Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: клинико-инструментальные и морфологические критерии диагностики и оценки эффективности лечения

На правах рукописи

СЕМИНА Ирина Викторовна

ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНАЯ РЕФЛЮКСНАЯ БОЛЕЗНЬ: КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ И ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

14.00.05. - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САРАТОВ - 2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Научный руководитель доктор медицинских наук профессор

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук профессор Левитан Болеслав Наумович; доктор медицинских наук, профессор Ребров Андрей Петрович

Ведущая организация - Самарский государственный медицинский университет

Защита состоится « ^ » ¿¿/¿¿-^/Л-__ 2005 года в ^ на

заседании диссертационного совета Д 208 094 02 при ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинскии университет» по адресу 410012 Саратов Б Казачья, 112

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Саратовского государственного медицинского университета

Автореферат разослан « . 2005 года

Ученый секретарь диссертационного совета

Чиж Александр Геннадьевич.

доктор медицинских наук, профессор

Елисеев Ю.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь является одним из наиболее распространенных заболеваний пищеварительной системы и остается актуальной проблемой внутренних болезней Изжога - ведущий симптом гастроэзофагеальной рефлюксной болезни - выявляется у 2040% взрослого населения [Nandurkar S Та 11 е у N J 2000] В России частота гастроэзофагеаль-ной рефлюксной болезни составляет 40-60% а у 45-80% из них при эндоскопическом исследовании обнаруживается эзофагит [Ивашкин В Т Трухманов А С 2002 Курилович С А Решетников В О 2000] Заболевание значительно ухудшает качество жизни имеет склонность к длительному и рецидивирующему течению развитию тяжелых осложнений частота которых несмотря на совершенствование антисекреторных препаратов не только не уменьшается, но имеет тенденцию к росту [Ивашкин В Т Трухманов А С , 2003, Dent J et al 2004]

Гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь рассматривают как мультифакторное заболевание при этом ее пусковым механизмом является слабость нижнего пищеводного сфинктера вызванная многими внеорганными, органными и местными факторами К дефекту антирефлюксного барьера приводят неврологические и моторные расстройства, анатомические отклонения, снижение эзофагеального клиренса [Kahrilas PJ , 2003, Fass R , 2003] У большинства больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью слабость нижнего пищеводного сфинктера вторична и реализуется на фоне моторно-эвакуаторной дисфункции, генез которой связан с нарушением нейрогуморальной регуляции пищевода и желудка [Лещенко В И и соавт , 1996, Осадчук МА и соавт, 2004]

Признана роль гиперпродукции оксида азота в формировании гастроэзофагеальной рефлюксной болезни [Ивашкин В Т, Драпкина О М , 2000 Tomita R et al 2003] Внимание исследователей привлекает изучение нейротензина как регулятора тонуса гладкой мускулатуры, желудочной секреции [Осадчий О Е , 2004 Gyires К , 2004]

Малоизученной остается проблема течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни Ряд исследователей предлагает рассматривать неэрозивную и эрозивную формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни как принципиально различные формы заболевания и по механизмам развития и по характеру течения [Quigley Е М , DiBaise J К , 2001] Другие полагают, что неэрозивная и эрозивная формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни представляют собой последовательные этапы в развитии заболевания [McDougall N J et al , 1997]

Данные о количественной характеристике и структурных особенностях клеток пищевода и желудка продуцирующих NO-синтазу и нейротензин при различных клинико-эндоскопических формах

I—.__3

РОС. Н4»»И1ЧДЛЬНдя

БЫ ; И ОТ ?КА

тфк

гастроэзофагеапьной рефлюксной болезни об их связи с воспалительными и дистрофическими изменениями в пищеводе отсутствуют

В настоящее время проблемы лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни решаются достаточно успешно однако стойкой ремиссии заболевания удается достигнуть далеко не у всех больных [Breiter JR et al 1999] Перспективным направлением реабилитации больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью является соблюдение этапности оздоровительных мероприятий и преемственности в тактике ведения больных на госпитальном, амбулаторном и санаторно-курортном этапах оказания медицинской помощи [Выгоднер Е Б 1987 Полушина Н Д 1991, Бучко А А , 1992]

В восстановительном периоде болезни этиологические факторы как правило, не играют существенной роли поэтому основной является неспецифическая терапия направленная на ликвидацию ведущих патогенетических расстройств и активацию защитных и компенсаторных реакций Особое значение здесь приобретают природные лечебные факторы - минеральные воды действие которых направлено на совершенствование адаптивно-компенсаторных возможностей организма [Шварц В Я , 1991 Полушина Н Д , 1996]

С этой точки зрения большой теоретический и практический интерес представляет изучение динамики количественной характеристики клеток желудка, продуцирующих NO-синтазу и нейротензин в сопоставлении с факторами агрессии в пищеводе при применении минеральной воды «Кисловодский нарзан» в реабилитации больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

Цель исследования

Разработка новых диагностических критериев клинико-эндоскопических вариантов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и оценка эффективности ее терапии с применением минеральной воды «Кисловодский нарзан» на основе анализа динамики клинических функциональных и морфофункциональных данных Задачи исследования

1 У больных неэрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни изучить показатели кислотно-пептической агрессии в пищеводе и желудке, количественную характеристику клеток пищевода и желудка иммунопозитивных к нейротензину и NO-синтазе

2 У больных эрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни выявить особенности желудочного кислотообразования внутрижелудочного и внутрипищеводного pH, морфофункциональной характеристики клеток пищевода и желудка иммунопозитивных к нейротензину и NO-синтазе

3 Изучить морфологические особенности слизистой оболочки пищевода у пациентов с неэрозивной и эрозивной формами эндоскопически позитивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

4 Исследовать показатели кислотно-пептической агрессии в пищеводе и желудке и состояние слизистой оболочки пищевода у больных

гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в зависимости от количественной плотности клеток пищевода и желудка продуцирующих нейротензин и 1МО-синтазу

5 Оценить влияние комплексной терапии с применением минеральной воды «Кисловодский нарзан» при эрозивной форме гастроэзофагеальной рефлюксной болезни на воспалительно-дистрофические изменения в слизистой оболочке пищевода, морфофункциональное состояние клеток пищевода и желудка продуцирующих нейротензин и МО-синтазу

6 Определить частоту развития рецидивов заболевания на фоне поддерживающей терапии ингибиторами протонной помпы после применения в комплексной схеме лечения и реабилитации пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью минеральной воды «Кисловодский нарзан»

Научная новизна исследования

Впервые определено значение изменений количественной плотности клеток пищевода и желудка иммунопозитивных к нейротензину и N0-синтазе в формировании и рецидивировании неэрозивной и эрозивной форм эндоскопически позитивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни Показана зависимость между изменениями морфофункциональной характеристики нейротензин-, ЫО-синтазпродуцирующих клеток пищевода и значениями внутрипищеводного рН Впервые сопоставлены структурные особенности слизистой оболочки пищевода при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с количественной плотностью нейротензин- и N0-синтаз-иммунопозитивных клеток пищевода выявлена связь нарушений нейрогуморального гомеостаза с дистрофическими изменениями в эпителии пищевода

Впервые проведен анализ влияния комплексной терапии больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью с применением минеральной воды «Кисловодский нарзан» на клинические проявления заболевания воспалительно-дистрофические изменения в слизистой оболочке пищевода и морфометрическую характеристику клеток пищевода и антрального отдела желудка продуцирующих нейротензин и 1М0-синтазу Впервые дана оценка эффективности применения минеральной воды «Кисловодский нарзан» в профилактике рецидивов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Практическая значимость работы

Для практического использования предложены новые диагностические критерии неэрозивной и эрозивной форм эндоскопически позитивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, основанные на изучении количественной плотности клеток пищевода и антрального отдела желудка продуцирующих нейротензин и N0-синтазу

Обоснована эффективность применения минеральной воды «Кисловодский нарзан» в комплексном лечении и реабилитации больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью Комплексная терапия с применением минеральной воды «Кисловодский нарзан» обеспечивает

регрессию эзофагита уменьшает явления метаплазии и дистрофии пищеводного эпителия, способствует восстановлению числа клеток пищевода и желудка иммунопозитивных к нейротензину и МО-синтазе что индуцирует ремиссию заболевания

Основные положения, выносимые на защиту

1 Неэрозивная форма эндоскопически позитивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни возникает и рецидивирует на фоне хронического диффузного гастрита с нормохлоргидрией повышения числа клеток пищевода и желудка продуцирующих ЫО-синтазу, и при отсутствии изменений количественной плотности клеток пищевода и желудка продуцирующих нейротензин

2 Развитие эрозивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни ассоциировано с хроническим диффузным гастритом с гиперхлоргидрией, гиперплазией клеток пищевода и желудка продуцирующих 1МО-синтазу уменьшением числа клеток пищевода и желудка, продуцирующих нейротензин, и у 24,1% пациентов с - грыжей пищеводного отверстия диафрагмы Между значениями внутри-пищеводного рН и количественной плотностью клеток пищевода продуцирующих 1ЧО-синтазу существует прямая а клеток пищевода продуцирующих нейротензин - обратная связь

3 Важным морфологическим критерием эрозивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни служит глубина дистрофических изменений эпителия пищевода с преимущественным поражением среднего и базального слоев эпителия тесно связанная с гиперплазией МО-клеток пищевода

4 Применение минеральной воды «Кисловодский нарзан» в комплексном лечении больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью патогенетически обосновано, так как ведет к регрессии воспалительно-дистрофических изменений в пищеводе, уменьшению метаплазии пищеводного эпителия, восстановлению количественной плотности клеток пищевода и желудка продуцирующих нейротензин и ЫО-синтазу и индуцирует стабильную ремиссию заболевания

5 Результаты морфометрического анализа клеток пищевода иммунопозитивных к нейротензину и МО-синтазе, могут служить критериями оценки эффективности терапии и сроков заживления эрозивных дефектов слизистой оболочки пищевода Динамическое изучение этих показателей позволяет оценить динамику репаративных процессов при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, повысить объективность индивидуальной оценки течения патологи-ческого процесса, а также способствует оптимизации лечебной тактики

Внедрение результатов исследования в практику

Методы и результаты исследования внедрены в лечебную практику санатория им Г К Орджоникидзе «Санатория Москва» «Санатория Нарзан» г Кисловодска гастроэнтерологического отделения Клинической больницы N»3 Саратовского государственного медицинского университета Результаты исследований используются при чтении лекций

и проведении практических занятий на кафедрах лечебной физкультуры спортивной медицины и физиотерапии Саратовского государственного медицинского университета

Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 6-м Славяно-Балтийском форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2004» (Санкт-Петербург 2004), II Санкт-Петербургской медицинской ассамблее «Врач - Провизор - Пациент» (Санкт-Петербург, 2004), 10-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва 2004) III Общероссийской конференции «Проблемы морфологии (теоретические и клинические аспекты)» (Кисловодск 2004) научной конференции «Современные медицинские технологии (диагностика, реабилитация и профилактика)» (Умаг, Хорватия 2004), 7-м Славяно-Балтийском форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2004» (Санкт-Петербург, 2005) III Общероссийской конференции с международным участием «Новейшие технологические решения и оборудование» (Кисловодск 2005), на межкафедральной конференции кафедр лечебной физкультуры, спортивной медицины и физиотерапии терапии педиатрического и стоматологического факультетов, факультетской терапии лечебного факультета Саратовского государственного медицинского университета (Саратов 2005)

По теме диссертации опубликовано 10 работ Структура и объем работы Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы посвященной описанию материалов и методов исследования двух глав собственных исследований заключения, выводов практических рекомендаций и списка литературы Работа изложена на 140 страницах машинописного текста иллюстрирована 23 таблицами и 17 рисунками Список литературы содержит 267 источников, из них - 113 отечественных и 154 иностранных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Собственные наблюдения охватывают период с 2002 по 2005 гг Контингент обследованных включает в себя 30 больных неэрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и 108 пациентов с эрозивной формой ГЭРБ, из них 78 больных в фазе затухающего обострения, наряду с медикаментозной терапией, получали минеральную воду «Кисловодский нарзан» Группу сравнения составили 30 больных хроническим диффузным гастритом в контрольную группу вошли 25 практически здоровых лиц

Возраст обследованных колебался в пределах от 18 до 57 лет Средний возраст обследованных пациентов составил 36,87±0,60 лет, практически здоровых в контрольной группе - 33,92±1,90 года

Обследование проводили в соответствии с рекомендациями по обследованию и лечению больных ГЭРБ, утвержденными на заседании № 9 секции терапии, гастроэнтерологии и гепатологии Ученого Совета

Минздрава России (протокол №36 от 5 марта 2001 года) Верификация хронического гастрита осуществлялась по классификационным признакам, предложенным Международной ассоциацией гастроэнтерологов (Сидней, 1990, Хьюстон, 1996), с учетом традиционных для России взглядов [Аруин ЛИ с соавт , 1998] на основании эндоскопических и морфологических критериев

В диагностике ГЭРБ использовали классификацию, принятую на IX Европейской гастроэнтерологической неделе (Амстердам, 2001), согласно которой пациенты были разделены на две группы 1-я - больные с неэрозивной и 2-я с эрозивной формой гастрита [Fass R et al , 2001] При детализации эрозивных изменений пищевода использовали Лос-Анджелесскую классификацию (1994)

Критериями исключения пациентов из исследования служили наличие сопутствующих заболеваний органов пищеварения (язвенной болезни, хронического панкреатита, желчнокаменной болезни в фазе обострения), нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда, сахарного диабета, опухолей любой локализации, острого нарушения мозгового кровообращения, отказ больного от обследования

Наблюдение за больными и здоровыми проводили по единой программе, включавшей в себя общеклиническое обследование, внутрипищеводную рН-метрию, эзофагогастроскопию В ряде случаев при подозрении на грыжу пищеводного отверстия диафрагмы эзофагогастродуоденоскопия сочеталась с полипозиционным рентгенологическим исследованием желудочно-кишечного тракта

При проведении эзофагогастродуоденоскопии нами использован качественный метод оценки типа хлоргидрии - индикаторная хромогастроскопия с 0,3%-ным водным раствором конго-рот Для рН-метрии использовался автономный индикатор кислотности желудка АГМ-01 («Исток-Система», г Фрязино) Исследование проводилось по унифицированной методике, описанной ЕЮ Линаром (Рига, 1974) Электроды устанавливались в нижней трети пищевода, в теле желудка по малой кривизне и в антральном отделе Длительность зондовой рН-метрии составляла 3 часа

Морфологические исследования выполнены в отделе клеточной биологии и патологии Санкт-Петербургского Института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН при консультации заведующего отделом доктора медицинских наук профессора И М Кветного

Материал для гистологического исследования забирали прицельно при эзофагогастродуоденоскопии из слизистой оболочки дистального отдела пищевода на 1-1,5 см выше условной циркулярной линии, соединяющей проксимальные концы складок желудка, и из антрального отдела желудка на расстоянии 1-2 см от пилорического канала передней или задней стенки нижней трети тела желудка

Для гистологических исследований применяли окраску гематоксилин-эозином При морфологическом исследовании пищевода и желудка активность хронического воспаления, явления атрофии, метаплазии

оценивали полуколичественно с использованием визуально-аналоговой шкалы [Dixon М et al , 1996]

Для определения Helicobacter pylori (Н pylori) в слизистой оболочке пищевода и антрального отдела желудка исследовали мазки-отпечатки с поверхности биоптатов, окрашенные по Романовскому-Гимзе Верификацию Н pylori в биоптатах слизистой оболочки пищевода и желудка дополняли исследованием активности специфичной для данного микроорганизма уреазы модифицированным методом М А Осадчука и соавт (2002) основанным на определении продуктов деградации аммиака с использованием жидкой среды, содержащей мочевину (Удостоверение на рационализаторское предложение №354 от 29 01 2003г, Самарский военно-медицинский институт)

Для верификации клеток пищевода и желудка, иммунопозитивных к нейротензину, в качестве первичных антител применяли моноклональные антитела фирмы Sigma к нейротензину (титр 1 200) Эпителиоциты пищевода и антрального отдела желудка, иммунопозитивные к NO-синтазе, изучали иммуногистохимическим методом с использованием моноклональных мышиных антител против NO-синтазы (Novocastra, титр 1 1000) Подсчитывали общее количество изучаемых клеток в 5 полях зрения при увеличении х 320 и цифровые данные пересчитывали на 1 кв мм слизистой оболочки пищевода или 0,1 кв мм слизистой оболочки желудка с помощью пакета прикладных морфометрических программ Videotest

После предварительного клинико-эндоскопического и морфологического обследования пациенты с эрозивной формой ГЭРБ были разделены на группы, однородные по возрасту, полу и характеру изменений в слизистой оболочке дистального отдела пищевода, имеющих место до лечения

Всем больным эрозивной формой ГЭРБ назначали комплексное лечение, которое проводили при эндоскопическом контроле за его результатами Медикаментозная терапия основывалась на общепринятой схеме, включающей ингибиторы протонной помпы (омезпразол, 40 мг в сутки 4-6 недель), прокинетики и невсасывающиеся антациды Верификация Н pylori в желудке служила основанием для проведения эрадикационной терапии Она осуществлялась в соответствии с Маастрихтским консенсусом 2000 года и включала в себя ингибитор протонной помпы -омепразол, 20 мг 2 раза в день и два антибактериальных препарата кларитромицин, 500 мг 2 раза в сутки и амоксициллин, 1г 2 раза в сутки в течение 7 дней Контроль эрадикации осуществляли через 6 недель после окончания терапии

В фазе затухающего обострения (через 6 недель от начала лечения) 78 больных эрозивной формой ГЭРБ, наряду с медикаментозной терапией, получали минеральную воду «Кисловодский нарзан» Разовую дозу минеральной воды определяли индивидуально из расчета 3 мл воды на 1 кг массы тела больного (в среднем 200-250 мл на прием) Воду назначали в 3 приема за 1 час до еды температуры 40°С, освобожденную от углекислоты

Курс лечения составил 3 недели Группу сравнения составили 30 больных эрозивной формой ГЭРБ, которым проведено только медикаментозное лечение

В нашем исследовании использована минеральная вода «Кисловодс-кий нарзан» скважины №5 Минеральная вода «Кисловодский нарзан» является слабоминерализованной (М 2 3-2 5 г/дм3) сульфатно-гидрокарбонатной магниево-кальциевой, слабокислой (рН-6 3) (табл 1)

Таблица 1

Химический состав минеральной воды «Кисловодский нарзан»

Минеральные вещества Количество (г/л)

Анионы

Гидрокарбонаты 1452,0

Сульфаты 498,3

Хлор 133,2

Катионы

Кальций 455,7

Магний 86,7

Натрий 171,8

Калий 16,7

В соответствии с ГОСТ 13273-88 «Воды минеральные питьевые лечебные и лечебно-столовые», вода «Кисловодский нарзан» относится к X группе и может быть рекомендована к внутреннему применению в качестве лечебно-столовой минеральной воды

Клинико-морфологическое обследование пациентов проводили до лечения, через 6 недель от начала терапии и после окончания курса приема минеральной воды (через 10 недель от начала лечения) За обследованными больными в течение года вели наблюдение

Математическую обработку результатов исследования осуществляли с помощью статистического пакета программ «EXCEL»

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Анализ клинической картины ГЭРБ свидетельствует, что основной жалобой, заставляющей обратиться больного к врачу, является изжога, интенсивность которой коррелирует с тяжестью изменений в пищеводе У большинства пациентов с неэрозивной формой ГЭРБ изжога отмечается несколько раз в неделю (50,0%), реже - регистрируется ежедневно (26,7%) и лишь у 6,6% пациентов она возникает после каждого приема пищи При эрозивной форме ГЭРБ изжога достоверно чаще беспокоит пациентов ежедневно (42,6%), реже - 4-5 раз в неделю (36,1%) или после каждого приема пищи (13,9%) Предпринятая нами попытка выделить какие-либо патогномоничные симптомы или значимые диагностические критерии, позволяющие убедительно дифференцировать клинико-эндоскопические варианты течения ГЭРБ, не увенчалась успехом Дифференциация

достигается только при использовании эндоскопических и морфологических методов исследования

Сопоставление факторов, способствующих развитию ГЭРБ (сопутствующая патология, питание, курение, прием алкоголя дуоденогастрапьный рефлюкс), позволяет отнести их к общим аутопатогенным факторам риска большинства болезней, каждый из которых не имеет самостоятельного значения в формировании ГЭРБ

Эндоскопическая картина в пищеводе у обследованных больных варьировала от участка эритемы слизистой оболочки пищевода с четкой демаркационной линией ограничивающей его от окружающих тканей, при неэрозивной форме заболевания, до эрозивного эзофагита преимущественно «А-В» степени (89 2%) по Лос-Анджелесской классификации У 10,2% пациентов была верифицирована степень «С» эрозивного рефлюкс-эзофагита

Полученные результаты внтрипищеводной и внутрижелудочной рН-метрии подтверждают общепринятую точку зрения о важной роли закисления дистального отдела пищевода в генезе ГЭРБ У пациентов с ГЭРБ выявлено достоверное снижение среднего значения внутрипищеводного рН по сравнению с показателем у практически здоровых лиц (р<0 05) Нами зарегистрировано, что с нарастанием тяжести ГЭРБ увеличивается время с рН в дистальном отделе пищевода ниже 4 (табл 2) Отмечены обратные корреляции между значениями рН в дистальном отделе пищевода и частотой изжоги, а также тяжестью эрозивного эзофагита (соответственно г = -0,67, -0,84)

Таблица 2

Показатели рН мониторирования у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

Показатель Практически здоровые лица, п=25 Больные неэрозивной формой ГЭРБ, п=30 Больные эрозивной формой ГЭРБ, п=108

Среднее значение рН в дистальном отделе пищевода 5,84+0,15 5,08 ± 0,09* 4,82 ± 0,07"

Общее время с рН ниже 4,0, в вертикальном положении, мин (%) (1,8%) 3,27 ±0,07 (8,6%) 15,50 + 0,34* (11,3%) 20,38 + 0,42"

Среднее значение рН в теле желудка 2,18 ±0,21 1,85 ± 0,13 1,48 + 0,07*

Примечание * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе практически здоровых лиц, ** - показатели имеют достоверные различия со значениями у практически здоровых лиц и пациентов с неэрозивной формой ГЭРБ (р<0,05)

Проведенные исследования свидетельствуют о преобладании гиперх-лоргидрии желудка у больных эрозивной формой ГЭРБ (61,1%), тогда как среди пациентов с неэрозивной формой ГЭРБ большинство (53,3%) имели нор-

мальный уровень кислотопродукции гиперхлоргидрия выявлена у 40% больных Можно предположить, что у пациентов с эрозивной формой ГЭРБ высокая базальная секреция соляной кислоты служит патологической основой закисления нижней части пищевода являясь ведущим патогенным фактором

Результаты гистологического исследования биоптатов дистального отдела пищевода свидетельствуют о том что неэрозивная форма ГЭРБ характеризуется отеком базального слоя расширением венул удлинением сосочков эпителия, выраженной лимфо-плазмоцитарной инфильтрацией Особенность неэрозивной формы ГЭРБ - дистрофические явления поверхностных слоев эпителия нижней трети пищевода

Морфологическим отличием эрозивной формы ГЭРБ служили повреждение глубоких слоев эпителия с вовлечением базальных отделов и под-слизистого слоя, отеком и кровоизлияниями, очаги метаплазии цилиндрического эпителия кардиального типа у 46,3% больных Часто наблюдали пролиферацию клеток базального слоя, занимающего 15-20% эпителиального пласта, гидропическую дистрофию преимущественно среднего и базального слоев эпителия с появлением баллонных клеток, типичных для эзофагита У большинства пациентов отмечены акантоз и элонгация сосочков достигающая 50-75% длины эпителия Нарушение слоистости эпителиального пласта, выраженная десквамация поверхностных слоев эпителия приводили к его истончению с развитием эрозий

Нами обнаружена прямая корреляция между длительностью ГЭРБ и характером эпителия пищевода (г=0,55, при р<0,01), при этом для пациентов с длительным анамнезом ГЭРБ было характерно наличие цилиндрического эпителия Вместе с тем, очевидно, в развитии метаплазии эпителия пищевода имеет значение как длительность заболевания, так и степень закисления слизистой оболочки пищевода, о чем свидетельствует обратная зависимость между значением рН в дистальном отделе пищевода и наличием цилиндрического эпителия желудочного типа (г = -0,68)

Результаты эндоскопического и морфологического исследований свидетельствуют о наличии хронического гастрита у подавляющего большинства обследованных больных Неэрозивная форма ГЭРБ - в 66,7%, а эрозивная форма - в 63,9% случаев сочетаются с хроническим Н pylori-acco-циированным гастритом При этом достоверных различий по частоте регистрации Н pylori в пищеводе и желудке у пациентов с различными клинико-эндоскопическими вариантами ГЭРБ выявлено не было

Н pylori в пищеводе локализовался, как правило, в участках желудочной метаплазии и был выявлен только у больных с Н pylori -ассоциированным гастритом Статистически значимых корреляций между степенью об-семененности Н pylori и выраженностью рефлюкс-эзофагита не обнаружено

На этом основании можно высказать мнение, что инфекция Н pylori служит фоновым фактором формирования ГЭРБ, инициируя развитие хронического гастрита, патогенетически связанного с ГЭРБ Возможно, значение инфекции Н pylon возрастает при прогрессировании ГЭРБ, когда мик-

роорганизм заселяет метапластические очаги слизистой оболочки пищевода

Проведенные морфофункциональные исследования показали, что не-эрозйвная форма ГЭРБ ассоциирована с повышением-количественной плотности клеток пищевода и антрального отдела желудка, иммунопозитивных к 1\Ю-синтазе тогда как число нейротензин-иммунопозитивных клеток пищевода и желудка не отличается от контрольных значений у больных хроническим гастритом Эрозивная форма ГЭРБ характеризуется гипоплазией клеток пищевода и желудка, иммунопозитивных к нейротензину, и уве-личе-нием числа клеток пищевода и желудка, иммунопозитивных к N0-синтазе, по сравнению со значениями у больных незрозивной формой ГЭРБ (табл 3)

Таблица 3

Количественная плотность клеток пищевода и желудка, иммунопозитивных к нейротензину и 1^0-синтазе, у больных ГЭРБ

Показатель Группа больных

больные хроническим гастритом, п=30 больные неэрозивной формой ГЭРБ, п=30 больные эрозивной формой ГЭРБ п=108

Антральный отдел желудка (на 0,1 кв мм слизистой оболочки)

М-клетки 13,4±1,1 12,2+0,9 5,4±0,4"

1ЧО-синтаз клетки 14,8±1,0 23,7+1,3* 32,4+1,3"

Дистальный отдел пищевода (на 1 кв мм слизистой оболочки)

1М-клетки 87,5±4,8 79,3±5,5 55,2±1,5"

ЫО-синтаз клетки 44,2±3,7 58,6±5,6* 86,2±1,5"

Примечание * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе больных хроническим гастритом (р<0,05), ** - показатели имеют достоверные различия со значениями у больных хроническим гастритом и пациентов с неэрозивной формой ГЭРБ (р<0,05)

При проведении статистического анализа установлено, что имеется прямая корреляция между ведущим клиническим проявлением ГЭРБ - изжогой и морфометрическими показателями клеток пищевода, продуцирующих МО-син-тазу (г = 0,62 и 0,68, соответственно в группах больных неэрозивной и эрозивной формами ГЭРБ, р<0,05)

Отмечена обратная зависимость между значениями внутрипищеводно-го рН и количеством клеток пищевода, продуцирующих ЫО-синтазу (г = -0,58 и -0,70 соответственно в группах неэрозивной и эрозивной формами ГЭРБ, р<0,05) Выраженность дистрофических изменений эпителия пищевода при эрозивной форме ГЭРБ коррелировала с числом клеток пищевода, иммунопозитивных к ЫО-синтазе (г = 0,65)

При эрозивной форме ГЭРБ число нейротензин-иммунопозитивных клеток желудка коррелировало с обнаружением гиперхпоргидрии при хромогаст-

роскопии (г = - 0,72, р<0,05) На нашем материале также обнаружена корреляция между числом нейротензин-иммунопозитивных клеток пищевода и показателями внутрипищеводного рН (г = 0,58), и тяжестью рефлюкс-эзофагита (г = - 0,69)

Использованная в работе методика регрессионного анализа дала возможность оценить значение изученных показателей в возникновении неэрозивной и эрозивной форм ГЭРБ

Установлено, что наиболее значимыми факторами развития неэрозивной фррмы ГЭРБ являются повышение количественной плотности клеток пищевода и желудка, иммунопозитивных к ЫО-синтазе, и, очевидно, связанное с этим снижение внутрипищеводного рН

Наиболее значимыми факторами в формировании эрозивной формы ГЭРБ служат гипоплазия клеток пищевода и желудка, иммунопозитивных к нейротензину, повышение количественной плотности клеток пищевода и желудка, иммунопозитивных к МО-синтазе, гиперхлоргидрия, снижение внутрипищеводного и внутрижелудочного рН, наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы

Анализ результатов клинико-инструментального и морфологического исследований пищевода и желудка позволил дополнить некоторые механизмы формирования различных кпинико-эндоскопических вариантов ГЭРБ

К патогенным факторам при ГЭРБ традиционно относят повышение агрессивности компонентов желудочного сока (гиперхлоргидрию), снижение внутрипищеводной рН, продолжительность контакта слизистой оболочки пищевода с желудочным содержимым, наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы ГЭРБ формируется на фоне значительных структурных нарушений в желудке, при условии воспалительных и (или) атрофических изменений со стороны его слизистой оболочки Изменения антрального отдела инициируют и поддерживают десинхронизацию в работе нижнего пищеводного сфинктера - ведущую причину ГЭРБ

Развитие неэрозивной формы ГЭРБ сопровождается повышением количественной плотности клеток пищевода и антрального отдела желудка, продуцирующих МО-синтэзу, что приводит к нарушению моторной деятельности желудочно-кишечного тракта и снижению внутрипищеводного рН Вместе с тем, неэрозивная форма ГЭРБ имеет самоограничивающийся характер, и указанные изменения компенсированы барьерной функцией слизистой оболочки пищевода

Формирование эрозивного рефлюкс-эзофагита происходит на фоне уменьшения числа клеток пищевода и желудка, продуцирующих нейротен-зин, и гиперплазии клеток пищевода и желудка, продуцирующих МО-синтазу, что вероятно, генетически детерминировано В результате дисбаланса компонентов диффузной эндокринной системы (нейротензина, оксида азота, возможно, и других) усиливается продукция соляной кислоты, нарушается моторика верхних отделов желудочно-кишечного тракта и в, конечном итоге - повышается кислотно-пептическая агрессия в пищеводе На фоне извращенной общей и местной гормональной регуляции снижается резистентность

слизистой оболочки пищевода с формированием метапластических и дистрофических изменений эпителия В конечном итоге формируется хронический рецидивирующий воспалительно-дистрофический процесс в слизистой оболочке пищевода

Следовательно развитие неэрозивной и эрозивной форм ГЭРБ имеет как общие патогенетические механизмы так и ряд особенностей во многом определяющих характер течения заболевания Ведущим фактором в формировании эрозивной формы ГЭРБ становится нарушение нейрогуморальной регуляции определяющее значительную активность факторов агрессии и истощающее компенсаторные возможности организма

Указанные факторы с одной стороны, свидетельствуют о сложных эндогенных механизмах развития заболевания а с другой - открывают новые возможности коррекции патологических процессов в пищеводе

В динамике лечения нами обследовано 108 пациентов с эрозивной формой ГЭРБ Медикаментозная терапия основывалась на общепринятой схеме, включающей ингибиторы протонной помпы (омезпразол 40 мг в сутки 46 недель), прокинетики и антациды При обнаружении в антральном отделе желудка Н pylori проводили эрадикационную терапию

За четыре недели лечения эпителизация эрозий констатирована у основного контингента обследованных (85,2%) У остальных 14,8% больных в основном со степенью эзофагита "С", эрозии зажили за 6 недель Результаты статистического анализа позволили выделить среди факторов, оказывающих негативное влияние на сроки репарации эрозии пищевода, число клеток пищевода продуцирующих нейротензин (г =- 0,60)

Проведенная антисекреторная и эрадикационная терапия позволила достичь нормализации внутрипищеводной рН (табл 4), улучшения морфологической картины пищевода и желудка и у 74 1% пациентов - эрадикации Н pylon в желудке

Таблица 4

Показатели рН мониторирования у пациентов с эрозивной формой гастро-

Показатель Практически здоровые лица, п=25 Больные эрозивной формой ГЭРБ, п=108

до лечения после лечени;

Среднее значение рН в дистальном отделе пищевода 5 84±0,23 4,82 ± 0,07* 5,47 ± 0,07*

Общее время с рН ниже 4,0, в вертикальном положении, (%,мин) (1,8%) 3 27 ± 0,07 (11,3%) 20,38 ± 0,42* (2,1%) 3 78 ±0,12*

Среднее значение рН в теле желудка 2,18 ± 0,21 1,48 ±0,07* 3,85 + 0,13**

Примечание * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе практически здоровых лиц, # - показатели у пациентов с ГЭРБ после лечения имеют достоверные различия со значениями у больных ГЭРБ до лечения (р<0,05)

Однако несмотря на антирефлюксное лечение и эрадикацию у всех больных сохранялись дистрофические изменения в эпителии пищевода а у 24 1% пациентов выявлено наличие очагов цилиндрической метаплазии кардиального типа эпителия пищевода

Через 6 недель от начала терапии больных эрозивной формой ГЭРБ в слизистой оболочке пищевода и антрального отдела желудка число нейротен-зин-иммунопозитивных клеток увеличивалось по сравнению с результатами до лечения но не достигало контрольных цифр Также отмечено снижение количественной плотности клеток пищевода и желудка иммунопозитивных к МО-синтазе однако показатели достоверно превосходили соответствующие значения в группе сравнения больных хроническим гастритом (табл 5)

Таблица 5

Количественная плотность клеток пищевода и желудка, иммунопозитивных к нейротензину и ЬЮ-синтазе, у пациентов с эрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в динамике лечения

Показатель Группа больных

больные хроническим гастритом, п=30 больные эрозивной формой ГЭРБ до лечения, п=108 больные эрозивной формой ГЭРБ после лечения, п =108

Антральный отдел желудка (на 0,1 кв мм слизистой оболочки)

М-клетки 13.4+1,1 5,4±0,4* 6,4±0,3*'

1ЧО-синтаз клетки 14,8±1,0 32,4±1,3* 22,8±1,0**

Дистальный отдел пищевода (на 1 кв мм слизистой оболочки)

М-клетки 87,5+4,8 55,2+1,5* 70,311,5**

МО-синтаз клетки 44,2±3,7 86,2±1,5* 65,7+1,4*"

Примечание * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе больных хроническим гастритом, # - показатели у пациентов с ГЭРБ после лечения имеют достоверные различия со значениями у пациентов с ГЭРБ до лечения (р<0 05)

Следовательно, на фоне проводимой антирефлюксной терапии не наблюдается восстановления количественной плотности компонентов диффузной нейроэндокринной системы пищевода и желудка, как одного из патогенетических факторов ГЭРБ Это наряду с другими патогенными факторами, очевидно, определяет сохранение дистрофических и метапласти ческих изменений в пищеводе и создает условия для рецидивирующего течения заболевания

После проведенной медикаментозной терапии в фазе затухающего обострения 78 пациентов с ГЭРБ, наряду с поддерживающей терапией омеп-разолом, 20 мг в сутки, принимали минеральную воду "Кисловодский нарзан" по 200-250 мл 3 раза в сутки, за 1 час до еды Курс лечения составил 3 недели Группу сравнения составили 30 пациентов с эрозивной формой

ГЭРБ которые после заживления эрозий получали только поддерживающую терапию омепразолом, 20 мг в сутки

Согласно результатам морфологических исследований после прове денной терапии с применением минеральной воды "Кисловодский нарзан" в слизистой оболочке пищевода достоверно уменьшаются явления метаплазии пищеводного эпителия тогда как у 26 7% пациентов с ГЭРБ получавших только медикаментозное лечение в слизистой оболочке пищевода регистрировали цилиндрический желудочный эпителий

После применения минеральной воды "Кисловодский нарзан" у больных ГЭРБ наблюдается восстановление числа клеток пищевода и желудка иммунопозитивных к нейротензину и 1МО-Ьинтазе, тогда как после только лекарственной терапии больных эрозивным рефлюкс-эзофагитом в слизистой оболочке пищевода и желудка число нейротензин- и МО-синтаз-имму-нопозитивных клеток изменялось недостоверно и не достигало контрольных цифр (табл 6)

Таблица 6

Количественная плотность клеток пищевода и желудка, иммунопозитивных к нейротензину и МО-синтазе, у пациентов с эрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни после применения минеральной воды "Кисловодский нарзан"

Показатель Больные хроническим гастритом, п=30 Больные ГЭРБ

Через 6 недель от на чала терапии, п=108 Через 10 недель от начала терапии

медикамент озная терапия, п=30 комплексная терапии с МВ «Кисловодский нарзан», п=78

Антральный отдел желудка (на 0 1 кв мм слизистой оболочки)

М-клетки 13,4+1,1 6,4+0,3* 6,7+0,8* 12,8+1,0е

МО-си нтаз клетки 14,8±1,0 22,8±1,0* 24,511,3* 16,2+1,0*

Дистальный отдел пищевода (на 1 кв мм слизистой оболочки)

М-клетки 87,5+4,8 70,3+1,5* 66,5+4,3* 83,0±3,5*

МО-синтаз клетки 44,2±3,7 65,7±1,4* 62,2±4,0* 47,413,2*

Примечание * - показатели имеют достоверные различия со значениями у больных хроническим гастритом, # - показатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов с ГЭРБ, получавших только медикаментозную терапию (р<0,05)

Обследованные пациенты с эрозивной формой ГЭРБ в течение года находились под нашим наблюдением

30 пациентов, которым было проведено только медикаментозное лечение, получали постоянную поддерживающую терапию омепразолом, 20 мг в сутки В течение года наблюдения у 76,7% пациентов этой группы сохранялась клинико-эндоскопическая ремиссия заболевания, а у 7 (23 3%) - развился рецидив эрозивного рефлюкс-эзофагита

Пациенты с ГЭРБ которые получали наряду с медикаментозной те рапией минеральную воду "Кисловодский нарзан" были разделены на 2 группы 38 пациентов после проведенной комплексной терапии получали в течение года постоянную поддерживающую терапию омепразолом 20 мг в сутки а 40 пациентов поддерживающую терапию омепразолом 20 мг по требованию

В течение года наблюдения рецидив заболевания отмечен только у 2 пациентов (5 3%) получавших постоянную поддерживающую терапию что достоверно реже, чем в группе сравнения (р<0 05)

Анализ полученных данных показал, что у 21 (52,5%) пациента с ГЭРБ потребность в приеме омепразола для купирования изжоги составила в среднем 1 таблетку (20 мг) в 5 дней У 17 (42 5%) больных потребность омепразола для купирования изжоги - 1 таблетку в 3 дня У 2 (5%) пациентов в связи с ежедневно возникавшей изжогой требовался ежедневный прием омепразола у этих больных в течение года наблюдения развился рецидив эрозивной формы ГЭРБ что было также достоверно реже чем в группе больных которым проведена только медикаментозная терапия (р<0,05)

Результаты проведенных клинико-инструментальных и морфофунк-цио-нальных исследований показали высокую эффективность применения минеральной воды "Кисловодский нарзан" в комплексной терапии больных эрозивной формой ГЭРБ Использование минеральной воды "Кисловодский нарзан" в сочетании с медикаментозной терапией сопровождается ликвидацией воспалительных, дистрофических и метапластичес-ких изменений в слизистой оболочке пищевода

Лечение пациентов с ГЭРБ ингибиторами протонной помпы в сочета нии с минеральной водой "Кисловодский нарзан" является патогенетически обоснованным, поскольку на фоне комплексной терапии морфо-метрические показатели нейротензин и МО-синтаз-продуцирующих клеток пищевода и желудка соответствуют контрольным значениям Это, в свою очередь, приводит к восстановлению нарушенного местного нейро-эндокринного гомеостаза, играющего немаловажную роль в возникновении и рецидивировании ГЭРБ

Применение минеральной воды "Кисловодский нарзан" в комплексной терапии пациентов с ГЭРБ служит важным фактором индукции ремиссии заболевания при проведении в дальнейшем поддерживающего лечения как постоянного так и по требованию

выводы

1 Неэрозивная форма эндоскопически позитивной гастроэзофаге-альной рефлюксной болезни формируется при снижении уровня рН в дис-тальной части пищевода на фоне хронического диффузного гастрита с нормохлоргидрией повышения числа клеток пищевода и желудка продуцирующих ЫО-синтазу и при отсутствии изменений количественной плотности клеток пищевода и желудка продуцирующих нейротензин

2 Эрозивная форма гастроэзофагеальной рефлюксной болезни ассоциирована с хроническим диффузным гастритом с повышенным желудочным кислотообразованием снижением внутрипищеводного и внутри-желудочного рН гиперплазией клеток пищевода и желудка продуцирующих ЫО-синтазу уменьшением числа клеток пищевода и желудка продуцирующих нейротензин и в 24 1% случаев сочетается с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы

3 Неэрозивная форма гастроэзофагеальной рефлюксной болезни морфологически проявляется отеком базального слоя, удлинением сосочков дистрофическими явлениями поверхностных слоев эпителия нижней трети пищевода Морфологическая картина при эрозивной форме гастроэзофагеальной рефлюксной болезни характеризуется отеком базального слоя эпителия, нейтрофильной инфильтрацией, акантозом и элонгацией сосочков, дистрофическими изменениями преимущественно среднего и базального слоев эпителия, очагами метаплазии цилиндрического эпителия кар-диального типа у 46,3% больных Наличие метаплазии эпителия пищевода тесно связано с длительностью заболевания (г=0,55) и значениями внутрипищеводного рН (г= -0,68)

4 В генезе эрозивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни важное значение приобретают гипоплазия клеток пищевода и желудка, продуцирующих нейротензин, и повышение количественной плотности клеток пищевода, продуцирующих 1ЧО-синтазу, которые коррелируют со снижением внутрипищеводного рН (г= 0 58 и -0,70 соответственно), повышенным желудочным кислотообразованием (нейротензинпро-дуцирующие клетки, г= -0 72) и глубиной дистрофических изменений эпителия пищевода (1ЧО-синтаз-продуцирующие клетки, г= 0,65) При этом гипоплазия клеток пищевода продуцирующих нейротензин, оказывает негативное влияние на сроки эпителизации эрозивных дефектов пищевода (г= -0,60)

5 Применение минеральной воды "Кисловодский нарзан" в сочетании с медикаментозной терапией больных эрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни способствует ликвидации воспалительных, дистрофических и метапластических изменений в слизистой оболочке пищевода, восстановлению количественной плотности клеток пищевода и желудка, продуцирующих нейротензин и МО-синтазу

6 Применение минеральной воды "Кисловодский нарзан" в фазе затухающего обострения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни способ-

ствует достижению стабильной клинической ремиссии заболевания у 95% пациентов при применении в последующем как постоянной поддерживающей терапии ингибиторами протонной помпы, так и при приеме препаратов в режиме "по требованию"

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Эрозивный рефлюкс-ззофагит в подавляющем большинстве случаев развивается на фоне хронического гастрита с повышенным желудочным кислотообразованием и гиперплазии клеток желудка и пищевода иммунопозитивных к нейротензину, что необходимо учитывать при оценке течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

2 В коми пеке обеютования бо м,мы\ гас i ро нофгм еа.1ьной реф жженом ботезныо с те пег вк почать морфометричсский аиа тиз ктеток чищено ia и желудка иммунопозитивных к нейротензину и NO-синтазе Анализ этих показателей в динамике наряду с эндоскопическими и морфологическими данными позволит более точно определить полноценность ремиссии заболевания

3 Для оптимизации лечения пациентов с гастроэзфагеальной рефлюксной болезнью и оценки сроков эпителизации эрозивных дефектов пищевода целесообразно исследование количественной плотности нейротензинпроду-ци-рующих клеток пищевода Процесс заживления'эрозий пищевода замедляется на фоне гипоплазии указанных клеток

4 Для реабилитации больных ГЭРБ рекомендуется прием 200-250 мл минеральной воды "Кисловодский нарзан" подогретой до 40°С, за 1 час до еды три раза в день Применение минеральной воды "Кисловодский нарзан" при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни обеспечивает регрессию дистг рофических и метапластических изменений в нижней части пищевода, восстановление числа клеток пищевода и желудка продуцирующих нейротензин и NO-синтазу что индуцирует ремиссию заболевания

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Семина И В Принципы лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / А Г Чиж, И В Семина, Е А Исламова // Гастроэзофагеальная рефлюк-сная болезнь в практике клинициста / М А Осадчук С Ф Усик, А Г Чиж, ТЕ Липатова - Саратов Изд-во Саратовского государственного медицинского университета, 2004 - С 163-176

2 Применение минеральной воды в лечении больных рефлюкс-эзофаги-том/АГ Чиж, ТЕ Липатова ИВ Семина, А Н Журбенко//Фундаментальные исследования - 2004 - №1 - С 118

3 Оценка эффективности применения минеральной воды в лечении больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / А Г Чиж, И В Семина, ТЕ Липатова А Н Журбенко // Современные наукоемкие технологии - 2004 -№3 - С 99-100

4 Семина И В Опыт применения минеральной воды в лечении больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / А Г Чиж ТЕ Липатова ИВ Семина // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга - 2004 - №2-3 Материалы 6-го Славяно-Балтийского научного форума "Санкт-Петербург - Гастро-2004" - СПб

2004 - С 165

5 Семина И В Нейротензин-иммунопозитивные клетки пищевода при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / А Г Чиж, И В Семина ТЕ Липатова // Врач - Провизор - Пациент Материалы II Санкт-Петербургской медицинской ассамблеи - СПб, 2004 - 88-89

6 Семина И В Эпителиоциты пищевода, иммунопозитивные к эндотели-ну-1 в оценке эффективности применения минеральной воды в лечении больных рефлюкс-эзофагитом / А Г Чиж, И В Семина, ТЕ Липатова // Рос журн гастроэнтерол гепатол и колопроктол - 2004 -Т14 №5 Приложение №23 Материалы 10-й Рос гастроэнтерологической недели -М 2004 -С 17

7 Семина И В Опыт применения минеральной воды "Кисловодский нарзан" в профилактике рецидивов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / А Г Чиж И В Семина // Новейшие технологические решения и оборудование Материалы III Общероссийской конференции с международным участием -Кисловодск, 2005 - С 99-100

8 Минеральные воды в лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта Учебно-метод рекомендации / Утв ВУНМЦ МЗ и СР РФ, Сост А Г Чиж, О Г Колесова, ГЕ Махова, ГЛ Фурман, ЕА Исламова, ИВ Семина - Саратов,

2005 - 27с

9 Семина И В Нейротензин-иммунопозитивные клетки пищевода в оценке эффективности лечения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / А Г Чиж, И В Семина, ТЕ Липатова // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга Материалы 7-го Славяно-Балтийского форума "Гастро-2004"- 2005 - №2-3 С 101

10 Использование питьевых минеральных вод при лечении больных заболеваниями органов пищеварения Учебно-метод рекомендации / Утв ВУНМЦ МЗ и СР РФ, Сост ИВ Семина - Саратов, 2005 - 15с

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ГЭРБ MB

Н pylori N-клетки

NO-синтаз-клетки

-гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

- минеральная вода

- Helicobacter pylori

- клетки содержащие нейротензин

- клетки, содержащие NO-синтазу

Подписано к печати 15 04 2005 г Формат 60 х 84 1/16 Бумага офсетная Печать офсетная Уел печ л 1 0 Тираж 100 Заказ № 41

Отпечатано с оригинал-макета в ООО "Тесар-издат" 410071, Саратов, ул Шелковичная, 186 Тел 56-32-42

РНБ Русский фонд

2005-4 46365

958

19 UAH 2005

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь является одним из наиболее распространенных заболеваний пищеварительной системы и остается актуальной проблемой внутренних болезней. Изжога - ведущий симптом гастроэзофагеальной рефлюксной болезни - выявляется у 20-40% взрослого населения [Nandurkar S., Talley N.J., 2000]. В России частота гастроэзофагеаль-пой рефлюксной болезни составляет 40-60%, а у 45-80% из них при эндоскопическом исследовании обнаруживается эзофагит [Ивашкин В.Т., Трухманов A.C., 2002; Курилович С.А., Решетников В.О., 2000]. Заболевание значительно ухудшает качество жизни, имеет склонность к длительному и рецидивирующему течению, развитию тяжелых осложнений, частота которых, несмотря на совершенствование антисекреторных препаратов, не только не уменьшается, но имеет тенденцию к росту [Ивашкин В.Т., Трухманов A.C., 2003; Dent J. et al., 2004].

Гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь рассматривают как мультифакторное заболевание, при этом ее пусковым механизмом является слабость нижнего пищеводного сфинктера, вызванная многими внеорганпыми, органными и местными факторами. К дефекту антирефлюкспого барьера приводят неврологические и моторные расстройства, анатомические отклонения, снижение эзофагеального клиренса [Kahrilas P.J., 2003; Pass R., 2003]. У большинства больных гастроэзофагеальнон рефлюксной болезнью слабость нижнего пищеводного сфинктера вторична и реализуется на фоне моторно-эвакуаторной дисфункции, генез которой связан с нарушением пейрогуморальпой регуляции пищевода и желудка [Лещенко В.И. и соавт., 1996; Осадчук М.А. и соавт., 2004].

Признана роль гинерпродукции оксида азота в формировании гастроэзофагеальной рефлюксной болезни [Ивашкин В.Т., Дранкина О.М., 2000; Tomita R. et al., 2003]. Внимание исследователей привлекает изучение нейротензина как регулятора тонуса гладкой мускулатуры, желудочной секреции [Осадчий O.E., 2004; Gyires К., 2004].

Малоизученной остается проблема течения гастроэзофагеальпой рефлюксиой болезни. Ряд исследователей предлагает рассматривать неэрозивную и эрозивную формы гастроэзофагеальпои рефлюксной болезни как принципиально различные формы заболевания и по механизмам развития, и по характеру течения [Quigley Е.М., DiBaise J.K., 2001]. Другие полагают, что неэрозивиая и эрозивная формы гастроэзофагеалыгой рефлюксной болезни представляют собой последовательные этапы в развитии заболевания [McDougall N.J. et al., 1997].

Данные о количественной характеристике и структурных особенностях клеток пищевода и желудка, продуцирующих NO-сннтазу и пейротензин, при различных клинико-эпдосконических формах гастроэзофагеальпои рефлюксной болезни, об их связи с воспалительными и дистрофическими изменениями в пищеводе отсутствуют.

В настоящее время проблемы лечения гастроэзофагеальпой рефлюксной болезни решаются достаточно успешно, однако стойкой ремиссии заболевания удается достигнуть далеко не у всех больных [Breiter J.R. et al., 1999]. Перспективным направлением реабилитации больных гастроэзофагеальпой рефлюксной болезнью является соблюдение этапности оздоровительных мероприятий и преемственности в тактике ведения больных на госпитальном, амбулаторном и санаторно-курортном этапах оказания медицинской помощи [Выгоднер Е.Б., 1987; Полушина Н.Д., 1991; Бучко A.A., 1992].

В восстановительном периоде болезни этиологические факторы, как правило, не играют существенной роли, поэтому основной является неспецифическая терапия, направленная на ликвидацию ведущих патогенетических расстройств и активацию защитных и компенсаторных реакций. Особое значение здесь приобретают природные лечебные факторы -минеральные воды, действие которых направлено на совершенствование адаптивно-компенсаторных возможностей организма [Шварц В.Я., 1991; Полушина Н.Д., 1996].

С этой точки зрения большой теоретический и практический интерес представляет изучение динамики количественной характеристики клеток желудка, продуцирующих NO-синтазу и пейротензин, в сопоставлении с факторами агрессии в пищеводе при применении минеральной воды «Кисловодский нарзан» в реабилитации больных гастроэзофагеальной рефлюкснои болезнью.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработка новых диагностических критериев клинико-эндоскопических вариантов гастроэзофагеальной рефлюкспой болезни и оценка эффективности ее теранин с применением минеральной воды «Кисловодский нарзан» на основе анализа динамики клинических, функциональных и морфофункциональных данных.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1.У больных неэрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюкснои болезни изучить показатели кислотно-пептичсской агрессии в пищеводе и желудке, количественную характеристику клеток пищевода и желудка, иммунопозитивиых к нейротеизину и ЫО-сннтазе.

2. У больных эрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюкспой болезни выявить особенности желудочного кислотообразовапия, внутрижелудочпого и внутрипищеводпого рН, морфофункциональной характеристики клеток пищевода и желудка, иммунопозитивиых к пейротензнну и ЫО-синтазе.

3. Изучить морфологические особенности слизистой оболочки пищевода у пациентов с неэрозивиой и эрозивной формами эндоскопически позитивной гастроэзофагеальной рефлюкспой болезни.

4. Исследовать показатели кислотно-пептической агрессии в пищеводе и желудке и состояние слизистой оболочки пищевода у больных гастроэзофагеальной рефлюкспой болезнью в зависимости от количественной плотности клеток пищевода и желудка, продуцирующих нейротензин и N0-сиптазу.

5. Оценить влияние комплексной терапии с применением минеральной воды «Кисловодский нарзан» при эрозивной форме гастроэзофагеальной рефлюкснои болезни па воспалителыю-дистрофические изменения в слизистой оболочке пищевода, морфофункциональное состояние клеток пищевода и желудка, продуцирующих нейротензин и ЫО-синтазу.

6. Определить частоту развития рецидивов заболевания на фоне поддерживающей терапии ингибиторами протонной помпы после применения в комплексной схеме лечения и реабилитации пациентов е гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью минеральной воды «Кисловодский нарзан».

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые определено значение изменений количественной плотности клеток пищевода и желудка, иммунопозитивных к нейротепзипу и ЫО-сиптазе, в формировании и рециднвировании неэрозивной и эрозивной форм эндоскопически позитивной гастроэзофагеальной рефлюкснон болезни. Показана зависимость между изменениями морфофункциональной характеристики нейротепзип-, ЫО-синтазпродуцирующих клеток пищевода и значениями внутршшщеводного рН. Впервые сопоставлены структурные особенности слизистой оболочки пищевода при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с количественной плотностью нейротепзип- и,ЫО-синтаз-нммупопозитивных клеток пищевода, выявлена связь нарушений нейрогуморального гомеостаза с дистрофическими изменениями в эпителии пищевода.

Впервые проведен анализ влияния комплексной терапии больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью с применением минеральной воды «Кисловодский нарзан» па клинические проявления заболевания, воспалительно-дистрофические изменения в слизистой оболочке пищевода и морфометрическую характеристику клеток пищевода и антрального отдела желудка, продуцирующих нейротепзип и ЫО-синтазу. Впервые дапа оценка эффективности применения минеральной воды «Кисловодский нарзан» в профилактике рецидивов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Для практического использования предложены новые диагностические критерии иеэрозивной и эрозивной форм эндоскопически позитивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, основанные на изучении количественной плотности клеток пищевода и антрального отдела желудка, продуцирующих нейротепзип и ЫО-синтазу.

Обоснована эффективность применения минеральной поды «Кислоподский нарзан» в комплексном лечении и реабилитации больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Комплексная терапия с применением минеральной воды «Кислоподский нарзан» обеспечивает регрессию эзофагита, уменьшает явления метаплазии и дистрофии пищеводного эпителия, способствует восстановлению числа клеток пищевода и желудка, иммунонозитивпых к нейротепзину и ЫО-сннтазе, что индуцирует ремиссию заболевания.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Пеэрозивная форма эндоскопически позитивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни возникает и рецидивирует па фоне хронического диффузного гастрита с пормохлоргидрией, повышения числа клеток пищевода и желудка, продуцирующих ЫО-синтазу, и при отсутствии изменений количественной плотности клеток пищевода н желудка, продуцирующих нейротензин.

2. Развитие эрозивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни ассоциировано с хроническим диффузным гастритом с гинерхлоргидрией, гиперплазией клеток пищевода и желудка, продуцирующих ЫО-синтазу, уменьшением числа клеток пищевода и желудка, продуцирующих нейротензин, и у 24,1% пациентов с - грыжей пищеводного отверстия диафрагмы. Между значениями внутрипищеводного рП и количественной плотностью клеток пищевода, продуцирующих ЫО-синтазу, существует прямая, а клеток пищевода, продуцирующих нейротензин, — обратная связь.

3. Важным морфологическим критерием эрозивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни служит глубина дистрофических изменений эпителия пищевода с преимущественным поражением среднего и базальиого слоев эпителия, тесно связанная с гиперплазией МО-клеток пищевода.

4. Применение минеральной воды «Кисловодский нарзан» в комплексном лечении больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью патогенетически обосновано, так как ведет к регрессии воспалительно-дистрофических изменений в пищеводе, уменьшению метаплазии пищеводного эпителия, восстановлению количественной плотности клеток пшцепода и желудка, продуцирующих нейротепзип и ЫО-сиитазу, и индуцирует стабильную ремиссию заболевания.

5. Результаты морфометрического анализа клеток пищевода, иммунопозитивных к нейротепзину и ЫО-сиптазе, могут служить критериями оценки эффективности терапии и сроков заживления эрозивных дефектов слизистой оболочки пищевода. Динамическое изучение этих показателей позволяет оценить динамику репаративпых процессов при гастроэзофагеальной рефлюксноЙ болезни, повысить объективность индивидуальной оценки течения патологического процесса, а также способствует оптимизации лечебной тактики.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ Методы и результаты исследования внедрены в лечебную практику санатория им. Г.К. Орджоникидзе, «Санатория Москва», «Санатория Нарзан» г. Кисловодска, гастроэнтерологического отделения Клинической больницы №3 Саратовского государственного медицинского университета. Результаты исследований используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре лечебной физкультуры, спортивной медицины и физиотерапии Саратовского государственного медицинского университета.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 6-м Славяно-Балтийском форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2004» (Санкт-Петербург, 2004); II Санкт-Петербургской медицинской ассамблее «Врач -Провизор - Пациент» (Санкт-Петербург, 2004); 10-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2004); III Общероссийской конференции «Проблемы морфологии (теоретические и клинические аспекты)» (Кисловодск, 2004); научной конференции «Современные медицинские технологии (диагностика, реабилитация и профилактика)» (Умаг, Хорватия, 2004); 7-м Славяно-Балтийском форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2004» (Санкт-Петербург, 2005); III Общероссийской конференции с международным участием «Новейшие технологические решения и оборудование» (Кисловодск,

2005); на межкафедральной конференции кафедр лечебной физкультуры, спортивной медицины и физиотерапии, терапии педиатрического и стоматологического факультетов, факультетской терапии лечебного факультета Саратовского государственного медицинского университета (Саратов, 2005).

По теме диссертации опубликовано 10 работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 140 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 таблицами и 17 рисунками. Список литературы содержит 267 источников, из них — 113 отечественных и 154 иностранных авторов.

выводы

1. Неэрозивная форма эндоскопически позитивной гастроэзофагеальпой рефлюкспой болезни формируется при снижении уровня рН в дистальной части пищевода на фоне хронического диффузного гастрита с пормохлоргидрией, повышения числа клеток пищевода и желудка, продуцирующих ЫО-синтазу, и при отсутствии изменений количественной плотности клеток пищевода и желудка, продуцирующих нейротензин.

2. Эрозивная форма гастроэзофагеальпой рефлюкспой болезни ассоциирована с хроническим диффузным гастритом с повышенным желудочным кислотообразованием, снижением внутрннищеводного и внутрижелудочиого рН, гиперплазией клеток пищевода и желудка, продуцирующих ИО-синтазу, уменьшением числа клеток пищевода и желудка, продуцирующих нейротепзии, и в 24,1% случаев сочетается с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы.

3. Неэрозивная форма гастроэзофагеальпой рефлюкспой болезни морфологически проявляется отеком базального слоя, удлинением сосочков, дистрофическими явлениями поверхностных слоев эпителия нижней трети пищевода. Морфологическая картина при эрозивной форме гастроэзофагеальпой рефлюкспой болезни характеризуется отеком базального слоя эпителия, нейтрофильной инфильтрацией, акантозом и элонгацией сосочков, дистрофическими изменениями преимущественно среднего и базального слоев эпителия, очагами метаплазии цилиндрического эпителия кардиального типа у 46,3% больных. Наличие метаплазии эпителия пищевода тесно связано с длительностью заболевания (г=0,55) и значениями внутрннищеводного рН (г= -0,68).

4. В генезе эрозивной формы гастроэзофагеальпой рефлюкспой болезни важное значение приобретают гипоплазия клеток пищевода и желудка, продуцирующих нейротензин, и повышение количественной плотности клеток пищевода, продуцирующих ЫО-синтазу, которые коррелируют со снижением внутрннищеводного рН (г= 0,58 и -0,70 соответственно), повышенным желудочным кислотообразованием (нейротензиннродуцирующие клетки, г= -0,72) и глубиной дистрофических изменений эпителия пищевода (N0-синтаз-продуцирующие клетки, г= 0,65). При этом гипоплазия клеток пищевода, продуцирующих нейротензин, оказывает негативное влияние на сроки эпителизации эрозивных дефектов пищевода (г= -0,60).

5. Применение минеральной воды «Кисловодский нарзан» в сочетании с медикаментозной терапией больных эрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни способствует ликвидации воспалительных, дистрофических и метапластических изменений в слизистой оболочке пищевода, восстановлению количественной плотности клеток пищевода и желудка, продуцирующих нейротензин и ЫО-синтазу.

6. Применение минеральной воды «Кисловодский нарзан» в фазе затухающего обострения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни способствует достижению стабильной клинической ремиссии заболевания у 95% пациентов при применении в последующем как постоянной поддерживающей терапии ингибиторами протонной помпы, так и при приеме препаратов в режиме «по требованию».

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Эрозивный рефлюкс-эзофагит в подавляющем большинстве случаев развивается на фоне хронического .гастрита с повышенным желудочным кислотообразованием и гиперплазии клеток желудка и пищевода, иммунопозитивных к нейротензину, что необходимо учитывать при оценке течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

2. В комплекс обследования больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью следует включать морфометрический анализ клеток пищевода и желудка, иммунопозитивных к нейротензину и ЫО-синтазе. Анализ этих показателей в динамике, наряду с эндоскопическими и морфологическими данными, позволит более точно определить полноценность ремиссии заболевания.

3. Для оптимизации лечения пациентов с гастроэзфагеальной рефлюксной болезнью и оценки сроков эпителизации эрозивных дефектов пищевода целесообразно исследование количественной плотности нейротензинпродуци-рующих клеток пищевода. Процесс заживления эрозий пищевода замедляется на фоне гипоплазии указанных клеток.

4. Для реабилитации больных ГЭРБ рекомендуется прием 200-250 мл минеральной воды «Кисловодский нарзан», подогретой до 40°С, за 1 час до еды, три раза в день. Применение минеральной воды «Кисловодский нарзан» нри гастроэзофагеальной рефлюксной болезни обеспечивает регрессию дистрофических и метапластических изменений в нижней части пищевода, восстановление числа клеток пищевода и желудка, продуцирующих нейротензин и ЫО-синтазу, что индуцирует ремиссию заболевания.