Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Функция эндотелия у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом при лечении блокаторами β-адренергических рецепторов

На правах рукописи

пп

'О ->'-'

БЕРНГАРДТ Эдвард Робертович

ФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БЛОКАТОРАМИ Р-АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ РЕЦЕПТОРОВ

14.00.06- кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2002

Работа выполнена в Санкт-Петербургском Государственном медицинском университете имени академика И.П. Павлова.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Е.В. Шляхто

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор С.К. Чурина доктор медицинских наук, профессор А.О. Нестерко

Ведущее учреждение: Российская Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Защита состоится " -¿О" 2002 г. в час. на заседа-

нии диссертационного Совета Д.208.090.01 при Санкт-Петербургском Государственном медицинском университете имени академика И.П. Павлова (197089, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8) в зале заседаний Ученого Совета.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета.

Автореферат разослан " " 2002г.

Ученый секретарь диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор Т.В. Антонова

Р^о. озо о

Актуальность проблемы

В настоящее время эндотелиальную дисфункцию (ЭД) рассматривают в качестве ведущего патогенетического механизма формирования инсулинорезистентности, артериальной гипертензии и дислипидемии -основных составляющих метаболического синдрома (Благосклонная Я.В., 1969; Алмазов В.А. и др.,1999; Reaven G.M., Laws А., 1994; Petrie J. et al., 1996; Baron A.D., Steinberg H.O., 1997; Laine H. et al., 1998). В связи с этим, коррекция эндотелиальной дисфункции является сегодня одной из основных целей патогенетического лечения при метаболическом синдроме (De Meyer G.R., Herman A.G., 1997; Drexler H., 1997; Garcia-Palmieri M.R., 1997; Pepine C.J., 1998; Landmesser U. et al., 2000; dUscio L.V. et al., 2000). Однако недостаточно изученным остается вопрос о характере и механизмах воздействия лекарственных препаратов на дисфункцию эндотелия у больных метаболическим синдромом. Исследования, проведенные в последнее время, показали, что ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы кальциевых каналов способны снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений при лечении больных с артериальной гипертензией с метаболическим синдромом (Hirooka Y. et al., 1992; Panza J.A. et al., 1993; Kosegawa I. et al., 1998). Подобные результаты получены в отношении влияния на дисфункцию эндотелия при терапии ан-тиоксидантами (Laight D.W. et al., 2000; Warnholtz A. et al., 2001) и препаратами нормализующими липидный обмен (Landmesser U. et al., 2000). В отношении использования ß-адреноблокаторов для антигипертензивной терапии больных с метаболическим синдромом в настоящее время не существует единой точки зрения. С одной стороны, проведенные исследования показывают, что использование препаратов этой группы способно значительно сократить риск сердечно-сосудистой заболеваемости и cMepTHocTH(Messerli F.H., Grossman Е., Goldbourt U., 1998). С другой стороны, применение не кардиоселективных ß-адреноблокаторов без вазоди-латирующих свойств может способствовать увеличению резистентности к инсулину и увеличивает риск развития сахарного диабета (Gress T.W. et al., 2000; Reneland R., 2000), повышает уровень триглицеридов и липопро-теидов очень низкой плотности, снижает уровень липопротеидов высокой плотности (Black H.R., 1991; Frishman W.H. et al., 1997; Weir M.R., Moser M., 2000). Имеются данные о способности ß-адреноблокаторов усугублять эндотелиальную дисфункцию у больных гипертонической болезнью (Hauck С.M., Dunbar J.C. 1999), сахарным диабетом (Olbrich A. et al., 1999) и при гиперлипидемии (Gonzalez I., 1994). Поэтому актуальным является поиск новых ß-адреноблокаторов, способных сочетать в своем действии высокую профилактическую эффективность в отношении сердечно-

сосудистой заболеваемости и смертности, с одной стороны, и быть метаболически нейтральными или даже улучшать метаболизм липидов, увеличивать чувствительность к инсулину и коррелировать эндотелиальную дисфункцию у больных метаболическим синдромом, с другой стороны. В этом аспекте особый интерес вызывает использование новой группы Р-адреноблокаторов, обладающих вазодилатирующим действием и способных улучшать функцию эндотелия и модулируя синтез оксида азота эндо-телио-цитами. Недостаточно изученным остается вопрос о взаимосвязи дисфункции эндотелия с чувствительностью к инсулину, отдельными показателями обмена глюкозы и липидов при терапии (З-адреноблокаторами с различной степенью кардиоселективности и вазодилататорными свойствами.

Все вышесказанное определяет актуальность и своевременность исследований в области детального изучения влияния Р-адреноблокаторов с различной степенью кардиоселективности и вазодилататорными эффектами на эндотелиальную функцию, её взаимосвязь с чувствительностью к инсулину, углеводным и липидным обменом у больных с метаболическим сердечно-сосудистым синдромом.

Цель работы

Определить влияние длительной антигипертензивной терапии р-адреноблокаторами с ваз одилатирующим и и без вазодилатирующих свойств на функцию эндотелия, чувствительность к инсулину, некоторые показатели углеводного и липидный обмена и состояние перекисного окисления липидов для оптимизации показаний к назначению данной группы препаратов при артериальной гипертензии и метаболическом синдроме.

Задачи исследования

1. Оценить влияние терапии небивололом и надололом на состояние центральной и регионарной гемодинамики у больных с метаболическим синдромом.

2. Изучить влияние терапии надололом и небивололом на эндотелиальную функцию у больных с метаболическим синдромом.

3. Оценить влияние надолола и небиволола на уровень гликемии и липидный профиль, чувствительность к инсулину при лечении больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом.

4. Проанализировать взаимосвязь между изменениями функции эндотелия, динамикой изменений отдельных показателей углеводного и липидного обмена, чувствительности к инсулину и состоянием свобод-норадикального окисления липидов при терапии надололом и небивололом.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Лечение больных артериальной гипертензией небивололом и надо-лолом при сопоставимой антигипертензивной активности сопровождается различными эффектами на функцию эндотелия. Длительная терапия небивололом - кардиоселективным р-адреноблокатором с вазодилатирующим эффектом, способствует увеличению эндотелий-зависимой вазодилатации у больных с артериальной гипертензией и избыточной массой тела. Напротив, терапия неселективным (3-адреноблокатором надололом приводит к повышению периферического сосудистого сопротивления и может уменьшать эндотелий-зависимую вазодилатацию.

Увеличение чувствительности к инсулину и улучшение показателей углеводного обмена при длительной терапии небивололом сопровождается положительной динамикой в липидном спектре сыворотки крови за счет снижения общего холестерина и холесте-рина липопротеидов низкой плотности. При этом наблюдается активация антиоксидантной системы и уменьшение значений показателей перекисного окисления липидов.

Научная новизна

В работе установлено, что влияние Р- адреноблокаторов на чувствительность к инсулину, отдельные показатели углеводного и липидного обмена и показатели свободнорадикального окисления липидов при терапии артериальной гипертензии у больных метаболическим синдромом связано с их способностью либо увеличивать, либо уменьшать сопротивление сосудов и влиять на эндотелий-зависимую вазодилатацию.

Выявлено, что длительная терапия больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом новым кардиоселективным р-адреноблокатором с вазодилатирующим эффектом - небивололом приводит к снижению уровня атерогенных фракций липопротеидов в сыворотке крови, положительно влияет на глюкозный профиль в тесте толерантности к глюкозе и увеличивает чувствительность к инсулину. Показано, что эти эффекты коррелируют со способностью препарата уменьшать сосудистое сопротивление и увеличивать эндотелий-зависимую вазодилатацию.

Практическая значимость работы

Установлено, что длительная антигипертензивная терапия небивололом у больных с избыточной массой тела и инсулинорезистентностью, в отличие от надолола, улучшает эндотелий-зависимую вазодилатацию, увеличивает чувствительность к инсулину и снижает уровень атерогенных липопротеидов в сыворотке крови. Это обосновывает назначение небиво-лола для лечения артериальной гипертензии у больных с инсулинорезистентностью и гиперлипидемией.

Апробация работы

Результаты выполненных исследований были доложены на научной конференции "Современные аспекты патогенеза и лечения артериальной гипертензии" (Санкт-Петербург, 2001), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2001), XI европейском конгрессе по артериальной гипертензии (Милан, 2001).

Результаты работы внедрены в практику клиники факультетской терапии Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, НИИ кардиологии МЗ РФ.

По результатам диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 13 таблицами и 20 рисунками. Указатель литературы содержит 251 наименований (22 отечественных и 229 зарубежных авторов).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных задач было обследовано 168 больных с артериальной гипертензией и избыточной массой тела. Из них было отобрано для длительной терапии небивололом и надололом 33 пациента. Для оценки влияния на эндотелиальную функкцию при однократном приеме препаратов были проведены острые фармакологические пробы с надололом и небивололом 30-ти больным, контрольную группу составили 12 здоровых лиц.

В работе были использованы методы оценки функции эндотелия в основу которых положена способность эндотелия вызывать вазодилата-цию, путем выработки оксида азота (эндотелий-зависимый фактор релаксации), в ответ на физиологические стимулы. Исследования больных проводились в покое, в положении лежа, при температуре окружающей среда +20°С и влажности 70-80%. Всем больным проводилось исследование со-судодвигательной функции в правой верхней конечности.

Состояние периферического кровообращения изучались методом веноокклюзионной плетизмографии с определением объемной скорости кровотока (ОСК) в предплечье в покое (Greenfield A.D.M. et al., 1963). Для оценки эндотелий-зависимой вазодилатации проводили пробу с реактивной гиперемией. С этой целью прекращался кровоток в верхней трети плеча наложением окклюзионной манжеты с созданием в ней давления на 30 мм рт.ст. выше систолического в течение 5 минут. ОСК рассчитывалась на пике увеличения кровотока в предплечье после восстановления кровотока в предплечье. Эндотелий - независимую вазодилатацию оценивали

определением прироста ОСК через 5 минут после сублингвального приема 5 мг нитроглицерина.

Состояние эндотелий-зависимой вазодилатации оценивали ультразвуковым методом по степени увеличения диаметра плечевой артерии в покое и в момент реактивной гиперемии. Окклюзионная манжетка накладывалась на верхнюю треть плеча. В ней создавали давление на 20 мм рт. ст. выше систолического в течение 1,5 минуты. После реализации кровотока измерялся максимальный диаметр плечевой артерии ультразвуковым датчиком 7,5 МГц на эхокардиографе VINGMED CFM800 (Sonotron, ФРГ). Контрольное тестирование эндотелий-независимой вазодилатации также проводилось с использованием нитроглицерина.

Для оценки влияния лечения небивололом и надололом на показатели центральной гемодинамики применялся метод радионуклидной кардиографии с использованием ш.Г-альбумина. Почечный кровоток оценивался по клиренсу 1311-гиппурана.

Суточное амбулаторное мониторирование АД проводилось с помощью прибора фирмы SpaseLabs 90207 (США). Измерения проводились осциллометрическим методом. Измерение АД осуществлялось каждые 15 минут в дневные часы и каждые 30 минут в ночные. За ночные часы принималось время от 23.00 до 6.00.

Всем больным проводили стандартный тест толерантности к глюкозе с параллельным определением инсулинемии радиоиммунологическим методом наборами реактивов фирм "Labodia" (Швейцария). Расчитывались интегральные показатели "площадь под кривой глюкозы", "площадь под кривой инсулина" по методу Н. Seltzer et al. (1967) и "показатель инсулинорезистентности" по методу D.R. Matthews et al.(1985).

Энзиматическим методом исследовали липидный спектр сыворотки крови.

Определяли концентрацию нитратов и нитритов в плазме крови методом Грисса.

Для оценки состояния свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантной активности крови определяли уровень концентрации малонового диальдегида, SH- групп, супероксиддисмутазы.

Полученные результаты обрабатывали с использованием статистической программы SPSS vlO.O.5 for Windows. Использовались парный критерий Вилкоксона для оценки достоверности различий изменений в группе, U тест Манна-Уитни для оценки достоверности различия между группами и корреляционный анализ. При р<0,05 различия считались достоверными. Данные в таблицах и тексте приведены в виде М±сг.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Проведенные острые фармакологические пробы показали, что при однократном приеме надолола в дозе 80 мг наблюдается достоверное снижение систолического артериального давления в среднем на 11,3%,диастолического артериального давления на 13,6%, а так же повышение концентрации нитратов и нитритов в сыворотке крови на 42,9% от исходных значений.

Таблица 1

Динамика показателей артериального давления, объемной скорости кровотока в предплечье в покое и при пробе с реактивной гиперемией, концентрации нитратов/ нитритов сыворотки крови при

проведении ост рых фармакологических тестов

Показатель Надолол Небиволол

исходно 4 часа от момента приема 80 мг per os исходно 3 час от момента приема 5 мг per os

АД сист. (мм рт.ст.) 152,4+ 12,6 133,3+ 10,3** 152,5± 16,7 148,3+ 17,2

АД диаст. (мм рт.ст.) 100,3± 7,7 86,7± 5,2** 100,8± 4,9 99,2+ 2,0

МСЬ+Шз (ммоль/л) 7,0±4,0 10,0+ 6,4* 8,7±8,3 8,7±7,5

ОСК в покое (мл/мин/100мл) 4,81±1,56 3,56+2,53 4,7±1,62 4,46+2,04

ОСК при пробе с реактивной гиперемией (мл/мин/100мл) ' 9,35+2,74 9,29±2,82 9,54±2,86 14,27+3,06**

Примечание: NO2+NO3 - нитраты/ нитриты

* - р<0,05

**-р<0,01

В группе больных принимавших небиволол достоверных изменений в показателях АД и суммарной концентрации нитратов и нитритов в сыворотке через 4 часа после приема 5 мг препарата не выявлено (табл.1). При этом нужно подчеркнуть, что острые фармаколо-гические пробы с небивололом достоверно увеличивали значения ОСК при пробе с реактивной гиперемией на пике концентрации препарата были достоверно выше по сравнению с исходными значениями на 49,6% (р=0,01) (табл. 1). Напротив, в острых тестах с надололом не выявлено достоверных различий в значениях ОСК при пробе с реактивной гиперемией до и после приема препарата.

На фоне лечения как небивололом, так и надололом отмечалось достоверное снижение артериального давления (АД). В группе небиволола

снижение систолического АД составило 6,9%, а в группе надолола систолическое АД снизилось на 8,2%. Как при лечении небивололом, так и на-дололом отмечено сопостовимое снижение диастолического АД (11% в группе небиволола, 9,7% в группе надолола), что представлено в таблице 2.

Таблице! 2

Динамика показателен суточного мошггорирования артериального давления при лечении небивололом и надололом_

Показатели Налолол Небиволол

до лечения Через до лечения Через 24 ед.

24 нед.

АД сист. 145,8± 133,8± 144,5+ 135,1±

(мм рт.ст.) 15,7 13,4* 17,7 13,4**

АД диаст. 87,9+8,9 79,4+8,8* 91,7+6,1 81,5±6,5**

(мм рт.ст.)

дн.АД сист. 152,24± 137,00± 146,15± 140,58±

(мм рг.ст.) 17,73 14,14* 17,26 13,63*

дн.АД ди- 92,98+ 83,08± 93,13+ 85,42±

аст. 8,88 9,43** 5,54 6,52*

(мм рт.ст.)

ночное 132,57+ 125,33± 136,12± 124,42+

АД сист. 14,30 11,56** 12,89 16,01**

(мм рт.ст.)

ночное 78,06± 71,50± 84,78± 74,33+

АД диаст. 9,42 7.27* 6,19 7,92**

(мм рт.ст.)

ЧСС 75,2+8,6 61,9+5,8*** 77,9±8,5 63,8±9,9***

(мин"')

Примечание: * - р<0,.05 ** -р=0,01 *** - р<0,01

При терапии небивололом отмечено достоверное снижение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) на 12,2%, при этом достоверных изменений в показателях сердечного индекса (СИ) не выявлено. На фоне лечения надололом выявлена тенденция к увеличению ОПСС на 0,5% и достоверное снижение СИ на 15,3% (табл. 3).

При проведении корреляционного анализа в группе лечившихся небивололом выявлена тесная связь между уменьшением диастолического артериального давления и снижением ОПСС (г=0,5, р=0,01), а в группе получавших лечение надололом выявлена сильная корреляция между снижением систолического артериального давления и уменьшением сердечного индекса (г=0,6, р=0,01).

Таблица 3

Динамика показателей общего периферического сосудистого сопротивления и сердечного индекса при лечении небивололом и на-

дололом

Показатели Надолол Небиволол

До лечения Через 24 нед. До лечения Через 24 нед.

ОПСС (динссм5) 1538,1+ 477,0 1547,5+ 406,1 1528,5+ 543,6 1343,5± 384,1*

СИ(мл/минм2) 3490,4± 667,2 2954,3+ 1089,5* 3375,9± 864,4 3325,3+ 553,6

Примечание: * - р<0,05

В группе больных получавших терапию надололом не выявлено достоверных изменений в параметрах объемной скорости кровотока в предплечье в покое после 6 месячной терапии. Напротив, при терапии небивололом ОСК в предплечье в покое достоверно (р<0,05) увеличилась на 31,6%, а при пробе реактивной гиперемией не изменилась. В то же время, терапия надололом приводила к достоверному снижению ОСК как в пробе с реактивной гиперемией, так и эндотелий-зависимой дилатации плечевой артерии (табл.4).

Таблица 4

Объемная скорость кровотока и диаметр плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией до и после 6 месячной терапии неби-вололом и надололом _ ___

Показатели Надолол Небиволол

До Через До лечения Через

лечения 24 нед. 24 нед.

ОСК в покое 4,02± 4,14± 3,84± 5,13+

(мл/мин/100мл) 1,44 2,05 1,70 1,90**

ОСК в пробе с реак- 8,88± 3,64± 8,25± 8,28+

тивной гиперемией 2,88 2,28** 3,76 2,71

(мл/минЛООмл)

Диаметр плечевой 4,5±0,8 4,5±0,5 4,7+0,8 4,9±0,5

артерии (мм) в

покое

Диаметр плечевой 5,4+0,6 4,8±0,6** 5,3±0,9 5,6+0,6

артерии (мм) в

момент реактивной

гиперемии

Примечание: ** - р<0,01

При проведении корреляционного анализа в обеих группах пациентов была выявлена взаимосвязь между изменением диаметра плечевой артерии и направленностью сдвигов общего периферического сосудистого сопротивления. Так среди пациентов получавших небиволол увеличение

диаметра плечевой артерии в процессе лечения коррелировало с уменьшением общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) (г=0,6, р=0,04). В то же время, у больных лечившихся надололом уменьшение диаметра плечевой артерии сочеталось с увеличением ОПСС (г=-0,7, р<0,05).

Длительная терапия небивололом привела к положительным изменениям в липидном спектре. Достоверно снизились уровень общего холестерина на 6,8% (р<0,05), холестерина липопротеидов низкой плотности на 10,5% (р<0,05), в то время как уровени холестерина липопротеидов высокой плотности и триглицеридов достоверно не изменились. Коэффициент атерогенности достоверно снизился на фоне терапии на 4,3% (р<0,05). В группе надолола отмечено достоверное увеличение уровня триглицеридов на 17,07% (р<0,05) и за счет этого увеличение значения коэффициента атерогенности на 8,43% (р<0,05) (табл. 5).

Таблица 5.

Динамика показателей липидного спектра сыворотки крови на фоне лечения небивололом и надололом _

Показатели Небиволол Надолол

До лечения После 24 недель лечения До лечения После 24 недель лечения

ХС 5,86± 5,47± 5,94± 5,82+

(ммоль/л) 0,86 0,76* 1,21 1,05

ХС ЛПНП (ммоль/л) 3,76+ 3,38+ 3,77± 3,63±

0,91 0,93* 0,98 1,00

ХС|ЛПОНП (ммоль/л) 0,74± 0,73± 0,76+ 0,88±

0,29 0,20 0,25 0,26

ХС ЛПВП (ммоль/л) 1,3 6± 1,3 6± 1,41+ 1,31+

0,28 0,40 0,35 0,32

тг 1,58± 1,58± 1,64± 1,92±

(ммоль/л) 0,66 0,44 0,54 0,57*

КА 3,46± 3,31± 3,32± 3,60±

0,96 1,20* 0,84 1,00*

Примечание: * - р<0,05

В группе больных находившихся на терапии небивололом выявлены сильные корреляционные связи между изменениями в липидном спектре, динамикой значений общего периферического сосудистого сопротивления и изменениями при пробах с реактивной гиперемией. Уменьшение уровня общего холестерина коррелировало с увеличением базальной объемной скорости кровотока в предплечье (г=-0,7, р=0,01). Степень увеличения диаметра плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией коррелировала со степенью уменьшения уровня ЛПНП (г=-0,6, р<0,05). Так

же была выявлена тесная взаимосвязь между уменьшением значений коэффициента атерогенности и снижением значений ОПСС (г=0,6, р<0,05).

В группе пациентов лечившихся надололом отмечены сильные корреляционные связи между снижением объемной скорости кровотока в предплечье при реактивной гиперемии и увеличением уровня триглицери-дов и ЛПНП (г=-0,7, р=0,01 и г=-0,5, р<0,05, соответственно). Увеличение уровня холестерина также сильно коррелировало с увеличением ОПСС (г=0,б, р<0,05).

Интегральный показатель "площадь под кривой глюкозы" (ППГ) в группе небиволола достоверно снизился на 10,2% (р<0,05)), а в группе надолола увеличился на 6,9% (рис.1).

Проведенный корреляционный анализ выявил связь между увеличением объемной скорости кровотока (ОСК) в покое при терапии небиво-лолом и уменьшением уровня Г0, Гй0 и Г12о в тесте толерантности к глюкозе (ТТГ) (г=-0,6, р=0,01; г=-0,5, р=0,01 и г=-0,7, р<0,05, соответственно). Сильная корреляция выявлена между увеличением ОСК в пробе с реактивной гиперемией и уменьшением уровня Г120 (г=-0,7, р=0,01).

На фоне лечения надололом выявлена связь между увеличением уровня Гио с одной стороны и уменьшением ОСК в покое (г=-0,5, р<0,05) и уменьшением диаметра плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией (г=-0,6, р=0,01)- с другой.

небиволол мвдолол

Рисунок 1. Динамика площади под кривой глюкозы при терапии небивололом и надололом (*-р<0,05).

Как при лечении небивололом, так и надололом отмечено снижение интегрального показателя "площадь под кривой инсулина" (1111КИ). На фоне приема надолола снижение ППКИ составило 32,1% (р<0,05), а при лечении надололом снижение показателя ППКИ было менее выраженным и составило 24,63% (р<0,05)(рис.2).

При проведении корреляционного анализа в группе больных получавших небиволол выявлена тесная связь между степенью снижения И0, увеличением значения объемной скорости кровотока в предплечье в покое (г=-0,5,

р=0,01)и увеличением диаметра плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией (г=-0,5, р<0,05). На фоне терапии надололом не выявлено достоверных связей между инсулинемией в ТТГ и изменениями в ОСК в покое и в пробе с реактивной гиперемией.

В до я^чахия СЭ noon* б м*с я чко й терапии

Рисунок 2. Динамика интегрального показателя "площадь под кривой инсулина" при терапии небивололом и надололом

(*-р<0,05).

После шестимесячной терапии в группе пациентов лечившихся небивололом выявлено достоверное снижение показателя инсулинорези-стентности (ИР) на 24,6% (р<0,05). При этом степень снижения показателя ИР после шестимесячной терапии надололом была не достоверной (на 7,5% (р>0,05)), что представлено на рисунке 3.

нсбикопоЛ ЯВДОЛОЛ

| Д л О П «I ЧВНИ« ИЯОСЯ1 S М«С«УНОЯ Г » р « ПНИ I

Рисунок 3. Динамика показателя инсулинорезистент-ности при терапии небивололом и надололом (*-р<0,05).

На фоне длительной терапии небивололом и надололом получены различные данные о их влиянии на показатели свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантную активность крови. Так при терапии небивололом выявлено достоверное снижение уровня БН-групп в сыворотке крови на 19,1% (р=0,02) и увеличение активности супероксиддис-мутазы (СОД) в сыворотке крови на 31,8 % (р<0,01). При лечении надололом не отмечено достоверных изменений концентрации БН-групп, изменения активности СОД (табл.6).

При проведении корреляционного анализа была выявлена связь между снижением концентрации БН-групп и увеличением объемной скоростью кровотока в пробе с реактивной гиперемией (г=0,6, р=0,03).

Достоверной динамики в показателях концентрации малонового диальдегида (МДА) при лечении как небивололом, так и надололом не было выявлено.

ВЫВОДЫ

1. Небиволол и надолол сопоставимы по антигипертензивному действию у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и инсу-линорезистентностью. При этом антигипертензивное действие небиволола связано со снижением общего периферического сосудистого сопротивления, а гипотензивный эффект надолола в большей степени обусловлен снижением сердечного индекса.

2. Терапия небивололом больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и инсулинорезистентностью сопровождается увеличением эндотелий-зависимой вазодилатации, в то время как терапия надололом может снижать эндотелий-зависимую вазодилатацию.

3. Длительная терапия небивололом больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и инсулинорезистентностью сопровождается улучшением углеводного обмена и увеличивает чувствительность к инсулину. Терапия надололом способствует ухудшению показателей гликемии в тесте толерантности к глюкозе и усугубляет инсулинорезистентность.

4. Небиволол при длительной терапии больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и инсулинорезистентностью положительно влияет на липидный спектр, снижая уровень общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, а также снижает значение коэффициента атерогенности, в то время как длительная терапия надололом сопровождается увеличением уровня триглицеридов сыворотки крови.

5. Улучшение обмена глюкозы и увеличение чувствительности к инсулину, а также положительное влияние на липидный спектр сыворотки крови длительной терапии небивололом больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и инсулинорезистентностью коррелирует с его способностью увеличивать эндотелий-зависимую вазодилатацию и снижать периферическое сосудистое сопротивление.

6. Длительная терапия небивололом больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и инсулинорезистентностью способствует снижению концентрации БН-групп в сыворотке крови и стимулирует активность супероксиддисмутазы крови. Эти эффекты сопровождаются увеличением эндотелий-зависимой вазодилатации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Учитывая положительное влияние небиволола на функцию эндотелия, его способность улучшать углеводный и липидный обмены и увеличивать чувствительность к инсулину этот препарат может быть рекомендован в качестве антигипертензивного средства при наличие показаний к назначению блокаторов Р-адренорецепторов у больных гипертонической болезнью с избыточной массой тела и инсулинорезистентностью.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сравнительное исследование влияния терапии небивололом и надололом на липидный и углеводный обмены у больных гипертонической болезнью// Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии: Материалы науч.-практ. конф.- М., 2001 - С. 121. (соавт. Конради А О., Усачев Н И., Панов А.В.)

2. Динамика показателей углеводного и липидного обмена у больных гипертонической болезнью с избыточной массой тела под влиянием терапии небивололом и надололом// Современные аспекты патогенеза и лечения артериальных гипертензий: Тез. докл. науч. конф-СПб., 2001- С.66-67. (соавт. Конради А О., Смирнова Е В.)

3 Особенности влияния терапии p-блокаторами небивололом и надололом на показатели центральной, почечной гемодинамики, диастолическую функцию левого желудочка, N0-синтазную активность и показатели перикисного окисления липидов у больных гипертонической болезнью и избыточной массой тела// Современные аспекты патогенеза и лечения артериальных гипертензий: Тез докл. науч. конф- СПб , 2001- С.70-72. (соавт. Конради А О., Пушкарев А А., Крутиков А Н., Жлоба А.А.)

4. Открытое рандомизированное исследование по сравнению эффектов небиволола и наполола на дисфункцию эндотелия и продукцию оксида азота у больных гипертонической боле-зью//Тез. докл. 2-го Рос. конгресса кардиологов.-М., 2001,- С.46. (соавт. Конради А О, Пушкарев А А., Жлоба А.А , Панов А.В., Щляхто Е В.)

5. Central, peripheral and renal haemodynamics, NO-synthase activity and diastolic function during long-term antihypertensive therapy in obese hypertensive patients// Journal of Hypertension -2001-Vol.19 (suppl.2).-P.S70. (соавт. A A. Pushkarev, A.N ICruticov, A.A. Globa, A O. Conrady)

6 A randomized study comparing nebivolol and nadolol in obese essential hypertensive patients: effects on lipid and glucose metabolism// Journal of Hypertension.-2001.-Vol 19 (suppl.2).-P.S256. (соавт. A O. Conrady, E.V Smirnova, A.V. Panov, E.V. Shlyakhto)

7. A randomized study comparing nebivolol and nadolol in obese essential hypertensive patients, effects on lipid and glucose metabolism and NO production// Europ. Heart Journal.-2001.-Vol.22 (abstr. suppl.) -P.109 (соавт. A. Conrady, A. Zgloba, E. Smirnova)