимптомное течение, всем пациентам была выполнена эзофагогастродуоденоскопия, по результатам которой у 95 (31,7%) пациентов выявлены эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки. Из них клинические проявления эрозивно-язвенного поражения гастродуоденальной области, индуцированного приемом НПВП, зарегистрированы нами у 68 (71,6%) пациентов, тогда как у 27 (28,4%) пациентов НПВП-гастропатия протекала бессимптомно. Вместе с тем, у 148 (49,3%) пациентов с ОА, принимающих неселективный НПВП, симптомы желудочной и кишечной диспепсии не были ассоциированы со структурными изменениями слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

НПВП-гастропатии чаще всего (в 72% случаев) развивались в течение первого года лечения и у 24% пациентов имели рецидивирующее течение.

Более 50% больных при появлении симптомов диспепсии не обращались к врачу, а с целью купирования симптомов диспепсии самостоятельно корригировали диету (37,3%) или эпизодически принимали невсасывающиеся антациды (31,0%), при этом 35% пациентов не связывали появление жалоб со стороны пищеварительного тракта с приемом НПВП и не были предупреждены врачом о возможности их появления.

На втором этапе работы были обследованы 80 больных остеоартрозом, принимающих диклофенак, 75 мг в сутки (более 8 недель), у 50 из которых при эндоскопическом и морфологическом исследованиях выявлена НПВП-индуцированная гастропатия. В группы сравнения вошли 30 пациентов с ОА,

принимающих нимесулид, 200 мг в сутки (более 8 недель), и 50 пациентов с впервые выявленным ОА, не получавших НПВП. Контрольную группу составили 25 практически здоровых лиц.

Анализ состояния гастродуоденальной зоны у пациентов с ОА, не леченных систематически НПВП, составивших группу сравнения, позволил заключить, что у этих пациентов достоверно чаще, чем у практически здоровых лиц, отмечаются эндоскопические и морфологические признаки хронического гастрита. Остеоартрозу в 70% случаев сопутствует Helicobacter pylori-ассоциированный гастрит с явлениями очаговой атрофии, формирующийся на фоне гиперплазии клеток желудка, продуцирующих NO-синтазу.

Гемокоагуляционные и микроциркуляторные расстройства у больных с ОА коррелируют с тяжестью дегенеративно-дистрофического процесса в суставах. Для пациентов с ОА при I-II стадиях рентгенологических изменений характерно оптимальное состояние сосудисто-тромбоцитарного, коагуляцион-ного звеньев гемостаза и реологии крови.

При III стадии ОА сниженными по сравнению с соответствующими значениями у практически здоровых лиц оказались все показатели антитромбогенной активности сосудистой стенки (индекс антиагрегационной активности - 1,40±0,02 у.е; индекс антикоагулянтной активности - 1,22±0,01 у.е.; индекс фибринолитической активности -1,45±0,02 у.е., р<0,05).

Изменения в системе свертывания крови у пациентов с ОА III стадии проявляются снижением антикоагулянтной, фибринолитической и повышением прокоагулянтной активности крови. У больных ОА III стадии выявлены статистически значимое повышение протромбинового индекса (96,48±1,11%, р<0,05), увеличение концентрации фибриногена в крови (3,75+0,09 г/л, р<0,05); коагуляционная способность крови при этом не изменялась. При ОА III стадии установлено достоверное снижение антитромбина III (91,22+1,33%, р<0,05), фибринолитической активности венозной крови (18,51+0,66 кв.мм, р<0,05), повышение в крови растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) (5,40±0,27 мг/100 мл, р<0,05).

У пациентов с ОА III стадии обнаружено повышение вязкости крови, обусловленное, очевидно, активацией агрегации эритроцитов.

Результаты исследований позволяют считать, что микроциркуляторные нарушения при ОА не являются сугубо локальным процессом, реакция сосудистого русла носит генерализованный характер. Можно предположить, что ухудшение реологических свойств крови в виде повышения ее вязкости и агрегации эритроцитов, сочетающееся с ухудшением эффективности доставки кислорода тканям, становится важным патогенетическим фактором прогрессирования дегенеративно-дистрофических нарушений в суставах и атрофических изменений в слизистой оболочке желудка.

Результаты эндоскопического обследования пациентов с ОА и НПВП-гастропатией свидетельствуют, что в этой группе больных в 76% случаев

выявляли язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, индуцированные НПВП, и реже - эрозии гастродуоденальной области (24%).

НПВП-гастропатия в 80% случаев сочетается с хроническим Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом. Достоверных различий по частоте регистрации Helicobacter pylori у пациентов с впервые выявленным ОА, не получавших НПВП, больных ОА, принимающих диклофенак, без НПВП-гастропатии и ОА с НПВП-гастропатией выявлено не было.

НПВП-гастропатия у больных ОА ассоциирована с гиперплазией эндотелии-1 и NO-синтаз-иммунопозитивных клеток желудка, тогда как количественные показатели этих клеток при ОА без НПВП-гастропатии не отличаются от соответствующих значений в группе пациентов с впервые выявленным ОА, не принимавших систематически НПВП (табл.1).

Таблица 1

Количественная плотность эпителиоцитов антрального отдела желудка, иммунопозитивных к эндотелину-1 и к NO-синтазе, у пациентов с гастропатией, индуцированной нестероидными противовоспалительными средствами, при остеоартрозе

Примечание: расчеты приведены на 0,1 кв.мм слизистой оболочки антрального отдела желудка; * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе практически здоровых лиц; ** - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе практически здоровых лиц и больных ОА до начала систематического приема НПВП; # - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе больных ОА, принимающих диклофенак, без НПВП-гастропатии.

Повышение количественной плотности эндотелии-1 и NO-синтаз-иммунопозитивных клеток желудка у пациентов с язвами гастродуоденальной области было достоверно более выраженным (39,5± 1,4 и 26,9±1,3 на 0,1 кв.мм. соответственно) по сравнению с аналогичными показателями у больных с эрозивным поражением желудка или двенадцатиперстной кишки (31,2±2,0 и 20,3±1,3 на 0,1 кв.мм. соответственно, р<0,05). Полученные результаты позволяют отнести гиперплазию эпителиоцитов желудка, иммунопозитивных к эндотелину-1 и NO-синтазе, к факторам риска развития НПВП-гастропатии при остеоартрозе.

Показатели, отражающие состояние сосудистой стенки, коагуляционного звена гемостаза и гемореологии у 30 пациентов с ОА, систематически получающих диклофенак, без развития НПВП-гастропатии, достоверно не отличались от соответствующих данных у лиц контрольной группы. Исключение составила способность тромбоцитов к агрегации, которая была ниже соответствующего показателя у доноров на 30,5%.

При НПВП-гастропатии нарушения в микроциркуляторной системе гемостаза проявляются снижением процесса активации тромбоцитов и их агрегационной способности, а также угнетением антиагрегационной активности эндотелия стенки сосудов. При этом степень агрегации тромбоцитов у пациентов с НПВП-индуцированной гастропатией оказалась на 50,2% ниже показателя у доноров.

У больных ОА и НПВП-гастропатией нами отмечена низкая антиагрегационная, антикоагулянтная и фибринолитическая активность эндотелия по сравнению с показателями как у здоровых доноров, так и пациентов с ОА, принимающих диклофенак, без развития НПВП-гастропатии (табл.2).

Таблица 2

Антитромбогенная активность сосудистой стенки у пациентов с гастропатией, индуцированной нестероидными противовоспалительными средствами, при остеоартрозе

Примечание: * - показатели имеют достоверные различия по сравнению со значениями в группе практически здоровых лиц; ** - показатели имеют достоверные различия со значениями в группах практически здоровых лиц и больных ОА, не принимавших НПВП; # - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе больных ОА, принимающих диклофенак, без НПВП-гастропатии (р<0,05).

Снижение агрегационных свойств кровяных пластинок у обследованных пациентов коррелировало с низкой антиагрегационной способностью эндотелия сосудов (г=0,69). Одновременное снижение агрегационной способности тромбоцитов и антиагрегационной активности сосудистой стенки

косвенно свидетельствует о нарушении метаболизма простагландинов, являющегося важным патогенным фактором эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной области, индуцированных НПВП.

У пациентов с НПВП-гастропатией способности сосудистой стенки синтезировать и освобождать вещества, обеспечивающие нетромбогенность эндотелия, истощаются при рецидивировании эрозивно-язвенного процесса в гастродуоденальной области. Об этом свидетельствует обратная корреляция между индексами антиагрегационной, антикоагулянтной, фибринолитической активности сосудистой стенки и наличием рецидивов НПВП-гастропатии (r= - 0,70, - 0,64, - 0,62 соответственно).

Исследования коагуляционного гемостаза у пациентов с НПВП-гастропатией выявили статистически достоверные сдвиги практически во всех его звеньях. Так, нами установлены снижение антикоагулянтной и прокоагулянтной активности крови, повышение фибринолитического потенциала крови у обследованных больных ОА и НПВП-гастропатией.

У пациентов с НПВП-гастропатией при ОА обнаружено снижение протромбинового индекса (87,18+1,11%, р<0,05), концентрации фибриногена в крови (2,82±0,05 г/л, р<0,05); изменений коагуляционной способности крови при этом выявлено не было. У пациентов с НПВП-гастропатией определены достоверное снижение антитромбина III (87,72+1,06%, р<0,05) и повышение фибринолитической активности венозной крови (32,70±0,68 кв.мм, р<0,05). Перечисленные сдвиги сопровождались повышением в крови больных растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) (7,34±0,12 мг/100 мл, р<0,05).

При НПВП-гастропатии также отмечается снижение вязкости крови, которое, вероятно, обусловлено падением агрегационной способности эритроцитов, а также уменьшением концентрации фибриногена в крови (табл.3).

Сдвиги в гемореологии, сочетающиеся с ухудшением эффективности доставки кислорода к тканям, способствуют развитию деструктивного поражения слизистой оболочки гастродуоденальной области.

Использованная в работе методика регрессионного анализа позволила оценить клинико-диагностическое значение изученных показателей при НПВП-гастропатии (табл.4,5).

Создание математической модели на основании регрессионного анализа позволило выделить ведущие критерии в диагностике НПВП-гастропатии у пациентов, принимающих диклофенак: возраст (Х2), длительность приема НПВП (Х4), индекс антиагрегационной активности сосудистой стенки (Х21); активность антитромбина III плазмы крови (Х27); общая фибринолитическая активность плазмы крови (Х29); РФМК плазмы крови (Х34); вязкость крови 20 1/с (Х35); индекс доставки кислорода тканям (Х43).

Таблица 3

Гемореологические показатели при гастропатии, индуцированной противовоспалительными нестероидными препаратами при остеоартрозе

Примечание: * - показатели имеют достоверные различия по сравнению со значениями в группе практически здоровых лиц ф^; * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе больных ОА до начала приема НПВП (р2); ** - показатели имеют достоверные различия со значениями в группах больных ОА до начала приема НПВП и больных ОА без НПВП-гастропатии (рз) (р<0,05).

Полученные коэффициенты регрессии диагностической модели и значимость факторов по ^критерию представлены в табл.4.

По результатам регрессионного анализа была выведена формула:

У=0,937632+а1Х2+а2Х4+азХ21+а4Х27+а5Х29+абХз4+а7Хз5+а8Х4з,

где Y- целевая функция,

а - коэффициент регрессии, х - определяемые факторы.

Если Y> 0,945, то можно предполагать у больного остеоартрозом, принимающего диклофенак, наличие НПВП-гастропатии.

Если Y<0,945, то наличие у больного остеоартрозом, принимающего диклофенак, наличие НПВП-гастропатии маловероятно.

С помощью регрессионного анализа были определены ведущие факторы, позволяющие оценить возможность развития НПВП-гастропатии у пациентов с впервые выявленным остеоартрозом до начала регулярного приема НПВП.

Для создания диагностической модели на основании регрессионного анализа нами обработаны наиболее информативные показатели (табл.5),

Таблица 4

Диагностическая модель значимости изученных факторов у больных остеоартрозом, принимающих диклофенак,

Показатель Коэффициент регрессии Ошибка коэф. Регрессии ^критерий Стьюдента Р значение

Х2 — Возраст 0,007145556 0,002692357 2,254015146 0,009809566

Х4 — Длительность приема НПВП -0,020383793 0,007500175 -2,717775469 0,008252139

Х21 — Индекс антиагрегационной активности -0,52192117 0,200885474 -2,598103093 0,011390537

Х27 — Активность антитромбина III -0,004369536 0,002734847 -1,597725979 0,114545346

Х29 — Общая фибринолитическая активность 0,009605809 0,004453203 2,157056041 0,03438771

Х34 - Концентрация РФМК 0,140527768 0,01711227 8,212105601 6,75974Е-12

Х35 — Вязкость крови при 20/1 с -0,123237649 0,059016604 -2,088186045 0,040368898

Х43 — Индекс доставки кислорода тканям -0,011762469 0,013131344 -1,895755149 0,373410501

а0 - константа = 0,937632

Таблица 5

Диагностическая модель значимости изученных факторов у пациентов с впервые выявленным остеоартрозом

(до начала приема НПВП), больных остеоартрозом, принимающих диклофенак, с НПВП-гастропатией _ и без И1 ШП-гастропатии___

Показатель Коэффициент регрессии Ошибка коэф. регрессии ^критерий Стьюдента Р значение

Х14 — Эндотелии-1-иммунопозитивные клетки 0,022749478 0,008164412 2,786419531 0,00616783

Х!5 — КО-синтаз-иммунопозитивные клетки 0,011985314 0,010538801 1,137255882 0,257624153

Х21 — Индекс антиагрегационной активности -1,809355134 0,528161409 -3,425761717 0,000832012

Х28 — Индекс антикоагулянтной активности -1,218149186 0,611284906 -1,992768303 0,048482679

Х30 — Индекс фибринолитической активности -0,662397227 0,466938923 -1,418595012 0,158525632

а0 - константа = 4,926176

на основании чего была построена формула, позволяющая прогнозировать развитие НПВП-гастропатии у пациентов с остеоартрозом до начала регулярного приема НПВП:

У=4,926176+а|Х15+а2Х15+азХ21+а4Х28+а5Хзо, где Y- целевая функция, а - коэффициент регрессии, х - определяемые факторы.

Если Y> 1,38, то можно прогнозировать у больного остеоартрозом развитие НПВП-гастропатии,

Если Y<1,38, то развитие НПВП-гастропатии у больного остеоартрозом маловероятно.

Следовательно, риск развития НПВП-гастропатии у больного остеоартрозом велик, когда имеются гиперплазия клеток желудка, продуцирующих эндотелии-1 и NO-синтазу, в сочетании с угнетением антитромбогенных свойств эндотелия.

При групповой проверке на независимой выборке 60 пациентов с впервые выявленным остеоартрозом, находившихся под нашим наблюдением в течение 3 месяцев с начала приема НПВП, по критерию «развитие НПВП-гастропатии -нет развития НПВП-гастропатии» результативность предложенной диагностической модели обеспечивала около 72% правильного прогноза.

Нами проведено сравнение клинических, морфофункциональных и гемостазиологических параметров у 30 пациентов с остеоатрозом, систематически принимающих нимесулид, 200 мг в сутки, не менее 8 недель и у 30 больных ОА, принимающих диклофенак, 75 мг в сутки, не менее 8 недель, у которых при проведенном обследовании не выявлено НПВП-гастропатии.

Результаты анализа клинических данных свидетельствуют о том, что противовоспалительная и анальгетическая эффективность нимесулида аналогична таковой диклофенака. У 86% больных ОА, принимающих диклофенак, и у 83,3% больных ОА, принимающих нимесулид, интенсивность боли по ВАШ не превышала 40 мм, индекс Лейкена - не более 7 баллов. Нимесулид хорошо переносится пациентами - побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта в виде желудочной диспепсии зарегистрированы нами не более чем у 6,7% пациентов, а признаков развития гепатопатии не отмечено.

По сравнению с терапией диклофенаком у лиц с высоким риском развития НПВП-гастропатии лечение нимесулидом является предпочтительным. Морфометрический анализ показал, что при применении этого препарата структурно-функциональные характеристики эндотелии-1- и NO-синтаз-продуцирующих клеток соответствуют контрольным значениям, что свидетельствует о сохранении нейроэндокринного гомеостаза гастродуоденальной области (табл.6).

Таблица 6

Количественная плотность эпителиоцитов антрального отдела желудка, иммунопозитивных к эндотелину-1 и к NO-синтазе, у пациентов с остеоартрозом, принимающих диклофенак и нимесулид,

Группа больных Endi-клетки NO-клетки

Практически здоровые лица, п=25 22,1+1,0 9,3±0,7

Больные остеоартрозом до начала приема НПВП, п= 50 24,3+1,5 14,5±0,9*

Больные остеоартрозом, принимающие диклофенак, без НПВП-гастропатии, п=30 25,2+1,3 15,8±1,0*

Больные остеоартрозом, принимающие нимесулид, п=30 22,8±1Д 15,0+1,1*

Примечание: расчеты приведены на 0,1 кв.мм слизистой оболочки антрального отдела желудка; * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе практически здоровых лиц.

Показатели, отражающие состояние сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного гемостаза и реологии крови у больных ОА, принимающих нимесулид, соответствуют данным в контрольной группе (табл.7).

Таблица 7

Показатели коагуляционного звена системы гемостаза и системы фибринолиза

у пациентов с остеоартрозом, принимающих диклофенак и нимесулид

Показатели Практически здоровые лица, п=25 Больные остеоарт эозом

до начала приема НПВП, п=50 принимающие диклофенак п=30 принимающие нимесулид, п=30

Время свертывания цельной крови, мин 6,52±0,13 6,68±0,10 6,57±0,16 6,59±0,12

Протромбиновый индекс, % 93,12±1,00 94,48±1,00 92,60±1,44 92,23±0,92

Фибриноген, г/л 3,1 (Ш),09 3,50±0,08* 2,98±0,09* 3,08+0,08*

Фибринолитическая активность крови, мм2 22,6(Ш),68 21,03+0,58 23,39+0,62 23,44+0,84

Антитромбин 111, % 96,88±1,26 93,18±1,02* 98,5311,24* 97,4011,28*

РФМК, мг/100 мл 3,11+0,12 4,26+0,22* 3,55+0,15* 3,18+0,16*

Примечание: * - показатели имеют достоверные различия по сравнению со значениями в группе практически здоровых лиц; - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе больных ОА до начала приема НПВП (р<0,05).

Результаты, исследований, представленные в табл. 7, свидетельствуют о том, что нарушения коагуляционной способности крови, наблюдающиеся у

больных ОЛ до начала лечения, сменяются нормокоагулоемией на фоне проводимой терапии.

Проведенные нами исследования клинических, морфологических и гемостазиологических критериев позволяют дополнить представления о механизмах развития НПВП-гастропатии при ОА. Очевидно, что НПВП можно рассматривать как триггерный фактор, который на фоне генетически детерминированного дисбаланса нейроэндокринных факторов регуляции (изменений количественной плотности эндотелина-1, оксида азота) реализует предрасположенность индивида к развитию эрозивно-язвенного повреждения гастродуоденальной области. Формирование НПВП-гастропатии происходит на фоне угнетения антитромбогенных функций сосудистого эндотелия, агрегационных способностей форменных элементов крови и гипоксии слизистой оболочки гастродуоденальной области.

Таким образом, морфометрический анализ клеток желудка, продуцирующих эндотелин-1 и NO-синтазу, и результаты исследования тромбоцитарно-сосудистого, коагуляционного звеньев гемостаза и реологии крови могут быть использованы с целью ранней диагностики НПВП-гастропатии и оптимизации лечебного процесса. Результаты исследования могут стать основанием для разработки программы специального диспансерного наблюдения за пациентами с остеоартрозом с целью профилактики развития НПВП-гастропатии.

Установлено, что нимесулид не уступает в эффективности диклофенаку и превосходит его в отношении безопасности. Это свидетельствует о целесообразности преимущественного использования нимесулида при остеоартрозе у больных, относящихся к группе высокого риска по развитию НПВП-индуцированной гастропатии.

ВЫВОДЫ

1. Симптомы желудочной диспепсии и гастралгии выявляются при анкетировании у 72% пациентов с остеоартрозом, систематически принимающих неселективный нестероидный противовоспалительный препарат (диклофенак или напроксен); при этом у 31,7% больных остеоартрозом, на фоне лечения нестероидными противовоспалительными препаратами возникают эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, которые в 28,4% случаев протекают бессимптомно и выявляются только при инструментальном обследовании.

2. Гастропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами, при остеоартрозе эндоскопически характеризуется у 76% больных - язвенным, у 24% - эрозивным поражением желудка и двенадцатиперстной кишки, а морфологически проявляется полнокровием слизистой, наличием клиновидных эрозий, фовеолярной гиперплазией поверхностного эпителия, отеком и пролиферацией гладкомышечных клеток в собственной пластинке слизистой. Частота встречаемости Helicobacter pylori

при гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами, при остеоартрозе сопоставима с соответствующими показателями при впервые выявленном остеоартрозе и при остеоартрозе, леченном нестероидными противовоспалительными препаратами, без гастропатии.

3. Гастропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами, при остеоартрозе ассоциирована с повышенной количественной плотностью клеток желудка, продуцирующих NO-синтазу и эндотелии-1; выявленные при этом изменения коррелируют с выраженностью деструктивных изменений гастродуоденальной области.

4. Развитие гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами, сопровождается изменениями во всех звеньях системы гемостаза в виде снижения агрегационной способности тромбоцитов, прокоагулянтной и антикоагулянтной активности, повышения фибринолитического потенциала периферической крови и содержания в ней растворимых фибрин-мономерных комплексов. Микроциркуляторные нарушения характеризуются понижением вязкости крови, снижением агрегации эритроцитов и эффективности доставки кислорода тканям.

5. При гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами, у больных остеоартрозом нарушены антитромбогенные свойства сосудистого эндотелия: снижены его антиагрегационная, антикоагулянтная и фибринолитическая функции, что наиболее выражено при рецидивировании эрозивно-язвенного процесса в гастродуоденальной зоне.

6. При применении нимесулида у пациентов с остеоартрозом диспепсический синдром развивается в 6,7% случаев, отсутствуют изменения количественной плотности клеток желудка, продуцирующих эндотелии-1 и NO-синтазу, регистрируются оптимальные показатели всех звеньев системы гемостаза и реологии крови.

7. Для ранней диагностики и прогнозирования развития гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами, при остеоартрозе необходимо комплексное клиническое, морфологическое и гемостазиологическое обследование пациентов. Алгоритм обследования, помимо традиционных инструментальных методов, должен включать морфометрический анализ клеток желудка, продуцирующих эндотелии-1 и NO-синтазу, оценку сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного, фибринолитического звеньев системы гемостаза и реологии крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплекс обследования больных остеоартрозом, систематически получающих нестероидные противовоспалительные препараты, следует включать изучение коагуляционного и фибринолитического звеньев гемостаза, реологических свойств крови и антитромбогенной активности сосудистой стенки. Индекс антиагрегационной активности сосудистой стенки, активность

ангитромбина III, общая фибринолитическая активность, концентрация растворимых фибрин-мономерных комплексов плазмы крови и индекс доставки кислорода тканям могут быть использованы в качестве ранних доэндоскопических критериев диагностики гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами.

2. Для оптимизации программы реабилитации больных остеоартрозом, систематически получающих нестероидные противовоспалительные препараты, и выделения группы риска по развитию гастропатии обязательными являются эндоскопическое исследование желудка с прицельной биопсией антрального отдела с последующим иммуногистохимическим и морфометрическим исследованиями клеток, продуцирующих эндотелии-1 и NO-синтазу, и изучение функционального состояния сосудистой стенки. Дополнительными факторами риска развития гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами, служат повышение количественной плотности вышеуказанных клеток и снижение антитромбогенных свойств эндотелия.

3. Больным с остеоартрозом, имеющим высокий риск развития гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами, в комплексном лечении заболевания целесообразно назначение нимесулида, обеспечивающее сохранение нейроэндокринного гомеостаза гастродуоденальной области, восстановление показателей большинства звеньев гемостаза и гемореологии и комфортность лечения.

4. Предлагаемая математическая модель, основанная на клинических, иммуногистохимических и гемостазиологических критериях, может быть использована для ранней диагностики гастропатии, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами, у больных остеоартрозом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Афонина Н.Г. Эпителиоциты желудка, иммунопозитивные к N0-синтазе при НПВП-гастропатии / Н.Г. Афонина // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2004. - № 1: Материалы IV съезда научного общества гастроэнтерологов России. -М., 2004. - С.161.

2. Афонина Н.Г. NO-синтаз-продуцирующие клетки в патогенезе НПВП-гастропатии / И.В. Козлова, Н.Г. Афонина // Материалы XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2004. - С. 530.

3. Афонина Н.Г. Клинико-гемостазиологические особенности НПВП-гастропатии у больных деформирующим остеоартрозом / И.В. Козлова, Н.Г. Афонина // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. - 2004. - №18. -С.182-183.

4. Афонина Н.Г. Некоторые патогенетические аспекты НПВП-гастропатии / И.В. Козлова, Н.Г. Афонина, Т.Е. Липатова // Гастроэнтерология

Санкт-Петербурга. - 2004. - №2-3: Материалы 6-го Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро-2004». - СПб., 2004. - С.61-62.

5. Афонина Н.Г. Роль эпителиальных клеток желудка, продуцирующих эндотелии-1, в патогенезе НПВП-гастропатии / Н.Г. Афонина // Материалы 65-й юбилейной науч.-практ.конф. Саратовского государственного медицинского университета «Молодые ученые - здравоохранению региона». -Саратов: Изд-во СГМУ, 2004. -С.30-31.

6. Афонина Н.Г. Значение эпителиоцитов желудка, иммунопозитивных к NO-синтазе, в развитии НПВП-гастропатии / И.В. Козлова, Н.Г. Афонина, Т.Е. Липатова // Ошибки природы, медицины, цивилизации. Их диагностика, предупреждение, устранение: Материалы 32-й конф. Российской ассоциации гастроэнтерологов. - Смоленск, 2004. - С. 150-154.

7. Афонина Н.Г. Некоторые аспекты патогенеза НПВП-гастропатии у больных остеоартрозом / И.В. Козлова, Н.Г. Афонина, Т.Е. Липатова // Материалы 19-й Всероссийской конф. с междунар. участием «Физиология и патология пищеварения». - Краснодар, 2004. - С. 49.

8. НПВП-индуцированные гастропатии у больных деформирующим остеоартрозом: механизмы возникновения, клиника, диагностика и тактика ведения: Метод, рекомендации / Утв. ВУНМЦ МЗ и СР РФ. Сост.: И.В. Козлова, Н.Г. Афонина. - Саратов, 2005. - 42с.

9. Гастропатии, индуцированные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, при остеоартрозе: диагностика и тактика ведения: Информ. письмо / Утв. МЗ и СР Саратовской области. Сост.: И.В. Козлова, Н.Г. Афонина. - Саратов, 2005. - 16с.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВАШ НПВП

ОА

РФМК

визуально-аналоговая шкала

нестероидные противовоспалительные препараты остеоартроз

растворимые фибрин-мономерные комплексы

End1-клетки клетки, содержащие эндотелин-1

NO-синтаз-клетки клетки, содержащие NO-синтазу

Подписано к печати 24.02.2005г. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл.печ.л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 261

Отпечатано с оригинал-макета в ООО «Ладога-ПРИНТ» 410012, г. Саратов, ул. Московская 160. тел.: (845-2) 507-888

/ s

îi

Остеоартроэ но распространенности занимает первое место среди ревматических болезней. Оегсоартроз выявляется у 30% пациентов в возрасте от 45 до 64 лет н у 60-70% больных старше 65 лет, имеет неуклонную тенденцию к росту, в том числе и среди лиц трудоспособного возраста |Насонова В.А., Фоломсева О.М„ 2001]. Болезнь значительно ухудшает качество жизни и представляет серьезную социально-экономическую проблему, являясь одной из основных причин инвалидизашш [Лила A.M. Карпов О Н. 2003; Brandt K.D., 2000].

Одной из наиболее сложных задач, стоящих перед клиницистом, является яыбор 1 фф с к т и иного н безопасного лечения больного остеолртрозом [Лида A.M., Кар по» О.И., 2003; Шостак И. А. 20031. Нестероидныс противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к числу широко используемых в клинической практике лекарственных средств [Насонов Е.Л. 2000. 2003; Tseng С,С., Wolfe М М., 2000). Однако, несмотря на несомненную клиническую эффективность, применение НПВГ1 имеет ограничения, Одной из серьезных проблем, связанных с использованием НПВП, становится их повреждаю шее действие на желудочно-кишечный тракт с частым развитием тяжелых осложнений. Эрозивно-язвенныс поражения желудка и двенадцатиперстной кишки обнаруживаются при эндоскопическом исследовании у 40% больных, длительно принимающих НПВП (Насонов Е.Л., Карвтссв А.Е., 2000: Chan F.K. Graham D.Y. 2004|. Прием НПВП повышает риск развития кровотечения и перфорации язв желудка и двенадцати перегной кишки в 8 раз по сравнению с обшей популяцией {MacDonald Т. ct aL 1997],

В современных концепциях патогенеза эрозивно-язвенных поражений гастродуодеиальной области, в том числе и индуцированных НПВП, большое значение придается нарушениям в нейрозидокринной системе пищеварительного тракта [Осадчук М.А. и соавт,, [996; Slomiany B.L., Sfomiany А. 2000].

Оксид азота - один из наиболее важных биологических медиаторов, участвующих в широком спектре физиологических и патологических процессов. Оксид азота, продуцируемый посредством конститутивных N0-еннтаз, регулирует моторику пищеварительного тракта, желудочную секрецию, мнкроциркуляцию. оказывает цнтопротектнвное действие на желудочно-кишечный тракт ICho С.Н. 2001, Shah V. el al., 2004|

Вннманис гастроэнтерологов привлекает изучение эидотелииа-1 как регулятора секреции, мнкроинркуляини, тонуса гладкой мускулатуры, клеточного роста [Гомазков О.Л. 2000; Ked/.icrski R.M. Yanagisawa М., 2001).

На нротаженни многих лет изучалось состояние свертывающей системы у больных с осложненным течением эрозий н язв гаетродуоденалыюй облает [I Панкин К).Г. 1996; Kawano S. Tsuji S-. 20001. При IllfFil(-индуцированных гастропатнях значение системы гемостаза как одного hi факторов гамеостаза организма представляется нам гораздо шире Система гемостаза и гсморсологнн влияет на течение деструктивных процессов, а также обеспечивает саноге нети ческие реакции ]Кнрнчук 1)Ф и солвт. (998; Маен И-В. н соавт,. 2003]. В последние голы многие ученые подчеркивают определяющую роль сосудистой стенки в регуляции агрегатного состояния крови, а также значение се нарушений в развитии заболеваний пищеварительной системы |Жукова С-Н., Самоннна Г.К., 2002: Опарин Л.I . Опарин А. А., 2002].

Комплексное исследование клинической картины НГШП-иидуцироваиной гастронатнн, анализ количественной характеристики клеток желудка, продуцирующих NO-еннгазу и эндотелии-1, в сопоставлении с показателями системы гемостаза н гсморсологнн. весьма актуально, так как может способствовать дальнейшей расшифровке механизмов возникновения НПВП-инлуцнрованнйй ractропатии при осгсоартрозс, а также позволит существенно улучшить качество ранней днагностики этой патологии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Разработка новых диагностических и прогностических критериев гастропагин, индуцированной нестероиднымн противовоспалительными препаратами, при осгсоартрозс на основе анализа клиннко-эндоскопических, морфофуикниональныч данных и комплексного изучения тромбоцитарно-сосудистого, коа1улянноц||ого звеньев системы гемостаза и темореолотни

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. У больных деформирующим остеоартрозом, систематически принимающих иеселективныА нестероидный противовоспалительный препарат, изучить частоту встречаемости симптомов желудочной диспепсии и эрозивно-язвенных изменений гастролуодеиальной области,

2- Изучить эндоскопические, морфологические особенности и Helicobacter pylori - статус слизистой оболочки желудка у пациентов с гастропатней. индуцированной нестеронднымн противовоспалительными препаратами, при остеоартрозе

3. У пациентов с гастропатней. индуцированной нестеронднымн противовоспалительными препаратами. при остеоартрозе изучить количественную характеристику клеток антралыюго отдела желудка, продуцирующих эндотелии-1 и NO-синтаэ).

4. У больных гастропатней. индуцированной нсстеронлнычи противовоспалительными препаратами, при остеоартрозе изучить показатели сосуднсто-трочбоцитариого и коагуляционного звеньев гемостаза н рсоло! «ческис свойства крови.

5. Оценить влияние терапии иичесулидом при остеоартрозе на морфофункцноналыюе состояние клеток желудка, продуцирующих эндотелии-I и NO-си нтазу, и гемостазиодог и ческис параметры,

6. На основании полученных результатов разработать и обосновать алгоритм комплексного обследования больных остеоартрозом с целью ранней диагностики, прогнозирования развития гастропатни, индуцированной нестеронднымн противовоспалительными препаратами,

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые с помощью разработанной нами анкеты, по данным анкетирования, определена частота встречаемости клинических симптомов желудочной диспепсии у больных остеоартрозом. принимающих нсселсктивный нестсрондный противовоспалительный препарат.

Впервые у пациентов с остеоартрозом ло начала систематической терапии нестеронднымн противовоспалительными препаратами осуществлена клиннко-морфологнчсская оценка состояния желудка с прицельным анализом морфометрических показателей клеток антрального отдела желудка, продуцирующих эндотелии-1 и NO-сннтазу.

У больных остеоартрозом впервые определены клиническое и диагностическое значения изменений количественной плотности эпителиоцнтов желудка, иммунопознтнвных к энлотслнну-1 и NO-сннтаэе. а также показателей сосудясто-тромбоцмтариого, коагуляционного звеньев гемостаза и реологии крови для возникновения н рецндивировання гастропатни, индуцированной нестеронднымн противовоспалительными препаратам и. Установлено, что снижение антнтромбогенной активности сосудистой стенки более выражено при рециднвнроваиии эрозивно-яэвепных изменений гастродуодсналыюй области, индуцированных нсстероидными противовосналитсльнымк препаратами.

Впервые установлено, что гиперплазия клеток внтралиного отдела желудка, продуцирующих эндотелии-1 и NO-счнтазу, и снижение антитромбогенных свойств сосудистой стенки являются факторами риска развития гастропатни. индуцированной нестсроиднымч противовоспалительными препаратами, при остеоартрозе.

Впервые проведен сравнительный анализ влияния терапии ннмесулидом и днклофенаком на клинические проявления гастропатни, морфомсфнческую характеристику клеток антралыюго отдела желудка, продуцирующих эндотелии-1 и NO-синтаэу. состояние системы гемостаза и геморсологии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ Разработан алгоритм обследования больного остеоартрозом для прогнозирования развитии гастропатни. индуцированной нестеронднымн противовоспалительными препаратами. Впервые для практического использования предложены новые критерии риска развития гастропатни. индуцированной нестеронднымн противовоспалительными препаратами, при остеоартрозе. на основе анализа количественной плотности зпигелноцитов желудка, иммунопозитивных к эндотслнну-1 и Т40,синтазс, и состояния антнтромбогенной активности эндотелия. Изучение этих показателей станет основой для дифференцированного полхода к лечению пациентов с остеоартрозом и выделения среди них группы лиц с высоким риском развития гастронатнн. индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами.

Результаты динамического изу чем на показателей коагудяцлюнного н фибриполитического звеньев гемостаза, реологических свойств крови и антнтромбогенной активности сосудистой стенки могут быть использованы лла ранней диагностики гастропатин. индуцированной нсстеронлными противовоспалительными препаратами, у больных остсоартрозом.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Частота встречаемости гастропатин, индуцированной нсстеронлными противовоспалительными препаратами, у больных остсоартрозом, принимающих нссслсктнвиый нсстерондный противовоспалительный препарат (днкдофенак либо наирокссн). по данным клиннко-морфологичсского исследования, составляет 31,7%; 29.4% паиненто» с вер н фч цироаанной гас троп а гной имеют бессимптомное течение заболевания, у 49.3% больных симптомы желудочной к кишечной диспепсии не ассоциированы со структурными изменениями слизистой оболочки гастродуодснальной зоны

2. Развитие гастропатин. индуцированной нестсроидными противовоспалительными препаратами, у больных остсоартрозом ассоциировано с гиперплазией клеток желудка, продуцирующих эндотелии-1 и NO-еннтазу.

3. Гастроиатня. индуцированная нсстеронлными противовоспалительными препаратам и. возникает на фоне угнетения антнтромбогенной активности сосудистой стенки, сопровождается снижением агреглцнонмой способности тромбоцитов, прокоагулянтной и антикоагулянтной активности, повышением фибрннолитнчсского потенциала крови, содержанием в ней растворимых фнбрин-мономерных комплексов н нарушением реологических свойств крови,

4. Применение ннмесулида в комплексном лечении больных остеоартрозом, имеющих высокий риск развития гастропатин. индуцированной нестсроидными противовоспалительными препаратами, патогенетически обосновано, так как при курсовой терапии данным препаратом не возникают изменения структурно-функциональной организации клеток желудка. продуцирующих эндотелии-1 и NO-сннгазу, всех звеньев сисгеми гемостаза и реологии крови.

Морфомстрргчеекнй анализ клеток мимктой оболочки желудка, продуцирующих эндотелии-! и NO-сннтазу. анализ показателей тромбоиитарною, коагуляционного и фнбрннолнтнчсского звеньев системы гемостаза, антнтромбогенной активности сосудистой стенки и реологии крови яиляются информативными дополнительными методами обследования больных остеоартрозом, принимающих исстсронлныс противовоспалительные препараты Динамическое изучение показателей гемостаза, геморсологии крови позволяет осуществлять раннюю диагностику гастропатни. индуцированной нестеронднымн противовоспалительными препарагами-ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ Методы и результаты исследования внедрены в лечебную практику артрологнческого отделения Саратовского научно-исследовательского института травматологии н ортопедии. терапевтического и гастроэнтерологического отделений Клинической больницы Саратовского государственного медицинского университета, отделения терапии клиники военно-полевой терапии Саратовского военно-медицинского института. Результаты исследований используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре терапии педиатрического и стоматологического факультетов. факультетской терапии лечебного факультета Саратовского государственного медицинского у ннперситета.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IV съезде научного общества гастроэнтерологов России (Моеквд. 2004); Xt Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство:» {Москва, 2004); 6-м Славяпо-Балтнйском форуме «С«и кт- П ет е рбур г-Гастро-20 04 » (Санкт-Петербург. 2004); W-й Всероссийской конференции с международным участием «Физиология и патология пищеварения» (Краснодар. 2004): научно-практической конференции молодых специалистов и студентов Саратовского государственного медицинского университета (Саратов. 2004): заседай ни Саратовского отделения Российского общества терапевтов (Саратов, 2005), на межкафедральной конференции кафедр терапии педиатрического и с гематологического факультетов. факультетской терапии лечебного факультета и госпитальной терапии лечебного факультета Саратовского государственного медицинского университета (Саратов. 2005), По теме диссертации опубликованы 9 работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ Диссертация соетоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов исследования, трех глав собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций н списка литературы. Работа изложена на 162 страницах машинописного текста, иллюстрирована 41 таблицей н 15 рисунками. Список литературы содержит 276 источников, из них 118 отечественных н ] 58 - иностранных авторов.

134 ВЫВОДЫ

I Симптомы желудочной диспепсии и гастралгнн выявляются при анкетировании у 72% пациентов с остеоартрозом. систематически принимающих леселективинй нестсрондиый противовоспалительный препарат (диклофенак или нанроксен); при этом у 31,7% больных остеоартрозом, на фоне лечения нестеронднымн противовоспалительными препаратами возникают эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, которые в 28.4% случаев протекают бессимптомно н выявляются только при инструментальном обследовании ■

2. Гасгропатня, индуцированная нестеронднымн противовоспалительными препаратами, при остеоартрозе эндоскопически характеризуется у 76% больных - язвенным, у 24% - эрозивным поражением жслулка и двенадцатиперстной кишки, а морфологически проявляется полнокровием слизистой, наличием клиновидных эрозий, фовсолярной гиперплазией поверхностною эпителия, отеком и пролиферацией гладкомышечиых клеток в собственной пластинке слизистой. Частота встречаемости Helicobacter pylori при гастропатни, индуцированной нестеронднымн противовоспалительными препаратами, при остеоартрозе сопоставима с соответствующими показателями при впервые выявленном остеоартрозе и при остеоартрозе, леченном нестеронднымн противовоспалительными препаратами, без гастроиатин,

3. Гастропатия, индуцированная нестеронднымн противовоспалительными препаратами, при остеоартрозе ассоциирована с повышенной количественной плотностью клеток желудка, продуцирующих NO-сннтаэу и эндотслнн-1; выявленные при этом изменения коррелируют с выраженностью деструктивных изменений гастродуоденольной области.

4 Развитие гасфопатнн. индуцированной нестеронднымн противовоспалительными препаратами, сопровождается изменениями во всех звеньях системы гемостаза в виде снижения arpeiанионной способности тромбоцитов, прокоагулянтной и антнкоагудянтной активности, повышения фибр и политического потенциала периферической крови и содержания в ней растворимых фибрин-мономсрных комплексов. Мнкроцнркулаторныс нарушения характеризуются понижением вязкости кровн, снижением агрегации эритроцитов и эффективности доставки кислорода тканям

5, Нрн гастропатин, индуцированной нсстеронлнымн противовоспалительным к препаратами, у больных остсоартрозом нарушены в ититромбоген и ыс свойства сосудистого эндотелия: снижены его азгтнагрегацноннвя, антикоагулантная и фибрннолнтнческая функции, что наиболее выражено прн репндивированин эрознвло-яэаенного процесса а гастролуоденальной зоне.

6. При применении ннмесулнда у пациентов с остсоартрозом диспепсический синдром развивается в 6,7% случаев, отсутствуют изменения количественной плотности клеток желудка, продуцирующих эндотелии-1 и NO-синтазу. регистрируются оптимальные показатели всех звеньев системы гемостаза и реологии крови

7 Для ранней диагностики н прогнозирования развития гастропатин. индуцированной нсстеронлными противовоспалительными препаратами, нрн остеоартрозе необходимо комплексное клиническое, морфологическое и гсмостазнологнчсское обследование пациентов, Алгоритм обследования, помнмо традиционных инструментальных методов, должен включать морфометрнчсскнй анализ клеток желудка, продуцирующих эндотелии-1 и NO-еннтазу. оценку сосуднето-тромбоцитарного. коагуляцнонного. фибр и политического звеньев системы гемостаза и реологии кровн.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплекс обследования больных остеоартрозом. систематически получающих нестерондиыс про типовое пал тельные препараты, следует включать изучение коагуляционного и фнбрннолитичесгого звеньев гемостаза, реологических свойств крови и антнтромбогенной активности сосудистой стенкн Индекс антнагрега пион ной активности сосудистой стенкн, активность ант и-тромбина III. общая фибри политическая активность, концентрация растворимых фибрнк-мономерных комплексов плазмы крови и индекс доставки кислорода тканям могут быть использованы в качестве ранних доэндоскопнческих критериев диагностики гветронагни. индуцированной нестеронднымн противовес палнтсльны м и препаратами

2. Для оптимизации программы реабилитации больных остеоартрозом. систематически получающих нестерондиыс противовоспалительные препараты, и выделения группы риска по развитию гастропатни обязательными являются знлосконическое исследование желудка с прицельной биопсией антраль-кого отдела с последующим и мму но гистохимическим и морфометричсским исследованиями клеток, ироду пирующих эндотелии-1 и NO-снитазу, и изучение функционального состояния сосудистой стенки. Дополнительными факторами риска развития гастропатни. индуцированной нестсронднымн противовоспалительными препаратами, служат повышение количественной плотности вышеуказанных клеток и снижение антнтромбогенных свойств эндотелия

3. Больным с остеоартрозом, имеющим высокий рнск развития гастропатни. нидунированиой нсетсроилнымк противовоспалительными препаратами. в комплексном лечении заболевания целесообразно назначен не ннмссулида. обеспечивающее сохранение нейроэндокринного гочсостаза гастродуоденаль-ной области, восстановление показателей большинства звеньев гемостаза и геморсологии и комфортность лечения,

•I. Предлагаемая математическая модель, основанная на клинических, иммуиогистохнмнчсскнх и I емостазнологнческнх критериях, может быть использована для ранней диагностики гастропагий. индуцированных нестеронднымн противовоспалительными препаратами, у больных остеоартрозом,