Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Функциональное состояние соединительной ткани, гормональный статус и минеральный обмен на ранних стадиях нефритогенного нефросклероза

12,1 12 9 2

Министерство здравоохранения Украины Харьковский институт усовершенствования врачей

На правах рукописи

ПАВЛОВА Галина Борисовна

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ, ГОРМОНАЛЬНЫЙ СТАТУС И МИНЕРАЛЬНЫЙ ОБМЕН НА РАННИХ СТАДИЯХ НЕФРИТОГЕННОГО НЕФР0СКЛЕР03А

14.00.05. - внутренние болезни 03.00.04. - биологическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ХАРЬКОВ - 1992

Работа выполнена в Харьковском институте усовершенствования врачей МЗ Украины (ректор профессор Е И. Хвисюк)

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор К. Д. Семидоцкая . доктор биологических наук, профессор а И. Панченко

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор И.Ф. Костюк доктор биологических наук, профессор П. А. Калиман

Ведущая организация: Харьковский НИИ терапии

Защита диссертации состоится "■/■?' •/" "'^^А' 1992 г. в fö на заседании специализированного совета К 074.25.03 в Харьковском институте усовершенствования врачей (Харьков, ул.Корчагинцев, 58). /,

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института

Автореферат разослан МсЛс/: l.il992 Г.

Ученый секретарь специализированного совета, профессор

Пархоменко Л. К.

■V.; .л-,. /

: . v ".Г"" '..:.;/ -i- . ,

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕШ. Ироническая почечная недостаточностью (ХПН) является осложнением многих хронических заболеваний почек" вследствие прогрессирующего уменьшения массы действующих нефро- . нов, их атрофии и склероза. ХПН наблюдается преимущественно у людей молодого и зрелого возраста-и характеризуется тяжестью течения [Leonard et. al., 1975; Кулаков Г. П. с соавт., 1979; Тареев Е.М., Ермоленко ЕМ., 1983; Танасий А.П. ,19903.

Почечная недостаточность имеет в своей основе единый морфологический эквивалент - нефросклероз. Нет такой формы патологии почек, которая не могла бы привести потенциально к развитию неф-росклероза, а следовательно и к почечной недостаточности [Шулутко R И., Ратнер А. М., 1990]. Однако, начальные проявления ХПН развиваются, если склеротические изменения захватывают более 75% паренхимы [Addis, 1950; Виктор S., 1968; 1йок 0. ,1975; Ыаждраков Г., Попов Н. ,19803.

Поэтому, чрезвычайно актуальной является проблема выявления нефросклероза на ранней доклинической стадии, что позволит своевременно начать лечение и во многих случаях предотвратить прог-рессирование болезни и развитие необратимых склеротических изменений.

Наиболее частыми причинами развития нефросклероза и ХПН являются хронический пиелонефрит (ХП) и хронический гломерулонефрит (ХГ) [Зозуляк В.И., 1976; Ермакова Е А., 1984; Тиктинский О. Л., 1984; Горбачев А.Г., 1984 И др.; Танасий А.Г., 19903.

Причиной морфологических изменений (склероз) являются нарушения биохимических процессов соединительной ткани почки. Однако, до настоящего времени не разработаны биохимические критерии диагностики нефросклероза, а диагноз устанавливается только по клиническим проявлениям ХПН, которые развиваются лишь на далеко зашед-

шей необратимой стадии склеротического процесса, и на основании результатов морфологических исследований (пункщонная биопсия).

Поэтому, для ранней диагностики нефросклероза актуальным является поиск качественно новых критериев, характеризующих основной патологический признак процесса - реакцию соединительной ткани почек.

Для биохимической характеристики метаболизма СТ используется определение количества коллагена (по оксипролину (015 - аминокислоте, не встречающейся в других белках) и гликозаминогликанов (ГАГ) как основных компонентов межклеточного вещества СТ [Слуцкий ЛИ., 1969; Шараев ILE, 1981. 1990; Герасимов А.Ы., Зурцева JL R , 1986; Живица JL Е , 1989; Кочегура Т. JL , 1990; Смирнов Е М., Тришкова JL А., 1992 и др.].

Имеющиеся в литературе данные указывают на нарушение обмена глюкокортикоидов [Saínela, Ahonen, 1981; Sarnstrant et. al., 1982; Люлько А. E , 1989 и др.З паратиреодного гормона (ПГГ) [Diamond et. al., 1986; Данн М. Дх., 1987; Клар С. , 1987; Белицкая Г. А., 19893, кальцитонина [Clifon-Bligh et. al., 1980; Kokot et.al., 1981; Funfstucs et. al. , 1988; Джавад-Заде М.Д., 1989 и др.] у больных с ХПН и их возможную роль в развитии склеротических изменений.

У больных с ХПН развиваются выраженные взаимосвязанные нарушения обмена кальция, фосфора, магния, меди и цинка [Зозуляк Е И., 1980; Пыриг JL А., Мельман, 1982 и др.; Киселева А. Ф., Зозуляк Е И., 1984; Клар С., }&ммерман М. Р., 1987; Златопольски Э., 1987; Белицкая Г. А., 1988; Джавад-Заде М. Д с соавт, 19893, единые регуляторные механизмы которых опосредуются через влияния ПГГ, кальцитонина, гормонов коры надпочечников. Причем функциональное состояние почек оказывает влияние на обмен каждого из них как непосредственно, так и через взаимодействие механизмов регуляции.

Однако, в литературе нет единого мнения о характере, последовательности изменений и направленности процессов при развитии нефросклероза и ХИН. Возможно, это связано с тем, что большинство исследований проводилось в случаях далеко зашедшего процесса, с явными клиническими проявлениями почечной недостаточности.

• Поэтому, представляется актуальным изучение механизмов развития нефросклероза на ранних стадиях болезни, выявление факторов, способствующих прогрессированию процесса

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Цель работы: выяснить.изменения функционального состояния СТ, гормонального статуса и минерального обмена на ранних стадиях нефритогенного нефросклероза.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1. Изучить содержание ГАГ и ОП в суточной моче больных ХП и ХГ без ХПН и с ХПН и определить их диагностическую значимость.

2. Изучить содержание кортизола, 1ГГГ и кальцитонина в плазме крови больных ХП и ХГ без ХПН и с ХПН и определить, их диагностическую значимость.

3. Изучить содержание кальция, фосфора, магния,;меди и цинка в крови и моче больных ХП и ХГ без ХПН и с ХПН и определить их диагностическую значимость..

4. Сопоставить полученные данные и выяснить коррелятивные взаимоотношения между ОП, ГАГ, гормонами и минеральными веществами.

5. Предложить биохимичесие показатели для ранней диагностики нефросклероза у больных ХП и ХГ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. В работе впервые показано, что уже на ранних стадиях нефросклероза у больных ХП и ХГ, наблюдается выраженная гипероксипролинурия.

Установлено, что на ранних стадиях нефросклероза у больных ХП

и ХГ наблюдается гипергликозаминогликанурия. Уровень экскреции ГАГ с мочой можно использовать также для оценки остроты воспалительного процесса наряду с общепринятыми методами.

Обнаружено, что на ранних стадиях нефросклероза у больных ХП и ХГ снижается уровень кортизола в плазме крови, развивается ги-перкальцитонинемия, что в значительной степени определяет прог-рессирование склеротического процесса

Наиболее выраженные изменения наблюдаются в содержании меди и цинка в плазме крови больных ХП и ХГ, проявляющиеся рагвитием гиперкупрёмии и гшюцинкемии уже на ранних стадиях заболевания у больных без ХПН.

Выявлена корреляционная зависимость основного показателя функционального состояния СТ - оксипролина, с ГАГ, гормонами и минеральными веществами на различных стадиях нефросклероза

Предложены биохимические показатели, характеризующие состояние ОТ, гормональный статус и минеральный обмен, для ранней диагностики нефросклероза у больных ХП и ХГ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. По изменениям содержания ГАГ и ОП в моче; кортизола и кальцитонина в крови; меди и цинка в крови и моче больных ХП и ХГ можно судить о степени выраженности склеротических изменений в почечной ткани.

Использование предложенных показателей может обеспечить объективную клинико-лабораторную оценку функционального состояния СТ на ранних стадиях нефросклероза с целью выбора адекватной патогенетической терапии и объективного контроля за лечебными мероприятиями.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Основные положения диссертации нашли применение при обследовании и_лечении больных в уронефрологи-, ческом центре г. Харькова и нефрологическом отделении Харьковской

областной клинической больницы. Внедрено 3 рационализаторских предложения. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре клинической биохимии ХЙУЕ

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. У больных ХП и ХГ на ранних доклинических стадиях неф-рос клероза наблюдается значительное повышение суточной экскреции ГАГ и ОП с мочой, которое нарастает по мере развития и прогресси-рования ХПН.

2. На ранних стадиях склеротического процесса у больных ХП и ХГ снижается содержание кортизола в плазме крови и нормализуется у больных с ХПН.

3. Содержание ПТГ в плазме крови больных ХП и ХГ повышается только у больных с ХПН и не изменяется на ранних стадиях болезни.

4. У больных ХП и ХГ на ранних стадиях нефросклероза развивается гиперкальцитонинемия, "нарастающая по мере развития и прог-рессирования ХПН.

5. Уровни меди и цинка в крови и моче больных ХП и ХГ изменяются уже на ранних стадиях склеротического процесса у больных без ХПН. Выраженные изменения в содержании кальция, фосфора и магния в крови и моче больных ХП и ХГ наблюдаются только у больных с ХПН.

6. Вдавлена корреляционная зависимость между ОП, ГАГ, гормонами и показателями минерального обмена у больных ХП и ХГ без ХПН и с ХПН. . ,

7. Предложены биохимические показатели для диагностики нефросклероза у больных ХП и ХГ: определение суточной экскреции ОП, ГАГ и меди с мочой; содержания кортизола, кальцитонина, меди и цинка в плазме крови.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на заседаниях кафедры клинической биохимии ХИ-УВ в 1987- 1989 гг.; на факультетской научной конференции ХИУВ в

-61988 г.; на областной научно-практической конференции молодых ученых-медиков в 1988 г; на научно-практической конференции конференции "Структурно-функциональные единицы и их компоненты в органах висцеральных систем в норме и при патологии" (г. Харьков) в 1991 г; на секции клинической биохимии Харьковского научного об-

I

шрства врачей-лаборантов в 1992 г.

I

ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. Ш теме диссертации опубликовано 5 научных работ; и утверждено 3 рационализаторских предложения. 1

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, выводов. Иллюстрирована 5 таблицами, 33 рисунками. Библиографический указатель включает 266 наименований, 145 работ отечественных и 121 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Обследовано 278 больных ХП и ХГ, находившихся на лечении в нефрологическом отделении Харьковской областной клинической больницы и в урологических отделениях Харьковского областного нефроурологического центра, в возрасте от 19 до 77 лет. Среди них 95 мужчин и 183 женщины.

В основу диагностики положены клинико-лабораторные данные, подтвержденные результатами рентгенологических и инструментальных исследований. В зависимости от степени выраженности склеротических изменений почечной паренхимы, проявившихся развитием почечной недостаточности, в соответствии с клиническим диагнозом, уровнем креатининемии и скорости клубочковой фильтрации, выделены

четыре группы больных: первую группу составили 136 больных ХП без проявлений ХПН, вторую группу составили 50 больных ХП с наличием выраженных проявлений ХПН, третью группу - 45 больных ХГ без ХПН, четвертую группу - 47 больных ХГ с ХПН. Контрольную группу составили 20 практически здоровых людей.

У всех больных, помимо общеклинического обследования, изучались изменения в содержании: 1) гликозаминогликанов (ГАГ) как основных компонентов межклеточного вещества CT (метод J. Т. Galanybos (1967)), 2)' оксипролияа (ОП) - продукта превращения коллагена (метод Von M-Ventz, W.Mang (1974)), 3) показателей, характеризующих гормональные механизмы контроля состояния CT - кор-тизола, паратиреоидного гормона (ШТ), кальцитонина, (метод радиоиммунологического анализа (РИА)), 4) показателей минерального обмена - кальция, фосфора, магния, меди и цинка (метод атом-но-абсорбционной спектрофотометрии). Выбор указанных показателей был обоснован тем, что они могут с определенной степенью достоверности характеризовать состояние метаболизма СТ.

Статистический анализ полученных результатов проводили по методу Фишера-Стьюдента Для наглядной оценки вариабельности значений мы использовали метод построения вариационного ряда, графически представленного в виде кривой распределения СРайскина ЕЕ., Акялене Д. М., 19891. Обработку данных и проведение графического анализа осуществляли на ЭВМ типа IBM РС/)СГ с использованием программы spread sheet SK-4 фирмы Computer Associates Int. Inc. (США) и

ДРУГИХ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ Установлено, что содержание ГАГ в моче больных всех групп достоверно повышалось и составило: у больных 1 группы (ХП без ХПН) - 8,55±0,038 мг/сут (р<0,001), у больных 2 группы (ХП С ХПН) -

9,48+0,89 мг/сут (р<0,001), у Сольных 3 группы (ХГ без ХПН) -7,936+0,81 мг/сут (р<0,001), у больных 4 группы (ХГ с ХПН) -9,683+0,52 мг/сут (р<0,001) при норме 4,09+0,23 мг/сут. Максимумы кривых распределений смещены в сторону больших значений (рис 1).

Резкое повышение экскреции ГАГ с мочой на ранних стадиях заболевания (у больных 1 и 3 групп) может быть обусловлено как повышением их'синтеза, так и ускорением распада макромолекулярных комплексов, содержащих ГАГ. На райних стадиях болезни, уровень гликозаминогликанурии характеризует не только состояние ОТ и развитие склеротических изменений, но и активность воспалительного процесса в почках.

У больных ХП и ХГ обеих групп уровень ОП в моче резко повышался и составил: у больных 1 группы (ХП без ХПН) - 42,57+0,32 мг/сут (р<0,001), у больных 2 группы (ХП с ХПН) - 60,57+9,33 мг/сут (р<0,001), у больных 3 группы (ХГ без ХПН) - 32,68+2,76 мг/сут (р<0,05), у больных 4 группы (ХГ с ХПН) - 54,38+2,31 мг/сут (р<0,001) при норме 26,89+0,95 мг/сут. Кривые распределений для больных без ХПН захватывают область значений, превышающих норму; для больных с ХПН кривые соответствуют значительно большему разбросу значений по сравнению с контролем и смещены в сторону увеличения концентраций (рис.2).

Деструкция СТ вследствие патологического процесса с образованием ОП и других продуктов деградации коллагена активирует фиб-робласты и стимулирует синтез коллагена и фибриллогенез, что также приводит к увеличению содержания ОП. Следовательно, увеличение суточной оксшролинурии у обследованных нами больных может быть объяснено вкладами обоих взаимодополняющих процессов (синтез и распад коллагена).

Гипероксипролинурия у больных с ХПН, особенно с пролонгированным течением, определяется в значительной степени развитием почечной остеодистрофии, которая по усредненным статистическим

Рио.1 Распределения концентраций ГАГ в моче больных ХП

86 -л

1 группа —!— Норма —Э-

2 группа —л-

N—

10 15 20 >20

мг/сут

Рис.2 Распределения концентраций ОП в моче больных ХП

108 л

88 -

о

8 -

п

48 И 28 8

1 группа Норма

2 группа

-а-

Ж

—г~-,-т-щ-

0 20 40 60 80 100 120

мг/сут

данным наблюдается у 33-502 больных с ЖШ СБелицкая Г. А., 19883.

Обнаружены значительные изменения содержания кортизола в крови обследованных больных. Установлено, что в крови больных 1 и 3 групп (начальная стадия заболевания) содержание кортизола достоверно снижено по сравнению с контролем и составляет 275,5+20,05 нмоль/л (р<0,001) для 1 группы больных (ХП без ХПН) и 233,8+15,8 нмоль/л (р<0,01) для 3 группы (ХГ без ХПН) при норме 372,4+10,39 нмоль/л. У больных 2 и 4 групп с наличием выраженных проявлений нефросклероза, содержание кортизола оказалось в пределах нормальных величин г 361,3±2б,85 нмоль/л (р>0,05) и 358,9±1б,15 (р>0,05) соответственно. Кривые распределений для больных 1 и 3 групп смещены в сторону малых значений, кривые для больных с ХПН значительно перекрываются с контролем (рис. 3).

Имеющиеся в литературе данные позволяют считать, что корти-зол обладает подавляющим действием на процессы склерозирования. По данным большинства авторов, кортиэол тормозит синтез коллагена и других белков фибробластами ГРопес et. al. , 1977; Мус ил я., 1985], причем синтез коллагена он тормозит сильнее, чем синтез других белков СМо. Coy et. al. ,1980]. Benson, Lu Valee (1981) обнаружили подавление глюкокортикоидами активности лизилоксидазы -фермента, участвующего в образовании поперечных связей в коллагене. Sarnstrant с соавт. (1982) показали, что глюкокортикоиды тормозят также выработку фибробластами ГАГ. Замедление под действием глюкокортикоидов синтеза и секреции коллагена и ГАГ приводит к задержке заживления ран- СSalmela, Ahonen, 19813. Вероятно, глюкокортикоиды ингибируют синтез основного дисахарида ГАГ, особенно гиалуроновой кислоты, ее недостаток приводит к снижению синтеза коллагена [Мусил Я., 19853.

Таким образом, можно предполагать, что обнаруженное нами сни-

Рис.З Распределения концентраций кортизола в крови больных ХП

80

60 -

Й40Н

20

0 {&1

1 группа Норма

2 группа

-цр | Г

100 200 300 400 500 600 700

нмоль/л

Рис.4 Распределения концентраций цинка в крови больных ХП

90 -I

66 -

п •А

30 -

й ?

л-

/

Г I

I I

,1 I

1 группа Норма

2 группа $

С 1

'1 / 1

у \

'1

I /*' Е-мЧ I.

•> / \ \

У /

-т

<0-

\ -

V

-А

"•■И Ч-» \ .'"г.

10 15 20 25 30 35 >35

мкмоль/л

жение уровня кортизола на ранних стадиях болезни, в значительной степени определяет прогрессировала склеротического процесса

Уровень ГИТ у больных без ХПН существенно не изменялся 92,7+4,22 пмоль/л (р>0,05) и 81,1+4,85 пмоль/л (р>0,05) для больных 1 и 3 групп соответственно (при норме 82,0+3,1 пмоль/л). У больных с ХПН (2 и 4 группы) выявлено резкое повышение содержания' ПТГ: 153,7+8,84 пмоль/л (р<0,001) и 125,0+9,14 пмоль/л, т.е. уровень ПТГ повышался в 1,9 раза у больных ХП и в 1,4 раза у больных ХГ. Анализ кривых распределения показал, что у больных без ХПН наблюдались в основном нормальные значения ПТГ, а в группах больных с ХПН, подавляющее число больных имели уровень ПТГ, значительно превышающий норму.

Вероятно, данный показатель отражает течение патологического-процесса в почках на поздних стадиях болезни и недостаточно информативен для ранней диагностики нефросклероза

Содержание кальцитонина было значительно повышено в крови больных ХП и ХГ обеих групп и составило: для больных 1 группы -72,85+4,59 нг/л (р<0,001), для больных 2 группы - 91,35+5,85 нг/л (р<0,001), для больных 3 группы - 69,67±3,32 нг/л (р<0,001), для больных 4 группы - 100,0+5,49 нг/л (р<0,001) при норме 44,0+1,29 нг/л. Уровни кальцитонина у больных 1 и 2 групп повышались соответственно в 1,7 и 2 раза по сравнению с контрольной группой, у больных 3 и 4 групп - в 1,5 и 2,3 раза

Таким образом, у больных ХП и ХГ развивается гиперкальцито-нинемия, нарастающая по мере прогрессирования болезни и развития почечной недостаточности. Учитывая активирующее влияние кальцитонина на коллагеногенез [Држевецкая И. А. , 1983] и его тормозящее влияние на секрецию гормонов коры надпочечников [ Щепликова Т. А., 1974]можно допустить участие этого механизма в патогенезе неф-

ритогенного нефросклероза.

Однако, в индивидуальной диагностике следует учитывать, что у части больных без ХПН уровень кальцитонинемии оставался в пределах нормы (кривые распределений для больных 1 и 3 групп значительно перекрываются с контролем), а у больных с ХПН происходит накопление в циркуляции гетерогенных форм гормона, идентичных в иммунологическом отношении, но биологически мало активных [Clifon-Bligh et. al., 1980; Држевецкая И. А. , 1982].

При анализе результатов исследования показателей минерального обмена установлено, что снижение среднего уровня кальция плазмы характерно только для групп больных с ХПН. Для больных 1 группы (ХП без ХПН) можно говорить лишь о тенденции к уменьшению значений: средний уровень содержания кальция плазмы составил 2,б4±0,01 ммоль/л (0,1>р>0,05) при норме 3,29+0,14 ммоль/л; у больных 3 группы (ХГ без ХПН) уровень кальциемии находился в пределах нормы: 2,896+0,38 ммоль/л. У больных 2 и 4 групп выявлено достоверное снижение кальциемии, средний уровень составил 2,597+0,24 ммоль/л (р<0,01) И 2,47б±0,15 ммоль/л (р<0,001). Можно предполагать, что развитие гипокальциемии взаимосвязано с повышением уровня кальцитонина у обследованных нами больных.

Максимумы кривых распределений для больных всех групп смещены в сторону уменьшения значений, однако, эти кривые в значительной мере перекрываются с контролем, особенно для больных без ХПН

Изменения содержания кальция в моче были более выражены: у больных 1 группы выявлена тенденция к уменьшению суточной кальци-урии - 4,06+0,65 ммоль/сут (0,1>р>0,05), у больных 3 группы различия с контролем были достоверны - 3,88+0,35 (р<0,01). В то же время у больных с ХПН суточная экскреция кальция существенно повышалась и составила 6,25±0,4 ммоль/сут (р<0,02) для больных 2

группы и 6,210,37 ммоль/сут (р<0,01) для больных 4 группы (снижение более, чем в 2 раза по сравнению с контролем). Нормальные величины: 4,96+0,19 ммоль/сут. Однако, кривые распределения для больных всех групп значительно перекрываются с контролем.

Уровень содержания фосфора в плазме крови больных без ХПН находился в пределах нормьь 1,04+0,14 ммоль/л (р>0,05) для больных 1 группы и 0,955±0,09 ммоль/л (р>0,05) для больных 3 группы при норме 1,16+0,41 ммоль/л. Снижение уровня фосфора в моче наблюдалось только у больных с ХПН: 20,53±0,9 ммоль/сут (р<0,001) для больных 2 группы и 21,46±1,47 (р<0,001) для больных 4 группы при норме 29,31±0,9 ммоль/сут. Кривые распределения концентраций фосфора в крови и моче больных без ХПН имеют сходный характер с кривой нормальных значений и значительно перекрываются с ней.

Уровень содержания магния в плазме крови на ранних стадиях процесса у больных без ХПН не изменялся: 1,009+0,047 ммоль/л (р>0,05) для больных 1 группы и 0,989±0,09 (р>0,05) для больных 3 группы при норме 0,85±0,04 ммоль/л. У больных с ХПН уровень содержания магния в плазме крови повышался: 1,368+0,31 ммоль/л (р<0,001) для больных 2 группы и 1,278+0,28 ммоль/л (р<0,001) для больных 4 группы (повышение более, чем в 1,5 раза). Кривые распределений концентраций магния в крови для больных без ХПН незначительно отличаются от нормы, максимумы кривых совпадают с кривой распределения для контрольной группы; распределения для больных с ЯШ отличаются значительно большим разбросом значений в основном за счет более высоких концентраций (до 2,5 ммоль/л и более).

Содержание магния в моче больных без ХПН находилось в пределах нормы: 6,58±0,53 ммоль/сут (р>0,05) для больных 1 группы и 6,22±0,64 ммоль/сут (р>0,05) при норме 6,78+0,25 ммоль/сут, а у больных с ХПН снижалось более, чем в 1,6 раза по сравнению с

контролем: 3,99+0,16 ммоль/сут (р<0,001) для больных'2 группы и 5,148+0,21 (р<0,01) для больных 4 группы. Кривые распределений концентраций магния в моче для больных без ХПН существенно не отличаются от кривой для контрольной группы, Кривые для больных с ХПН и их максимумы смещены в сторону малых значений.

Полученные нами данные согласуются с литературными, о том, что гипермагниемия является поздним проявлением почечной недостаточности. так как почки способны экскретировать с мочой большое количество магния СМаддраков Г., Попов К , 1980; Гоффстен Ф., Клар С., 1987 и др.; Белицкая Г. А., 19881.

Содержание меди в плазме крови больных всех групп увеличивалось и составило 22,48+0,59 мкмоль/л (р<0,001) для больных 1 группы (ХП без ХПН); 22,02+0,06 мкмоль/л (р<0,01) для больных 3 группы (ХГ без ХПН); 22,92±0,57 мкмоль/л (р<0,001) для больных 4 группы (ХГ с ХПН) при норме 18,7+0,56 мкмоль/л. Однако, у больных 2 группы (ХП с ХПН) различия с контролем не достоверны: 19,98+0,64 мкмоль/л (р>0,05).

Кривые распределения для больных без ХПН смещены в сторону больших значений и несколько шире по сравнению с контролем. Кривые для больных с ХПН также смещены вправо и находятся в тех же областях, что и кривые для больных без ХПН. Таким образом, у больных ХП и ХГ наблюдалось повышение содержания меди в плазме крови, в одинаковой степени выраженное как до развития почечной недостаточности, так и у больных с ХПЕ

Обнаружено, что содержание меди в моче всех групп понижается. У больных 1 и 3 групп без проявлений ХПН этот уровень составил 1,45+0,18 мкмоль/сут (р<0,001) для больных 1 группы и 1,26+0,19 мкмоль/сут (р<0,01) для больных 3 группы при норме 1,63±0,06 мкмоль/сут (р<0,001); у больных 2 группы с выраженными

проявлениями ХПН - 1,26+0,19 мкмоль/сут, однако достоверных различий' с контролем по данным средних величин выявлено не было (р>0,05); у больных 4 группы (ХГ с ХПН) - 0,967+0,14 мкмоль/сут (р<0,001). Кривые распределений для больных всех групп смещены в сторону малых значений по сравнению с контролем и существенно шире, что соответствует большему разбросу значений. Кривые для больных с ХПН и без ХПН имеют сходный характер и расположены в одинаковых дипазонах.

Можно предположить, что изменение уровня меди также приведет к изменению процессов созревания коллагена СКшпкко е1. П., 1981; Бозко1 N. Т., ЗапйЬеге Ь. В., 1985; Авцын А. П. с соавт., 1991 и др.З. Повышенное содержание меди может ускорять созревание коллагена и снижать содержание растворимого тропоколлагена за счет включения его в плотные поперечносшитые структуры нерастворимого коллагена, характерного для склероза. Герасимов А. М., Бурцева Л.Е (1986) указывают, что избыток меди тормозит пролиферацию клеток ОТ и ускоряет созревание протеогликанов.

Установлено снижение содержания цинка в плазме крови больных всех групп, наиболее выраженное у больных 2 и 4 группы с проявлениями почечной недостаточности. У больных 1 группы средний уровень цинка плазмы составил 26,69+0,32 мкмоль/л (р<0,001), у больных 2 группы 21,73+1,36 мкмоль/л (р<0,001), у больных 3 группы 24,23+0,35 мкмоль/л (р<0,001), у больных 4 группы 20,86+0,88 мкмоль/л (р<0,001). Нормальные величины 30,75+0,39 мкмоль/л. Кривые распределений смещены в сторону меньших значений, наиболее выраженно для больных с ХПН (рис.4). Таким образом, у больных ХП и ХГ уже на ранних стадиях заболевания развивалась выраженная ги-поцинкемия, нарастающая по мере прогрессирования склеротического процесса и развития почечной недостаточности.

Дефицит цинка может иметь существенное значение в механизме развития нефросклероза и прогрессирования почечной недостаточности. Достаточное количество в организме ионов цинка является очень важным фактором, обеспечивающим репаративную функцию СТ (заместительная регенерация) [Мусил Я, 19853.

Важно отметить, что глюкокортикоиды способствуют выходу цинка из тканевых депо и повышают его содержание в тканях CDisilvestro R. А., Cousins R.J., 19833. На основании обнаруженного нами снижения уровня кортизола у больных без ХПН, а также данных литературы о развитии надпочечниковой -недостаточности у больных ХП и ХГ, можно сделать предположение о том, что изменения гормональной регуляции являются важным патогенетическим звеном в формировании ряда обменных нарушений, в том числе развития цинковой недостаточности на ранних этапах склеротического процесса

Для выяснения взаимоотношений между показателями в ходе склеротического процесса, мы рассчитали коэффициенты корреляций суточной оксипролинуриия с содержанием ГАГ, гормонов и минеральных веществ в крови и моче больных ХП и ХГ.

У больных ХП без ХПН установлена взаимосвязь суточной оксип-ролинурии с содержанием магния и цинка в плазме крови; ГАГ, кальция и магния в моче. У больных ХГ без ХПН - с содержанием магния и меди в плазме крови; ГАГ, магния и меди в моче. У больных ХП с ХПН - с содержанием кальция, магния, меди и цинка в плазме крови; ГАГ, кальция и меди в моче. У больных ХГ с ХПН - с содержанием меди, цинка, кортизола, ПТГ, кальцитонина в крови; ГАГ, - магния и меди в моче. Взаимосвязь между этими показателями подтверждает предположение о том, что они отражают различные стороны одного и того же процесса - нефросклероза Поэтому включение их в комплексное обследование позволит значительно повысить достоверность диагностики.

Таким образом, с учетом анализа средних значений показателей

✓

у больных различных групп, кривых распределения, корреляций между ниш, можно предложить следующие биохимические показатели для ранней диагностики нефритогенного нефросклероза: определение суточной экскреции ОП, ГАГ и меди с мочой; содержания кортизола, кальцитонина, меди и цинка в плазме крови.

Наиболее доступными для практического здравоохранения и достаточно информативными являются методы определения суточной экскреции ОП и ГАГ с мочой, а также содержания меди в крови и моче.

ВЫВОДЫ

1. У больных хроническим пиелонефритом (ХП) и хроническим гломерулонефритом (ХГ) на ранних стадиях нефросклероза наблюдаются выраженные изменения ряда биохимических показателей, характеризующих состояние СТ, гормональной регуляции и минерального обмена.

2. У больных ХП и ХГ еще до появления симптомов ХПН резко повышается экскреция ГАГ и ОП с мочой, усугубляющаяся при развитии почечной недостаточности.

3. У больных ХП и ХГ на ранних стадиях нефросклероза снижается содержание кортизола, повышается содержание кальцитонина и остается нормальным уровень ПГГ в плазме крови. При развитии ХПН нормализуется уровень кортизолаг,"прогрессирует гиперкацитонине-мия, содержание ПГГ в плазме крови повышается.

4. У больных ХП и ХГ без ХПН развиваются гиперкупремия и ги-поцинкемия. В моче снижается содержание кальция, более выраженное у больных ХГ, экскреция меди уменьшается. Содержание фосфора и магния в крови и моче не изменяется. При развитии ХПН в крови снижается содержание кальция, увеличивается уровень фосфора и

магния; в моче увеличивается содержание кальция, экскреция фосфора и магния понижается.

5. Выявлена корреляционная зависимость основного показателя функционального состояния СТ - оксипролина с ГАГ, гормонами и минеральными веществами на различных стадиях нефросклероза-

1) У больных ХП без ХПН установлена взаимосвязь суточной . оксипролинурии с содержанием магния и цинка в плазме крови; ГАГ, кальция и магния в моче. У больных ХГ без ХПН - с содержанием магния и меди в плазме, крови; ГАГ, магния и меди в моче.

2) У больных ХП с ХПН - с содержанием кальция, магния, меди и цинка в плазме крови; ГАГ, кальция и меди в моче. У больных ХГ с ХПН - с содержанием меди, цинка, кортизола, 1ТГГ, кальцитонина в крови; ГАГ, магния и меди в моче.

6. Ш изменениям содержания ГАГ и ОП в моче; кортизола и кальцитонина в крови; меди и цинка в крови и моче больных ХП и ХГ можно судить о степени выраженности склеротических изменений в почечной ткани.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В практической работе специализированных нефро-урологических отделений при обследовании больных ХП и ХГ для ранней диагностики нефросклероза рекомендуется использовать следующие показатели: определение суточной экскреции ОП и ГАГ с мочой; содержания кортизола, кальцитонина в плазме крови; меди и цинка в плазме крови и в моче.

В работе отделений общетерапевтического профиля целесообразно использовать методы определения суточной экскреции ОП и ГАГ с мочой, а также содержания меди в крови и моче, которые являются наиболее доступными для практического здравоохранения и достаточно информативными.

Использование предложенных показателей позволит обеспечить

объективную клинико-лабораторную оценку функционального состояния соединительной ткани почек и степени склеротических изменений с целью ранней диагностики нефросклероза, объективного контроля за лечебными мероприятиями и прогноза. Это позволит не только своевременно начать лечение, но и осуществлять подбор адекватных терапевтических мероприятий на основе биохимического контроля.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Павлова Г. Б., Энтина Т. К. Корреляция между экскрецией ГАГ с мочой и лейкоцитурией- у больных хроническим пиелонефритом // Научно-технический прогресс в медицине: Тез. докл. обастной научно-практической конференции молодых ученых-медиков. -ЗЬрьков, 1988. - с. 180-181.

2. Павлова Г. Б. Экскреция ОП и гексуроновых кислот с "мочой у больных хроническим пиелонефритом //.Научно-технический прогресс в медицине: Тез. докл. обастной научно-практической конференции молодых ученых-медиков. -Харьков, 1988. - с. 180.

3. Панченко Е И., Павлова Г. Б., Андоньева Н. М., Энтина Т. К Биохимические показатели крови и мочи, характеризующие функциональное состояние соединительной ткани на ранних этапах развития нефросклероза //Новое в лабораторной диагностике болезней внутренних органов: Тез. докл. 4 съезда респуб. научного общества Ерачей-лаборантов. -Ворошиловград, 1989. -с. 204-205.

4. Павлова Г. Б., Чепраков А. Г., Денисенко Р. Д. Изменения содержания кортизола в крови больных хроническим пиелонефритом на ранних стадиях развития патологического процесса // Новое в лабораторной диагностике болезней внутренних органов: Тез. докл. 4 съезда респуб. научного общества врачей-лаборантов. -Ворошиловград, 1989. -с. 203-204.

5. Павлова Г. Б., Андоньева Н. М., Энтина Т. К. Оксипролин и

гликозаминогликаны в моче больных хроническим пиелонефритом на разных стадиях развития нефросклероза // Структурно-функциональные единицы и их компоненты в органах висцеральных систем в норме и при патологии: Тез. докл. научно-практической конференции. -Харьков, 1991. -с. 19а

6. Панченко Е И., Павлова Г. Б. Метод ранней диагностики неф-. росклероза. Удостоверение на рационализаторское предложение N 2098, выданное Украинским институтом усовершенствования врачей МЗ СССР 20. 05.1991 Г.

7. Панченко Н. И., Павлова Г. Б. Биохимический метод диагностики степени выраженности воспалительного процесса в почках при хроническом пиелонефрите. Удостоверение на рационализаторское предложение N 2099, выданное Украинским институтом усовершенствования врачей МЗ СССР 20.05.1991 г.

8. Панченко Е И. , Павлова Р. Б. Диагностика нарушений обмена цинка у больных хроническим пиелонефритом и хроническим гломеру-лонефритом. Удостоверение на рационализаторское предложение N 2100, выданное У>фаинским институтом усовершенствования врачей МЗ СССР 20.05.1991 г.

Формат 60x84/16. Офсегн.печать. Усл.п.л. 1,0. Учг-изд.л. 1,0. Тираж 100. Заказ 472.

Харьков-108, ротапринт ХФТИ.