Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Гастроэзофагельная рефлюксная болезнь у детей
- Ученая степень
- доктора медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.09
Автореферат диссертации по медицине на тему Гастроэзофагельная рефлюксная болезнь у детей
Направахрукописи
ГОНЧАР Наталья Васильевна
ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНАЯ РЕФЛЮКСНАЯ БОЛЕЗНЬ У ДЕТЕЙ (КЛИНИКА И ТЕРАПИЯ)
14.00.09 - педиатрия; 14.00.47 - гастроэнтерология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Санкт-Петербург 2004
Работа выполнена на кафедре детских болезней ГОУВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова»
Научные консультанты: доктор медицинских наук профессор з.д.н. РФ
ШАБАЛОВ Николай Павлович
доктор медицинских наук профессор ГРИНЕВИЧ Владимир Борисович
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор
КОРНИЕНКО Елена Александровна
доктор медицинских наук профессор ТКАЧЕНКО Евгений Иванович
доктор медицинских наук профессор ЩЕРБАКОВ Петр Леонидович
Ведущая организация: ГОУДПО «Санкт-Петербургская медицинская
академия последипломного образования» МЗ РФ
Защита состоится 14 июня 2004 года в 10 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.087.03. при ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» МЗ РФ (194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии (194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, д. 16)
Автореферат разослан мая 2004 г.
Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук профессор
М.Л. ЧУХЛОВИНА
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования
Хронические заболевания желудочно-кишечного тракта остаются частой формой патологии у детей и подростков. С 1998 по 2002 гг. частота заболеваний системы пищеварения в детском возрасте возросла с 8000 до 12 000 на 100 000 детей (Запруднов A.M., 1998; Баранов А.А., Щербаков ПЛ., 2002). Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), одно из наиболее распространенных заболеваний органов пищеварения, значительно ухудшает качество жизни (КЖ) больных, приводит к инвалиди-зации, а при развитии некоторых осложнений является одной из причин смерти больных с гастроэнтерологической патологией (El-Serag H.B., Sonnerberg A., 1998; Аруин Л.И., Исаков В.А., 2000; Ивашкин В.Т., Трухманов А. С., 2002).
Истинная распространенность ГЭРБ, особенно в детском возрасте, мало изучена, что связано с многообразием клинических проявлений заболевания и трудностями достоверной диагностики (Калинин А.В., 1996; Степанов Э.А., 1998; Лычев В.Г., Чумакова ГА, 2000). Согласно современным данным, у 60% детей ГЭРБ диагностируется поздно (Степанов Э.А., 1998).
Актуальность данной работы обусловлена необходимостью изучения клинических и патогенетических особенностей ГЭРБ у детей и подростков, а также разработки доступных, информативных методов диагностики и оптимизации тактики лечения.
Несмотря на определенный прогресс в изучении механизмов, участвующих в развитии ГЭРБ, природа симптомов заболевания остается недостаточно ясной (Пасечников В.Д., 2003). Формируется точка зрения, согласно которой основной причиной симптомов ГЭРБ, в первую очередь, является повышение чувствительности рецепторов пищевода к воздействию кислотного стимула, и уже во вторую очередь - частота и длительность кислотной экспозиции (Fass R., Fennerty M.B., Vakil N., 2001; Рысс E.C., 2002).
В этой связи представляют большой интерес отдельные сведения о провоцирующей роли латентного инфицирования слизистой оболочки (СО) пищевода вирусами группы герпеса (ВГГ) в развитии клинических проявлений заболевания за счет снижения пороговой чувствительности пищевода к рефлюксату (Des Varannes В. S., Galmiche J.P., Scarpignato С, 1994).
Активно обсуждается вопрос о возможной роли Helicobacter pylori (HP) в развитии ГЭРБ. Имеются работы, свидетельствующие о протектив-ной роли HP в генезе ГЭРБ, о низком риске кардиальной и эзофагеальной аденокарцином при носительстве cagA+ штаммов HP [Chow W.H., Blaser M.J., Blot W.J., et al., 1998], об увеличении частоты эрозивного эзофагита
у больных язвенной болезнью после эрадикации HP [Sacca N., et al., 1996; Labenz J., et al., 1997]. В тоже время, в других исследованиях не было обнаружено увеличения частоты ГЭРБ после эрадикации HP [Tefera S., et al., 1999; Talley N.J., et al., 1998]. HP-ассоциированная гастродуоденальная патология формируется в детстве (Корниенко Е.А., 1999), атрофия СО желудка и снижение секреции соляной кислоты развиваются во взрослом возрасте, при этом частота ГЭРБ и ее осложнений с возрастом больных увеличивается (Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., 2002). Таким образом, роль HP в генезе ГЭРБ недостаточно определена.
Одной из наиболее важных проблем является терапевтическая тактика у пациентов с ГЭРБ. До настоящего времени не решен вопрос дифференциации медикаментозного лечения с позиций режимов "step-up" или "step-down" (Пиманов СИ., 2000; Рысс Е.С., 2002). На первый план выходит проблема противорецидивного и профилактического лечения больных ГЭРБ (Гриневич В.Б. и соавт., 2001; Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., 2002).
Цель исследования
Совершенствование диагностики, уточнение патогенеза и разработка тактики терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей и подростков школьного возраста.
Задачи исследования:
1. Охарактеризовать клинические варианты ГЭРБ у детей школьного возраста; оценить КЖ больных ГЭРБ старшего школьного возраста.
2. Изучить патогенетические особенности формирования ГЭРБ у детей с учетом сочетанных заболеваний органов пищеварения и сопутствующей патологии.
3. Выяснить влияние на патогенетические особенности ГЭРБ у детей и подростков школьного возраста НР-инфицированности антрального отдела желудка и персистирования ВГГ в СО дистального отдела пищевода.
4. Уточнить значимость эндоскопической, рентгенологической и гис-томорфологической диагностики ГЭРБ у детей и подростков школьного возраста.
5. Охарактеризовать диагностическую ценность современных методов исследования функционального состояния пищевода и желудка: внутри-пищеводной импедансометрии (ВПИМ) и внутрижелудочной импедансо-метрии (ВЖИМ), суточного мониторинга внутрипищеводной рН, внутри-пищеводного протеолиза при ГЭРБ у детей и подростков школьного возраста.
6. Разработать объективный показатель тяжести клинико-эндоскопиче-ских проявлений ГЭРБ. На основе изучения эффективности различных медикаментозных схем и дифференцированной оценки ранних исходов лечения выработать программу терапии ГЭРБ у детей и подростков
школьного возраста.
7. Оценить влияние пребиотической терапии на клиническое течение ГЭРБ и КЖ детей старшего школьного возраста.
Научная новизна исследования
У детей и подростков школьного возраста с хроническими заболеваниями органов пищеварения предложено выделение двух основных клинических форм ГЭРБ: 1) клинически манифестной (типичной) формы ГЭРБ, представленной следующими клинико-эндоскопическими вариантами — эндоскопически «негативной» (ЭН) ГЭРБ и эндоскопически «позитивной» (ЭП): а) с наличием рефлюкс-эзофагита (РЭ); б) с эндоскопическими признаками изолированных нарушений двигательной функции пищевода и кардиоэзофагеальной зоны (гастроэзофагеальный рефлюкс, недостаточность кардии, гастроэзофагеальный пролапс, аксиальная грыжа пищеводного отверстия диафрагмы); и 2) бессимптомной (атипичной) формы ГЭРБ, которой соответствуют ЭП эквиваленты в виде: а) рефлюкс-эзофагита; б) изолированных нарушений двигательной функции пищевода и кардиоэзофагеальной зоны.
Формирование ГЭРБ осуществляется под воздействием следующих патогенетических факторов: отягощенной наследственности; перинатальных поражений нервной системы; грубых нарушений качества вскармливания детей в раннем возрасте - искусственного вскармливания в первые месяцы жизни; сочетанных заболеваний органов пищеварения и сопутствующей патологии; факторов токсико-аллергического воздействия; нерационального стиля жизни; персистирования ВГГ в СО пищевода; инфицирования HP.
У детей школьного возраста инфицирование СО антрального отдела желудка HP достоверно чаще сочетается с ГЭРБ в виде РЭ, чем с ГЭРБ в виде изолированных двигательных нарушений пищевода и кардиоэзофа-геальной зоны. Установлена сопряженность аксиальной грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (АГПОД) с клинически манифестным РЭ; высокого и среднего гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) - с бессимптомным РЭ, что косвенно свидетельствует о взаимосвязи выраженных нарушений пищеводного клиренса и снижения чувствительности СО пищевода к воздействию рефлюксата.
Впервые доказана диагностическая значимость метода многозональной внутрипищеводной импедансометрии при ГЭРБ у детей и подростков школьного возраста. Метод позволяет определять агрессивность и высоту ГЭР, скорость пищеводного клиренса, объем рефлюксата. Модификации метода внутрипищеводной импедансометрии обладают возможностью диагностики АГПОД, недостаточности кардии (НК), гипотонической и гипертонической дискинезии пищевода.
Показано, что формирование РЭ у детей и подростков школьного воз-
раста происходит в условиях замедления вторичной пищеводной перистальтики и сочетанного воздействия на СО пищевода кислотности реф-люксата и его протеолитической активности. Последняя определяется активностью протеаз желудка и поджелудочной железы, при определяющей роли «кислых» (желудочных) протеаз в повреждении СО пищевода. Установлено, что ЭН форма ГЭРБ весьма часто сочетается с усилением перистальтической активности желудка, не способствующей, в то же время, ускорению его эвакуаторной функции.
Для детей и подростков школьного возраста разработан комплексный показатель тяжести клинико-эндоскопических проявлений (КПкэ) ГЭРБ. Доказана возможность его использования для оценки эффективности проводимой терапии. Установлено преимущество принципа постепенного снижения интенсивности антисекреторного воздействия («step-down») в терапии больных ГЭРБ школьного возраста. Показано, что использование стандартных схем эрадикации HP при эрозивно-язвенных изменениях га-стродуоденальной СО у больных ГЭРБ способствует улучшению исходов лечения у детей школьного возраста. Разработан алгоритм диагностики и лечения ГЭРБ у детей и подростков школьного возраста.
Получены данные о продолжительном положительном влиянии препаратов пребиотического действия, используемых в качестве дополнения к основной программе лечения ГЭРБ, на клиническое течение заболевания и КЖ детей старшего школьного возраста.
Теоретическое и практическое значение работы
Полученные в процессе настоящего исследования результаты доказывают гетерогенность природы ГЭРБ у детей и подростков школьного возраста и влияние данной патологии на снижение КЖ пациентов. Установлено значение инфекционных факторов - HP-инфицирования СО ан-трального отдела желудка и персистирования ВГГ в эпителии СО дис-тального отдела пищевода в манифестации РЭ. Клиническая манифестация ГЭРБ обусловлена нарушением вторичной перистальтики пищевода, снижением резистентности СО к повреждающему действию кислотно-протеолитической агрессивности рефлюксата и повышением чувствительности пищевода к кислотным стимулам.
Дифференцированное применение традиционных и новых методов диагностики моторно-эвакуаторных нарушений пищевода и кардиоэзофаге-альной зоны: внутрипищеводной импедансометрии, суточного мониторинга рН в пищеводе, - помогает верифицировать различные клинико-эндоскопические варианты ГЭРБ.
Комплексная оценка тяжести клинико-эндоскопических проявлений у больных ГЭРБ с помощью показателя КПкэ позволяет более объективно оценивать эффективность проводимой терапии и подбирать такие подходы к лечению, которые способствуют достижению клинико-
эндоскопической ремиссии и обеспечивают профилактику обострений заболевания.
Теоретические результаты работы и апробированные методы диагностики и лечения больных ГЭРБ нашли применение в учебном процессе на кафедре детских болезней и кафедре гастроэнтерологии ВМедА им. СМ. Кирова, кафедре педиатрии с курсом детских инфекций СПбГМА им. И.И. Мечникова. Материалы диссертации и разработанные методики внедрены в практику работы ряда лечебных учреждений Санкт-Петербурга.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. В патогенезе клинически манифестного РЭ у детей и подростков школьного возраста имеет значение афессивное воздействие рефлюксата на СО пищевода, обусловленное его высокой кислотностью и протеоли-тической активностью, создаваемой протеазами желудка и поджелудочной железы. Бессимптомный РЭ формируется в результате выраженных нарушений. пищеводного клиренса (замедления вторичной перистальтики). несостоятельности замыкательного механизма кардии при нормальной или умеренно пониженной секреторной активности железистого аппарата желудка, и, очевидно, на фоне снижения чувствительности СО пищевода к воздействию рефлюксата. В генезе ЭН формы ГЭРБ имеет значение усиление непропульсивной перистальтической активности желудка.
2. У больных РЭ достоверно чаще выявляется HP-инфицирование СО антрального отдела желудка, чем у больных с ЭП вариантом ГЭРБ в виде изолированных двигательных нарушений пищевода и кардиоэзофагеаль-ной зоны. У больных с клинически манифестным РЭ в 2.3 раза чаще. чем у больных бессимптомным РЭ. и 3.9 раза чаще. чем у больных ЭН ГЭРБ. имеет место HP-инфицирование СО антрального отдела желудка и перси-стирование ВГГ в СО дистального отдела пищевода. ЭН форма ГЭРБ у 62.5% больных сочетается с персистенцией ВГГ в СО пищевода при отсутствии HP-инфицирования СО желудка.
3. Предпочтительным принципом терапии ГЭРБ у детей и подростков школьного возраста является принцип постепенного снижения интенсивности медикаментозного воздействия ("step-down"): с использованием антисекреторных препаратов на старте лечения и дальнейшим переходом на невсасывающиеся антациды. Алгоритм назначения различной по интенсивности медикаментозной терапии ГЭРБ предусматривает определение степени тяжести клинико-эндоскопических проявлений заболевания и его фазы (обострение. субремиссия. ремиссия). Сочетание антисекреторных препаратов с прокинетиками второго поколения без учета показаний к их назначению существенно не влияет на результаты лечения больных ГЭРБ. При эрозивно-язвенных поражениях гастродуоденальной СО у больных ГЭРБ проведение НР-эрадикации является необходимым условием достижения эффективности лечения. Применение пребиотиков в каче-
стве дополнения к основной программе терапии больных ГЭРБ способствует поддержанию ремиссии заболевания и повышению КЖ пациентов.
Личный вклад автора в проведенное исследование
Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составлена программа исследования, разработана индивидуальная карта обследования пациентов, проведено клиническое обследование (опрос больных, выкопировка анамнестических данных из первичной медицинской документации, фи-зикальное исследование) и исследование КЖ пациентов (доля личного участия - 100%), исследование функционального состояния пищевода и желудка (доля личного участия - 80%), выявление инфекционных факторов риска реализации ГЭРБ (доля личного участия - 50%), лечение больных (доля личного участия - 80%), наблюдение их в катамнезе (доля личного участия - 100%). Составление программы математико-статистической обработки полученного материала и сама обработка проведены с участием автора (доля личного участия - 80%). Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично.
Апробация работы
Основные положения диссертации заслушаны, обсуждены и одобрены на заседаниях: 3-го Российского научного форума «Санкт-Петербург -Гастро-2001»; научной конференции профессорско-преподавательского состава СПбГМА им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, 2001 г.; IX симпозиума «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей», Санкт- Петербург, 2002 г.; научно-практической конференции, посвященной 25-летнему Юбилею ДГБ №1, Санкт Петербург, 2002 г.; 4-го Российского научного форума с международным участием «Санкт-Петербург -Гастро-2002»; X Юбилейного конгресса детских гастроэнтерологов России «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей», Москва, 2003 г.; VI Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 300-летию Санкт-Петербурга и 205-летию ВМедА «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении», Санкт-Петербург, 2003 г.; 5-го Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро-2003»; конференции «Фармакотерапия в педиатрии», Москва, 2003; Санкт-Петербургской медицинской Ассамблеи «Врач-провизор-пациент», 2003 г.; IX Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 2004 г.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в практику клиники детских болезней им. М.С. Маслова ВМедА; Детской городской больницы (ДГБ) № 1; ДГБ №3; ДГБ №15 и поликлиники при ДГБ №1 г. Санкт-Петербурга.
Результаты исследования применяются в учебном процессе при подготовке слушателей и врачей на кафедре детских болезней и кафедре гастроэнтерологии ВМедА им. С.М.Кирова, на кафедре педиатрии с курсом детских инфекций СПбГМА им. И.И. Мечникова.
Изданы методические рекомендации для врачей: «Импедансометрия в детской гастроэнтерологии», 2001 г.; «Импедансометрический метод диагностики гастроэзофагеального рефлюкса», 2001 г.; «Импедансометриче-ская диагностика моторных нарушений пищевода», 2004 г.; пособие для врачей «Импедансометрический метод исследования эвакуаторной функции желудка», 2002 г.
Получены Патенты РФ на изобретения: «Способ диагностики ГЭР» (А.С. № 2191537 от 15.04.2002); «Способ диагностики аксиальной грыжи пищеводного отверстия диафрагмы» (А.С. № 2225160 от 10.03.2004); подана заявка на изобретение: «Способ диагностики моторной функции пищевода» (Заявка №2003105395 от 25.02.2003).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 582 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 106 рисунками и 147 таблицами. Библиография включает 505 источников, из них 195 - на иностранных языках.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Для выполнения поставленных в работе задач было обследовано 444 пациента в возрасте от 3 до 18 лет (223 мальчика и 221 девочка). Выборку больных, вошедших в исследование, формировали в течение многолетнего (с 1997 по 2003 гг.) наблюдения. В качестве базовых были использованы четыре стационара Санкт-Петербурга: клиника детских болезней им. М.С. Маслова ВМедА; соматическое, аллергологическое, гематологическое и отделение ургентной хирургии ДГБ №1, отделения гастроэнтерологии ДГБ №3, соматическое отделение ДГБ №15 и поликлиника при ДГБ № 1.
Способ организации репрезентативной выборки больных ГЭРБ строили по принципу «случай-контроль», при котором обследуемых субъектов отбирали по мере их поступления на стационарное лечение. В целях формирования клинически однородных групп отбор пациентов для исследования проводили на основании строгих диагностических критериев. При этом учитывали принятые международные клинико-эндоскопические критерии диагноза ГЭРБ, что позволило проводить отбор пациентов в разных стационарах. В группу сравнения вошли пациенты с отсутствием ГЭРБ.
Больные ГЭРБ образовали три группы: группа 1 - пациенты с наличием только эндоскопических признаков ГЭРБ и отсутствием типичных («пи-
щеводных») клинических симптомов заболевания (п=66); группа 2 - больные с типичными клинико-эндоскопическими признаками ГЭРБ (п=221); группа 3 - больные с наличием типичных клинических симптомов ГЭРБ и отсутствием ее эндоскопических признаков (п=103). Пациенты с отсутствием клинических симптомов и эндоскопических признаков ГЭРБ, но с проявлениями другой хронической патологии органов пищеварения составили группу 4 или группу сравнения (п=54).
Во всех группах пациенты старшего школьного возраста представляли абсолютное большинство: в группе I их было 80,3%, в группе 2 - 76,0%, в группе 3 - 80,6%, в группе 4 - 77,8% (р>0,05). Пациенты дошкольного возраста представляли наименьшее число наблюдаемых: в группе 1 их было 3,0%, в группе 2 - 2,7%, в группе 3 - 1,0%, в группе 4 - 5,6% (р>0,05). Доля пациентов младшего школьного возраста в группе 1 составила 16,7%, в группе 2 - 21,3%, в группе 3 - 18,5%, в группе 4 - 16,7% (р>0,05). Соотношение мальчиков и девочек среди больных ГЭРБ (49% и 51%) и пациентов группы сравнения (55,6% и 44,4%) было примерно одинаковым (р>0,05).
Изучали интенсивность и характер болевого абдоминального и диспепсического синдромов, изменений общего самочувствия (всего 2.6 признаков), которые оценивали по четырех бальной системе (от нуля до трех). Анализ анамнестических данных проводили на основании изучения записей в картах историй развития детей и дополнительных сведений, полученных при беседах с родителями и родственниками пациентов. Было проведено объективное исследование пациентов с оценкой результатов-антропометрии, типов конституции, исходного вегетативного тонуса по клиническим таблицам Н.А.Белоконь и соавт., выявлением стигм НДСТ и признаков заболеваний органов пищеварения.
Исследование КЖ было выполнено у 45 (10,14%) пациентов старше 11 лет с помощью опросника SF-36 (совместно с к.м.н. Ганчо В.Ю.). В качестве контроля использовали данные исследования параметров КЖ у 118 здоровых подростков 12 -1 8 лет (61 мальчиков и 57 девочек). Оценивали-8 шкал: PF - физическое функционирование, RP - ролевое физическое функционирование, ВР - боль, GH - общее здоровье, УГ - жизнеспособность, SF - социальное функционирование, RE - ролевое эмоциональное функционирование, МЫ - психическое здоровье. Значение каждой шкалы выражали в нормированных единицах (баллах) от 0 до 100. Наибольшее количество баллов соответствовало более высокому КЖ. Для каждой группы вычисляли средние значения шкал и представляли графически в виде профиля КЖ.
Всем пациентам проводили копрологическое исследование по И.А Алексееву-Беркману; биохимическое исследование крови с определением уровня общего белка, белковых фракций, холестерина, билирубина, амилазы, щелочной фосфатазы, трансаминаз (АлАТ и АсАТ), глюкозы, кальция, фосфора, железо-комплекса, С-реактивного белка, сиаловых кислот;
ультразвуковое исследование органов брюшной полости с детальной оценкой функциональных и структурных изменений органов панкреатоге-патобилиарной системы.
Рентгеноконтрастное исследование пищевода и желудка с сульфатом бария было выполнено 179 (40,3%) пациентам.
Фиброэзофагогастродуоденоскопия (ФЭГДС) была выполнена всем больным (совместно с эндоскопистами высшей категории Шац И.А., Семеновым B.C., Мамонтовой Л.А). Количественно оценивали выраженность эндоскопических изменений СО верхнего отдела пищеварительного тракта - по четырех балльной системе (от нуля до трех), из них 9 признаков, воспалительных изменений СО и нарушений двигательной функции пищевода и кардиоэзофагеальной зоны. В качестве основного метода диагностики инфицирования СО желудка HP у 211 (47,5%) пациентов использовали уреазный ХЕЛПИЛ-тест Корниенко Е.А. и соавт. Метод аммиачного дыхательного уреазного теста (ХЕЛИК - тест) Корниенко Е.А. и Милейко В.Е. применяли у 47 (10,6%) пациентов. Гистологическое исследование биоптата СО антрального отдела желудка с целью диагностики HP было проведено у 29 (6,5%) пациентов.
С целью обнаружения и уточнения характера морфологических изменений СО пищевода 106 (23,9%) пациентам была выполнена прицельная биопсия СО отдела пищевода с забором не менее 2 биоптатов на 2 см выше пищеводно-желудочного перехода. Патоморфологическое исследование биоптатов выполняли в патологоанатомических отделениях ВМедА, ДГБ №2 и ДГБ № 1; учитывали и оценивали признаки дистрофии (1 балл), воспаления (2 балла), метаплазии эпителия (3 балла) и гипер пластические изменения СО пищевода (4 балла).
С целью идентификации ВГГ у 78 (17,6%) пациентов было проведено: цитологическое исследование мазков-отпечатков биоптатов СО пищевода (совместно с врачом Байбуриной Н.А.); иммуноцитохимическое исследование (ИЦХ) мазков-отпечатков и гистологических срезов биоптатов с моноклональными антителами к вирусам простого герпеса (ВПГ) I и II типов, цитомегаловирусу (ЦМВ) и вирусу папилломы человека (в лаборатории патоморфологии НИИДИ совместно с д.м.н. проф. Насыровым Р.А. и к.м.н. Думовой Н.Б.); исследование биоптатов методом ПЦР на ДНК вирусов ВПГ 1-Й типов и ЦМВ у 23 (5,2%) пациентов (в экспертной лаборатории №1 МЗ РФ Городского вирусологического центра совместно с врачом Семеновым А.В.); серологическое исследование крови в реакции связывания комплемента с определением антител класса IgG подклассов IgGM к ВПГ I-II типа и ЦМВ у 28 (6,3%) пациентов (в лаборатории этиологических методов диагностики НИИДИ совместно с д.м.н. проф. Аксеновым О.А.).
Импедансометрические исследования проводили с помощью реогаст-рографа РГГ9-01, компьютера типа IBM PC, компьютерных медицинских
систем «Dr. Gastrit» и «Гастролог-М». Многозональная ВПИМ с целью диагностики ГЭР была проведена у 99 (22,3%) пациентов. Анализ импе-дансометрической информации осуществляли по графикам функциональной двигательной активности пищевода (совместно с инженером Петля-ковым СИ.). Фактом наличия ГЭР считали снижение внутрипищеводного низкочастотного импеданса ниже 100 Ом, по формулам вычисляли показатели ГЭР: агрессивность рефлюкса (AR, %), скорость пищеводного клиренса (CL, %), высота патологического рефлюкса, определяемая как максимальный номер зоны исследования с AR >10%; средняя девиация внутрипищеводного пространства (AS, %); средний относительный объем ГЭР (AV, %) и др.
Диагностика АГПОД импедансометрическим способом была проведена у 90 пациентов (20,3%). АГПОД характеризовалась возрастанием удельного электрического сопротивления (УЭС) СО в процессе перемещения нижнего пищеводного сфинктера в проксимальном направлении относительно импедансного зонда. Выявление на серии графиков УЭС области со значением УЭС>3 Омхм позволяло определять подвижность (размеры) АГПОД.
Импедансометрическое исследование моторной функции пищевода (МФП) по эзофаготоноимпедансограммам было выполнено у 37 (8,3%) наблюдаемых пациентов. Диагностировали тяжесть гипер- и гипотонической дискинезии пищевода, степень НК.
Оценка состояния кислотообразующей функции желудка методом ВЖИМ была проведена у 158 (35,6%) пациентов; исследование моторно-двигательной функции желудка - у 152 (34,2%); анализ морфологических изменений СО желудка - у 96 (21,6%); импедансный рельеф желудка - у 92 (20,7%). Оценка эвакуаторной функции желудка по оригинальной методике ВЖИМ была выполнена у 45 (10,14%) пациентов.
24-часовое мониторирование внутрипищеводной рН было выполнено у 46 (10,4%) пациентов (совместно с к.м.н. Можейко А.Г.). Применяли компьютерный комплекс «Гастроскан-24». При расшифровке показаний рН в пищеводе оценивали стандартные параметры ГЭР. 24 - часовое монито-рирование внутрижелудочной рН было проведено у 53 (11,9%) пациентов.
Исследование 24-часовой внутрипищеводной и внутрижелудочной протеолитической активности (ПА) на основе многозональной «белковой цепочки» Горшкова В.А. и «дополнительного переваривания» извлеченного из пищевода субстрата (в мг/сут) в кислотном и щелочном буферах в последующие 24 часа было проведено у 32 (7,2%) пациентов с ГЭРБ.
В динамике через 1 месяц у больных ГЭРБ проводили изучение эффективности различных схем терапии: 1) назначаемой по принципу постепенного повышения интенсивности медикаментозного воздействия ("step up") - невсасывающиеся антациды в течение 3 нед. - группа А (п=10); сочетание антацидов с современными прокинетиками в течение 3 нед. - группа
В (п=18); и 2) назначаемой по принципу постепенного снижения интенсивности медикаментозного воздействия ("step down") - с использованием на старте лечения антисекреторных препаратов (блокаторов протонной помпы или Н2- гистаминоблокаторов), включенных в семидневные курсы эрадикации HP, с последующим переходом на прием несистемных анта-цидов в течение 2 нед. - группа С (п=23); сочетание антисекреторных препаратов, входивших в семидневные курсы эрадикации HP, с современными прокинетиками и последующим приемом несистемных антацидов в течение 2 нед. - группа D (п=11). Эрадикацию HP больным ГЭРБ проводили при HP-ассоциированной форме эрозивно-язвенных поражений СО желудка и двенадцатиперстной кишки.
Эффективность медикаментозного лечения больных ГЭРБ оценивали по следующим критериям: 1) динамике комплексного показателя клини-ко-эндоскопических проявлений заболевания (А77), определяемого суммой баллов 36 оцениваемых признаков, - у 47 больных; 2) редукции значений комплексного показателя тяжести клинико-эндоскопических проявлений. ГЭРБ (А77кэ), вычисляемого суммированием интегральных коэффициентов значимости 48 исследуемых признаков, представляющих собой произведения коэффициентов чувствительности, специфичности, рассчитанных по четырехпольным таблицам, и коэффициентов встречаемости - у 62 больных; 3) величине лечебного эффекта на основе вычисления специальных показателей: САР (снижение абсолютного риска неблагоприятного исхода лечения), СОР (снижение относительного риска неблагоприятного исхода лечения), ЧБНЛ (число больных, которых нужно лечить в течение определенного времени, чтобы предотвратить один неблагоприятный исход) по данным оценки исходов- лечения на двух уровнях - «положительный эффект» и «недостаточный эффект» - у 62 больных.
Исследовали эффективность использования БАД пребиотического действия «Эубикор» в качестве дополнения к основной программе лечения больных ГЭРБ. Проводили сравнение результатов комплексного лечения с использованием «Эубикора» в течение 3 недель (п=24) и традиционной терапии больных ГЭРБ (п=11) по данным анализа динамики SF-36-параметров КЖ до начала лечения, через 3 и 6 месяцев после его завершения.
Все клинические и лабораторно-инструментальные и психологические показатели, зарегистрированные у наблюдаемых больных, были адаптированы для математической обработки и изучались с использованием простого (методы параметрической и непараметрической статистики) и многомерного статистического анализа (корреляционный, логистический регрессионный, дискриминантный) на персональной ЭВМ. В качестве практического инструмента для проведения вычислительных экспериментов применяли пакеты программ прикладного статистического анализа ("Sta-
изиса Юг Windows V. 5", '^айзиеа Юг Windows V. 6", "Мюгс^ой Ехе1 2000", "Stat Graphics" и др.).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
1. Анализ клинических проявлений и особенностей формирования -
ГЭРБ у детей и подростков|школьного возраста На основании результатов изучения особенностей клинической картины ГЭРБ и данных эзофагоскопии у детей и подростков школьного возраста с хронической патологией органов пищеварения были выделены, следующие сочетания клинических форм и эндоскопических вариантов заболевания (рис. 1): 1) клинически манифестная (типичная) форма ГЭРБ - 324 (83,1%), которую представляли пациенты с ЭП формой ГЭРБ - 221 (56,7%), из них: а) с РЭ было 164 (42,1%) и б) с признаками нарушений двигательной функции пищевода и кардиоэзофагеальной зоны - 57 (14,6%), и пациенты с ЭН формой ГЭРБ - 103 (26,4%); 2) бессимптомная (атипичная) форма ГЭРБ - 66 (16,9%), среди которых: а) с РЭ было 31 (7,9%) и б) с эндоскопическими признаками нарушений моторики пищевода и кардиоэзофагеальной зоны - 35 (9,0%).
Рис. 1. Клинико-эндоскопические варианты ГЭРБ у наблюдаемых пациентов.
Анализ характера диспепсического синдрома у пациентов группы 2 и группы 3 (с клинически манифестной ГЭРБ) не выявил достоверной разницы в частоте типичных («пищеводных») симптомов - дисфагии (9,1% и 9,4%), изжоги (62% и 64,6%), кислых и горьких отрыжек (51% и 59,4%). В
то же время при анализе болевого абдоминального синдрома у пациентов группы 2 и группы 3 обнаружено достоверное различие в частоте сильной боли (16,8% и 29,2%; р<0,05) с типичной для данного заболевания локализацией под мечевидным отростком (43,8% и 27,1%; р<0,01), в частности, ночного характера (12% и 5,2%; р<0,05). Выявлено достоверное различие в частоте жалоб на выраженное снижение аппетита у пациентов группы 2 и группы 3 (13,% и 22,9%; р<0,05).
Сравнение уровня КЖ наблюдаемых пациентов и здоровых детей позволило установить снижение всех показателей у больных ГЭРБ. У пациентов с бессимптомным РЭ выявлены более высокие показатели КЖ (по шкале ролевого эмоционального функционирования), чем у пациентов с клинически манифестной ГЭРБ. Обнаружено отчетливое негативное влияние ГЭРБ на КЖ подростков 15-17 лет, и, в большей степени, девушек.
По результатам исследования анамнеза больных показано, что длительность заболевания более 5 лет достоверно чаще (р<0,05) имели пациенты группы 2-е клинически и эндоскопически манифестной ГЭРБ (24%), чем пациенты группы 3-е ЭН ГЭРБ (13,6%), в том числе длительное амбулаторное лечение (25,3% и 14,6%; р<0,05). Выявлены достоверные различия в частоте: наследственной отягощенности по ЯБ (р<0,05) у пациентов группы 1 - с бессимптомной ГЭРБ (21,2%) и группы 2 (34,4%), по заболеваниям ЦНС (р<0,05) - у пациентов группы 2 (14%) и группы 3 (6,8%), по хронической панкреатогепатобилиарной патологии (р<0,05) - у пациентов группы 1 (12,1%) и группы 2 (24%); нарушений качества вскармливания на первом году жизни (р<0,05) - у пациентов группы 2 (52,5%) и группы 3 (38,8%); бронхиальной астмы (р<0,05) - у пациентов группы 2 (3,7%) и группы 3 (9,7%); нарушений в психо-эмоциональной сфере (р<0,05) - у пациентов группы 1 (26,8%), группы 2 (45,7%) и группы 3 (32%); атопического дерматита, обусловленного пищевой сенсибилизацией (р<0,01) - у пациентов группы 2 (23,5%) и группы 3 (37,9%); сахарного диабета I типа (р<0,05) - у пациентов группы 1 (1,5%), группы 2 (8,6%) и группы 3 (1%); железодефицитной анемии (р<0,001)- у пациентов группы 1 (43,9%), группы 2 (9,1%) и группы 3 (7,8%); очагов хронической инфекции (р<0,05) - у пациентов группы 2 (59,7%) и группы 3 (47,6%); рецидивирующей герпетической инфекции (р<0,05) - у пациентов группы 1 (1,5%), группы 2 (14,5%) и группы 3 (9,7%); аскаридоза (р<0,05) - у пациентов группы 2 (5,4%) и группы 3 (12,6%); кишечных инфекций (р<0,01) - у пациентов группы 2 (23,1%) и группы 3 (38,8%).
По данным объективного обследования больных ГЭРБ выявлена достоверная разница в частоте: дефицита массы тела (р<0,05) - у пациентов группы 1 (41,8%) и группы 2 (24,5%), а избыточного питания (р<0,05) - у пациентов группы 2 (53,8%) и группы 3 (37%); в частоте обнаружения признаков НДСТ, в частности, пролапса митрального клапана (р<0,05), - у пациентов группы 1 (25,8%) и группы 3 (11,7%); обложенности языка на-
летом (р<0,01) и «лакового» языка (р<0,05) - у пациентов группы 1 (65,6%; 8,2%) и группы 2 (83,7%; 1,9%); признаков вздутия живота (р<0,05) -у пациентов группы 1 (11,5%) и группы 2 (25%); болезненности под мечевидным отростком (р<0,01), в эпигастрии (р<0,001), а также в других зонах (в подреберьях, околопупочной, подвздошных областях; р<0,05) - у пациентов группы 1 (4,9%; 34,4%; 41%), группы 2 (35,6%; 69,7%; 49,5%) и группы 3 (20,8%; 72,9%; 63,5%); признаков увеличения печени (р<0,001) и пузырных симптомов (р<0,01)- у пациентов группы 1 (1,6%; 21,3%) и группы 2 (20,2%; 38,9%).
Выделение совокупности значимых диагностических клинико-анамнестических признаков, определяющих наличие РЭ, получено с помощью дискриминантного анализа. Наиболее информативными диагностическими признаками РЭ установлены: боли под мечевидным отростком, боли в левом подреберье, метеоризм, длительность заболевания более 3-х - 5 лет с продолжительным амбулаторным лечением и повторными госпитализациями, отягощенная наследственность по ЯБ, холециститу, желчнокаменной болезни, болезненность под мечевидным отростком грудины, вздутие живота, наличие признаков
По данным лабораторного обследования выявлена достоверная разница в частоте: железодефицитной анемии (р<0,001) у пациентов с бессимптомной ГЭРБ - больных группы 1 (49,2%), у пациентов с клинически и эндоскопически манифестной ГЭРБ - больных группы 2 (8,7%), у пациентов с ЭН ГЭРБ - больных группы 3 (6,8%); нейтрофилеза (р<0,01) - у пациентов группы 1 (21,5%) и группы 2 (7,8%); гастрогенного копрологиче-ского синдрома (р<0,05) - у пациентов группы 2 (13,8%) и группы 3 (5,9%); бродильной диспепсии (р<0,05) - у пациентов группы 1 (0%), группы 2 (6,4%) и группы 3 (8,9%); кратковременной гиперамилаземии (р<0,05) - у пациентов группы 1 (3,1%) и группы 3 (10,8%); диспротеине-мим с повышением а| и аг - фракций глобулинов (р<0,05) - у пациентов группы 1 (18,5%), группы 2 (6,9%) и группы 3 (2,9%); лямблиоза (р<0,05) - у пациентов группы 1 (13,9%) и группы 2 (25,2%); аскаридоза (р<0,05) -у пациентов группы 2 (8,7%) и группы 3 (2,9%).
По результатам диагностики сочетанной патологии органов пищеварения установлена достоверная разница в частоте: дисфукциональных расстройств билиарного тракта (р<0,01) - у пациентов группы 1 (56,1%) и группы 2 (76%), СРК (р<0,05) - у пациентов группы 1 (3%), группы 2 (14,9%) и группы 3 (6,8%); постинфекционного колита (р<0,05) - у пациентов группы 1 (25,8%) и группы 2 (12,2%).
2. Рентгенологические, эндоскопические и гистоморфологические проявления ГЭРБ у детей и подростков школьного вораста
Выявлена достоверная разница в частоте: рентгенологической диагностики АГПОД (р<0,001) и ГЭР различной высоты (р<0,001) -у пациентов
группы 1 (19,4%; 94,4%), группы 2 (56%; 43,1%) и группы 3 (8%; 4%); РЭ (р<0,05) -у пациентов группы 1 (5,6%) и группы 2 (21,1%); дуоденогаст-рального рефлюкса (р<0,05) - у пациентов группы 2 (7,34%) и группы 3 (24,0%).
У пациентов с бессимптомной ГЭРБ (группа 1) и пациентов с клинически и эндоскопически манифестной ГЭРБ (группа 2) установлены достоверные различия в частоте: эндоскопических признаков гиперемии умеренной степени выраженности (30,3%; 48%; р<0,01) и отека СО пищевода (24,2%; 40,7%; р<0,05), утолщения складок кардии (16,7%; 33%; р<0,01), а также НК 3-й степени (12,1%; 27,6%; р<0,01) и низкого ГЭР (3%; 13,6%; р<0,01).
У пациентов с различными формами ГЭРБ отмечены особенности эндоскопических изменений желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК). Достоверные различия выявлены в частоте: изменений состава и увеличения количества содержимого желудка натощак (р<0,001) - у пациентов группы 2 (72,8%) и группы 3 (52,4%); замедления перистальтики желудка (р<0,01) - у пациентов группы 1 (30,3%), группы 2 (10%), группы 3 (27,2%) и ее ускорения (р<0,05) - у пациентов группы 2 (5%) и группы 3 (1%); выраженной гиперемии СО фундального отдела (р<0,05) - у пациентов группы 2 (15,4%) и группы 3 (7,8%); выраженного отека СО антраль-ного отдела (р<0,05) - у пациентов группы 1 (0%), группы 2 (6,8%) и группы 3 (7,8%); «зернистого» рельефа СО желудка (р<0,05) и ДПК (р<0,05) - у пациентов группы 1 (1,5%; 3%), группы 2 (13,1%; 9,5%) и группы 3 (9,7%; 1,9%); дуоденогастрального рефлюкса 2-й степени (р<0,05) - у пациентов группы 2 (13,6%) и группы 3 (23,3%); умеренной гиперемии СО луковицы ДПК (р<0,05) - у пациентов группы 1 (66,7%), группы 2 (51,6%) и группы 3 (49,5%); выраженного отека СО луковицы ДПК (р<0,05) - у пациентов группы 1 (3%) и группы 2 (11,3%); эрозий (р<0,01) и язв СО луковицы ДПК (р<0,05) - у пациентов группы 2 (6,3%; 5%) и группы 3 (1%; 1%); признаков нарушения пассажа желчи (р<0,05) -у пациентов группы 1 (1,5%), группы 2 (10%) и группы 3 (2,9%).
Установлено достоверное различие в частоте ИР-ассоциированной га-стродуоденальной патологии (таблица 1): у пациентов с бессимптомным РЭ (81,8%), с клинически манифестным РЭ (79,5%), с ЭН ГЭРБ (70,3%) и у пациентов с бессимптомными (30%) и с клинически манифестными нарушениями моторики пищевода (43,2%), выявляемыми по данным эзофагоскопии.
Кроме того, обнаружено достоверное различие (р<0,01) в частоте НР-инфицирования у пациентов с поверхностным РЭ (81,3%), с эрозивным РЭ (75,7%), с ЭН ГЭРБ (70,3%) и у пациентов с эндоскопическими признаками нарушений двигательной функции пищевода и кардиоэзофаге-альной зоны (40,4%).
Таблица 1
Частота HP-инфицирования при различных клинико-эндоскопических вариантах ГЭРБ у детей школьного возраста по данным ХЕЛПИЛ-теста
Данные ХЕЛПИЛ теста Бессимптомная форма ГЭРБ Клинически манифестная форма ГЭРБ
Двигательные нарушения пишевода РЭ Двигательные нарушения пищевода РЭ ЭН ГЭРБ
НР- 7 (70%) 2":А" 4 (18,2%) 21 (56,8%) 2";4"* 26 (20,5%) 19 (29,7%)
НР+ 3 (30%) 18 (81,8%) 1 16 (43,2%) 101 (79,5%) 45 (703%) Г;5—
Примечания: 1) * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001;
2) цифрами указаны подгруппы, с которыми установлены значимые различия.
Согласно результатам гистоморфологического исследования наличие признаков воспаления СО пищевода. (таблица 2) достоверно чаще имело место у больных ГЭРБ, то есть у пациентов группы 1, 2, 3 (46,3%), - особенно часто у больных группы 2 (46,6%), чем у пациентов группы сравнения (18,2%).
Таблица 2
Частота выявления признаков морфологических изменений СО пищевода у наблюдаемых больных по данным гистоморфологического исследования
Результаты гистоморфологического исследования СО Больные ГЭРБ Группа сравнения
Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4
Нет изменений 0 (0%) 4 (5,5%) 1 (6,7%) 6 (54,6%)
Признаки дистрофии 4 (57,1%) 33 (45,2%) 7 (46,7%) 3 (27,3%)
Признаки воспаления 3 (42,9%) 34 (6,6%)4" 7 (46,7%) 2(18,2%)
Желудочная метаплазия - 0 (0%) 2 (2,7%) 0 (0%) 0 (0%)
Примечания: 1) * - р<0,05;
2) цифрами указаны группы, с которыми установлены значимые различия.
В тоже время установлена одинаковая частота выявления признаков воспаления и дистрофии СО пищевода у пациентов группы 2-е клинически манифестной ЭП ГЭРБ (45,2%; 46,6%) и у пациентов группы 3-е ЭН ГЭРБ (46,7%; 46,7%). Патоморфологическое исследование биоптатов полипообразных утолщений СО пищевода у 17 больных с РЭ позволило диагностировать у 1 больного тубулярную аденому с умеренной степенью
дисплазии, у 2 - папилломы с выраженными признаками воспаления, у 6 -гиперпластические полипы с характерной фовеолярной гиперплазией и признаками воспаления, у 8 - воспалительные изменения СО.
По данным анализа характера морфологических изменений СО желудка, исследованных методом ВЖИМ у 96 пациентов, выявлены достоверные различия в частоте повышенных значений УЭС в фундальном отделе (р<0,05), свидетельствующих о хроническом воспалении с преобладанием инфильтрации, у пациентов группы 1 (66,7%) и пациентов группы сравнения (26,3%).
Основанием для проведения ИЦХ исследования по выявлению перси-стенции ВГГ в СО дистального отдела пищевода у наблюдаемых больных послужили: данные патоморфологического исследования, косвенно свидетельствующие о поражении эпителия пищевода ДНК-содержащими вирусами; достоверно высокая частота (р<0,05) хронической герпетической инфекции (herpes labialis) в анамнезе у пациентов группы 2 (14,48%) по сравнению с пациентами группы 1 (1,52%) и группы сравнения (5,56%); сведения литературы о возможности поражения пищевода ВГГ. Установлены достоверные различия в частоте обнаружения ВГГ в СО дистального отдела пищевода: ВПГ I-II типа (р<0,05) - у пациентов группы 3 (83,3%) и пациентов группы 1 (28,6%), группы 2 (56%), группы сравнения (11,1%); ЦМВ (р<0,05) - у пациентов группы 2 (39,1%) и пациентов группы сравнения (0%). Сочетанное персистирование ВПГ I-II типа и ЦМВ в СО дистального отдела пищевода (26,1%) так же, как и персистирование ВПЧ (60,0%), установлено только у пациентов группы 2. ПЦР на биоптатах СО пищевода и модифицированная РСК на ВПГ I-II типа и ЦМВ подтвердили результаты ИЦХ метода.
По данным изучения различных вариантов сочетаний персистирования ВГГ в СО пищевода и HP-инфицирования СО желудка у 66 наиболее полно обследованных пациентов обнаружена достоверная разница в частоте: изолированного HP-инфицирования (р<0,05) - у пациентов группы 1 (71,4%) и пациентов группы 2 (27,9%); изолированного персистирования ВГГ в СО пищевода (р<0,05) - у пациентов группы 1 (0%), группы 2 (11,6%), группы 3 (62,5%) и группы сравнения (0%); сочетания персисти-рования ВГГ в СО пищевода и HP-инфицирования СО желудка (р<0,05) - у пациентов группы 2 (48,8%), группы 3 (12,5%) и группы сравнения (12,5%). Частота различных вариантов сочетаний HP-инфицирования СО желудка и персистирования ВГГ в СО пищевода у больных с поверхностным и эрозивным РЭ, ЭН ГЭРБ и пациентов группы сравнения приведена в таблице 3.
В целом, сочетание указанных инфекционных факторов достоверно чаще (р<0,05) отмечали у больных ГЭРБ (41,4%), чем у пациентов группы сравнения (12,5%) и, наоборот, их отсутствие (8,6%) достоверно реже, чем у пациентов группы сравнения (50%).
Таблица 3
Частота различных вариантов сочетаний НР-инфицирования СО желудка и персистирования ВГГ в СО пищевода у больных с РЭ, ЭН ГЭРБ и пациентов группы сравнения
Варианты сочетаний НР инфицирования СО желудка и персистирования ВГГ в СО пищевода Больные ГЭРБ Группа сравнения
Поверхностный РЭ Эрозивный РЭ ЭН ГЭРБ
Отсутствие НР и ВГГ 1 (4%) 3 (13,0%) 0 (0%) 4 (50%)'"
НР при отсутствии ВГГ 9 (36%) 7 (30,4%) 2 (25%) 3 (37,5%)
ВГГ при отсутствии НР 1 (4%) 4 (17,4%) 5 (62,5%)1"'2* 0 (0%)
Сочетание НР и ВГГ 14 (56%)3" 9 (39,1%) 1 (12,5%) 1 (12,5%)
Примечания: 1) * - р<0,05; ** - р<0,01;
2) цифрами указаны подгруппы, с которыми установлены значимые различия.
Прогностическая значимость персистенции ВГГ в СО дистального отдела пищевода и НР-инфицирования СО антрального отдела желудка в плане развития РЭ была подтверждена методом дискриминантного анализа. В качестве информативных признаков, определяющих наличие РЭ, ЭН ГЭРБ и отсутствие ГЭРБ установлены: 1) персистирование ВПГ I—II типа в СО пищевода; 2) сочетание НР-инфицирования СО желудка и персистенции ВГГ в СО пищевода (ВПГ —I и/или ЦМВ); 3) выраженность морфологических изменений СО пищевода по данным гистоморфологического исследования (с оценкой выявленных изменений в баллах); 4) возраст пациентов. Суммарная точность диагностики ГЭРБ (РЭ и ЭН ГЭРБ) по правилам созданной дискриминантной модели составила 89,7%. При этом РЭ характеризовался наиболее высокими абсолютными значениями коэффициентов признаков, вошедших в модель.
3. Функциональное состояние пищевода и желудка у обследованных пациентов На основании анализа результатов исследования патологического ГЭР методом ВПИМ у 99 пациентов выявлены достоверные различия (р<0,05) объема ГЭР (ЛУ, %) у пациентов группы I (24,3±6,8) и пациентов группы 2 (13,9±1,2). Значение ВПИМ в диагностике патологического ГЭР подтверждено с помощью дискриминантного анализа. В качестве информативных диагностических признаков, позволяющих проводить разделение больных по группам, установлены: четыре клинических - изжога, боли под мечевидным отростком, признаки НДСТ, болезненность в эпигастрии; четыре эндоскопических - отек СО пищевода, эрозии СО пищевода, НК, высота
гастроэзофагеального пролапса (ГЭП) и три ВПИМ-признака - агрессивность ГЭР (AR>10%), высота патологического ГЭР, число зон исследования с нарушениями пищеводного клиренса (CL<10%). Точность диагностики по правилам созданной методом дискриминантного анализа модели для пациентов группы 1 составила 75,0%, группы 2 - 93,6%, группы 3 - 88,2%, для пациентов группы сравнения-91,7%.
Анализ результатов ВПИМ у 25 пациентов до начала лечения в стационаре и через 4 недели выявил значительное снижение большинства изучаемых показателей ГЭР (рис. 2).
Анализ результатов 24-часового внутрипищеводногорН-мониторинга у 45 пациентов не выявил достоверных различий средних значений показателей ГЭР и его частоты у пациентов изучаемых групп. Диагностическая ценность данного метода доказана с помощью дискриминантного анализа. Информативными диагностическими признаками признаны: 1) боли в животе; 2) боли под мечевидным отростком; 3) особенности течения заболевания («телефонный», «амбулаторный», «госпитальный» ГЭР); 4) НР-инфицирование СО желудка; 5) гиперемия СО пищевода; 6) НК; 7) число ГЭР (с рН<4) длительностью более 5 минут. Точность диагностики по правилам созданной дискриминатной модели для пациентов группы 1 составила 80%, группы 2 - 80%, группы 3 - 77,8%, для пациентов группы сравнения - 66,7%.
По данным исследования суточной внутрипищеводной ПА с помощью «белковой цепочки» Горшкова В.А. и «дополнительного переваривания» субстрата в кислотном и щелочном буферах в последующие 24 часа у 32 пациентов установлены достоверные различия (р<0,05) в частоте диагностики: кислого и сочетанного (кислого и щелочного) ГЭР в 5-ой (прокси-
мальной) зоне - у пациентов группы 2 (31,8%; 27,3%) и пациентов группы 3 (0%; 0%); слабовыраженного ГЭР и выраженного ГЭР в 3-ей (дисталь-ной) и 5-ой (проксимальной) зонах исследования пищевода - у пациентов группы 2 (31,8%; 18,2% и 31,8%; 18,2%) и пациентов группы 3 (0%; 0% и 0%; 0%). Результаты исследования исходной суточной внутрипищеводной ПА в 3-х зонах исследования у больных ЭП ГЭРБ и ЭН ГЭРБ приведены на рис. 3.
300 -
250
ЭП ГЭРБ ЭН ГЭРБ.
■ 3 зона СМ зона Е35 зона
Рис. 3. Интраэзофагеальная ПА у больных ЭП ГЭРБ и ЭН ГЭРБ.
АГПОД является одной из наиболее значимых причин нарушения ан-тирефлюксной барьерной функции гастроэзофагеального соединения и нижнего пищеводного сфинктера. Сопоставление результатов импедансо-метрической диагностики АГПОД с данными рентгеновского метода у 49 пациентов показало, что чувствительность диагностики АГПОД методом ВПИМ составила 80,5%. Методом ВПИМ АГПОД 1 ст. диагностирована у 30% больных, 2 ст. - у 62%, 3 ст. - у 8%, тогда как рентгенологическим методом - АГПОД 1 ст. диагностирована у 17%, 2 ст. - у 81%, 3 ст. - у 2% больных. С целью контроля эффективности терапии у 20 детей была проведена оценка динамики степени выраженности АГПОД до начала лечения в стационаре и через один месяц (рис. 4). После лечения число пациентов, имеющих импедансометрические признаки АГПОД, уменьшилось в 4,3 раза, что указывало на возможность частичной обратимости выраженных моторных нарушений кардиоэзофагеальной зоны у детей школьного возраста.
Анализ эзофаготоноимпедансограмм у 37 пациентов с ГЭРБ позволил определить наличие гипертонической дискинезии пищевода у 50% больных с клинически манифестной ГЭРБ и лишь у 27,3% больных с бессимптомной ГЭРБ. Гипотоническую дискинезию пищевода чаще выявляли
у больных с ЭП ГЭРБ (36,4%), чем у пациентов с ЭН ГЭРБ (25%). Выраженную НК и высокий ГЭР по графикам МФП чаще диагностировали у больных с ЭП ГЭРБ (90%), чем у пациентов с ЭН ГЭРБ (68,8%).
до лечения после лечения
Ннет ■АГПОД 1 ст. Ш АГПОД 2 ст. □ АГПОД 3 ст.
Рис. 4. Частота выявления АГПОД методом ВПИМ у больных ГЭРБ до и после лечения.
Таблица 4
Средние значения интрагастрапьной кислотности у больных ГЭРБ по данным ВЖИМ
Подгруппы больных Значения интрагастральной кислотности (ммоль/л экв. НС1)
ГЭРБ а ктральный отдел фундапьный отдел кардиапьный отдел
1.ЭН ГЭРБ 27,6±1,6 (п=50) 30,1±1,1 (п=63) 21,7± 1,5 (П=44)
2. ЭП ГЭРБ 26,6±1,9 (п=51) 34,3=4,4* (п=66) 28,1±2,1 * (п=50)
3. Бессимптомная ГЭРБ 23,3±2,9 (п=!5) 27,2±2,7 (п=19) 21,7±3,4 (п=15)
4. Манифестная ГЭРБ 27,8±1,5 (п=86) 33,1*1,1" (п=110) 25,7±1,7 (п=79)
Примечание: * - р1 - 2 < 0,05; р 3 - 4 < 0,05,
По данным исследования кислотообразующей функции желудка методом ВЖИМ у 158 пациентов (таблица 4) выявлены достоверные различия средних значений кислотности (ммоль/л экв. НС1) в фундальяом отделе -у больных с ЭП ГЭРБ (34,3±1,4) и больных с ЭН ГЭРБ (30,1 ±1,1); У боль-
ных с клинически манифестной ГЭРБ (33,1±1,0) и больных с бессимптомной ГЭРБ (27,2±2,3); в кардиальном отделе- у больных с ЭП ГЭРБ (28,1±2,1) и больных с ЭН ГЭРБ (21,7±1,5).
По результатам оценки уровня кислотности относительно нормальных значений в антральном отделе желудка установлены достоверные различия (р<0,05) в частоте нормальной кислотности у пациентов группы сравнения (29,6%) и у пациентов группы 3-е ЭН ГЭРБ (8,6%), при этом у последних относительное повышение кислотности («закисление» ан-трального отдела) выявляли в 74,3% случаев, а относительное понижение - в 17,1%.
Оценка гшпедансногорельефа желудка дает интегральное представление о функциональном состоянии желудка и взаимодействии различных его отделов. Вариант изменений импедансного рельефа желудка, соответствующий НР-ассоциированному ХГД, характеризующийся гиперацидно-стью, а также «закислением» антрального отдела, достоверно чаще (р<0,05) диагностировали у пациентов с клинически манифестной ГЭРБ -группы 2 (39,6%) и группы 3 (47,1%), чем у пациентов группы 1 (0%) и пациентов группы сравнения (14,3%).
По данным исследования 24-часовой внутрижелудочной ПА в двух зонах исследования выявлены достоверно более высокие ее значения у больных ЭП ГЭРБ, чем у больных ЭН ГЭРБ (рис. 5).
Рис. 5. Интрагастральная ПА у больных ЭП ГЭРБ и ЭН ГЭРБ.
При сопоставлении внутрижелудочной и внутрипищеводной ПА методом корреляционного анализа с расчетом коэффициентов Пирсона, установлено, что у больных с ЭП ГЭРБ в желудке (в зоне 1 и 2) ПА за счет кислых (желудочных) протеаз связана с ПА в дистальном отделе пищево-
да ( г, = 0,513, р<0,01; г2 =0,559, р<0,01), а у больных с ЭН ГЭРБ активность общей ПА в желудке в зоне 2 достоверно связана с ПА в средней зоне исследования пищевода (г = 0,815; р<0,05).
На основании анализа результатов исследования перистальтической активности желудка методом ВЖИМ у 152 пациентов выявлены достоверные различия средних значений показателя локальной перистальтики (ПЛП,%): в антральном отделе (р<0,05) - у пациентов группы 3 (43,7 ± 4,1) и пациентов группы сравнения (31,9 ± 3,5); в фундапьном отделе (р<0,05) -у больных ЭН ГЭРБ (46,5±4,4) и больных ЭП ГЭРБ (32,3±3,1).
По данным оценки активности перистальтики желудка относительно нормальных ее значений установлены достоверные различия в частоте гиперкинетических расстройств моторики: в антральном отделе (р<0,05) - у пациентов группы 1 (5,9%), группы 3 (26,8%) и группы сравнения (7,7%); в кардиальном отделе (р<0,05) - у пациентов группы 3 (40%) и группы сравнения (11,5%).
При этом анализ эвакуаторпой функции желудка у 45 наблюдаемых больных по данным ВЖИМ показал, что замедленное опорожнение желудка чаще имели пациенты группы 2 и группы 3, а ускоренное - пациенты группы сравнения (рисунок 6).
80 0%
группа 1 группа 2 группа 3 группа 4
Ш нормальная ■ ускоренная □ замедленная
Рис. 6. Результаты оценки эвакуаторной функции желудка у наблюдаемых больных.
4. Критерии тяжести клинико-эндоскопических проявлений ГЭРБ и совершенствование лечебной тактики
Система оценки клинико-эндоскопических проявлений ГЭРБ (26 клинических и 9 эндоскопических признаков) в баллах (от нуля до трех) была
апробирована для оценки эффективности различных медикаментозных схем терапии у 47 больных ГЭРБ. Из них невсасывающиеся антациды в течение 3 недель получали 5 детей (группа I); сочетание их с современными прокинетиками в течение 3 недель - 16 (группа II); антисекреторные препараты, включенные в стандартные семидневные схемы НР-эрадикации, с последующим приемом несистемных антацидов в течение 2 недель - 15 (группа III); сочетание антисекреторных препаратов, входивших в семидневные курсы НР-эрадикации, с современными прокинетиками и последующим приемом несистемных антацидов в течение 2 недель-11 (группа IV).
Сумма баллов выявляемых клинических и эндоскопических признаков ГЭРБ у каждого пациента являлась комплексным показателем (А77) тяжести заболевания. Эффективность использованных схем терапии ГЭРБ оценивали по динамике средних значений КП (таблица 5).
Таблица 5
Оценка эффективности терапии больных ГЭРБ по динамике значений комплексного показателя тяжести клинико-эндоскопических проявлений (КП), оцениваемого в баллах
Сравниваемые значения КП Группа 1 (п=5) Группа 11 (п=16) Группа 111 (п=15) Группа IV (п=11) Уровень значимости, р
КП до лечения 37,6±5 36,4±2,4 33,1±3,0 29,5±4,2 р > 0,05
КП после лечения 19,4±2,6 14,9*2,9 7,6±1,9 4,4*1,5 р 1.п -m.lv <0,05
Лечение антисекреторными препаратами больных группы III и группы IV достоверно более эффективно уменьшало тяжесть проявлений заболевания, чем лечение антацидами.
Использование 4-х балльной системы оценки признаков для вычисления критерия КП вызывает определенные затруднения, поскольку каждая градация любого признака нередко является самостоятельным симптомом. Это явилось основанием для продолжения исследований, направленных на поиск более точных критериев тяжести ГЭРБ и фазы заболевания.
На основе анализа особенностей клинических, эндоскопических проявлений заболевания, данных анамнеза больных ГЭРБ и пациентов группы сравнения в процессе многоэтапного исследования с использованием корреляционного анализа нами разработан интегральный коэффициент значимости (ИКЗ) для всех градаций каждого изучаемого признака. По новой
системе диагностическое значение любого признака определяли с учетом коэффициентов чувствительности, специфичности и встречаемости. ИКЗ каждого анализируемого признака представлял собой произведение коэффициентов чувствительности, специфичности и встречаемости. Коэффициенты чувствительности и специфичности всех признаков определяли по формулам на основе построения четырехпольных таблиц, в которые вводили данные о частоте того или иного признака у больных ГЭРБ и пациентов группы сравнения. Коэффициент встречаемости каждого изучаемого признака являлся показателем, характеризующим зависимость частоты выявления данного симптома от тяжести заболевания.
Для каждого пациента с ГЭРБ определяли комплексный показатель тяжести клинико-эндоскопических проявлений (КПкэ), который представлял собой сумму ИКЗ 48 признаков (35 клинических, 4 анамнестических и 9 эндоскопических). Вычисление КПкэ тяжести ГЭРБ оказалось достаточно трудоемким. Поэтому с целью упрощения вычислений данного показателя и прогнозирования тяжести ГЭРБ методом регрессионного анализа было построено линейное уравнение регрессии, в котором прогнозируемое значение параметра КПкэ зависело от факторов, каковыми являлись признаки, отобранные в модель методом автоматического поочередного включения наиболее значимых и поочередного исключения из модели наименее значимых в отношении тяжести ГЭРБ. Такой принцип позволял одновременно учитывать влияние всех градаций изучаемых симптомов и эндоскопических признаков ГЭРБ, влияющих на тяжесть заболевания. Построенная модель прогноза тяжести ГЭРБ была информативна и достоверна (р<0,0000):
¥=21,00 + 45,58 x1+ 108,38x2+52,64 х3 + 9,81 х4 + 9,05 х5 + + 42,86 х6+37,03 х7+ 14,48 х8+ +17,96 х9+ 8,03 х10
Степень влияния на параметр КПкэ (У ) отобранных факторов была различной: на 1 месте находился фактор Хг - «боль в эпигастрии» (24,51%), на 2 месте Хз - «боль под мечевидным отростком» (11,51%), на 3 месте х<> -«гиперемия СО пищевода» (9,51%), на 4 месте Хб- «средства купирования симптомов «верхней» диспепсии» (9,0%), на 5 месте - «болезненность в эпигастрии» (8,5%), на 6 месте Х5 - «изжога» (6,0%) и х1 - «боли в животе» (6,0%), на 7 месте Хю- «тонус кардии» (4,5%), на 8 (последнем) месте Х4 «связь абдоминальной боли с характером пищи» (3,0%) и - «болезненность под мечевидным отростком» (3,0%).
Принимая возможным, что в фазе ремиссии ГЭРБ при различных вариантах заболевания выраженность каждого признака, оцениваемого в баллах, могла колебаться в пределах 0 - 1 балл, а в фазе субремиссии - в пределах 0-2 балла, и, соответственно, в фазе обострения ГЭРБ - в пределах 0 - 3 балла, определены средние значения КПкэ, характеризующие фазу ремиссии (52,3 ± 16, 9), субремиссии (142,4 ± 14,4), обострения (256,9 ± 5,8);
р<0,001.
Сравнение расчетных значений КПкэ, характеризующих фазы ГЭРБ: ремиссия, субремиссия, обострение, и числовой характеристики рассеяния всех значений переменной КПкэ у наблюдаемых больных ГЭРБ, показало, что КПкэ в фазе обострения (256,9 ± 5,8) почти совпадал с медианой числового ряда значений КПкэ у больных ГЭРБ (Меё=264,6), а КПкэ в фазе субремиссии (142,4 ± 14,4) совпадал с вариантой КПкэ, отделяющей нижнюю квартиль числового ряда (LQ= 143,7). Опираясь на полученные данные, величины КПкэ, превышающие 150, были приняты в качестве критерия, характеризующего фазу обострения ГЭРБ; превышающие 50 - в качестве критерия, характеризующего фазу субремиссии; менее 50 - в качестве критерия, характеризующего фазу ремиссии. Величины КПкэ в диапазоне от 150 до 250 были приняты в качестве критерия, характеризующего обострение ГЭРБ 1 ст. тяжести; в диапазоне от 250 до 350 - в качестве критерия, характеризующего обострение ГЭРБ 2 ст. тяжести; более 350 - в качестве критерия, характеризующего обострение ГЭРБ 3 ст. тяжести.
Согласно разработанным на основании анализа показателя КПкэ критериям фазы ГЭРБ и степени тяжести обострения заболевания установлено, что 289 наблюдаемых пациентов (74,1%) находились в фазе обострения, а 101 (25,9%) - в фазе ремиссии и субремиссии.
Таблица 6
Сравнение результатов лечения больных ГЭРБ по возможности недостаточного эффекта
Группы вмешательства и группы сравнения СОР в группе вмешательства САР в группе вмешательства ЧБНЛ в группе сравнения
группа В и группа А 45% 0,18 5,6
группа С и группа А 77,5% « 0,31 за
группа О и группа А 55% * 0,22 4,6
группа С и группа В 59,1% * 0,13 7,7
группа О и группа В 18,2% 0,04 25
группа С и группа О 50% 0,09 11,1
Примечание: * - выраженный клинический эффект в группе вмешательства.
С использованием критерия КПкэ была проведена оценка результатов лечения у 62 больных ГЭРБ в фазе обострения, которые были разделены на группы соответственно программам медикаментозной терапии, проводимой по принципу «step up» (А и В) или «step down» (С и D). Значения КПкэ до начала лечения у пациентов группы А (257,68 ± 25,91), группы В (308,19 ± 15,35), группы С (286,43 ± 17,4) и группы D (317,22 ±31,1) соот-
ветствовали обострению ГЭРБ 2-ой ст. тяжести (р>0,05). Значения КПкг после лечения у пациентов группы А (141,23 ± 32,66), группы В (136,34± 19,48), группы С (102,26 ± 14,71) и группы D (148,14 ± 25,22) соответствовали фазе субремиссии ГЭРБ (р>0,05). Разница значений КПкэ до началг лечения и после него у пациентов всех групп была достоверной (р<0,01).
Для определения величины эффектов различных программ терапик оценивали исходы лечения у каждого больного ГЭРБ по критериям: «положительный эффект» и «недостаточный эффект». Положительным эффектом лечения считали переход пациентов из фазы обострения в фазу клини-ко-эндоскопической субремиссии. Частота неудачных результатов лечения (абсолютный риск) составила: у пациентов группы А - 0,4; группы В -0,22; группы С - 0,09; группы D - 0,18.
Наилучший эффект терапии ГЭРБ (таблица 6) был достигнут у больных в группах С и D, получивших лечение антисекреторными средствами, включенных в схемы НР-эрадикации, а наименьший - в группах А и В, получивших лечение антацидами, исходя из принципа постепенного повышения интенсивности медикаментозного воздействия («step-up»).
Прогноз результатов выбираемых программ терапии больных ГЭРБ нг базе оценки показателя КПкэ и критериев «положительный эффект» и «недостаточный эффект» может быть дан по логистической регрессионной модели:
Y= ехр (- 19,08 + 2,43 X, + 3,88 Х2 - 0,82 Х3 + 0,76 Х4- 0,33 Х5 + + 2,25 Х6 + 0,75 Х7-1,60 Х8 + +2,47 Х9 + 0,91 Х,0 + 0,64 Х„ + + 1,28 Х,2):[1 + ехр (- 19,08 + 2,43 X, + 3,88Х2 - 0,82 Х3 + + 0,76 Х4- 0,33 Х5 +2,25 Х6 + 0,75 Х7 - 1,60 Х8 + 2,47 Х9 +
где Y - вероятность отрицательного эффекта терапии (при Y>0,5); Х| - схемы лечения (odds ratio=l 1,4); Х2 - боль в эпигастрии (odds ratio=48,2); Х3 - связь боли с временем суток (odds ratio=0,4);
- связь боли с приемом пищи (odds ratio=2,l); Х5 - связь боли с физической и/или эмоциональной нагрузкой (odds ratio=0,7);
Хб- связь боли с характером пищи (odds ratio=9,5); Х7 - отрыжка (odds ratio=2,l); Xg- запах изо рта (odds ratio=0,2); Х9- состояние языка (odds ratio=l 1,9);
Х]0" болезненность под мечевидным отростком (odds ratio=2,5); Xu - гиперемия СО пищевода (odds ratio=l,9); Х|2- тонус кардии (odds ratio=3,6).
Модель прогноза ранних исходов лечения больных ГЭРБ имеет информационную способность 93,6% (р<0,05).
С целью коррекции микробиоценоза дополнительно к основной программе терапии использовали БАД пребиотического действия «Эубикор» в течение 3 недель у 24 больных ГЭРБ, из них 18-сРЭи 17-сЭН ГЭРБ.
Через 3 месяца после лечения выявлено более высокое КЖ у больных ГЭРБ, получивших «Эубикор» (рис. 7). Через 6 месяцев после лечения установлены: сохранение эффекта терапии у больных ГЭРБ, получивших пребиотик «Эубикор», и потеря полученного эффекта у больных, получивших традиционное лечение (рис. 8).
120
20------------------------------------------------
0 -1-1-1-1-1-1-1-
PF RP BP GH VT SF RE МН ♦ до лечения —*—ч/з 3 мес ■ •■ ч/з бмес
Рис. 7. Показатели КЖ больных ГЭРБ после использования БАД «Эубикор».
Таким образом, по данным исследования результатов лечения больных ГЭРБ в фазе обострения была доказана рациональность принципа постепенного снижения антисекреторного медикаментозного воздействия («step-down») и установлено, что проведение НР-эрадикации у больных ГЭРБ с эрозивно-язвенными изменениями гастродуоленальной СО является необходимым условием достижения эффективности терапии. Коррекция дисбиотических нарушений у больных ГЭРБ с помощью пребио-тиков, в частности БАД «Эубикор», курсом до трех недель способствует сохранению и поддержанию положительного влияния стандартной терапии на показатели КЖ пациентов и клиническое течение заболевания.
Полученные данные легли в основу разработанного алгоритма проти-ворецидивного и профилактического лечения больных ГЭРБ (рис. 9).
Рис. 8. Показатели КЖ больных ГЭРБ после традиционного лечения (на оси ординат-шкалы КЖ в нормированных единицах (баллах); на оси абсцисс - наименования шкал).
Рис. 9. Алгоритм базисной терапии ГЭРБ: эрадикация HP при ЯБ и эрозивном ХГД; ** - терапия пребиотиками.
*
выводы
1. Основные клинико-эндоскопические варианты ГЭРБ у детей и подростков школьного возраста с хроническими заболеваниями органов пищеварения подразделяются на: клинически манифестную форму (83,1%) - а) с наличием РЭ (42,1%); б) с эндоскопическими признаками изолированных нарушений двигательной функции пищевода и кардио-эзофагеальной зоны (14,6%); в) ЭН форму (26,4%) и бессимптомную форму (16,9%) - а) с наличием РЭ (7,9%) и б) с эндоскопическими признаками изолированных нарушений двигательной функции пищевода и кардио-эзофагеальной зоны (9,0%).
2. Диагностически значимой совокупностью клинических признаков эндоскопически позитивной ГЭРБ с РЭ у детей и подростков школьного возраста с хроническими заболеваниями органов пищеварения является наличие боли под мечевидным отростком (43,8%), болезненности в подложечной области (35,6%), боли в левом подреберье (23,1%), метеоризма (58,2%), а также признаков НДСТ (61,0%). При решении вопросов дифференциальной диагностики РЭ и ЭН формы ГЭРБ жалобы на изжогу (62 и 64,6%), отрыжку (76,4 и 79,2%), неприятный вкус во рту (51 и 59,4%) не имеют определяющего значения.
3. Клинически и эндоскопически манифестная форма ГЭРБ у детей школьного возраста с хроническими заболеваниями органов пищеварения формируется при условиях длительности заболевания более 5 лет, отягощенной наследственности, прежде всего по ЯБ, холециститу и желчнокаменной болезни, при наличии ЯБ ДПК (в 13,1%), ХГД (в 93,2%), диски-нетических расстройств желчевыводящей системы (в 76,0%), преимущественно гипомоторного типа (в 46,3%), СРК (в 14,9%), сопутствующей глистно-протозойной инвазии (в 36,2%) и, в том числе, аскаридоза (в 8,7%).
4. Клинически манифестная ГЭРБ с РЭ у детей и подростков школьного возраста обусловлена агрессивным воздействием кислотно-протеолитических факторов рефлюксата на СО пищевода. Воспалительные изменения СО пищевода при РЭ возникают при повышении кислотности желудочного содержимого (в 60,9%) и сочетанном влиянии протеаз желудка и поджелудочной железы (в 45,5%). Напротив, бессимптомная эндоскопически позитивная ГЭРБ с РЭ развивается преимущественно на фоне нормальной или умеренно пониженной секреторной активности железистого аппарата желудка и выраженных нарушений пищеводного клиренса (несостоятельность замыкательного механизма кардии в 48,5% в сочетании с НДСТ в 63,1%). В генезе ЭН формы ГЭРБ существенное значение имеет повышение непропульсивной перистальтической активности кардиального (в 40%) и антрального (в 26,8%) отделов желудка.
5. ГЭРБ с РЭ достоверно чаще сочетается с НР - инфицированием СО антрального отдела желудка (в 79,9%), чем ГЭРБ с изолированными
двигательными нарушениями пищевода и кардиоэзофагеапьной зоны (в 40,4%). Персистирование ВГГ в СО дистального отдела пищевода чаще сопутствует ЭН форме ГЭРБ (в 62,5%). Сочетание HP - инфицирования СО антрального отдела желудка и персистирования ВГГ в СО дистального отдела пищевода сопряжено (в 48,8%) с клинически манифестным РЭ.
6. Однотипность гистоморфологической картины СО пищевода -одинаковая частота выявления признаков воспаления (в 46,6%) и дистрофии эпителия (в 45,2%) у пациентов с клинически и эндоскопически манифестной формой ГЭРБ и пациентов с ЭН формой данного заболевания (46,7%; 46,7%) свидетельствует о недостаточной информативности эзофагоскопии в плане диагностики поверхностных воспалительных изменений СО пищевода у детей.
7. По результатам рентгенологического исследования установлена сопряженность ГЭР средней высоты (в 27,8%) и высокого (в 25%) с бессимптомным РЭ. Имеется более значимая связь АГПОД с клинически манифестным РЭ (в 56%), чем с бессимптомным РЭ (в 19,4%).
8. Многозональная ВПИМ по своей диагностической значимости сопоставима с 24-часовым мониторингом рН в пищеводе. Многозональная ВПИМ позволяет диагностировать патологический ГЭР, оценивать скорость пищеводного клиренса. Преимуществом импедансометрического метода является способность определения относительного объема реф-люксата. Модификации метода ВПИМ обладают возможностью диагностики подвижности (размеров) АГПОД, степени тяжести гипотонической и гипертонической дискинезии пищевода, недостаточности кардии.
9. Комплексный показатель степени тяжести клинико-эндоскопических проявлений у больных ГЭРБ (КПкэ) имеет диагностическую ценность и может быть использован при выборе программ терапии ГЭРБ в различные периоды заболевания, помогает контролировать эффективность лечения.
10. Терапия больных ГЭРБ по принципу постепенного снижения интенсивности антисекреторного воздействия («step-down», предусматривающего использование блокаторов желудочной секреции на старте лечения больных с последующим переходом на невсасывающиеся антациды), имеет преимущество по сравнению с принципом постепенного повышения антисекреторного медикаментозного воздействия («step-up») у детей и подростков школьного возраста. Проведение HP - эрадикации при эрозив-но-язвенных поражениях гастродуоденальной СО у больных ГЭРБ школьного возраста является обязательным условием достижения эффективности лечения.
11. КЖ у детей старшего школьного возраста с ГЭРБ достоверно снижено по сравнению со здоровыми детьми такого же возраста, более значительное снижение КЖ выявлено у пациентов с клинически манифестной формой ГЭРБ.
I РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ J БИБЛИОТЕКА
12. Использование пребиотиков (БАД пребиотического действия «Эубикор») в качестве дополнения к основной программе терапии больных ГЭРБ способствует удлинению клинико-эндоскопической ремиссии и улучшает КЖ пациентов старшего школьного возраста.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАНЦИИ
1. Метод многозональной ВПИМ может быть использован для диагностики патологического ГЭР, исследования пищеводного клиренса, определения среднего объема рефлюксата, диагностики АГПОД, оценки динамики ее размеров (подвижности) под влиянием антирефлюксной терапии, а также для диагностики гипертонической и гипотонической дис-кинезии пищевода, недостаточности кардии. Предложены решающие правила с использованием показателей ВПИМ для дифференциальной диагностики вариантов ГЭРБ.
2. Многозональная ВЖИМ может быть рекомендована для исследования кислотообразующей функции желудка, перистальтической активности различных его отделов, эвакуаторной функции желудка, исследования морфологических изменений СО желудка (по анализу значений УЭС).
3. Для дифференциальной диагностики вариантов ГЭРБ с использованием показателей 24-часового внутрипищеводного рН-мониторинга предложена модель дискриминантного анализа. При этом наибольшее диагностическое значение имеет показатель «число рефлюксов с рН<4 длительностью более 5 мин». Целесообразно использовать предложенные алгоритмы диагностики ГЭРБ, предусматривающие исследования функционального состояния пищевода.
4. Диагностика «кислого», «щелочного» и «сочетайного» ГЭР, обусловленных наличием в рефлюксате протеаз желудка и/или протеаз поджелудочной железы, а также оценка пищеводного клиренса может быть проведена с помощью исследования 24-часовой внутрипищеводной ПА, выполненного на основе многозональной «белковой цепочки» Горшкова В.А., и «дополнительного переваривания» извлеченного из пищевода субстрата в кислотном и щелочном буферах в последующие 24 часа.
5. Для уточнения фазы ГЭРБ (обострение, субремиссия, ремиссия), определения тяжести ГЭРБ в фазе обострения и оценки эффективности терапии у детей и подростков школьного возраста с хроническими заболеваниями органов пищеварения может быть рекомендован комплексный показатель тяжести клинико-эндоскопических проявлений (КЛкэ) ГЭРБ. Вычисление данного показателя значительно упрощается при использовании регрессионной модели прогноза тяжести ГЭРБ.
6. Принцип постепенного снижения медикаментозного воздействия («step-down», предусматривающий назначение блокаторов желудочной секреции на первых этапах ведения больных с последующим переходом на невсасывающиеся антациды) рекомендуется использовать с целью
улучшения исходов лечения ГЭРБ у детей и подростков школьного возраста. При выборе медикаментозных схем (невсасывающиеся антациды; антациды и современные прокинетики; антисекреторные средства; антисекреторные средства и прокинетики) возможно использование регрессионной модели прогноза исходов лечения больных ГЭРБ и алгоритмов лечения, разработанных с учетом тяжести ГЭРБ и фазы заболевания.
7. Эрадикация НР путем назначения стандартных схем на базе антисекреторных препаратов является необходимым условием достижения эффективности лечения больных ГЭРБ школьного возраста при сопутствующем НР-ассоциированном эрозивном ХГД или ЯБ.
8. Для удлинения клинико-эндоскопической ремиссии и повышения КЖ больных ГЭРБ может быть рекомендовано использование БАД пре-биотического действия «Эубикор», назначаемой курсом до трех недель, в качестве дополнения к основной программе лечения.
9. Исследование КЖ следует применять в качестве адекватного дополнительного метода оценки эффективности терапии у детей старшего школьного возраста, страдающих ГЭРБ.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Гончар Н.В. Опыт использования интрагастральной импедансомет-рии при оценке воспалительных и функциональных изменений желудка у детей с хроническим гастродуоденитом/ Пайков В.Л., Гончар Н.В., Чибан-гу К.Л. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1997.-№2.-С. 74 -77.
2. Гончар Н.В. Интрагастральная импедансометрия - новый метод оценки секреторной функции желудка при хроническом гастродуодените у детей / Пайков В.Л., Гончар Н.В., Дмитриева Н.В., Петляков СИ. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1997. - Т. 7, № 4.-С. 29-32.
3. Гончар Н.В. Сравнительная оценка методов диагностики гастроэзо-фагеального рефлюкса при хроническом гастродуодените у детей / Пайков В.Л., Гончар Н.В., Думова Н.Б., Микуева Т.Н. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1997. - № 5. - С. 6.
4. Гончар Н.В. Клиника грыжи пищеводного отверстия диафрагмы у детей / Гончар Н.В., Думова Н.Б., Шац И.А., Микуева Т.Н. // Медико-социальные проблемы диагностики и лечения заболеваний: Сб. науч. тр. -СПб.: СПбГМА им. И.И.Мечникова, 2000. - С. 60 - 61.
5. Гончар Н.В. Поражения пищевода при гастродуоденальных заболеваниях у детей / Гончар Н.В., Думова Н.Б., Шац И.А // Гастробюллетень. -2000.-№ 1 -2, прилож. №1.-С. 21.
6. Гончар Н.В. Влияние антихеликобактерной терапии на частоту эзо-фагитов у детей / Гончар Н.В., Шац И.А., Думова Н.Б. // Фармакотерапия
и фармакогенетика в педиатрии: Материалы науч. - практ. конф. педиатров России. - М., 2000. - С. 41 - 42.
7. Гончар Н.В. Клинико-морфологические аспекты гастроэзофагеаль-ной рефлюксной болезни у детей / Гончар Н.В., Думова Н.Б., Шац И.А., Байбурина Н.А. // Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей: Тез. докл. 8 -ой конф. - М., 2001. - С. 48 - 49.
8. Гончар Н.В. О частоте геликобактерной инфекции при эзофагитах у детей / Гончар Н.В., Шац И.А., Думова Н.Б. // Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей: Тез. докл. 8 -ой конф. - М., 2001. - С. 53 -54.
9. Гончар Н.В. Выявление вируса простого герпеса в эпителии слизистой оболочки пищевода у детей с клиническими признаками гастроэзо-фагеальной рефлюксной болезни / Гончар Н.В., Думова Н.Б., Шац И.А., Байбурина Н.А., Насыров Р. А., Аксенов О.А. // Актуальные проблемы педиатрии и детской неврологии: Сб. науч. тр. - СПб., 2001. - С. 165 — 167.
10. Гончар Н.В. Многозональный импедансометрический метод диагностики гастроэзофагеального рефлюкса // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: Сб. науч. тр. - СПб.: СПбГМА им. И.И.Мечникова, 2001. - С. 33 - 34.
11. Гончар Н.В. Гастроэнтерологические аспекты малой мозговой дисфункции у детей / Гончар Н.В., Хацкель СБ. // Вестн. СПбГМА им. И.И.Мечникова.-2001.- №1 (2). - С. 36 - 39.
12. Гончар Н.В. Признаки системной соединительно-тканной диспла-зии у детей с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / Гончар Н.В., Думова Н.Б. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло-гии.-2001.-Т. 11,№5, прилож.№ 15.-С. 6.
13. Гончар Н.В. О роли герпетической инфекции в генезе гастроэзофа-геальной рефлюксной болезни в детском возрасте / Гончар Н.В., Думова Н.Б., Шац И.А., Насыров Р.А., Байбурина Н.А. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2001. - Т. 11, № 5, прилож. № 15. -С. 7.
14. Гончар Н.В. Оценка результатов интраэзофагеального протеолиза у детей с клинико-эндоскопическими признаками гастроэзофагеальной реф-люксной болезни / Гончар Н.В., Думова Н.Б., Дмитриева Н.В. // Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее: Тез. докл. VII Конгресса педиатров России. - М., 2002. - С. 65 - 66.
15. Гончар Н.В. Исследование биоптатов слизистой оболочки пищевода на ДНК-вирусную инфекцию у детей с гастроэзофагеальной реф-люксной болезнью / Гончар Н.В., Думова Н.Б., Насыров Р.А., Шац И.А. //Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей: Тез. докл. 9-ого симпоз. - М., 2002. - С. 47 - 48.
16. Гончар Н.В. Результаты импедансометрического исследования эва-
куаторной функции желудка у детей с гастроэзофагеальной рефлюксиой болезнью // Проблемы охраны здоровья населения и окружающей среды: Сб. науч. тр. - СПб.: СПбГМА им. И.И.Мечникова, 2002. - С. 65 - 66.
17. Гончар Н.В. Клинико-эндоскопические сопоставления при гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни у детей Санкт-Петербурга/ Гончар Н.В., Думова Н.Б., Шац ИА// Опыт лечения детей в многопрофильной детской больнице: Сб. науч. тр. - СПб., 2002. - С. 195 - 199.
18. Гончар Н.В. Импедансометрическое исследование функций желудка у детей с хронической гастродуоденальной патологией / Гончар Н.В., Петляков СИ., Думова Н.Б. // Опыт лечения детей в многопрофильной детской больнице: Сб. науч. тр. - СПб., 2002. - С. 200 - 206.
19. Гончар Н.В. Влияние эрадикации геликобактерной инфекции на эффективность лечения рефлюкс-эзофагита у детей // Вестн. СПбГМА им. И.И.Мечникова. - 2002. - № 1 - 2 (3). - С. 218 - 219.
20. Гончар Н.В. Железодефицитная анемия и гастроэзофагеальный рефлюкс у детей / Колчина Л.Э., Гончар Н.В., Иванов Д.В. // Вестн. СПбГМА им. И.И.Мечникова. - 2002. - № 1 - 2 (3). - С. 237 - 238.
21. Гончар Н.В. Исследование качества жизни у детей и подростков с обострением хронического гастродуоденита / Ганчо В.Ю., Гриневич В.Б., Гончар Н.В., Успенский Ю.П., Крупенина В.М., Мехтиев С.Н., Гурова М.М. // Вестн. СПбГМА им. И.И. Мечникова. - 2002. - № 1 - 2 (3). - С. 153-156.
22. Гончар Н.В. Внутрипищеводная импедансометрия - новое направление в диагностике гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / Гончар Н.В., Петляков СИ., Думова Н.Б. // Детская больница. - 2002. - № 3 (9). -С 21-25.
23. Гончар Н.В. К вопросу о роли ДНК-вирусной инфекции в генезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей / Думова Н.Б., Гончар Н.В., Насыров Р.А // Вестн. СПбГМА им. И.И. Мечникова. - 2002. - № З.-С 119-123.
24. Гончар Н.В. Импедансометрическая диагностика аксиальной грыжи пищеводного отверстия диафрагмы / Гончар Н.В., Петляков СИ. // Рус. мед. журн. - 2003. - Т. 11, № 3. - С. 13.
25. Гончар Н.В. Результаты изучения клиники гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей с железодефицитной анемией / Гончар Н.В., Чугайнов Д.Н. // Рус. мед. журн. - 2003. - Т. 11, № 3. - С 90.
26. Гончар Н.В. Оценка эффективности различных схем лечения гаст-роэзофагеальной рефлюксной болезни у детей // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2003. - № 2 - 3. - С. 42.
27. Гончар Н.В. Динамика грыжи пищеводного отверстия диафрагмы на фоне лечения рефлюкс-эзофагита / Гончар Н.В., Кочетков А.В. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2003. - № 2-3. - С. 42.
28. Гончар Н.В. Импедансометрический способ диагностики моторной
функции пищевода/ Гончар Н.В., Петля ков СИ.// Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2003. - № 2 - 3. - С. 42.
29. Гончар Н.В. Математическое моделирование в оценке диагностических возможностей внутрипищеводной импедансометрии и 24-часовой рН-метрии // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Тез. докл. - М., 2003. - С. 27 - 28.
30. Гончар Н.В. Функциональное состояние желудка при рефлюкс-эзофагите у детей / Гончар Н.В., Думова Н.Б. // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Тез. докл. - М., 2003. - С. 28.
31. Гончар Н.В. Генез полиповидных образований пищевода у детей с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / Гончар Н.В., Думова Н.Б. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2003. - Т. 13, №5,прилож.№21.-С. 114.
32. Гончар Н.В. Особенности клиники гастроэзофагеальной рефлюкс-ной болезни при сахарном диабете и ожирении у детей // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2003. - Т. 13, № 5, приложи 21.-С. 114.
33. Гончар Н.В. Комплексная методика импедансометрической диагностики моторных нарушений пищевода // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2003. - Т. 13, № 5, прилож. № 21. - С. 155.
34. Гончар Н.В. Результаты исследования протеолиза в желудке и в пищеводе у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью // Санкт-Петербургская медицинская Ассамблея-2003 «Врач-провизор-пациент»: Материалы Ассамблеи. - СПб., 2003. - С. 15-16.
35. Гончар Н.В. Результаты исследования импедансного рельефа желудка у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью // Санкт-Петербургская медицинская Ассамблея-2003 «Врач-провизор-пациент»: Материалы Ассамблеи. - СПб., 2003. - С. 14-15.
36. Гончар Н.В. Возможности внутрипищеводной импедансометрии в диагностике аксиальной грыжи пищеводного отверстия диафрагмы / Гончар Н.В., Кочетков А.В., Петляков СИ., Минок М.Н., Стойкович СП. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2003. - Т. 13,№4.-С 85-92.
37. Гончар Н.В. Оценка эффективности лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей с позиций научно-доказательной медицины // Вестн. Рос. Военно-медицинской академии. - 2003. - № 2 (10). - С 34 -39.
38. Гончар Н.В. Сравнительный анализ диагностической значимости внутрипищеводной импедансометрии и 24-часового РН-мониторинга при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей // Вестн. СПбГМА им. И.И. Мечникова. - 2003. - № 4 (4). - С. 98 - 102.
39. Гончар Н.В. Импедансометрическая диагностика дискинезии пи-
щевода / Гончар Н.В., Петляков СИ. // Детская больница. - 2004. - № 1 (15).-С. 49-54.
40. Гончар Н.В. Подходы к диагностике фазы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и определения степени тяжести обострения заболевания / Гончар Н.В., Добренко В.А., Питерский М.В. // Материалы XI Конгресса детских гастроэнтерологов России («Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей»): Тез. докл. - М., 2004. - С. 109 - 111.
АГПОД - аксиальная грыжа пищеводного отверстия диафрагмы
АГПОД - аксиальная грыжа пищеводного отверстия диафрагмы
БАД- биологическая активная добавка
ВГТ- вирусы группы герпеса
ВЖИМ - внутрижелудочная импедансометрия
ВПГ- вирусы простого герпеса
ВПИМ - внугрипищеводная импедансометрия
ГЭР - гастроэзофагеальный рефлюкс
ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
ГЭП - гастроэзофагеальный пролапс
ДГБ - детская городская больница
ДПК - двенадцатиперстная кишка
ИКЗ - интегральный коэффициент значимости
ИЦХ - иммуноцитохимическое исследование
КЖ - качество жизни
КПкэ - комплексный показатель тяжести клинико-эндоскопических
проявлений ГЭРБ МФП - моторная функция пищевода
НДСТ - недифференцированная дисплазия соединительной ткани
НК - недостаточность кардии
HP - Helicobacter pylori
ПА - протеолитическая активность
ПЛП - показатель локальной перистальтики
ПЦР - полимеразная цепная реакция
РЭ - рефлюкс-эзофагит
САР - снижение абсолютного риска неблагоприятного исхода лечения СО - слизистая оболочка
СОР - снижение относительного риска неблагоприятного исхода лечения
СРК- синдром раздраженного кишечника
УЭС - удельное электрическое сопротивление
ФЭГДС - фиброэзофагогастродуоденоскопия
ХГД - хронический гастродуоденит
ЦМВ - цитомегаловирус
ЦНС - центральная нервная система
ЧБНЛ - число больных, которых нужно лечить в течение
определенного времени, чтобы предотвратить один неблагоприятный исход ЭН - эндоскопически негативная ЭП - эндоскопически позитивная ЯБ - язвенная болезнь
Список сокращений
тош
Лицензия №020383 от 14 апреля 1998г.
Подписано в печать 12.04.2004. Формат 60x84 '/|б. Бумага офсетная. Объем 2 печ.л. Тираж 100 экз. Заказ №31. Издание ГПМА, 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., д.2 Отпечатано в ЦМТ СПбГПМА