Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Гастроинтестинальные стромальные опухоли. Диагностика и хирургическое лечение

На правах

Солодкий Андрей Владимирович

Гастроинтестинальные стромальные опухоли. Диагностика и хирургическое лечение

14.01.17 - хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2013

Работа выполнена в ФГБУ «Институт хирургии им. A.B. Вишневского» Минздрава России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Кригер Андрей Германович

Официальные оппоненты:

Ветшев Петр Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, заместитель генерального директора по лечебной и научно-образовательной части Национального Медико-Хирургического центра им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Горский Виктор Александрович - доктор медицинских наук, профессор кафедры экспериментальной и клинической хирургии медико-биологического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Ведущая организация:

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского.

Защита состоится «19» декабря 2013 г. в 13:00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.124.01 при ФГБУ «Институт хирургии им. A.B. Вишневского» Минздрава России.

Адрес: 117977, Москва, ул. Б. Серпуховская, д. 27

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Институт хирургии им. A.B. Вишневского» Минздрава России

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Шаробаро Валентин Ильич

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

В последнее время среди опухолей желудочно-кишечного тракта мезенхимального происхождения наибольший интерес вызывают гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО). В большинстве европейских стран заболеваемость ГИСО составляет не менее 15 случаев на 1 млн населения, при этом 20- 45% этих опухолей являются злокачественными (Fletcher C.D., et all, 2002; Goettsh W.G., et all., 2005; Nilsson В., et all., 2005). Можно предположить, что в России должно регистрироваться около 1.400-2.800 случаев заболеваемости ГИСО ежегодно. С 2009 года в нашей стране па базе ведущих учреждений онкологического профиля началось создание единого реестра заболеваемости ГИСО.

ГИСО могут развиваться в любом отделе желудочно-кишечного тракта, но наиболее часто встречаются в желудке (60-70%) и тонкой кишке (25-35%) (GreensonJ.K., et all., 2005).

Вопросам диагностики и хирургического лечения больных с ГИСО посвящено достаточно много работ как отечественных, так и зарубежных авторов. Однако, анализ современных литературных данных показал, что недостаточно освещенными является ряд вопросов: не определен наиболее информативный комплекс современных методов диагностики, позволяющий обосновать тактику лечения, разноречивы суждения в выборе метода и объема хирургического лечения.

Отсутствие специфических клинических симптомов ГИСО заметно усложняет их диагностику (Miettinen М., et all., 2000; Gluszek S., ct all., 2004).

Полное понимание патоморфологии ГИСО является основополагающим при определении тактики лечения. Окончательное заключение о морфологической структуре опухоли формируется па основании гистологического и иммуногистохимического исследований. Крайне важным является значимость клинико-морфологи-ческих и иммуногистохимических факторов влияющих на прогноз и выбор тактики лечения больных с ГИСО.

Необходимость хирургического лечения больных ГИСО в настоящее время не вызывает сомнений. Однако, спорными остаются

вопросы выбора характера и объема хирургического лечения для локализованных и местнораспростра1 генных форм ГИСО.

Отсутствует единство мнений об объеме хирургического вмешательства при ГИСО желудка и двенадцатиперстной кишки. Требуют своего разрешения вопросы о правомочности проведения органосберегающих операций. Учитывая неуклонный рост миниин-вазивных методов хирургического лечения, актуальным является роль миниинвазивных методов вмешательств в хирургическом лечении больных с ГИСО.

Больным с неоперабельными местнораспространенными и/или метастатическими ГИСО наряду с хирургическим лечением проводится таргетная терапия ингибиторами тирозинкиназ (Иматипиб мезилат).

Поскольку по данным мировой литературы при местно-распро-стрннсппых ГИСО частота рецидивов после радикальных операций приближается к 35% (De Malleo R.P., el all., 2000; Gupta M., ct all, 2006). Актуальным является изучение хирургического метода в комплексном лечении данной категории больных.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оптимизация диагностики и выбора метода оперативного лечения у больных с ГИСО желудка, двенадцатиперстной и тонкой кишок.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Уточнить роль и место инструментальных методов исследования в дифференциальной диагностики ГИСО.

2. Оптимизировать тактику хирургического лечения, методы и объем оперативного вмешательства у больных с ГИСО желудка, двенадцати перстпой и топкой кишок.

3. Определить прогностическую значимость клипико-морфоло-гических и иммуногистохимических факторов ГИСО.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Па основе изучения данных инструментальных методов диагностики, уточнен алгоритм обследования больных с ГИСО. Описаны наиболее характерные для ГИСО желудка, двенадцатиперстной и

топкой кишки признаки, выявляемые при различных методах инструментальной диагностики (ультразвуковое исследование, эндоскопическое ультразвуковое исследование, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография).

В зависимости от локализации опухоли описаны морфологические и иммуногистохимические особенности ГИСО и факторы влияющие на прогноз лечения больных с ГИСО желудка, двенадцатиперстной и тонкой кишки.

Подготовлены предложения по оптимизации тактики хирургического лечения больных с ГИСО желудка, двенадцатиперстной и топкой кишки, выбору метода и объема оперативного лечения в зависимости от иммуногистохимических и морфологических особенностей, размера и локализации опухолей.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Сформулированный в работе алгоритм обследования а так же диагностические критерии ГИСО дают возможность на доопераци-онном этапе определить предположительный морфологический тип опухоли. Обоснованна возможность и необходимость выполнения различного объема оперативных вмешательств от органосберегаю-щих (в том числе миниинвазивных) до стандартных резекционных при ГИСО различной локализации.

ВНЕДРЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Предложенный и работе алгоритм обследования и диагностические критерии ГИСО, а также критерии выбора характера и объема хирургического вмешательства внедрены в практику отдела абдоминальной хирургии Института хирургии им. A.B. Вишневского.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Ввиду отсутствия у больных с ГИСО специфических клинических симптомов, важное место в дооперационной диагностике принадлежит комплексу инструментальных методов исследования, среди которых наибольшей чувствительностью обладает компьютерная томография с контрастированием 0,92 (92%) и эндоскопическое ультразвуковое исследование 0,84 (84%).

2. При выборе метода оперативного лечения у больных с ГИСО желудка, двенадцатиперстной и тонкой кишки, необходимо учитывать локализацию, размеры, наличие или отсутствие инвазии и потенциал злокачественности опухоли.

3. Локализация ГИСО в двенадцатиперстной и тонкой кишке является прогностически неблагоприятном фактором влияющим на отдаленные результаты хирургического лечения.

АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Апробация материалов и результатов диссертационного исследования прошла па заседании проблемной комиссии по абдоминальной хирургии ФГБУ «Институт Хирургии им. А.В.Вишневского» Минздрава России.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 2 научных работы в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

ОБЪЕМ НАУЧНОЙ РАБОТЫ

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 20 таблицами и 41 рисунком. Список литературы содержит 9 русскоязычных источников и 88 публикации па иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика клинических наблюдений

Анализу подвергнуты результаты обследования и лечения 45 больных ГИСО, наблюдавшихся в Институте хирургии им. А.В.Вишневского с 2006 по 2012 гг. Во всех случаях диагноз подтвержден данными гистологического и иммуиогистохимического исследования удаленной опухоли. Среди больных ГИСО преобла-

дали женщины 27 (60%), мужчин было 18 (40%). Возраст больных колебался от 30 до 82 лет, составляя в среднем 59,20±9,52лет. Подавляющее большинство пациентов было зрелого и пожилого возраста. Распределение больных по иолу и возрасту представлено на рисунке 1 и 2.

Рисунок 1. Распределение Рисунок 2. Распределение больных больных по полу по возрасту

Все больные, поступавшие в стационар с подозрением на наличие ГИСО, подвергались комплексному клиническому и инструментальному обследованию. В 1 наблюдении ГИСО явилась случайной находкой при обследовании по поводу другого заболевания.

Сопутствующие болезни выявлены у 41 больного. Основными были очаговые образования печени (кисты, гемангиомы) (11), ише-мическая болезнь сердца (10), гипертоническая болезнь (9), желчнокаменная болезнь (9), артериальная гипертония (5), сахарный диабет (5), хроническая постгеморрагическая анемия (4), рецидивирующие ЖКК (4), атсросклеротическая аневризма инфрареналь-ного отдела аорты (3), хронический панкреатит (3), хронический гепатит С (3), хронический аппендицит (1), механическая желтуха (1), очаговые образования щитовидной железы (1), нейрофибро-матоз 1 типа (1). От 2 до 5 сопутствующих заболеваний было у 15 больных.

Из 45 больных ГИСО опухоль локализовалась в желудке у 30 больных (67%), двенадцатиперстной кишке - 8 (18%), тонкой кишке - 7 (16%). Рисунок 3.

Тонкая кишка

Рисунок № 3. Локализация ГИСО

Размеры опухоли при различной локализации колебались от 0,5 см до 30 см, составляя в среднем 5,5 см. Рисунок № 4.

Размер опухоли

Рисунок № 4. Размеры опухоли при различной локализации ГИСО

Методы исследований

Комплексное обследование больных перед операцией включало в себя стандартный набор клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования, использующийся в Институте хирургии им. А.В.Вишневского (эзофагогастродуодсиоскопия, ультразвуковое исследование, компьютерная и магнитно-резонансная томография, эндоскопическое ультразвуковое исследование).

Клиническое обследование включало оценку жалоб пациентов, сбор анамнеза и физикальный осмотр.

При сборе анамнеза делался акцент на длительность заболевания, характер его прогресспрования, результаты амбулаторных методов исследования, выполненных на догоспитальном этапе, наличие или отсутствие снижения массы тела. Также учитывались со-

путствующис заболевания, перенесенные оперативные вмешательства, аллергоанамнез, семейный анамнез.

Оценка диагностической значимости инструментального метода исследования провидится но формулам (чувствительность, специфичность, точность).

Чувствительность = ДП/ДП+ЛО;

Специфичность ДО/ДО+ЛП;

Общая точность ДП+ДО/ДП+ДО+ЛП+ЛО, где ДП - достоверпоположительпый диагноз, ДО - достоиерноо-трицательный диагноз, ЛП - ложноположительный диагноз, ЛО -ложноотрицательный диагноз.

Учитывая что у 176 больных которые были оперированных в институте хирургии им. A.B. Вишневского в период с, 2006-2012 тт. по поводу различных опухолей желудка двенадцатиперстной и тонкой кишок, не было пе одного случая ложно положительной доопераци-онной инструментальной диагностики ГИСО. В связи свыше изложенном в группе больных относящихся к материалам настоящего исследования (45 больных), оценивалась только чувствительность метода исследования.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости с дуплексное сканирование (ДС) артерий и dcii брюшной полости и забрюшинного пространства и сосудов образования в B-режиме выполнялось па аппаратах «Voluson 730 pro V» фирмы General Elcctric (США), «Sonolinc Elcgra», «Sonoline Sienna» фирмы Siemens (Германия) с мультичастотными датчиками на частоте 3,5 МГц. При выявлении опухоли оценивалась его локализация, размеры, контуры, эхогенпость, структура, наличие или отсутствие капсулы, а также отношение к окружающим органам. Для оценки проходимости вен и артерий этой зоны проводили исследование в режимах цветового допплеровского картирования и энергии отраженного допплеров-ского сигнала. Также проводили качественный и количественный анализ кровотока в венах и артериях. Основными качественными критериями при оценке кровотока являлись форма волны и тип течения крови (ламинарный, турбулентный). Количественными критериями оценки венозного кровотока являлись линейная (ЛСК) и объемная (ОС-K) скорости кровотока. На основании полученных данных делалось заключение о степени васкуляризации опухоли, контакте ее с магистральными сосудами, наличии признаков инвазии в стенку сосуда, признаков гемодипамически значимой компрессии сосуда опухолью.

Эндоскопическое ультразвуковое исследование выполнялось аппаратом Olympus GF UM 160 с механическим датчиком и Fujinon EG 530 UR с электрическим коппекспым датчиком. При выявлении опухолевого образования определялась его локализация, размеры, структура, контуры, наличие инвазии в магистральные сосуды и окружающие органы, увеличение лимфатических узлов.

Интраоперационпое ультразвуковое исследование (ИОУЗИ) выполнялось во время хирургического вмешательства для уточнения локализации опухоли, количества опухолевых очагов при мульти-фокальном характере роста, оценки инвазии опухоли в окружающие органы и магистральные сосуды. Исследование выполнялось аппаратом «Profocus» фирмы ВК Medical.

Эндоскопическое исследование пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки выполнялось по общепринятой методике аппаратами фирмы «Olympus» (Япония). При осмо тре обращалось внимание на состояние пищеводно-кардиального перехода, оценивалось наличие и степень варикозного расширеиия подслиз истых вен, характер желудочного содержимого, состояние слизистой оболочки желудка, двенадцатиперстной кишки. Оценивалась форма и функция привратника, наличие опухоли, наличие сдавления извне желудка и двенадцатиперстной кишки, наличие изъязвлений, наличие дуоденогастрального рефлюкса и косвенных признаков гастро- или дуодепостаза.

Компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости осуществлялась на аппаратах «Бесига» и «Tomoscan SR 7000» фирмы Philips (Германия) по стандартной методике с получением 5 мм срезов и шаге томографировапия 10 мм в аксиальной проекции. Контрастное усиление выполняли путем болюсного введения неионного контрастного препарата в кубитальпую вену с помощью автоматического инъектора СТ 9000 при исследовании больных на томографе «Secura». Изображение оценивали в нативную, артериальную, венозную и отсроченную фазы исследования. Использовали стандартный протокол введения контрастного препарата: нативная, артериальная (на 25-й секунде), венозная (на 45-й секунде), отсроченная (на 180-240-й секунде) фазы. Мулътиспиралъпую /<У (МСКТ) органов брюшной полости осуществляли на аппарате «Brilliance» фирмы Philips (Голландия) по стандартной методике с получением 5-9 мм срезов в трансвсрзалыгой, сагиттальной и аксиальной проекциях. При выполнении МСКТ на томографе «Brilliance» болюсное контрастное усиление осуществляли с по-

мощыо ипъсктора Mallincrodl Tyco Mcdtad Spectris с функцией «bolus-tracking», которая обеспечивала начало исследования в артериальную фазу при достижении концентрации контрастного препарата в брюшной аорте, соответствующей нлотпости 100 ед. Н. Использовался стандартный протокол введения контрастного препарата: нативная, артериальная (па 10-й секунде), венозная (на 42-й секунде), отсроченная фазы (на 180-200-й секунде). При выполнении СКТ и МСКТ исследований использовали следующие пеиопные контрастные препараты: «Омнипак» - 350, «Оитирей» - 350, «Визипак» - 320, «Ультравист» - 300. Объем вводимого контрастного препарата 100 - 150 мл, скорость введения 3-5 мл в секунду.

Применение КТ позволяло получить четкое изображение пораженного органа, провести денситометрический анализ неизмененной и склерозированной ткани и патологических образований, выявлять, дифференцировать и устанавливать локализацию, распространенность патологического процесса. В случае определения опухолевого образования оценивалась его локализация, размеры, форма, структура, контуры, наличие или отсутствие капсулы. Плотность опухоли оценивалась как в иативную фазу, так и в артериальную, венозную и отсроченную при болюс-ном контрастном усилении. Помимо характеристик собственно опухоли определялось наличие инвазии ее в магистральные сосуды, а также в окружающие органы; наличие увеличенных лим-фатичссих узлов.

Магнитно-резонансная, томография (МРТ) брюшной полости выполнялась па аппарате «Philips Intcra 1,0 Т». МРТ выполняли больным в качестве альтернативы КТ у пациентов с нарушением функции почек и непереносимостью йодосодержащих контрастных веществ. Кроме того, МРТ использовали для оценки распространенности процесса в полости малого таза. MP-критериями диагностики ГИСО являлись: гипоиптепсивпое образование в Т1-режиме, усиление интенсивности сигнала па SPAIR -последовательностях по сравнению с Т2-нзвешенными изображениями.

Морфологическое исследование проводилось как интраопера-ционно (срочное гистологическое исследование), так и в плановом порядке. По данным срочного гистологического исследования оценивалась предположительная морфологическая структура опухоли, а также, что более важно, наличие опухолевых клеток в краях резекции. По данным планового гистологического исследования уточ-

нялась гистологическая структура опухоли, ее дифференцировка и степень злокачественности. По принятым в Институте хирургии им. A.B.Вишневского методикам после фиксации микропрспара-та гистологические срезы окрашивались гематоксилин-эозином, пикрофуксином (по Ван-Гизону), резорцин-фуксином (по Харту), импрегпировались азотнокислым серебром (по Гордону-Свитсу). При проведении исследования микропрепараты изучали в режиме световой микроскопии при различных увеличениях. Дифференциальная диагностика ГИСО проводилась путем иммупогистохимн-ческого исследования гистологических препаратов опухолей с набором антител к CD117, CD34, DOG1, гладкомышечному актину, S100 протеину, виментипу и другим маркерам гладкомышечной и нейрогенной диффереицировки главным научным сотрудником отделения патологической анатомии д.м.н. О.В. Паклиной. Для оценки пролиферативной активности опухолей проводилось иммуноги-стохимическое окрашивание гистологических срезов с антителами к маркеру Ki-67 (MIB1).

Из лабораторных методов исследования использовались клинические анализы крови, мочи, биохимическое исследование крови, которые проводились по общепринятым методикам.

Для статистической обработки информации использовали пакет статистических программ STAT1STICA 10 (StatSoft Inc., USA). Для бинарных величин рассчитывался шанс возникновения события и 95% доверительный интервал.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая картина

Проведенный анализ клинических проявлений ГИСО показал отсутствие специфических и, тем более, патогпомоничных симптомов. При небольших размерах опухолей, располагавшихся в пределах стенки кишечной трубки, у 13 (28,89%) больных какие-либо симптомы отсутствовали. Клиническая симптоматика была отмечена у 32 (71,11%) больных.

Наиболее частым клиническим проявлением ГИСО, вне зависимости от размера и локализации опухоли, являлось наличие болевого синдрома. Боли в животе отмечали 14 больных. Боли носили поющий псннтенсивный характер, были непостоянными и локализовались в верхних отделах живота.

Постоянные ноющие боли в животе, сопровождавшиеся субфс-брилыгой температурой отметили 2 пациентов с опухолями больших размеров, что можно объяснить имевшимся распадом паренхн-мы опухоли и перифокальным воспалением. У этих же больных при пальпации определялись умеренно болезненные эластичные опухолевые конгломераты.

Помимо болей в животе, у больных ГИСО встречались такие неспецифических жалобы, как слабость (13), чувство дискомфорта в верхних отделах живота (6), чувство тяжести в эпигастраль-ной области (3), снижение массы тела (3), вздутие живота (1), изжога (1).

Желудочные или кишечные кровотечения, обусловленные изъязвлением опухоли, отмечены 5 больных, при этом размеры опухолей колебались от 3 до 10 см. Кровопотеря проявлялась хронической постгеморрагической анемией у А больных, бледность кожного покрова у 1 больного, рвота «кофейной гущи» была у 3 больных.

Лишь у 3 больных, у которых размеры опухоли достигли диаметра 12,15, 30см, были симптомы, свидетельствующие о нарушении транзита химуса - схваткообразные боли, возникающие после приема грубой растительной пищи, ощущение «урчания и бурления» в животе, периодическое вздутие живота.

Инструментальные методы исследования

Эндоскопическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки выполнено у 38 (84,44%) больных. Заподозрить наличие опухоли удалось у 23 (60,52%). При этом основным характерным признаком являлась деформация стспок или наличие изъязвления у 8 (17,77%) пациентов. Чувствительность метода составила 0,61 (61%).

Из 45 больных ГИСО, УЗИ брюшной полости выполнено 29 (64,44%) пациентам. Заподозрить наличие опухоли удалось у 24 (82,7%). При первичном трансабдоминальном УЗИ выявить опухоль менее 30 мм нам не удалось пи в одном случае. Чувствительность метода составила 0,82. Характерными УЗ-нризиаками ГИСО являлось наличие округлого образования с четкими ровными контурами средней эхогенности, смещаемого при дыхании и изменении положения тела пациента. При наличии деструкции паренхимы (как правило, при размерах опухоли более 5 см) она выглядела как образование с пшо- и анэхогенной зоной в центре.

ЭндоУЗИ выполнено 26 (57,78%) из 45 больных ГИСО. Заподозрить наличие опухоли удалось у 22 (84,6%). ЭндоУЗИ выполня-

лось в сложных случаях диагностики при малых размерах опухолей с локализацией, преимущественно, в желудке и двенадцатиперстной кишке. Чувствительность метода составила 0,8^. Характерными признаками ГИСО являласьгипоэхогенная неоднородная структура с неровным контуром, расположенная в 4-эхо (мышечном) слое стенки полого органа.

КТ с болюсным контрастным усилением у больных ГИСО выполнена в 40 (88,89%) наблюдениях. Заподозрить наличие опухоли удалось у 37 (92,5%) больных. Чувствительность метода составила 0,92. Характерные КТ признаки: однородное, четко очерченное ги-перваскулярное интрамуральное образование с гомогенным ослаблением контрастирования и средней степенью накопления контрастного вещества.

Охват больных вышеуказанными методами исследования был неполным и составил: 84,44% при эндоскопическом исследовании; 64,44% при трансабдоминальном УЗИ; 57,78% при ЭндоУЗИ; 88,89% при КТ с контрастированием. По крайней мере это свидетельствует об отсутствии четкого алгоритма обследования группы больных с ГИСО. Представляется целесообразным проведение эндоскопического исследования, трансабдоминального УЗИ и КТ с контрастированием у всех больных ГИСО, а в сложных случаях диагностики при малых размерах опухолей с локализацией, преимущественно, в желудке и двендцатиперстной кишке выполнение ЭндоУЗИ.

Патоморфологическое исследование

В исследованном материале веретеноклеточный тип строения обнаружен в 41 (91,1%) случае из 45. Эпителиоидно-клеточный в 4 (8,9%) случаях, в 3 случаях локализован в желудке и в 1 случаи в двенадцатиперстной кишке. Смешанного варианта строения ГИСО в настоящем исследование не обнаружено (таблица 1).

В 7 (15,6%) случаях присутствовали некрозы опухоли. Выявлена прямая зависимость между размерами опухолевого узла и наличием некрозов (г=0,79; р=0,0002).

Большинство 21 (46,66%) стромальных опухолей желудка с размерами образования до 5 см имели низкую митотическую активность (до 5 митозов в 50 ПЗ). 4 опухолей с локализацией в двенадцатиперстной кишке образования с размерами до 5 см, и 2 с размерами более 10 см в диаметре имели высокую митотическую активность (более 5 митозов в 50 113). В 5 случаях размер образования при стромальной опухоли локализованной в тонкой кишке не

Таблица 1.

Различные тины строения ГИСО в зависимости от локализации

Гистологический тип стромальных опухолей ЖКТ Локализация стромальных опухолей ЖКТ (%)

Желудок дпг< тонкая кишка

Веретеноклеточный 27 7 7

Эпителиоиднокл сточный 3 1 0

Таблица 2.

Критерии диагностики категорий «риска агрессивности» (С. Fletchcr и соавт., 2002; М. Miettinen и соавт., 2002, 2005)

Степень риска агрессивности (злокачественности) Размеры опухоли Митотичсский индекс (число митозов в 50 полях зрения при увеличении 400)

Очень низкий риск < 2 см <5

Низкий риск 2-5 см <5

Средний риск <5 5-10 см 6-10 <5

Высокий риск > 5 см > 10 см Любой >5 любой > 10

превышал 5 см, в 1 случаи не более 10 см в диаметре, имели низкую митотическую активность (до 5 митозов в 50 ПЗ).

Таким образом, согласно критериям диагностики категорий «риска агрессивности» предложенной С. Fletcher и М. MieLlinen (таблица 2), опухоли очень низкого и низкого потенциала злокачественности среди ГИСО желудка были у 21 (46,66%) больного, среднего у 7 (15,55%) больных и высокого риска всего у 2 (4,44%) больных. Среди ГИСО двенадцатиперстной кишки и тонкой кишки преобладали опухоли со средним и высоким риском у 8 больных из 15-ти (таблица 3).

Распределение по степени злокачественности (Grade) с использованием системы, предложенной для сарком Федерацией французских национальных онкологических центров - FNCLCC (Guillou L., ct al., 1997) не выявило каких-либо закономерностей. 73% случаев (33/45) опухолей оказались в группе Grade 1, а 9 (20%) - в Grade 2 и только 3 опухоли в Grade 3 (рисунок 5).

Таблица 3.

Риск прогрессии ГИСО различной локализации

Желудок Двенадцатиперст- Тонкая

Риск (п=30) ная кишка кишка

(п=8) (п-7)

Очень низкий 4 0 0

Низкий 17 2 5

Средний 7 2 1

Высокий 2 4 1

Желудок

Двенадцатиперстная кишка

Локализация

Рисунок 5. Разделение по степени гистологической злокачественности.

Представлены иммуногистохимические особенности ГИСО в зависимости от степени выраженности маркеров СО 117, СБ 34, гладкомышечного актина (рисунок 6).

%

12

12

11

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

- + ++ Рисунок 6. Степень выраженности маркеров

7 71 7—71 7—71 7—71

10

В й Й

□ ГМА В Ссш

□ Сс1117

Экспрессия D0G1 наблюдалась у 45 (100%) больных со стро-мальньши опухолями желудочно-кишечного тракта. При этом у 38 (84,4 %) больных отмечена выраженная реакция (++-I-), У б (13,3 %) умеренно-выраженная реакция (++), в 1 случае - слабая реакция (+). Экспрессия CD117 наблюдалась у 43 (64,4%) больных со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта. При этом в 28,9% отмечена выраженная реакция (+++), в 31,1% - умеренно-выраженная реакция (++), в 4,4% - слабая (+). При определении эффективности маркеров CD117 в сравнении с DOG1 чувствительность составила 90%, а специфичность - 100%. Следует отметить, что оба маркера обладают высокой эффективностью при феиотипи-ровании ГИСО.

Экспрессия CD34 выявлена у 40 (88,9%) больных. При этом в 31,1 % отмечена выраженная реакция (+++), в 24,5% - умеренно-вы-раженпая реакция (++), в 33,3% - слабая (+). Экспрессия гладко-мышечного актина обнаружена в 73,3% наблюдениях. При этом в 22,2% отмечена выраженная реакция (+++), в 24,4% - умерепно-вы-ражениая реакция (++), в 26,7% - слабая (+).

Таким образом проведенный анализ показал что применение системы FNCLCC при градации ГИСО по степени злокачественности не соответствует, часто, биологическим особенностям роста опухоли и, поэтому, не может быть признано целесообразным для диагностики их прогноза.

Проведенный анализ показал, что опухоли очень низкого и низкого потенциала злокачественности среди ГИСО желудка были у 21 (46,66%) больного, среднего у 7 (15,55%) больных и высокого риска всего у 2 (4,44%) больных. Среди ГИСО двенадцатиперстной кишки и тонкой кишки преобладали опухоли со средним и высоким риском у 8 больных из 15-ти.

Учитывая выше сказанное, в гистологическом заключении необходимо указывать размер опухоли, локализацию, морфологический вид, митотический индекс (количество митозов в 50 полях зрения при большом увеличении). Учет потенциала злокачественности опухоли, позволяет выбрать оптимальную тактику хирургического лечения и крайне важен для проведения адьюватной и неоадыо-вантной таргетной терапии, что значительно повышает эффективность комплексного лечения больных ГИСО.

Хирургическое лечение

По материалам нашего исследования все больные 45 (100%) были оперированы. Размеры опухоли варьировали от 0,5 см до 30 см, составляя в среднем 5,49+5,08 см. Больных с опухолями свыше 10 см было 4 (8,88%). В зависимости от размера, локализации опухоли, наличия или отсутствия предоперационных и интраопера-ционных признаков злокачественности (местнораспространенная форма, инвазия в окружающие структуры) выполнялись различного объема хирургические вмешательства как оргапосохраняющие, так и стандартные вмешательства, использующиеся при лечении злокачественных опухолевых поражений. У большинства (62%) больных оперативные вмешательства были выполнены традиционным открытым доступом. В структуре проведенных оперативных вмешательств преобладали экономные резекции органов - 73,3%.

В пашей работе в структуре оргапосохраняющих вмешательств миниинвазивпые (лапароскопические, включая робот-ассисти-рованные) экономные атипичные резекции органа произведены у 17 (37,78%) больных (88,23% всех органосохрапяющих операций). Размеры опухоли варьировали от 2 см до 7 см, составляя в среднем 4,03±1,51 см. Тактическое решение в пользу миниинвазивной операции принималось только в тех случаях, когда размеры опухоли не превышали 7 см и отсутствовали признаки прорастания ГИСО за пределы капсулы. Операции производили лапароскопическим (11) или робот-ассистированным (6) методами.

В ситуациях, когда были признаки прорастаиия опухоли за пределы капсулы (5 больных), или происходило повреждение капсулы при мобилизации опухоли (2 больных) выполнили экстирпацию большого сальника. В остальных случаях большой сальник не удаляли. В структуре оперативных вмешательств преобладали операции на желудке (66,66%). Практически при всех случаях ГИСО локализованных в желудке (28 из 30 больных) выполнялись оргапосохраняющие операции, из них у 15 больных выполнены миниинвазивпые вмешательства. Резекции двенадцатиперстной и тонкой кишок произведены 13 (28,88%) больным. Панкреатодуоденалъные резекции (ПДР) с экстирпацией большого сальника при больших размерах ГИСО желудка и двенадцатиперстной кишки с прорастанием в поджелудочную железу, произведены 2 больным.

В ближайшем послеоперационном периоде осложнения возникли у 6 (13,33%) больных. Летальных исходов в послеоперационном периоде не было.

Ближайшие и отдаленные результаты лечения

Оценка отдаленных результатов лечения произведена у 32 (71,11%) больных в сроки от 3 до 60 месяцев после операции. Результаты лечения оценивались после проведения ряда методов исследования (УЗИ, ЭндоУЗИ, KT, MPT), как в амбулаторных усло-вииях, так и при госпитализации больных в Институт хирургии им. A.B. Вишневского. Представлены сроки наблюдения в зависимости от локализации опухоли (рисунок 7).

70

60

о о 50

.3

к

I 40

1

1 30

£

i 20

о

10

0

Сро*и наблюдения б зависимости от локализации

Желудок Кмшэ^иик

Локализация

о Median Q 2S%-7S% Т Мт-Маж

Рисунок 7. Сроки наблюдения при различной локализации ГИСО

Срок наблюдения пациентов с локализацией опухоли в желудке составил 15 [8; 36] месяцев, с локализацией в кишечнике 13 [И; 37] месяцев (указаны медиана и квартили).

При оценке отдаленных результатов установлено, что 28 (87,5±5,8%) больных живы. При этом максимальный период жизни после операции составил 60 месяцев у больного, перенесшего атипичную резекцию желудка.

Умерло 4 (12,5±5,8%) больных. От прогрессировапия заболевания умерло 2 (6,25±4,3%) больных в сроки 3 и 54 месяца после оперативного вмешательства.

В первом наблюдении умер больной 60 лет спустя 10 месяцев после атипичной резекции желудка, с дистальной резекцией поджелудочной железы, спленэктомией по поводу ГИСО желудка большого размера (около 20 см в диаметре).

Во втором наблюдении умер больной 62 года спустя 3 месяца после паллиативной гастропанкреагодуоденальной резекции с резек-

цией поперечной ободочной кишки, по поводу ГИСО двенадцатиперстной кишки (около 30 см в диаметре).

От сопутствующих заболеваний умерло 2 (6,25%) больных в сроки 9 и 13 месяцев после оперативного вмешательства.

По данным инструментальных методов исследования (КТ, МРТ), выполненных при госпитализации прогрессировать заболевания выявлено у 3 (6,67%) больных.

У больной 65 лет, перенесшей атипичную резекцию, по поводу локализованной формы ГИСО желудка, выявлено прогрессирование заболевания, проявившееся при КТ и МРТ брюшной полости, в виде множественного метастатического поражения печени, выявленного через 49 месяцев после оперативного вмешательства.

У больного 61 года, с метастатической формой ГИСО двенадцатиперстной кишки, перенесшего резекцию двенадцатиперстной кишки, через 54 месяца после оперативного вмешательства, выявлено прогрессирование заболевания, проявившееся в виде роста метастатического очага 8 сегмента печени.

В одном наблюдении у больной 39 лет, перенесшей резекцию дистальной части вертикальной ветви двенадцатиперстной кишки, выявлено прогрессирование заболевания, выявленного через 11 месяцев после оперативного вмешательства. У больной были выявлены множественные гиперваскулярпые образования брюшной полости, париетальной брюшины, печени, топкой кишки.

Выживаемость больных в разные сроки наблюдения отражена в таблице 4.

В первый год после операции умерло 3 больных (двое - от про-грессировапия заболевания, один - от сопутствующей патологии. Одногодичная летальность составила 9,37+5,2%.

Общая выживаемость больных в группе наблюдения представлена на рисунке 8.

Таблица 4.

Выживаемость больных с ГИСО

Сроки с момента проведения операции Количество больных

Живы Умерли Всего

менее 1 года 10 3 13

от 1 до 3 лет 9 1 10

от 3 лет и более 9 - 9

Итого 28 4 32

Общая выживаемость о Сотряс ••• Сег.зогес

1.0

0

1 09 5 08

I "

с

10.6 0.5

0 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Время жизни (мес.)

Рисунок 8. Общая выживаемость больных ГИСО

Общая выживаемость в зависимости аг размеров и Сотр!е:е + Сепмгей

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 _ Время *мзнк (мес.)

! 10 СМ > 10 см

Рисунок 9. Общая выживаемость при ГИСО различных размеров.

Общая выживаемость больных в группе наблюдения составила 87,5±5,8%.

Произведена оценка выживаемости больных с ГИСО, в зависимости от размеров опухоли до 10см и более 10 см (рисунок 9).

Общая выживаемость составила при ГИСО меньше 10 см -89,8%, больше 10 см - 50,0%.

При статистическом анализе отдаленных результатов хирургического лечения первичных больных с локализованными ГИСО в зависимости от размеров выявлено, что показатели выживаемости значительно лучше у больных с размерами опухоли до 10 см в максимальном измерении.

Произведена оценка выживаемости больных с ГИСО, в зависимости от локализации опухоли (рисунок 10).

Общая выживаемость при ГИСО локализованных в желудке составила 94%, при ГИСО двенадцатиперстной и тонкой кишки 89%.

СигшЛаЬуе Ргоройкт виг.тспд {Кар1ап-Ме1бг} с Сотр1е(е + Сепьс»е<1

О 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Врэмя ЖИЗНИ (МсС.)

— Жепудо*

- • • Ккшечник

Рисунок 10. Общая выживаемость больных ГИСО в зависимости от локализации опухоли.

Оценка общей без рецидивной выживаемости с Сотр!е!е Сепзогей

1.0

1 0.3 ||5 0.8

а. о

|| 0.7

з: в»

| I 0,6

Г-

0.4 0.3

! 1

: ,

тт

;

О 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 М _ Время жизни Емес.)

- Желудок ■ Кишзчниг.

Рисунок 11. Общая безрецидивная выживаемость больных в зависимости от локализации ГИСО.

Из-за малого количества наблюдений отличия не являются статистически значимыми (р>0,05).

Произведена оценка безрецидивной выживаемости в зависимости от локализации ГИСО (рисунок 11).

Общая безрецидивная выживаемость с ГИСО желудка составила 59%, с ГИСО двенадцатиперстной и тонкой кишки 38%. Из-за малого количества наблюдений отличия не являются статистически значимыми (р>0,05).

Произведена оценка выживаемости больных с ГИСО желудка, 12 перстной и тонкой кишки, в зависимости от потенциала злокачественности опухоли (таблица 5,6).

Большинство больных с стромальной опухолью желудка с размерами образования до 5 см имели низкую митотическую активность

Таблица 5.

Выживаемость больных с ГИСО желудка в зависимости от _ потенциала злокачественности опухоли_

Потенциал злокачественности Количество Сроки с момента операции Без рецидива Умерло Рецидив, прогрес-сиропа-ние

менее 1 года от 1 до 3 лет отЗ и более лет

Низкий и средний 21 9(1*) 7(1*) 5 19 2 С) 0

Высокий 2 1 0 1 0 1 1

Всего 23 10 7 6 19 3 1

*- смерть отсопутстнующей патологии.

Таблица 6.

Выживаемость больных с ГИСО двенадцатиперстной и тонкой кишки в зависимости от потенциала злокачественности опухоли

Потенциал злокачественности Количество Сроки с момента операции Без рецидива Умерло Рецидив, нро-грессси-рование

менее 1 года от 1 до 3 лет от 3 и более лет

Низкий и средний 6 1 3 2 6 0 0

Высокий 3 1 1 1 1 1 1

Всего 9 2 4 3 7 1 1

(до 5 митозов в 50 ПЗ). У больных с локализацией в двенадцатиперстной кишке и тонкой кишке высокая митотичсская активность (более 5 митозов в 50 ПЗ) имелась у 3 больных. Таким образом опухоли очень высокого риска при ГИСО желудка были у 2 (8,7%) больных, при ГИСО двенадцатиперстной кишки и тонкой кишки -у 3 больных (33,3%).

В группе больных с ГИСО высокого потенциала злокачественности (учитывался размер, морфологическое строение и величина митотического индекса клеток опухоли) выживаемость составила 40%, безрецидивная выживаемость - 20%.

При статистическом анализе отдаленных результатов хирургического лечения первичных больных с локализованными ГИСО в зависимости от размеров выявлено, что показатели выживаемости значительно лучше у больных с размерами опухоли до 10 см в максимальном измерении. Выживаемость больных с ГИСО размерами до 5 см составила 89,47% (умерло 2 больных от сопутствующих заболеваний. Выживаемость больных с ГИСО размерами свыше 10 см - 50% (умерло 2 больных от прогресси-ровапия заболевания).

ВЫВОДЫ

1. Чувствительность эндоскопического метода исследование составляет 0,61 (61%) случаев ГИСО всех размеров. Трансабдоми-пальпое ультразвуковое исследование информативно при ГИСО (размерами только свыше 3 см) чувствительность метода составила 0,82 (82%) случаев. В диагностике ГИСО наибольшей чувствительностью обладает компьютерная томография с контрастированием 0,92 (92%) и эндоскопическое ультразвуковое исследование 0,84 (84%).

2. Опухоли низкого и среднего потенциала злокачественности среди ГИСО желудка составляют 93,33%, среди ГИСО двенадцатиперстной кишки и топкой кишки - 66,66%. Частота ГИСО желудка с высоким потенциалом злокачественности по нашим данным достигает 6,67%, при локализации в двенадцатиперстной и тонкой кишке - 33,3%.

3. В лечении ГИСО выполнение органосохрапяющих операций, в том числе с применением миниинвазивных технологий, оправдано при небольших размерах ГИСО желудка, которые обладают, преимущественно, низким и средним потенциалом злокачественности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Алгоритм доопсрационной диагностики ГИСО должен включать пропедсние комплекса инструментальных методов исследования. Эндоскопическое исследование, траисабдомипальное УЗИ и КТ с контрастированием необходимо проводить всем больным с ГИСО, а в сложных случаях диагностики (при малых размерах опухолей с локализацией, преимущественно, в желудке и двенадцатиперстной кишке) целесообразно выполнение ЭндоУЗИ.

2. Учет потенциала злокачественности опухоли позволяет уточнить тактику хирургического лечения, определить показания к адьювантной таргетиой химиотерапии, что значительно повышает эффективность лечения больных ГИСО.

3. При хирургическом лечении больных с ГИСО желудка, целесообразно выполнение органосохраняющих (в том числе, миниип-вазивпых) оперативных вмешательств.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кригер А.Г., Старков Ю.Г., Кармазаповский Г.Г., Берславичус C.B., Горин Д.С., Солодкий A.B., Вегшева H.H., Курушкина H.A. // Диагностика и тактика хирургического лечения гастроинтести-нальной стромальной опухоли (Москва). // Хирургия. Журнал им. И.И. Пирогова. № 1.2014 г. (принята в печать).

2. Кригер А.Г., Берславичус C.B., Кочатков А.В, Солодкий A.B., Ветшева H.H., Курушкина H.A. // Псрвично-миожсствспиыс га-строинтестинальные стромальные опухоли двенадцатиперстной и тонкой кишок. (Москва) // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. № 2.2014 г. (принята в печать).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В АВТОРЕФЕРАТЕ

ГИСО - гастроиптестинальная стромальная опухоль

НДР - панкреатодуоденальная резекция

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

КТ - компьютерная томография

ЭндоУЗИ - эндоскопическое ультразвуковое исследование

ИЗ - поля зрения

МРТ - магнитно-резонансная томография

Подписано и печать:

19.11.2013

Заказ № 9169 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

о

20

4062854

2014062854