Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Функциональное состояние гипофиз-гонадной системы и эпифиза у больных раком вульвы

На правах рукописи

МИРОНЕНКО Татьяна Васильевна

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ГИПОФИЗ-ГОНАДНОЙ СИСТЕМЫ И ЭПИФИЗА У БОЛЬНЫХ РАКОМ ВУЛЬВЫ

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на со искание учёном степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2003

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В РОСТОВСКОМ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОМ ОНКОЛОГИЧЕСКОМ ИНСТИТУТЕ МЗ РФ. ДИРЕКТОР ИНСТИТУТА АКАДЕМИК РАМН Ю.С.СИДОРЕНКО

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Г.А.Неродо

доктор медицинских наук, профессор В.В.Кузнецов

доктор медицинских наук Л.Ю.Голотнна

Ведущая организация: Воронежская государственная

медицинская академия

Защита состоится 2003г. в '' часов на заседании

диссертационного совета Д 208.083.01 при Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте МЗ РФ (344037, г.Ростов-на-Дону, ул. 14 линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского научно-исследовательского онкологического института МЗ РФ.

Автореферат разослан _ О/¿У_2003г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор ^ Г.А.Неродо

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Лечение и профилактика рака наружных поло-пых органов у женщин относится к трудному разделу онкологии. Это заболевание характеризуется агрессивным течением,"поражает женшин~в~пожйломПГ' старческом возрасте (Жаров A.B., 1995, 2002; Уйманов В.А., 1997; Черенков В.Т., 1999; Петухова A.B., 2001; Salhan S., 2000; Mirhashemi R. et al., 2001). нередко страдающих некомпенсированными сопутствующими заболеваниями, которые создают дополнительные трудности при выборе адекватного лечения (Таджибаева. Ю.Т., 1990; Воробьёва Л.И., 1993; Сентерева Т.А., 2002; Attieh Е. et al.. 2000; Hart W., 2001).

Много неясного и мало изученного таит в себе эта проблема не только в плане профилактики и лечения болезни, но и в плане её этиопатогенеза. До настоящего времени не выработана патогенетическая концепция, позволяющая с достоверностью трактовать причину становления и развития данной, патологии. Не до конца изученные вопросы патогенеза сдерживают прогресс профилактики и лекарственного лечения рака вульвы. Без чёткого представления о патогенетических механизмах развития данной патологии невозможна разработка оптимальных методов терапевтических воздействий. Внимание большинства авторов привлекают экзогенные причины, и совсем незаслуженно забыты эндогенные факторы (Бохман il.В. и соавт., 1986; Чернова Л.Ф., 2000; Krtolike V, et al., 2000).

Не исключая роль таких экзогенных воздействий как вирус папилломы человека (ВПЧ) и вирус простого герпеса (ВПГ) (Orland С., Costa S., 1989; Abdel-Hady Е. et al., 2001), мы считаем, нельзя не принимать во внимание общеизвестную истину, согласно которой половые органы самым тесным образом связаны с действием репродуктивных гормонов: эстрогенов, андроге-нов, прогестинов, гонадотропинов. Изменение их уровня, соотношения, равновесия может лежать в основе данного заболевания. Вульва является органом-мишенью, где реализуется влияние гормонов репродуктивной сферы (Сольский ' Я.П. и соавт., 1976; Жаров A.B., 2002; Zarconce R. et al., 2000).

По данным М.А.Койро (1970), -Я.В. Бохман (1989), O.K. Хмельницкого (1994), В.В. Кузнецова (2002), Wolynsna (1965), у этой,..группы больных отмечается позднее наступление менструаций, ранний, климакс, сравнительно короткий детородный период. . Эти сведения являются, косвенным подтверждением наличия гормональных нарушений в организме женщин, страдающих раком наружных половых органов, задолго до- развития заболевания.

Изучению репродуктивных гормонов у больных раком наружных половых органов посвящены единичные работы, в большинстве случаев выполнены они на малом количестве обследуемых и в подавляющем большинстве лишь до лечения. Исследования состояния репродуктивного гомеостаза у да,иного контингента больных на всех этапах лечебных воздействий не проводилась.

Решение этих вопросов необходимо для установления роли гормональных нарушений в развитии рака наружных половых органов и для разработки патогенетических подходов в лечении больных этим недугом.

Цель работы. Изучить функциональное состояние гипофиз-гонадной

системы и эпифиза у больных раком наружных половых органов.

(1 •' - • • -

В рамках достижения этой цели были поставлены следующие

задачи:

1. Изучить половые гормоны эстрогенного, андрогенного и прргест;ино-вого ряда, тропные гормоны гипофиза (ЛГ, ФСГ) и мелатонин у больных раком вульвы в зависимости от стадии злокачественного процесса.

2. Исследовать взаимосвязь состояния эндокринного статуса с длительностью менопаузального периода. ,,

3. Изучить состояние гипофиз-гонадной системы на этапах комплекс^ . ного лечения.

4. Установить особенности эндокринного статуса в зависимости от , эффективности противоопухолевого лечения.

Научная новизна работы.

- Впервые изучен комплекс гормональных показателей, отражающих функциональное состояние гипофиз-гонадной системы и эпифиза в динамике

- развития рака вульвы________________________________________

- Впервые исследованы репродуктивные гормоны в зависимости от состояния овариальной функции больных, эффективности противоопухолевого лечения.

- Установлено, что благоприятный исход заболевания у больных раком вульвы сочетается с нормализацией отдельных показателей эндокринного I омеостаза.

Практическая значимость работы. Изучение роли гормонов гипофиз-гонадной системы и эпифиза при развитии злокачественного процесса дало возможность разработать объективные критерии прогноза течения болезни и оценки противоопухолевых воздействий.

Внедрение результатов работы в практику. Разработанные методы прогноза течения заболевания и оценка противоопухолевого воздействия \ больных раком вульвы внедрены в работу гинекологического отделения Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Основные положения, выносимые на зашнту:

1. Характер и выраженность нарушения эндокринного гомеостаза у больных раком вульвы связаны со степенью распространения злокачественного процесса и продолжительностью менопаузалъного периода.

2. Изменение показателей гипофиз-гонадной системы находится в зависимости от эффективности лечебных мероприятий.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на объединённой конференции гинекологического, радиологического, патоморфологическо-го отделений, гормональной и биохимической лабораторий Ростовского научно-исследовательского онкологического института ¡4 декабря 2002г. Диссертация апробирована на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 15 января 2003 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 научные работы.

Объём и структура диссертации. Работа изложена на И! странице, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, 3 глав собственных результатов исследования, заключения, выводов и указателя литературы, включающего 105 отечественных и 152 зарубежных источников, содержит 27 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Настоящая работа выполнена в отделении онкогинекологии Ростовского научно-исследовательского института. Клиническим материалом для исследования послужили данные о 103 больных злокачественными опухолями наружных половых органов, находившихся в возрасте от 26 до 88 лет, старше 60 лет было 76 больных (73,8%). Более половины пациенток (51,5%) были в III-IV стадиях заболевания. Больные подвергались комплексному лечению, включающему предоперационную химиотерапию, операцию, лучевое лечение. Наблюдались и обследовались больные в период с 1990 по 1998 год.

Наибольшее количество больных сконцентрировалось в возрастных группах 60-69 и 70-79 лет, несколько меньше пациенток было в возрастной группе 50-59 лет (рис.1). В целом среди обследуемых старше 50 лет - 94,2%, старше 60 лет - 73,8% и старше 70 лет - 39,8%, то есть в основном на нашем материале это заболевание представлено женщинами преклонного возраста.

40 30 20 10 0

I I I

доЗОлст 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 более 80 Рис. 1. Распределение больных раком вульвы по возраст)'.

Среди обследуемых больных была группа из 6 человек (5,8 %) долгожителей (старше 80 лет, самой старшей было 88 лет). Среди всех больных I стадия имела место у 16,5 % , 11 стадия - примерно у одной трети всех — пациенток.-В - целом на-долю ранних_ стадий_пришлась_почти половина всех^ больных. У 53 пациенток выявлялся рак 111 - IV стадий заболевания. Наибольший удельный вес представляла собой группа больных с Ш стадией заболевания, у каждой 10-й пациентки выявлялась IV стадия (рис.2).

40 30 20 10 0

I стадия II стадия III стадия IV стадия Рис. 2. Распределение больных по стадиям. Анализ степени распространения заболевания внутри каждой

возрастной группы показал (табл.1), что в возрастной группе 50-59 лет (21 больная) с ранними стадиями было 66.7 %, с поздними - 33.3 %. При анализе последующих возрастных групп: 60-69, 70-79, 80 и старше наблюдается постоянное снижение количества больных в ранних стадиях, оно соответственно равно 54,3 %, 40,0 % и 16,7 %.

Таблица 1

_Распределение больных по возрасту и стадиям заболевания_

Возраст (годы)

Стадия До 30 лет 30-39 | 40-49 50-59 60-69 70-79 80 и старше Всего

I — - I 1 6 4 6 - 17

11 - 1 - 8 15 8 1 33

Ш 11-12 7 12 ^J.7 4 1 43

iv : - ! 1 ! - - 4 4 ! 1 I 10

Всего ! 1 | 2 ! 3 21 35 35 ! 6 I 103

Если группы укрупнить и выделить три возрастных показателя - до

60 лет, 60-69 лет и старше 70 лет, то получится следующее распределение по стадиям внутри каждой группы (табл.2).

Больше всего наблюдается ранних стадий в группе до 60 лет и значительно меньше у женщин старше 70 лет (36,6 %). Следовательно, с возрастом выявляемость больных в ранних стадиях заболевания уменьшается, и особого внимания заслуживает возрастная группа старше 70 лет.

Таблица 2

Распределение больных по стадиям внутри трех возрастных групп

Стадии заболевания Возраст (годы)

До 60 60-69 Старше 70

п % п % п %

Ранние 16 59,3 19 54,3 15 36,6

Поздние 11 40,7 16 45,7 26 63,4

Всего 27 100 35 100 41 100

У обследуемых нами больных имели место различные сопутствующие заболевания (табл.3). Обращает на себя внимание большой процент больных с сердечной патологией - 55,3 %, атеросклерозом - 43,7 %, гипертонической болезнью - 22,3 %. Почти у каждой третьей больной -30,0% отмечалось заболевания печени или желчного пузыря. Частое заболевание печени и желчного пузыря у больных раком вульвы наводит на мысль о возможной роли этой патологии в нарушении баланса половых гормонов. Из сопутствующих заболеваний следует отметить также остеохондроз (18,44 %), хронический гастрит (5,8 %) и сахарный диабет (9,7%). Нередко (63,1%) у больных раком вульвы диагностировали ожирение. Таким образом, сопутствующие заболевания, наиболее часто встречаемые у больных раком вульвы, являются результатом нервного, эндокринного и метаболического расстройств.

Анализ менструальной и детородной функций показал следующее: раннее становление менструальной функции (до 12 лет) свойственно 43 % больных, между тем как у здоровых лиц раннее наступление менархе отмечается у 13 % (Таджибаева Ю.Т., 1990). Позднее менархе (после 16 лет) у обследуемых больных выявлено у 13 %, и этот показатель значительно выше, чем в контроле (9,2 %). Раннее наступление менопаузы (до 45 лет) отмечено у 2],2 %, позднее (после 50 лет) - у 18,78 %. Следует отметить, что в норме ранняя менопауза

встречается только у ) 0 % (Таджибаева Ю.Т, ] 990), то есть значительно реже, чем у больных раком вульвы, зато поздняя менопауза, по данным того же

автора, в контроле наблюдается значительно чаше (36,8 %), чем у больных раком.вульвы.___________________________ ______________

Таблица 3

Сопутствующие заболевания у больных раком вульвы

Сопутствующие заболевания Абсолютное число %

Сердечная патология 57 55,3

Гинсрюничсская болезнь 23 Т>

Лтероеоероз 45 43.7

Болезни печени и желчного пузыря 30 30,0

Хронический гастрит 6 5.8

Панкреатит 1 0,97

Диабет 10 9,7

Остеохондроз 19 18,44

Почечно-камснная болезнь 1 1,9

Тромбофлебит 5 4.9

Бронхит 1 3.9

")мфизема легких 8 7.8

Г ипогиреоз 2 1.9

Herpes zoster 1 0.97

Катаракта ] 0,97

Арахноидит 1 0.97

Главкома 1 0.97

Шизофрения 1 0.97

11евралгня 1 0.97

1еморрой 1 : 0.97

Психоневроз 2 1,9

Ожирение 65 63.1

Продолжительность репродуктивного периода в среднем составила у

больных раком вульвы 30 лет. что значительно меньше, чем в норме, то есть больные раком вульвы имеют самый короткий репродуктивный период.

У 23,3 % больных отмечены ранние браки (до 18 лет), в контроле 7.2 % (Каримбва Т.Х., 1979).

Таким образом, больные раком вульвы характеризуются ранним менархе, ранней ¡менопаузой, коротким репродуктивным периодом, ранним, замужеством, большим количеством родов, что отражает определенный тип нейроэндокринной регуляции овариапьной системы.

Больные раком вульвы предъявляли следующие жалобы: зуд беспокоил 82,6 % больных, жжение в области вульвы - 62,96 %, боли - 51,0 %. Половина больных испытывали неудобства сидя, что диктовало вынужденное положение лежа и стоя. Сукровичные выделения и кровомазания различного характера отмечались у 41,7 %. Больные сами обнаружили опухоль в 28,6 % случаев, что гораздо выше доли выявления рака вульвы во время профилактических осмотров.

Наиболее часто опухоль локализовалась в области больших половых губ (25,2 %), в области малых - у 24,3 %, в области клитора - у 21,4 % больных. Реже опухоль поражала всю вульву - 8,7 % и заднюю спайку - 6,8 % (табл.4).

Таблица 4

Распределение больных раком вульвы по анатомической локализации

опухоли

Локализация опухоли Стадия Всего

1 И III IV п %

Малая половая губа 9 7 9 - 25 24,3

Большая половая губа 5 12 7 2 26 25,2

Большая и малая половые губы - 2 8 4 14 13,6

Клитор 2 9 10 1 22 21,4

Вся вульва МБК - - 6 3 9 8.7 .

Задняя спайка 1 3 3 - 7 6.8

Всего 17 33 43 10 103 100

По форме роста опухоли представляли собой в 55 случаях экзофитные формы (53,4 %), затем опухоли в виде язвенного поражения - 31 (30 %) и реже всего встречались эндофитные формы опухоли - у 6 больных (5,8 %).

Размеры опухолей в основном были большие: у 43 больных в пределах от 2 до 4 см, почти у каждой третьей больной - больше 4 см, малые размеры опухоли (до 1 см) имели место только у 8,7 % больных.

Гистологическая структура опухоли у 84 больных (81,5 %) представлена плоскоклеточным ороговевающим и у 19 (18,5 %) неороговевающим раком.

Все исследуемые больные подвергались в предоперационном периоде эндолимфатической полихимиотерапии. Этот метод заключается в том, что больным в лимфатический сосуд на тыле стопы вводилась с интервалом

7-10 дней смесь антиметаболитов и алкилирующих химиопрепаратов. С целью предварительной синхронизации опухолевых клеток внутривенно вводили 10 мг виноластина, который, как известно, блокирует опухолевые клетки в фазах S и Ст.

Через 24-48 часов эндолимфатическая полихимиотерапия проводилась смесью алкилирующих химиопрепаратов в среднеразовой дозе (Тио-ТЭФ - 100 мг или циклофосфан - 2000 мг) и антиметаболитов (метотрексат - 100 мг или 5-фторурацил — 1000 мг). Наиболее часто употреблялась комбинация Тио-ТЭФа с метотрексатом.

Спустя две недели после ЭПХТ осуществлялось хирургическое вмешательство. Из 103 больных у 43 была выполнена вульвэктомия. а у 60 эта операция дополнена пахово-бедренной лимфаденэктомией.

В послеоперационном периоде больные подвергались наружной лучевой терапии по традиционной методике с суммарной очаговой дозой до 40 Гр.

Кроме того, в процессе лечения больные подвергались кардиотропной. гепатотропной терапии, проводилась предоперационная подготовка, реабилитационная терапия по поводу сопутствующих заболеваний.

До лечения и на этапах комплексной терапии для изучения функционального состояния гипофиз-гонадной системы и эпифиза у больных раком вульвы менопаузального возраста исследовали:

- в суточной моче определяли уровень эстрогенов (нмоль/сут): эстрон СЭ|), эстрадиол (Э2), эстриол (Э3) (Brown J. (1955) в модификации Савченко О.В., Степанова Г.С. (1961)). Объединяя количество всех фракций, получали сумму эстрогенных гормонов.

-экскрецию мелатонина (нмоль/сут) (Левин И.М. и соавт., 1988) - в крови определяли тестостерон (нмоль/л), прогестерон (нмоль/л), ФСГ (мкг/л) и ЛГ (мкг/л) методами радиоиммунного анализа. Были использованы диагностические наборы фирм «CIS-ВЮ International» (Франция). Радиоактивность подсчитывали на гамма счётчиках импортного и отечественного производства: Ultragamma 1280 (LKB, Wallas), Гамма-800.

Все исследования гормонов проводили в динамике. Первое определение каждого гормона выполнялось до начала лечения, последующие после каждого этапа комплексного лечения: эндолимфатической полихимиотерапии, операции (через 10-12 дней, когда завершаются все реакции организма, связанные с операционным стрессом). Последнее исследование гормональных параметров, характеризующих гипофиз-гонадную систему и эпифиз, было предпринято после лучевого лечения.

Полученные результаты сопоставлялись с данными исследования 25 практически здоровых женщин, находившихся в менопаузе с такими же сроками её продолжительности, как и у больных.

Статистическую обработку полученных результатов проводили параметрическим методом вариационной статистики (Стьюдент-Фишер).

Результаты исследования Анализ данных гормонального обследования больных раком вульвы позволил выявить значительные отклонения от нормы во всех звеньях гормоно-генеза как в периферических, так и в центральных. Прежде всего обращает на себя внимание разбалансированность нормально существующих взаимоотношений между центрами регуляции и периферическими железами.

Изучение гипофиз-гонадных взаимоотношений выявило нарушение реципрокных отношений между центрами, регулирующими овариальную функцию, и самими гонадами. Ведущими отклонениями от нормы явились: повышение абсолютного количества тестостерона (1,96±0,10 при норме 0,68 + 0,09), снижение секреции прогестерона (5,39±0,35 при норме 11,0+1,20); Эти изменения констатировались уже в самом начале развития опухоли и

однозначно характеризовали состояние гиперандрогенизации организма, о котором судили не только по абсолютному уровню тестостерона и эстрогенов, но и по коэффициенту отношения Э1+Э2 (сумма эстрона и эстрадиола) к тестостерону, который у больных (5,2+0,4) был в 3 раза ниже (15,0± 2,0), чем у

здоровых (рис.3).

1 б 1 4 1 2 1 о 8 6 4 2 0

тестостер

протест

Э1+Э2/тест

□ здоровые СЗ 1 стадия О И стадия Ш III стадия □ IV стадия

1

3 п 1 1

— |

]

тмпшшт 1

Рис. 3. Некоторые показатели гормонального статуса при различных стадиях заболевания Широкий диапазон колебаний отдельных параметров гипофйзарно-ова-риальной системы отражает разную степень вовлечения различных её звеньев в

патогенез данного заболевания. В самом начале опухолевого процесса число показателей, отличающихся по величине от нормы, было меньше, чем при его дальнейшем развитии (рис.4).

здоровые

Рис.4. Динамика половых гормонов в процессе развитая опухоли Так, при 1 стадии концентрация ЛГ (13,7± 1,9), ФСГ (14,6+1,6), соотношение между ними (0,94±0,11), сумма эстрогенов (27,7:3,6) и все составляющие её фракции: эстрон (5,3 + 0,71), эстрадиол (3,33 + 0,49), эстриол (19,2 ± 2,7) - не отличались от нормы (ЛГ - 11,0 ± 1,0; ФСГ - 16,0 ± 1,3 5; ЛГ/ФСГ

- 0,7 + 0,08; сумма эстрогенов - 29,0±2,4; Э, - 7,0±0,7; Э2 - 3,9 + 0,37; Э3 -18,2 ±2,3). Между тем как уже И стадия рака вульвы сопровождалась существенным уменьшением содержания ФСГ до 8,73 ±0,76, а III - снижением секреции также ЛГ до 8,14± 1,1; нарушением равновесия между отдельными представителями гонадотропинов: отношение ЛГ/ФСГ составило 0,9±0,06 .

Степень изменений параметров гипофиз-гонадной системы и характер их в определённой мере были связаны с продолжительностью менопаузального периода (менопауза более 10 и менее 5 лет). Более выраженные нарушения в соотношении ЛГ/ФСГ отмечены при менопаузе свыше 10 лет.

Что касается функции эпифиза - координатора всех эндокринных желёз, то количество секретируемого мелатонина изменялось по мере распространённости злокачественного процесса (рис.5). Самый низкий уровень гормона определялся при III—IV стадиях заболевания: II стадия - 4,4±0,76; III стадия - 3,0± 0,33; IV стадия - 3,5 ± 0,25 при норме 8,6± 0,9.

I о

мелатонин

Рнс.5. Содержание мелатонина в моче в зависимости от стадии заболевания Исследование гормонального баланса на этапах комплексной терапии показало, что применение таких лечебных воздействий, как эндолимфатическая полихимиотерапия (ЭПХТ) и операция, сопровождалось неоднозначными изменениями в нейроэндокринной системе. Эти изменения в большей или меньшей степени были сопряжены с эффективностью комплексного лечения, а также с предшествующим лечению состоянием гормонального баланса, обусловленным физиологическими особенностями организма, в значительной мере связанными с длительностью менопаузального периода. У больных с короткой менопаузой

под влиянием ЭПХТ статистически достоверно повысился уровень ЛГ

(от 1 1,0±2,0 до 18,7±3,1), снизилась экскреция эстриола (от 15,8±2,5 до 7,65 ±0,75) (рис.6).

Рис.6. Изменение гормональных показателей после ЭПХТ у бсльных с менопаузой менее5 лег

У женщин с продолжительностью менопаузы более 10 лет характер изменения эстрогенных гормонов был иным (рис.7): количество эстриола под влиянием ЭПХТ повысилось от 14,1 ±2,0 до 22,3 ±2,5. Возрос уровень и эстрадиола от 3,1 ± 0,3 до 5,8± 0,6. На этом фоне содержание эстрона снизилось от 10,5+1,6 до 5,5+1,0.

Рис.7. Изменение гормональных показателей после ЭПХТ у бальных с мяюпауюй более 10 лет.

Самые существенные изменения под влиянием ЭПХТ наблюдались в соотношении половых гормонов и их фракций.

Ни в коей мере нельзя рассматривать все изменения, наступившие в нейроэндокринной системе больных раком вульвы под влиянием ЭПХТ, как факторы, имеющие определяющее отношение к обеспечению лечебного эффекта. Некоторые из них, безусловно, являются сопутствующими общему действию на организм химиопрепаратов. И, тем не менее, выявленные особенности гормональных показателей, связанные с терапевтическим результатом, наводят

на мысль о необходимости дополнительных воздействий, направленных на коррекцию функции эндокринной системы, которая способствовала бы повышению эффективности специфического противоопухолевого лечения.

Высокий исходный уровень тестостерона и стабильность его показателей на этапах комплексного лечения диктуют необходимость применения

- г

антиандрогенных препаратов уже до начала лечения.

Хирургическое лечение вызывало изменения в более широком спектре гормональных показателей. Тем не менее, различия этих изменений в зависимости от результатов Лечения менее значительны. Они сказываются в основном на степени их выраженности и подчеркивают ту мысль, согласно которой нарушение деятельности эндокринных желез - не столько следствие влияния опухоли, сколько одна из первопричин, способствующих её возникновению и росту. Нарушение гормонального баланса сохранялось у большинства больных раком вульвы и после удаления опухоли из организма.

Оперативное лечение в большей мере затрагивало центральные механизмы регуляции стероидного гомеостаза. Не исключено, что это следствие стрессового воздействия самой операции. В результате хирургического лечения отмечено изменение" в соотношении между отдельными классами гонадотропи-нов. Сдвиг в сторону ЛГ явился неблагоприятным моментом в плане эффективности лечения.

Количество тестостерона после операции, как и до лечения, оставалось высоким (1,81+0,17), а уровень прогестерона низким (1,53±0,22), особенно в случае неблагоприятного результата лечения. Наряду с этим наблюдались существенные изменения со стороны эстрогенов. Суть их сводилась к увеличению экскреции эстрона (от 6,65 + 0,85 до 9,9± 1,1) и стабилизации эстрадиола (до операции - 6,8±1,7, после - 5,95 ±0,5) при положительном результате и снижению суммы эстрогенов за счет всех фракций при отрицательном (Э| - от 5.8+0,9 до 3,3 ±0,5; Э3 - от 3,9±0,6 до 1,6±0,15; Э, - от 11,1 + 1,35 до.6,9± 1,1)

(рис-8)-

30 25 20

15 1 0 — 5 0

□ суммаЭ ОЭ1

О 32

□ ЭЗ

ш

здоровые

до операции

после

операции

Рнс. 8. Динамика эстрогенов в моче при отрицательном результате лечения

Учитывая, что источником эстрона у женщин менопауз&и.ного возраста в основном является кора надпочечников (Вихляева Е.М., 1997), увеличение его содержания после операции также можно отнести за счёт операционного стресса, но, возможно, это следствие усиления ароматизации андрогенов.

После лучевой терапии, как дополнительного лечения, цель которого предотвратить рецидивы и метастазы, некоторые показатели нейроэндокринной системы, имели тенденцию приближения к нормальным величинам. Тем не менее, нарушение гормонального статуса в целом сохранялось. Следует подчеркнуть, что различия в динамике изменений гормональных показателей и в количественной их характеристике тесно связаны с уровнем, установившимся после предыдущего этапа лечения, с его эффективностью, с принадлежностью женщин к той или иной возрастной группе.

С целью выявления гормональных критериев, с помощью которых можно было бы прогнозировать результаты лечения, мы провели анализ особенностей эндокринной системы у двух групп больных с различным р е з ул ьтато м л е ч с н и я.

За основной критерий эффективности комплексного лечения больных раком вульвы принята длительность безрецидивного периода, и в зависимости от этого показателя всех больных, подвергшихся лечению, разделили на две группы.

В первую группу вошли лица, у которых после комплексного лечения на протяжении двух лет не были выявлены рецидивы и метастазы.

Ко второй группе относились женщины с появившимися рецидивами или метастазами в течение первого года.

Такие группы первоначально были определены вне зависимости от стадийной принадлежности больных. У всех обследованных ретроспективно изучены гормональные показатели, количественно сопоставлены исходные данные каждой группы больных. Затем проведено исследование эндокринной системы в зависимости от длительности безрецидивного периода.

Положительный результат лечения (продолжительность безрецидивного периода более двух лет) на первом его этапе (ЭПХТ) был связан в основном с нейтрализующим действием тестостерона, которое достигалось различными путями в изменении гормонального баланса больных. В одних случаях это было повышение уровня прогестерона (от 6,2+0,33 до 7,5 ±1,6), способного, как известно, занимать рецепторы к андрогенным гормонам в органах-мишенях и являющегося антиандрогеном в действии на ткани вульвы (ОариШ, БахепЫсЫег, 1990).

Отсутствие лечебного эффекта (появление рецидива на протяжении первого года после лечения) характеризовалось противоположными по направ- • ленности изменениями в состоянии андрогенно-эстрогенного равновесия. У этой группы больных обращает на себя внимание прежде всего дальнейшее уменьшение под влиянием ЭПХТ уровня прогестерона в среднем от 1,57±0.29 до 0,4±0,03, сохранение исходно низкой концентрации эстриола (11,1 ± 1,35) и высокого уровня тестостерона (1,78 ± 0,36).

Обнаруженные различия в андрогенно-эстрогенной характеристике больных поддерживались определенными изменениями тропных гормонов гипофиза — регуляторов гормоногенеза в периферических эндокринных железах и метаболизма стероидов в органах и тканях.

В этом плане следует отметить различия, связанные с эффективностью лечения, в динамике и в количественной характеристике ФСГ, ЛГ. Появление рецидива в первый год было связано со снижением концентрации названных

гонадотропинов: ФСГ - от 8,1 ±0,8 до 6,78±1,06; ЛГ - от 7,57±0,82 до 4,6 ±0,67.

Пристальное изучение этих показателей позволяе! характеризовать состояние_нейроэндокринной_ системы- при отсутствии лечебного эффекта у больных раком вульвы как состояние угнетения большинства её звеньев, усугубляющегося под влиянием полихимиотерапии.

Вялость метаболических процессов превращения половых стероидов в случае отсутствия лечебного эффекта подчеркивает целесообразность применения одновременно с химиопрепаратами гепатотропных средств, способных, как известно, изменить обмен стероидов. Возрастные особенности женщин, обусловленные продолжительностью менопаузального периода, могут быть положены в основу индивидуального подбора гормонокорригирующих воздействий.

Следует отметить, что там, где отсутствовал положительный результат лечения, количество прогестерона снижалось практически до нуля. Повышенный уровень эстрадиола после операции (6,9±0,7) в сравнении с нормой наблюдался в основном у больных второй возрастной группы (менопауза свыше 10 лет). При этом в первой группе (менопауза менее 5 лет) количество его после операции в среднем в четыре раза снизилось в сравнении с исходным (от 8,911.0 до 2,2 ±0,27). И если эстраднол, действительно, участвует в механизме сдерживания раннего появления рецидивов и метастазов при раке вульвы, то в самом незащищенном положении в этом плане оказалась группа женщин, находящихся в менопаузе менее 5 лег. Таким образом, женщины этой возрастной группы в пред- и пос-леоперационно.м периоде должны получаты/соответствующую гормонокорригирующую 'Подготовку, направленную на нейтрализацию андрогенных гормонов.

Разную направленность в зависимости от эффективности проводимого лечения имели отдельные фракции женских половых гормонов.

Если в первой группе равновесие между эстроном (8,1=1,3) и эстрадиолом (10,2+1,1) с одной стороны и эстриолом (7,9±1.4) с другой сдвинуто в сторону преобладания активных фракций э-.</ - 2,3 + 0,19), то во

второй установился явный перевес их метаболита - эстриола (Э| - 5,64+ 1,0; Эз -8,3± 1,4; Э:,-20,9+3,1; 3 + _0,7±0,06).

Различия наблюдались и в группе прогестерона. У женщин первой г руппы количество прогестерона под влиянием лучевой терапии увеличилось от 1,1 +0,19 до 5,7 ± 1,2. Во второй группе подобная картина наблюдалась лишь у одной трети больных, а у основного контингента женщин содержание данного гормона оставалось крайне низким.

Неоднородными были изменения в уровне гонадотропинов. В первой группе количество ЛГ (7,40 + 0,90) увеличилось до нормального (11,03 ± 1,50), во второй - уровень его имел явную тенденцию к уменьшению (от 9,10+ 1,50 до 7,60+ 1,60).

Как показал анализ полученных результатов, большинство изменений в случае неэффективного лечения свойственно в основном женщинам, находящимся в менопаузе свыше 10 лет.

Неоднородность динамики всех гормональных показателей в группах с различной эффективностью лечебных воздействий прослеживалась на всех этапах комплексной терапии (рис. 9, 10).

ЛГ ФСГ тестост прогест суммаЭ Э1 Э2 ЭЗ Рис.9. Динамика гормональных показателей у больных с положительным результатом лечения

Полученные данные нацеливают врача на определённый обоснованный вид гормонокоррекции на каждом этапе основного лечения и дают также возможность прогнозировать результат лечения.

□ здоровые □до лечения

□ после ЭПХТ

■ после операции

30

25"

15

20

10

0

5

ЛГ ФСГ тестост прогест суммаЭ Э1

Э2

эз

Рис. 10. Динамика гормональных показателей у бальных с отрицательным результатом лечения

Уже исходные данные, характеризующие состояние гормонального баланса у больных раком вульвы, дают возможность предположить результат лечения. Их можно положить в основу проведения гормонокоррекции, безусловно, с учётом терапевтической характеристики каждой больной.

При этом наиболее информативным явился уровень в крови прогестерона. Согласно данным анализа гормональных исследований в общей группе больных можно прогнозировать положительный эффект после проведения всех этапов комплексного лечения при исходном уровне прогестерона, приближающемся к норме (4,20± 0.33), а при низкой концентрации прогестерона уже в 3-4 и более раз ниже нормы (1,57±0,23) - отрицательный. Другие гормональные показатели, характеризующие состояние эндокринной системы, дополняют пи данные.

Увеличение экскреции эстрогенных гормонов, активных фракций или

только эстриола характеризует, как правило, положительный результат лечения.

Снижение исходного уровня ЛГ (7,57 ±0,82), суммы эстрогенов (17.0+1.8) или лишь отдельных фракций женских половых гормонов (Э, - 4,6± 0,49; Э: - 2,48± 0.3; Э3 - 9,6± 1,0), прогестерона в 3-4 и более раз (1.57± 0,23) в сравнении с нормой (11,0г 1.20) характерно для больных с отсутствием положительного результата лечения.

Результаты анализа показали, что эффективность лечения в обеих возрастных группах во многом обеспечивается однотипными изменениями в эндокринной системе (рис.11).

Рис.11. Взаимосвязь исходных гормональных показателей с длительностью безрецидивного периода

Положительный результат лечения у основного контингента больных

сопряжён с повышенным уровнем эстрогенных гормонов (сумма 31,1 + 2,7; Э| -6,8 + 0,59; Эт - 6,99±0,65; Э3 - 17,6± 1,36), нормальным соотношением их с тестостероном, некоторым преимуществом в обеспечении прогестероном (4,2 ± 0,33).

Различия в гормональном статусе больных при наличии лечебного эффекта, связанные с длительностью менопаузы, проявлялись, прежде всего, в интенсивности гормональных изменений и в особенностях функции регулятор-иых систем, сопряжённых с этими изменениями.

Другими словами, механизмы достижения определённых стероидных взаимоотношений в организме больных, обеспечивающих наличие положительного терапевтического эффекта, в каждой возрастной группе свои, специфические.

Если у женщин первой группы (менопауза менее 5 лет) в основе повышения уровня эстрогенных гормонов лежат процессы стимуляции синтеза половых гормонов гонадотропинами, то у женщин второй группы (менопауза более 10 лет) гонадотропные гормоны не связаны с этим процессом. В этой группе секреция адекватного андрогенам количества эстрогенных гормонов обеспечивается, по-видимому, благодаря нормально функционирующим адренокортикотропным клеткам гипофиза, АКТГ которых стимулирует продук-

циго женских половых гормонов корой надпочечников. Не исключено в этом случае образование их на периферии из андрогенных гормонов того же происхождения.

______Исход заболевания у больных раком вульвы не отразился на функциональной активности эпифиза. Вне зависимости от эффективности комплексного лечения экскреция с суточной мочой мелатонина оставалась сниженной (4,40+0,37 и 4,36+0,23), как до лечения (3,52+0,42). Вместе с тем следует отметить, что у некоторых пациенток при негативном результате лечения ещё до клинического проявления рецидива болезни отмечался повышенный выброс с мочой мелатонина (16,)0± 1,82), имеющий, по-видимому, экстрапинеальное происхождение, что дало основание использовать этот показатель в качестве прогностического критерия противоопухолевого лечения.

Таким образом, комплексное изучение состояния гипофиз-гонадной системы и эпифиза у больных раком вульвы позволило выявить качественные и количественные сдвиги в гормональном балансе, свидетельствующие о том, что в сложной цепи патогенеза рака вульвы существенная роль отводится нейроэн-докринным нарушениям.

В связи с этим рак вульвы следует рассматривать не только как локальный процесс, но и как состояние с функциональными изменениями эндокринного баланса, которые усугубляются при развитии злокачественного процесса и требуют для повышения эффективности лечения применения наиболее рациональных гормонокорригирующих средств. Необходимым условием повышения эффективности комплексного лечения больных раком вульвы является создание такого эндокринного фона, который бы препятствовал появлению рецидивов или метастазов.

Выводы

1. У больных раком вульвы менопаузального возраста установлено снижение уровня циркулирующего в крови ФСГ в среднем в 1,4-1,8 раза (р<0,05-0,001) с нарушением равновесия между ФСГ и ЛГ в пользу ЛГ.

2. У больных раком вульвы отмечено уменьшение экскреции с мочой мелатонина (в среднем 4,7 + 0,52 при норме 8,6±0,9 (р<0,01-0,00Г)), что свидетельствует об угнетении функции эпифиза.

3. У больных раком вульвы вне зависимости от стадии заболевания и продолжительности менопаузы выявлено гиперандрогенное состояние, проявляющееся в повышенном, более, чем в 2,5 раза (р<0,001), содержании в крови тестостерона и в нарушении эстрогенно-андрогенного равновесия.

4. При проведении комплексного лечения больных раком вульвы (эндолимфатическая полихимиотерапия, хирургическое и лучевое лечение) не выявлено усугубления нарушения гормонального гомеостаза, а по некоторым показателям произошли изменения в сторону нормализации.

5. Исследование гормонального баланса у больных, находившихся в менопаузе более 10 лет, после эффективного комплексного лечения показало смещение эстрогенно-андрогенного соотношения в сторону нормализации. Коэффициент отношения эстрадиола к тестостерону повысился в среднем от 3,5 ±0,5 до 5,0 + 0,8.

6. Изучение функционального состояния гипофиз-гонадной системы и эпифиза у больных раком вульвы установило возможность использования некоторых гормональных показателей (прогестерон, эстрогены и мелатонин) в качестве прогностических критериев течения злокачествен-ного процесса и эффективности противоопухолевого лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При лечении больных раком наружных половых органов рекомендуется на этапах комплексного лечения проводить исследование гормонального статуса и использовать некоторые показатели (прогестерон, эстрогены, мелатонин) в качестве критериев прогноза течения

злокачественного процесса и оценки эффективности противоопухолевого

лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Патогенетическая роль изменений в балансе половых-гормонов при раке--------

наружных половых органов у женщин // В сб.: "Системный подход к реабилитации онкологических больных после комбинированного и комплексного лечения". М., 2002. С.345-350. (соавт. Неродо Г.А., Тютюнова A.M.).

2. Состояние моноаминергической системы у женщин, больных раком наружных половых органов // В сб.: "Системный подход к реабилитации онкологических больных после комбинированного и комплексного лечения". М, 2002. С.350-355. (соавт. Неродо Г.А.Д'учерова Т.Н.).

3. Содержание 6-сульфатоксимелатонина у больных раком и его коррекция магнитным полем // В сб.: "Системный подход к реабилитации онкологических больных после комбинированного и комплексного лечения". М., 2002. С.227-232. (соавт. Козлова М.Б.. Кучерова Т.И., Неродо Г.А., Чилингарянц С.Г., Кашубина М.В.).