Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Функциональное состояние эндотелия коронарных и периферических артерий у больных ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнью; медикаментозная коррекция выявленных нарушений

На правах рукописи

СОБОЛЕВА ГАЛИНА НИКОЛАЕВНА

Функциональное состояние эндотелия коронарных и периферических артерий у больных ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнью; медикаментозная коррекция выявленных нарушений

14 00 06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

"ищи

Москва, 2008

Работа выполнена в Отделе ангиологии НИИ кардиологии им А Л Мясникова ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс

Росмедтехнологий

НАУЧНЫЕ КОНСУЛЬТАНТЫ профессор, дмн

КАРПОВ ЮРИЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

профессор, д б н

РОГОЗА АНАТОЛИЙ НИКОЛАЕВИЧ

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ академик РАМН, дмн, профессор

Мартынов Анатолий Иванович

член-корр РАМН, дмн, профессор Маколкин Владимир Иванович

дмн, профессор Сидоренко Борис Алексеевич

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ФГУ Государственный научно-

Исследовательский центр профилактической медицины

Защита состоится «2» апреля 2008г в 13 часов 30 минут на заседани Диссертационного совета Д 208 073 01 в ФГУ Российский кардиологически научно-производственный комплекс Росмедтехнологий по присуждени ученой степени доктора наук (121552, Москва, 3-я Черепковская 15-а) С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РКНП Росмедтехнологий

Автореферат разослан »

Ученый секретарь Дмн, профессор

Синицын Валентин Евгеньевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы ИБС, артериальная гипертония (АГ) и их осложнения остаются в начале XXI века ведущей причиной смертности и заболеваемости в индустриальных странах (ВОЗ, 2002) Ожидается, что к 2020г смертность от сердечно-сосудистых заболеваний достигнет во всем мире приблизительно 25 млн в год, почти половину из них составит смертность от ИБС В России 40% населения имеет повышенный уровень артериального давления, а ИБС страдает каждый пятый (Шальнова С А , 2001) Смертельные исходы в этой группе больных обусловлены, как правило, атеротромбозом сосудов Понимание механизмов развития поражения сосудистой стенки является важным этапом создания новых эффективных методов профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний Патогенез ИБС и АГ сложен, полностью не изучен и включает повышение сосудистого тонуса, взаимодействие тромбоцитов и моноцитов с сосудистой стенкой, пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток (Luscher Т 1993, Schlüter Т 1999) Эндотелий в силу особенного анатомического расположения и высокой функциональной активности (синтез вазоконстрикторных и вазорелаксирующих веществ, регуляция гемостаза), может играть ключевую роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний Результаты экспериментальных и клинических исследований, проведенных в последнее десятилетие, в т ч исследования Furchgott R F, награжденные Нобелевской премией 1998г. в области биологии и медицины, убедительно продемонстрировали значение оксида азота в регуляции сосудистого тонуса, что побудило интерес исследователей к оценке состояния эндотелия у больных сердечно - сосудистыми заболеваниями с последующим определением оптимальной терапевтической стратегии, влияющей на течение того или иного заболевания и прогноз жизни больного (Anderson TJ 1995, Verma S 2002) Большинство исследователей (Celermajer D.S 1992, Хаютин В М 1986, Чазов Е И 1999) изучали эндотелиальную модуляцию сосудистого тонуса с позиции

базального синтеза оксида азота, простациклина и механического фактора -напряжения сдвига на эндотелии Результаты исследования Goldstein J (1979), показавшие, что окисление ЛГТНП приводит к формированию пенистых клеток, усилили интерес к проблеме взаимоотношения окислительного стресса и атеросклероза В связи с особой ролью окислительного стресса, серотонина, эндотелина в формировании дисфункции эндотелия и развитии атеросклероза важной научно-практической задачей была признана комплексная оценка функции эндотелия с учетом указанных выше факторов и данных об эндотелий-зависимой вазомоторной реакции как коронарных, так и периферических артерий с последующим обоснованием целесообразности воздействия определенными препаратами на выявленные нарушения с целью коррекции функции эндотелия, клинического течения заболевания и «качества жизни» больных ИБС и АГ

Цель исследования Изучить вазодилатирующую функцию эндотелия коронарных и периферических артерий в сопоставлении с биохимическими маркерами функции эндотелия, содержанием нейромедиаторов в крови, параметрами окислительного стресса, перфузией миокарда при ИБС, ГБ, факторах риска атеросклероза и оценка воздействия современных препаратов на выявленные нарушения

Задачи исследования:

1 Изучить и сравнить эндотелий-зависимую и независимую вазодилатацию (ЭЗВД и ЭНЗВД) коронарных артерий и плечевой артерии при ИБС, кардиальном синдроме X (КСХ) 2. Сопоставить ЭЗВД коронарных артерий с характером нарушения перфузии миокарда по данным стресс-сцинтиграфии и совмещенной с ацетилхолином сцинтиграфии у больных КСХ 3 Оценить состояние ЭЗВД плечевой артерии, уровень вазоактивных эндотелиальных факторов в сопоставлении с параметрами окислительного

стресса в крови у больных ГБ до и после лечения различными классами антигипертензивных препаратов и статинов

4 Сопоставить ЭЗВД и ЭНЗВД коронарных артерий, ЭЗВД плечевой артерии с гуморальными маркерами вазорегулирующей функции эндотелия (содержанием в венозной крови метаболитов оксида азота, эндотелина-1), параметрами окислительного стресса, уровнем нейромедиаторов (адреналина, норадреналина, серотонина) в крови и тромбоцитах, клиническими характеристиками у больных КСХ

5 Оценить показатели ЭЗВД плечевой артерии, перфузии миокарда, толерантность к физическим нагрузкам, уровень нейромедиаторов в крови и тромбоцитах у больных КСХ до и после лечения селективным ингибитором обратного захвата серотонина

6 Оценить показатели ЭЗВД плечевой артерии, толерантность к физическим нагрузкам, параметры окислительного стресса у больных КСХ до и после лечения статином

Научная новизна.

В настоящем исследовании впервые изучены

патогенетическая значимость дисфункции эндотелия (состояние ЭЗВД коронарных артерий, активность гуморальных маркеров функции эндотелия) в развитии ишемии миокарда при неизмененных и малоизмененных коронарных артериях,

- характер нарушений вазорегулирующей функции эндотелия, активность гуморальных маркеров функции эндотелия во взаимосвязи с параметрами окислительного стресса у больных ГБ, ИБС, лиц с факторами риска атеросклероза,

- роль нарушений в системе серотонина и других нейромедиаторов, окислительного стресса во взаимосвязи с функциональным состоянием эндотелия в развитии КСХ,

- характер воздействия современных ингибиторов АПФ, антагонистов кальция, БРА, диуретиков, р-блокатора и статинов на вазорегулирующую функцию эндотелия у больных ГБ,

- характер воздействия современного селективного ингибитора обратного захвата серотонина и статина на вазорегулирующую функцию эндотелия, толерантность к физическим нагрузкам и перфузию миокарда у больных ИБС

Практическая значимость

Впервые изучено значение комплексной оценки функционального состояния эндотелия в диагностике, подборе адекватной медикаментозной терапии у больных ИБС и ГБ Выделены гипотензивные препараты, наиболее эффективно воздействующие не только на уровень АД, но и функцию эндотелия, окислительный стресс, что в современном понимании сердечнососудистого континуума позволит улучшить прогноз жизни в этой группе больных Определен рациональный диагностический алгоритм выявления КСХ, позволяющий адекватно оценить генез болевого синдрома в грудной клетке Разработана методика проведения теста ЭЗВД коронарных артерий с интракоронарным введением АЦХ, совмещенная с сцинтиграфией миокарда с целью уточнения диагноза ИБС у больных с малоизмененными/интактными коронарными артериями Выявлены группы больных КСХ с различными патогенетическими механизмами заболевания, для которых полученные в настоящей работе результаты позволяют определить адекватную стратегию медикаментозного лечения Разработан новый способ оценки вазодилатирующей функции эндотелия плечевой артерии с расчетом коэффициента чувствительности напряжения сдвига на эндотелии

Внедрение в практику полученных результатов

Результаты работы были внедрены в практику ФГУ РКНПК Росздрава и были использованы при разработке и внедрении образовательных программ

по артериальной гипертонии, атеросклерозу и ИБС, проводимых под эгидой ВНОК в 2001-2007гг

Апробация диссертации состоялась 6 ноября 2007 года на заседании Ученого Совета Института клинической кардиологии им АЛМясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий Диссертация рекомендована к защите.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 58 печатных работ Основные положения работы доложены на У1 - XIII конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2000-2007), Всероссийских съездах кардиологов (Москва, 2000-2007, Санкт-Петербург, 2002), Съезде общества сердечной недостаточности (Москва, 2004-2005), региональных научно-практических конференциях по актуальным проблемам кардиологии и школах по атеросклерозу, артериальной гипертонии, проведенных под эгидой ВНОК в 1998-2007гг, X Международном симпозиуме по атеросклерозу (Женева, Швейцария, 1998), Конгрессах Европейского общества по ядерной медицине (Барселона, Испания, 1999; Париж, Франция, 2000), IX Конгрессе Международного общества сердечно-сосудистой фармакотерапии (Рио-де-Жанейро, Бразилия, 2000), Х1У Конгрессе Международного кардиологического общества (Сидней, Австралия, 2002), ежегодных Международных конференциях Европейского общества по гипертонии (1997-2007гг )

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списка использованной литературы, который содержит 219 источников Работа содержит 30 таблиц и 33 рисунка

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Всего включено в исследование 342 человек, из них 78 больных ГБ (46м/ 32ж,

ср возраст 46,0±Ю,3 лет), 46 больных ГБ+ГХС (29м/17ж, ср возраст

51,6±8,7лет, ср ОХс 6,9±0,8 ммоль/л), 50 больных ИБС с коронарным атеросклерозом (35м/15ж, ср возраст 54,2±6,7 лет, ср ОХс 6,9±1,0 ммоль/л), 124 больных КСХ (33м/91ж, ср возраст 50,9±10,6 лет, ср ОХс 6,0±1Д ммоль/л), 12 больных ГХС (8м/4ж, ср возраст 37,0±3,4 лет, ср ОХс 8,6±0,5 ммоль/л), 37 здоровых добровольцев в качестве контрольной группы (24м/13ж, ср возраст 40,1± 1,4 лет)

Критерии включения для обследованных групп больных были следующие

Название группы Критерии включения

1 Контрольная группа Отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний и факторов риска атеросклероза

2 Б-ные с кардиальным синдромом X Возраст от 30 до 65 лет, достоверные признаки ишемии миокарда по холтер-мониторированию ЭКГ или ВЭМ при малоизмененных/интактных коронарных артериях

3 Б-ные с ИБС и атеросклерозом коронарных артерий Возраст от 30 до 65 лет, признаки ишемии по ВЭМ или холтер-ЭКГ, не ранее 3-х мес после ОИМ

4 Б-ные с ГБ Доказанная эссенциальная гипертония, 1 и 2 степень повышения АД, часть больных с ГЛЖ (ИММЛЖ >100 для женщин и 125 г/м2 для мужчин)

Критерии исключения заболевания клапанов, васкулиты, эндокринная патология, сердечная, почечная или печеночная недостаточность, сахарный диабет, нарушения сердечного ритма

В группе больных ГБ проводились исследования ЭЗВД плечевой артерии, уровня метаболитов N0 плазмы, эндотелин-1 плазмы, параметры окислительного стресса, суточный профиль АД, стандартные клинические исследования Эта группа включала несколько подгрупп, внутри каждой из которых оценивался эффект на функцию эндотелия и-АПФ, Р-блокатора

небиволола, антагониста кальция лацидипина, диуретика индапамида, статина флувастатина и БРА валсартана

В группе больных ИБС проводились исследования ЗЗВД коронарных артерий (в отсутствие гемодинамически значимых стенозов), ЭЗВД плечевой артерии, уровня метаболитов N0 плазмы, эндотелии-1 плазмы, ОЭКТ сердца, параметров окислительного стресса, проводили нагрузочные тесты и 24-холтеровское мониторирование ЭКГ, стандартные клинические исследования. У больных КСХ с тревожно-депрессивным синдромом дополнительно изучали уровень нейрогормонов плазмы и тромбоцитов, проводили психометрическое тестирование, также эта группа разделена на 2 подгруппы - 1) для лечения СИОЗС пароксетином и 2) контрольную группу Больные КСХ с гиперлипидемией были рандомизированы к лечению симвастатином Согласно международным правилам, все больные, включенные в протоколы исследования, были информированы о возможных побочных эффектах назначаемых препаратов и осложнениях проводимых процедур, и их участие в исследованиях было добровольным, что зафиксировано в соответствующих документах Схемы исследования и лечения, дозы препаратов, контрольные методы обследования и клиническая характеристика групп больных в анализируемых исследованиях описаны в соответствующих главах собственных результатов Методы исследования.

Оценка клинического состояния больных проводилась с использованием общепринятых методик

Протокол исследования ЭЗВД коронарных артерий внутрикоронарным введением ацетилхолина, в т.ч. совмещенное с сцинтиграфией миокарда, был одобрен этическим комитетом Института клинической кардиологии им А Л Мясникова ФГУ РКНПК Росздрава КАГ после проведения всего комплекса неинвазивного обследования выполнялась по методике М 1иёк1ш пациентам с диагностической целью, с отменой за 48 ч до исследования антиангинальных

препаратов После выполнения стандартной КАГ при отсутствии противопоказаний (стенозы основного ствола JIKA - любой степени - и сужения КА более 50% просвета) выполнялся тест с ацетилхолином Ацетилхолин вводили последовательно в дозах 0,25 — 2,5 -25мкг в 10 мл физиологического раствора в течение 2 мин через диагностический катетер Judkms Left 7F, установленный в устье ствола JIKA, каждая инфузия сопровождалась последующей съемкой JIKA Во время теста регистрировалась ЭКГ в 12 стандартных отведениях на аппарате "Cathcor" (фирма "Siemens-Elema", Германия-Швеция), контролировались самочувствие больного и АД в аорте до и после каждой инфузии При появлении ишемических изменений на ЭКГ, снижении АД ниже 100/60 мм рт ст, брадикардии менее 50 в минуту, возникновении дискомфорта за грудиной или типичного болевого приступа инфузия прекращалась и выполнялась съемка КА После проведения пробы с ацетилхолином через тот же коронарный катетер в ствол JIKA вводился нитроглицерин в дозе 250 мкг в 5 мл физиологического раствора в течение 5 секунд и через 30 секунд производилась съемка КА Реакции КА на АЦХ и НТГ оценивались с помощью программы количественного коронарного анализа ANCOR на персональном компьютере "Siemens-Nixdorf' (Германия) ЭЗВД коронарных артерий оценивали как Д(ацх) - Д(исх) хюо% , где Д(исх)

Д(исх)

- диаметр исходный, Д (ацх) - диаметр после введения ацетилхолина Т о чем меньше значение ЭЗВД КА, тем выраженнее спазм КА и чем больше значение ЭНЗВД, тем лучше артерии расширяются на НТГ

С целью подтверждения причинно-следственной связи между дисфункцией эндотелия и ишемией миокарда ангиографию с итракоронарным введением АЦХ совмещали с проведением однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда (ОЭКТ), которую проводили на гамма-камере (фирма CGR, Франция) в покое и после АЦХ Томосцинтиграфию миокарда в покое

проводили через 2 ч после внутривенного введения 185 - 370 мБк технетрила (99тТс-метоксиизо-бутилизонитрила - МИБИ), при проведении пробы с АЦХ "шТс-МИБИ вводили внутривенно одномоментно с последней дозой АЦХ либо при наличии клинических или электрокардиографических признаков ишемии Через 1 ч после введения радиофармакологического препарата проводили СЦМ и ОЭКТ миокарда Также для изучения перфузии миокарда проводили ОЭКТ, в покое и сочетании с ВЭМ пробой, на двухдетекторной ротационной гамма-камере "ЕСАМ" (SIEMENS, Германия) Нагрузочную пробу проводили на велоэргометре MAC 1200 ST ("General Electric", Medical Systems, Германия) по методике ВОЗ При достижении критериев прекращения нагрузки по данным ВЭМ пробы, внутривенно вводили РФП, после чего пациент выполнял нагрузку в течение I минуты

Исследования ЭЗВД плечевой артерии проводили по методу Celermajer D S с помощью линейного датчика 7 МГц с фазированной решеткой УЗ-системы Acusón 128хР10 (США) или Philips SD-800 в триплексном режиме (В-режим, цветное допплеровское картирование потока, спектральный анализ допплеровского сдвига частот) Вызванную потоком крови ЭЗВД плечевой артерии определяли во время реактивной гиперемии (РГ), вызванной пятиминутной окклюзией плечевой артерии с помощью пневмоманжеты, ЭНЗВД оценивали на 5-ой минуте по реакции сосуда на сублингвальный прием 500 мкг нитроглицерина Реакцию эндотелия плечевой артерии оценивали как разницу между диаметром в покое и гиперемии, соотнесенную к диаметру в покое (%), также измеряли толщину интимы-медии сонных артерий

Учитывая сложность сравнения результатов исследования функции эндотелия в разных группах, когда у одних больных значительно возрастала скорость кровотока, при этом не происходило достоверного изменения диаметра артерии, у других достоверно меньше изменялся диаметр артерии при сравнимых скоростях кровотока, мы ввели унифицированный показатель

- « чувствительность плечевой артерии к изменению стимула - напряжению сдвига на эндотелии», методика расчета которого приведена ниже Поскольку напряжение сдвига пропорционально произведению расхода жидкости на ее вязкость, повышение скорости кровотока должно, увеличивая напряжение сдвига, вызывать расширение артерий Напряжение сдвига на эндотелии (т) вычисляется по формуле

т = 4г|У/Т), где Т1 - вязкость крови (в среднем 0,05 Пз), V - максимальная (осевая) скорость кровотока, О - диаметр артерии По этой формуле мы можем вычислить исходное напряжение сдвига на эндотелии (т0) и напряжение сдвига на эндотелии при РГ (т]) то = 4г|У()Я)о, где Уо и Оо -исходная скорость кровотока и исходный диаметр плечевой артерии, т} = 4г)У]/01, где У] и скорость кровотока и диаметр плечевой артерии в первые секунды РГ Зная изменение стимула - напряжения сдвига (ат) и соответствующее ему изменение диаметра плечевой артерии (сЮ), можно вычислить чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига, т е ее способность к вазодилатации (К) К = (<ЮЛЭо)/(<Зт/то) 100 Опираясь на экспериментальные исследования Хаютина В М и соавт (1986), А М Мелькумянц с соавторами (1992), было предложено понятие чувствительности плечевой артерии к изменению напряжения сдвига на эндотелии, которое дало возможность оценивать изменение ЭЗВД, зависящее как от скорости кровотока, так и от изменения диаметра и обнаружить нарушение чувствительности к напряжению сдвига у больных с ГБ и с ГХС 24-часовое мониторирование ЭКГ проводилось с двухканальной записью ЭКГ в отведениях VI и У5 с использованием системы «Яонп» (США). Использовано программное обеспечение АО «Медитек» 1996 АБйосагё Суточное мониторирование АД осуществляли портативной системой 8расе1аЬ 90207 (США) Помимо определения стандартных показателей, применяемых для оценки эффективности гипотензивной терапии с помощью

мониторирования АД (в частности, средних величин САД и ДАД за сутки, за день, за ночь, отношения величин АД день/ночь), использовали дополнительные показатели ивдекс времени - ИВ (процент времени от 24 ч, когда АД выходило за пределы нормы), площадь под кривой отдельно для систолического (ИПСАД- выше 140 мм рт ст) и диастолического давления (ИПДАД- выше 90 мм рт ст в дневное время и выше 80 мм рт ст в ночное время), вариабельность АД для САД и ДАД - ВСАД, ВДАД - (Рогоза А Н 1997)

Венозную кровь для определения N0, эндотелин-1, параметров окислительного стресса, нейрогормонов крови брали у больных утром, натощак, до приема лекарственных препаратов Кровь для исследования нейрогормонов брали через пластиковый катетер спустя 30 минут нахождения больного в положении лежа после ввода канюли в вену Определение нитратов и нитритов (Ж>2/Г<Юз) как продуктов метаболизма N0 проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на приборе ЗЬшгаёги (Япония) Уровень ЭТ определяли радиоиммунным методом в тех же образцах плазмы, в которых анализировали К02ЛЧ03 Определение в венозной крови первичных (уровень липогидропероксидов в ЛПНП) и вторичных (содержание МД) продуктов свободнорадикального окисления, а также исследование активности ключевых антиоксидантных ферментов, утилизирующих активные формы 02 (СОД) и липопероксиды (ГтП), проводили модифицированными биохимическими методами Содержание норадреналина (На), адреналина (Адр), дофамина (Да), дигидроксифенилуксусной кислоты (ДОФУК), серотонина (5-ОТ) и 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) в плазме крови (гтл) и тромбоцитах^) проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией

Психическое состояние пациентов оценивали с использованием психометрических тестов Спилберга (уровень тревоги), Бэка (уровень

депрессии), тест ММР1, модифицированный Ф Б Березиным (особенности личности), Плутчека (способы психологической защиты) Уровень ОХс, Тг, Хс-ЛПВП в сыворотке крови определяли на биохимическом автоанализаторе модели 912 фирмы Хофман ля Рош (Швейцария), уровень Хс-ЛПНП рассчитывали по формуле ЧУ РпейлуаМ

Статистическая анализ данных проводили с помощью пакета 81аИтса 6 0 Достоверность межгрупповых отличий анализировали по критерию Манн-Уитни, изменения показателей в процессе лечения - по критерию Уилкоксона, сопоставление частоты наблюдения различных признаков по точному критерию Фишера

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. I. Инвазивное исследование ЭЗВД коронарных артерий у больных КСХ.

Нарушение функционального состояния эндотелия коронарных артерий (КА) может приводить к снижению коронарного резерва Внутрикоронарное введение АЦХ и НТГ с изучением ЭЗВД и ЭНЗВД КА проводили у больных с ангиографически неизмененными КА или с гемодинамически незначимыми их сужениями (до 50% диаметра) В исследование вошло 43 больных (19 мужчин и 24 женщины, ср возраст 45,9±9,7лет) При проведении пробы с АЦХ у 10 больных наблюдалась кратковременная брадикардия длительностью до 5 сек с ЧСС в среднем 42 уд в мин, в основном на введение максимальной концентрации АЦХ У 15 больных отмечался дискомфорт за грудиной, у 10 — депрессия сегмента вТ в стандартных и грудных отведениях до 1-2 мм При проведении пробы с НТГ у 16 больных отмечалось снижение САД на 28±12 мм рт ст, ДАД на 17+9 мм рт ст Больные, включенные в исследование, были разделены на 3 группы

1 Лица с болевым синдромом в грудной клетке (7 чел )

2 Мужчины с КСХ (12 чел)

3 Женщины с КСХ (24 чел)

Диффузный спазм КА в ответ на внутрикоронарное введение АЦХ представлен на рисунке I. Клиническая характеристика обследованных больных и результаты теста с АЦХ представлены в таблице 1. Рисунок 1. Диффузный спазм левой коронарной артерии на введение ацетилхолина в дозе 0,25 мкг (А - исходно, Б - после введения ацетилхолина). А Б

Таблица 1. Клиническая характеристика больных и результаты ЭЗВД/ЭНЗВД коронарных и плечевой артерий у больных КСХ (М±8ТЭ).

Мужчины с ИБС(п=12) Женщины с ИБС(п=24) Р

Ср. возраст (лет) 44,8+2,3 51,8+2,4 =0,11

Ср. ОХс плазмы (ммоль/л) 6,5±0,3 6,2 ±0,2 =0,56

ЭЗВД КА (%) 1,02+3,8 -1,1+2,5 =0,01

ЭНЗВД КА (%) 12,8+4,8 6,1+5,8 =0,05

ЭТ(пкг/мл) 25,4±3,3 38,9+10,1 =0,05

N02 (мкмоль/л1) 2,1+0,2 3,2+1,4 =0,1

1\Ю3 (мкмоль/л) 32,3+5,2 41,2+10,6 =0,1

ЭЗВД плечевой артерии (%) 9,5+1,1 10,7+5,4 N8

ЭНЗВД плечевой артерии (%) 11,5+1,2 12,5±4,2 N8

Т о при сопоставимых средних показателях возраста, ОХс, ЛПНП, женщины с ИБС с малоизмененными КА отличались более выраженным нарушением ЭЗВД КА (спазмом на АЦХ), ЭНЗВД КА (меньшим расширением КА на нитроглицерин), повышенным уровнем ЭТ плазмы Корреляционный анализ изученных параметров у всех обследованных больных выявил зависимость между средним уровнем ОХс и ЭЗВД КА (г =-0,5, р=0,06), ЛПНП и ЭНЗВД КА (г =-0,6, р=0,08)

В группе мужчин с КСХ выявлена зависимость с достоверным коэффициентом корреляции между метаболитами N0 и толщиной интимы-медии сонных артерий (г=-0,6), в группе мужчин с болевым синдромом без ИБС - между ОХс и ЭЗВД КА (г=-0,8), ЭТ и ЭНЗВД КА (г =-0,9) В группе женщин с КСХ выявлена зависимость между показателями липидного обмена и вазомоторной реакцией эндотелия ОХс, ЛПНП и ЭЗВД плечевой артерии (г=-0,8), ЛПВП и ЭНЗВД КА (г=0,7), вазомоторной реакцией эндотелия и эндотелиальными вазоактивными факторами - ЭТ и ЭЗВД плечевой артерии, N0 и дефектами перфузии на АЦХ (г=-1,0), ЭЗВД КА и ЭЗВД плечевой артерии (г=0,4) С целью уточнения значения дисфункции эндотелия в генезе ишемии миокарда 23 больным с болевым синдромом в грудной клетке проводили тестирование с внутрикоронарным введением АЦХ и радиофармпрепарата Средний возраст больных составил 44,7±2,1 лет, мужчин - 17, женщин - 6, у 61% выявлена типичная стенокардия, 17% - атипичная стенокардия напряжения, 21% - кардиалгии, у всех больных отмечалось от 2 и более факторов риска атеросклероза При проведении ВЭМ - теста с СМ у 39% выявлены ишемические изменения на ЭКГ и дефекты перфузии на СМ, преходящие дефекты перфузии без изменений на ЭКГ - в 35% случаев (рисунок 2)

Рисунок 2. Частота ДП в нагрузочном тесте у больных с КСХ.

26%

35%

Интактные КА выявлены у 52% больных, малоизмененные КА - 48% больных. Результаты нагрузочных тестов не раличались достоверно по мощности пороговой нагрузки между больными с ИКА и МКА. У 86% больных больных в ответ на интракоронарное введение АЦХ развивался приступ стенокардии, сопровождавшийся ишемической динамикой на ЭКГ. Распределение по типу реакции К А на АЦХ представлено на рисунке 3.

Рисунок З.Тип реакций К А на АЦХ у больных с болевым синдромом в грудной клетке и МКА/ИКА.

Дефекты перфузии миокарда в двух провоцирующих тестах (ВЭМ и введение АЦХ) совпали в 70% случаев. У больных с КСХ нарушения ЭЗВД КА

у. 86% ишем изи ЭКГ

□ 1 ШЖКА в 2 9X9. реакции КА

п 3 Ш.ШШ. КА

выявлены в 93% (в т.ч. у всех выявлены преходящие дефекты перфузии миокарда в ответ на АЦХ).

II. Показатели ЭЗВД плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией у больных КСХ, ГБ, ИБС и ГХС.

Вазомоторная функция эндотелия по данным пробы с реактивной гиперемией изучена у 124 больных ГБ 1-2 степени повышения АД, из них 78 - без ГЛП, 46 больных в сочетании с ГЛП (ОХс плазмы более 6 ммоль/л, ЛПНП более 3,0 ммоль/л). Также этот показатель изучался в группах больных ИБС (с атеросклерозом КА, п=50), КСХ (п=124), у части из них выявлена ГЛП (КСХ+ГЛП), тревожно-депрессивный синдром (КСХ+ТДС). Достоверное снижение ЭЗВД ПА выявлено в группе ГБ+ГХС (7,8±0,5, р<0.05), КСХ+ТДС(7,0±0,9, р< 0,01), ГХС (4,9±1,3, р< 0,001) по сравнению с группой контроля, где средние значения этого показатели составили 10,0±0,6%. Сопоставление результатов (М±БЕ) представлено на рис.4. Рис. 4. Показатели ЭЗВД (%) в пробе с РГ у здоровых добровольцев, ГБ, ИБС и их сочетанием.

Проанализировав данные пробы с РГ в совокупности с показателями скорости кровотока нами было отмечено, что не смотря на увеличение скорости потока в фазу РГ более чем в полтора раза у больных ГБ, реакция

диаметра была сопоставима с таковой у здоровых людей В специальной выборке больных - у больных с ГБ (п=12), лиц с ГХС (п=10), контрольной группе (п=10) был рассчитан коэффициент чувствительности напряжения сдвига на эндотелии В ответ на повышение скорости кровотока в контрольной группе на 130,8+14,8% диаметр плечевой артерии увеличился на 9,0±1,3%, у больных ГБ скорость кровотока повысилась достоверно выше - на 198,2±14,1% (р=0,004), а диаметр артерии увеличился на 8,9±1,3% Таким образом, при увеличении стимула - скорости кровотока - в полтора раза, у больных ГБ не происходило соразмерного возрастания ЭЗВД, она оставалась на уровне контрольной группы В группе ГХС не обнаружено достоверных различий в изменении скорости кровотока во время РГ по сравнению с контрольной группой, однако диаметр артерии увеличился достоверно меньше - на 4,3±1,4%, р=0,02 Но по средним параметрам показателя чувствительности эндотелия к напряжению сдвига К было выявлено достоверное снижение вазомоторной функции эндотелия как в группе больных ГХС, так и ГБ (Таблица 2)

Таблица 2 Показатели чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига у больных ГБ, ГХС и группе контроля

Группа ГБ Группа ГХС Группа

(п=12) (п=10) контроля (п=10)

т0, см2Пз/сек 0,36±0,02 0,44+0,04 0,41±0,02

т1, см2Пз/сек 1,05+0,07 1,04+0,07 0,89+0,07

ёт, см2Пз/сек 0,68±0,05* 0,59±0,05 0,48+0,06

сЮ, см 0,034+0,004 0,019+0,005 0,035+0,005

К 4,1+0,1* 3,6+1,2* 7,9+1,2

* - р < 0,05

Ш. Влияние ингибитора АПФ рамиприла на вазомоторную функцию эндотелия, параметры окислительного стресса, метаболизма N0 и суточного АД у больных ГБ.

Спустя 7 дней после отмены предыдущей гипотензивной терапии 18 больных (16м/2ж, ср возраст 46,6+9,9 лет, ср уровень ОХс плазмы 6,3±1,3 ммоль/л) с верифицированным диагнозом ГБ были включены в исследование с назначением рамиприла в дозе 2,5-5 мг/сут в течение 3 месяцев, с изучением до И:В конце периода лечения ЭЗВД ПА, уровня ЭТ плазмы и активности антиоксидантных ферментов СОД, ГтП, параметров суточного профиля АД Расчет показателей СМАД показал достоверное снижение дневного ДАД (с 101,0±3,0 до 96,2±3,8 мм ртст, pZ0,05) Результаты исследования представлены в таблице 3 На фоне лечения достоверно (pZ0,05) увеличился средний диаметр плечевой артерии в покое По-видимому, в связи с этим прирост диаметра плечевой артерии на гиперемии, рассчитанный в (%) от исходного значения, на лечении уменьшился (с 8,4±1,5 до 5,7±0,7%) Отмечалось достоверное увеличение диаметра сосуда и прироста диаметра по отношению к исходному на 5-ой мин после приема нитроглицерина (р Z0,05) Коэффициент чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига достоверно не изменился на лечении

I

Таблица 3 Параметры вазодилатирующей функции эндотелия до и после лечения рамиприлом

Параметры До лечения После лечения

Исходный диаметр (мм) ! 4,31±0,16 4,48±0,17*

Диаметр РГ 4,66+0,16 4,73+0,18

Диаметр НТГ 4,98±0,15 5,16±0,17*

ЭЗВД (%) 8,4+1,5 5,7+0,7*

ЭНЗВД (%) 14,0+1,2 14,4±1,4*

к 3,6+0,7 3,3+0,6

*р<0,05

Была выявлена зависимость с достоверным коэффициентом корреляции между динамикой ИВЬАД и К - коэффициентом чувствительности к напряжению сдвига (г=0,75, р<0,05) Те коррекция чувствительности к напряжению сдвига имела место при более выраженном гипотензивном эффекте рамиприла До лечения активность СОД составила 3692±623 ед акт/мг НЬ, ГтП 5,97±0,6 ед акт/Hb, уровень ЗТ 45,98+3,91 пкг/мл, после лечения эти значения составили соответственно 2917,21272,7, 6,37±0,52, 39,7+2,4, все показатели достоверно не изменились Данные, полученные in vitro (Lmz W 1999), свидетельствуют об усилении синтеза NO и ЭЗВД в результате воздействия и - АПФ, что обусловлено не только блокадой синтеза АП, но и предотвращением распада брадикинина, являющегося мощным стимулятором высвобождения NO из эндотелиоцитов Свой выбор на рамиприле мы остановили в связи с высоким сродством препарата к тканевой РААС, способностью рамиприла вызывать регрессию структурно-функциональных изменений в сосудах и сердце даже в дозах, не оказывающих существенного влияния на АД Ранее отмечалось, что нормализация АД у включенных в исследование больных не была целью, так как предполагалось определить независимость влияния рамиприла на ЭЗВД от уровня АД Вместе с тем расчет параметров СМАД позволил выявить гипотензивный эффект рамиприла при однократном его приеме у 57% пациентов Терапия рамиприлом в дозе 2,5-5 мг/сут через 3 месяца привела к достоверному увеличению исходного диаметра плечевой артерии, что, возможно, ограничило резервные возможности сосуда к вазодилатации в ответ на стимуляцию механорецепторов эндотелия и снизило относительный прирост диаметра артерии в фазу реактивной гиперемии и коэффициент чувствительности напряжения сдвига на эндотелии

1У. Влияние ингибитора АПФ эналаприла на вазомоторную функцию эндотелия, параметры метаболизма NO и суточного АД у больных ГБ

В качестве фрагмента исследования LIVE после 2-недельного плацебо-периода двойным-слепым методом рандомизировано в группу лечения индпамидом- SR (гр 1) и эналаприлом (гр 2) 25 больных ГБ 1 и 2 степени повышения АД Энапаприл назначался в дозе 20 мг/сут однократно, индапамид-SR 1,5 мг/сут однократно на протяжении года Средняя длительность артериальной гипертонии, средний возраст, половые различия были статистически сопоставимы между группами больных, завершивших годичное лечение и составили, соответственно, (гр 1 в сравнении с гр 2) 13,2±1,9 vs 10,3±1,2 (NS) лет, 51,4+2,3 vs 48,3±2,4 (NS) лет, 4м/5ж vs 7м/5ж, n=10 vs п=12 Измерение АД, уровень метаболитов NO, ультразвуковое исследование функции эндотелия и определение массы миокарда проводили в конце плацебо-периода (Д1) и спустя год после лечения (Д365), через 24 часа после приема препарата

Таблица 4 Динамика параметров САД, ДАД, метаболитов N0 у больных после года лечения индапамидом-БК 1,5мг/сут и эналаприлом 20 мг/сут

САД (мм рт ст) ДАД (мм рт ст) no2 (мкмоль/л) n03 (мкмоль/л) no2+ n03 (мкмоль/л)

Гр1 Д1 174,9±2,1 107,6±1,0 4,5+0,6 30,0±3,0 34,2±3,2

Гр1 Д 365 п=10 156,2±4,9* * 98,9±2,0 ** 5,4±0,7 32,7+3,2 38,1±3,2

Гр 2 Д1 171,9+1,2 106,7+0,9 8,5±2,8 44,2±6,2 52,8+6,8

Гр 2 Д 365 п=12 155,1+3,3* *# 98,6±1,9 4,7±0,4 33,8±2,4 38,5±2,8

* - pZ0,05, ** - pZ0,01,*** - pZ0,001

Несмотря на то, что отмечалась только тенденция к повышению активности метаболитов NO без достоверного изменения этих показателей в обеих группах больных, нами выявлена достоверная корреляционная зависимость между снижением параметров и АД и повышением активности метаболитов NO независимо от вида терапии Так, в группе больных, леченных индапамидом-SR, A N02 коррелировала с ДСАД (г=-0,53 р= 0,1), Д N03 с А САД и А ДАД (г=-0,44 и г=-0,48, р=0,1). В группе больных, леченных эналаприлом, ANO коррелировала с ДДАД, ДСАД (г=-0,48 и г=-0,41, р= 0,1) AN03 с ДДАД (г=-0,48, р=0,1), Д N02 с ДСАД (г =-0,56, р=0,1) У всех больных отмечалась зависимость между динамикой коэффициента чувствительности напряжения сдвига на эндотелии (ДК) и динамикой диастолического давления (г =- 0,50, р Z 0,05), т.е по мере снижения ДАД, независимо от вида терапии, возрастала чувствительность артерии к напряжению сдвига на эндотелии Кроме того, улучшение ЭЗВД зависело от степени снижения ДАД на лечении эналаприлом (г =-0,59, pZ 0,05)

У. Влияние диуретика индапамида на вазомоторную функцию эндотелия, параметры метаболизм NO и суточного профиля АД у больных ГБ.

Результаты описанного исследования представлены в таблице 5 Несмотря на отсутствие достоверной динамики среднегрупповых показателей вазомоторной функции эндотелия на обоих видах терапии, выявлена обратная зависимость с достоверным коэффициентом корреляции между динамикой ДК и А ДАД (r=-0,50, pZ0,05), те по мере снижения ДАД возрастала чувствительность артерии к напряжению сдвига на эндотелии Выявлена обратная зависимость между динамикой показателей ДАД и метаболитов NO с достоверным коэффициентом корреляции (г=-0,44, р<0,05) Механизмы дисфункции эндотелия будут отличаться при различных типах ГБ По-видимому, этим можно объяснить тот факт, что в нашем исследовании ответ эндотелия у каждого больного был индивидуален и не достигнута положительная динамика средних показателей NO и его метаболитов в обеих

группах Тем не менее, статистический анализ, проведенный нами в двух независимых выборках больных показал, что наиболее очевидным механизмом эндотелиальной протекции является снижение артериального давления, так как независимо от вида гипотензивной терапии (эналаприл/индапамид) повышение уровня N0 достигалось по мере снижения АД

Результаты нашего исследования показали, что ЭЗВД может эффективно коррегироваться ингибитором АПФ эналаприлом, так как на терапии эналаприлом возросла чувствительность эндотелия к напряжению сдвига -коэффициент К повысился от 3,6 до 5,3, обнаружена зависимость между степенью снижения АД и вазодилатирующей функцией эндотелия на терапии эналаприлом

Этот эффект объясняется сложным механизмом коррекции дисфункции эндотелия в условиях повышенной активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) активированная РААС может быть триггером эндотелиальной дисфункции, а инг-АПФ могут блокировать продукцию супероксид-анионов и тем самым предотвратить инактивацию N0, и-АПФ повышают экспрессию ЫО-синтетазы, предотвращают распад брадикинина, явлющегося мощным стимулятором N0

У1. Влияние антагониста кальция лацидипина на вазомоторную функцию эндотелия, параметры метаболизма N0, окислительного стресса и суточного профиля АД у больных ГБ.

В открытое проспективное исследование спустя 7 дней после отмены предыдущей антигипертензивной терапии включались амбулаторные больные с ГБ в возрасте от 18 до 60 лет, с уровнем САД в день включения от 140 до 200 мм рт ст и ДАД от 90 до 110 мм рт ст с индексом массы миокарда левого желудочка ( ИММЛЖ) более 125 г/м2 у мужчин и более 110 г/м2 у женщин

Все больные получали лацидипин в течение 6 месяцев, визиты в клинику совершали за 7 дней до отмены предыдущей гипотензивной терапии (Д-7), в первый день приема лацидипина (ДО), через месяц (ДЗО), два месяца (Д60) и 6

месяцев (Д180) от начала приема лацидипина 4 мг однократно в сутки До (ДО) и после лечения (Д180) оценивали параметры СМАД, ЭЗВД ПА, окислительного стресса, уровень ЭТ и продуктов распада N0 в плазме Динамика показателей СМАД представлена в таблице 5

Таблица 5 Динамика показателей СМАД на терапии лацидипином (6 месяцев, 4мг/сут)

24чСАД 24чДАД ВСАДдн ВДАДдн ИВ ДАД САДн ДАДн

мм ртст мм ртст мм ртст мм ртст Дн,% мм ртст мм ртст

Д1 152,6± 2,1 98,5±1,7 15,4±0,9 10,3+0,8 76,6±6,4 140±4,9 86,8+3,6

д 142,1+1,8 92,2+1,6 14,5±1,0 11,7±0,6 62,9+5,8 132+4,9 82±2,7

180 pZ0,05 pZ0,05 NS NS pZ0,02 pZ0,l pZ0,l

Сокращения - см в разделе «Методы исследования»

В среднем, на терапии лацидипином, уровень метаболитов N0 возрос на 29% (с 42,7±9,5 до 54,3±7,4 мкмоль/л, pZ0,05), уровень ЭТ снизился с 40,6±20,1до 27,1+3,1 пкг/мл ^0,05), уровень окси-ЛПНП снизился с 29,4±6,3 до 26,7±12,2 мкмоль/л (р^0,05), средние параметры МД, ЭЗВД и ЭНЗВД достоверно не изменились по сравнению с исходным уровнем (Рисунок 5) Снижение уровня ЭТ достоверно коррелировало с динамикой (Д) ночного САД (1= 0,83, pZ 0,001) , с А ночного ДАД (г= 0,68, pZ 0,001), А СНС ДАД (г=0,9, pZ0,001) Изменение уровня ЭТ коррелировало с динамикой показателя ЭЗВД (г=-0,73, pZ0,001), т е лучшие показатели вазодилатирующей функции эндотелия после лечения отмечались у больных с уменьшением продукции ЭТ эндотелием Выявлена зависимость с высоким коэффициентом корреляции между снижением ДАД и повышением N0 (г=0,73, р=0,04), повышением уровня N0 и возрастанием показателей ЭЗВД (г= 0,85, р Z 0,05)

Рисунок 5. Динамика (%) средних значений СМАД, N0, ЭТ, ЭЗВД, окси-ЛПНП на терапии лацидипином ( 4мг/сут, 6 месяцев) у больных ГБ.

1

/Щт] *р < 0,05

ЕЕ В 3 Е SE 5Е

п САД мм ртст О ДАД мм ртст О N0 мкмоль/л □ ЭТ-1 пкг/мл аЭЗВД% □ окси-ЛПНП

Динамика показателей (А)окси-ЛПНП и МД коррелировали с АСАДдн и ДАДдн (r=0,75, pZ0,01), вариабельностью САДдн, степенью ночного снижения (СНС) САД (r=0,67, pZ0,05), А окси-ЛПНП с ANO (r=-0,68, pZ0,05). Эндотелии вызывает значительное и длительное сокращение гладкомышечных клеток Са -зависимым механизмом посредством активации ЭТЛ. рецепторов этих клеток. Kiowski W. и соавт. (1991) выявили способность антагонистов кальция устранять вазоконстрикцию, вызанную инфузией ЭТ. Впервые выявленное нами свойство лацидипина уменьшать активность ЭТ у больных ГБ объясняется, по-видимому, способностью лацидипина подавлять экспрессию гена эндотелии-1 у экспериментальных животных. Способность антагонистов кальция блокировать спазм, вызванный эндотелином, объясняется не только Са4^- зависимым механизмом этого спазма, но и возможным участием NO-зависимых механизмов. Это подтверждается обнаруженными нами впервые фактами повышения активности N0, коррелирующей со снижением ДАД на терапии лацидипином. В экспериментальной модели АГ, вызванная блокадой

NO-синтазы, благополучно разрешалась после применения блокатора ЕТД/В рецепторов бозентана , т е блокадой синтеза NO реализовалась эндотелин-зависимая вазоконстрикция (Richard V , 1996)

УП. Влияние В-адреноблокатора небиволола на параметры функционального состояния эндотелия, окислительного стресса и суточного профиля АД у больных гипертонической болезнью.

В открытое проспективное исследование спустя 7 дней после отмены предыдущей антигипертензивной терапии включались амбулаторные больные с ГБ 1-2 степнью повышения АД с индексом массы миокарда левого желудочка более 125 г/м2 у мужчин и более 110г/м2 у женщин Все больные получали небиволол в дозе 5мг/сут однократно в течение 6 месяцев, визиты совершали за 7 дней до отмены предыдущей гипотензивной терапии, в первый день приема небиволола (ДО), через месяц и 6 месяцев (Д180) от начала приема препарата Клиническая характеристика завершивших исследование больных 9 мужчин/ 6 женщин, в возрасте от 40 до 68 лет, средний возраст 51,3±2,3 лет, средняя длительность АГ 7,9±1,2 лет, средний ИМТ составил 27,3±0,3 кг/м2, средний уровень ОХс плазмы - 6,3±0,3 ммоль/л, уровень Тг - 1,5±0,2 ммоль/л, ИММЛЖ у мужчин в среднем составил 137,3±7,1 г/м2, у женщин - 127,2±17,0 г/м2 На терапии достигнуто достоверное снижение всех показателей СМАД, в тч -24чСАД (от 144,9± 3,7 до 131,6± 2,7мм рт ст, pZ0,001), 24чДАД (от 90,6+2,5 до 83,0±2,4 мм рт ст, pZ0,05) На терапии небивололом выявлено достоверное увеличение средних параметров ЭЗВД (с 7,7±2,1 до 14,9±3,4, р< 0,05), уровень МД снизился с 5,5+0,5 до 4,2+0,4 нмоль/мл (р < 0,05), содержание N02+N03, ЭТ и окси-ЛПНП до и после лечения небивололом достоверно не изменилось и составило соответственно 48,3+4,4 и 57,1±10,1мкмоль/л, 54,8+6,8 и 44,7+5,4 пкг/мл, 7,7±4,2 и 2,9±0,2мкмоль/л (рисунок 6)

Рисунок 6. Динамика показателей функции эндотелия, окислительного стресса, метаболитов N0 и суточного профиля АД при терапии небивололом ( 5 мг/сут, 6 мес).

Между динамикой (NO2+NO3), окси-ЛПНП, МД, ЭТ и параметрами суточного профиля АД не были выявлены достоверные корреляционные зависимости.

УШ. Влияние моно- и комбинированной терапии БРА валсартаном и статином флувастатином на параметры функционального состояния эндотелия, окислительного стресса и АД у больных гипертонической болезнью.

Одним из важных звеньев патогенеза атеросклероза является повышение активности РААС и ГЛП; около 40% больных ГБ страдают ГЛП, вместе с тем ГБ является фактором риска развития атеросклероза у больных ГЛП (Kannel W., 1995).Фармакологическое воздействие на эти факторы с помощью статинов и БРА уменьшает повреждение органов-мишеней, сердечно-сосудистую смертность и заболеваемость благодаря повышению биодоступности NO, снижению окислительного стресса и содержания окси-ЛПНЛ. После 2-

недельного вводного «отмывочного» периода пациентов приглашали на визит 2 (Нед 0), на котором проводили физикальный осмотр, регистрацию АД, измерение ЧСС, определение показателей ЭЗВД и забор крови для биохимического анализа Эти же исследования проводили на визитах 4 и 5 (8 и 16 недели лечения) На визите 2 происходила рандомизация в 2 группы пациентам группы 1 назначали флувастатин XL (Ф) в дозе 80 мг 1 раз в сутки, пациентам группы 2 — валсартан (В) в начальной дозе 80 мг 1 раз в сутки Через 2 недели лечения, независимо от гипотензивного эффекта, всем пациентам дозу В увеличивали до 160 мг 1 раз в сутки На 8 неделе лечения всех больных переводили в режим комбинированной терапии (В 160 мг/сут + ФХЬ 80 мг/сут) Исследование завершили 29 больных (16ж/13м, курильщиков 28%, ср длительность АГ составила 7Д+ 2,4 лет, ср возраст больных - 54,5+7,8 лет

Таблица 6 Динамика показателей функции эндотелия, АД, липидов крови на фоне моно- и комбинированной терапии флувастатином XL (80 мг/сут) и валсартаном 160 мг/сут (M±SE)

Группа 1 Группа 2

Исходно Нед 8 Нед 16 Исходно Нед 8 Нед 16

САД (мм рт ст ) 150,2+ 1,5 151,9±2,0 143,212,7 152,0+2,9 142,612,9* 138,913,8 *

ДАД (мм рт ст) 91,8+1,4 94,5+1,1 90,3+1,3 94,611,3 89,911,4* 86,912,1**

ОХс (ммоль/л) 5,3±0,3 4,510,3* 4,4+0,3* 5,310,3 5,610,3 4,710,4 (р=0,12)

ЛПНП ммоль/л 3,0+0,2 2,6±0,3 (р=0,17) 2,6+0,3 (р=0,16) 3,210,2 3,210,2 2,510,4 (р=0,09)

N03, (мкМоль/л) 40,7±6,0 43,1±7,1 36,813,9 33,612,8 32,914,2 37,7+5,1

ЭЗВД (%) 6,3+0,6 7,211,1 8,711,0* 4,8+0,8 6,110,9 7,911,2*

Д Dmax ( мм) 0,35±0,04 0,3710,5 0,43+0,04 (р=0,17) 0,2910,04 0,3410,04 0,4510,04*

*р<0,05, **р<0,01 по сравнению с исходным

В нашем исследовании было показано, что монотерапия как В (160 мг/сут), так и ФХЬ (80 мг/сут) в течение 8 недель улучшает ЭЗВД; этот эффект возрастает на комбинированной терапии Кроме того, добавление ФХЬ усиливает гипотензивную эффективность валсартана. Влияние терапии на показатели окислительного стресса в сопоставлении с данными функции эндотелия представлены в таблице 7

Таблица 7 Динамика показателей функции эндотелия и окислительного стресса и при моно- и комбинированной терапии Ф (80 мг/сут) и В 160 мг/сут (M±SE)

МД, нмоль/мл Окси- ЛПНП, мкмоль/л сод, ед/мг/НЬ гп, ед/мг/НЬ N03, мкмоль/л ЭЗВД, % AD, мм

НедО 8,4±1,4 23,4+2,9 7,5±0,5 2,7±0,3 39,8+5,5 6,8±0,8 0,31±0,03

Ф/ Нед.8 10,6±1,6 23,3+2,1 7,7±0,6 2,9+0,3 41,6±6,5 7,6±1,2 0,35±0,05

Ф+В/ Нед 1< 11,4±2,0 23,3±2,8 8,2+1,0 2,7±0,3 35,8±3,8 8,9±0,9 0,41±0,04*

НедО 5,3±0,6 31,0±3,1 9,2±1,2 3,9±0,3 33,5±2,5 5,б±1,0 0,26±0,04

В/ Нед 8 5,3±0,8 27,8±3,3* 10,5±0,5 4,2±0,3 32,9±3,7 6,6±0,9 0,31±0,04

В+Ф/ Нед 1< 4Д±0,4 23,3±2,5* 8,7±0,6 3,9±0,4 36,4±4,7 8,1±1,1* 0,38±0,05*

*р<0,05 vs Нед 0

В группе 2 было выявлено не только достоверное снижение уровня окси-ЛПНП к концу монотерапии валсартаном, но и достоверные корреляционные зависимости между ANO и ДГтП (г=0,56, р=0,03), Д окси - ЛПНП и АД (г=-0,65, р=0,008), Аокси-ЛПНП и АЭЗВД (г=-0,67,р=0,001) на комбинированной терапии, т е при более длительной терапии валсартаном

Полученные нами данные о потенцировании статином гипотензивного эффекта антигипертензивной терапии совпали с результатами как крупномасштабных (АБСОТ-ЬЬА, АЬЬНАТ), так и небольших исследований (К1ш§Ье11 А и , 2003) Таким образом, антиоксидантная защита в дополнение к блокаде АТ, рецепторов явилась, по-видимому, тем фундаментом, который обеспечил позитивный эффект терапии валсартаном, дополненной флувастатином, на АД и состояние эндотелиальной функции у больных ГБ

IX Кардиальиый синдром X и система серотонина* влияние на перфузию миокарда, функцию эндотелия, клинические параметры, коррекция нарушений СИОЗС парокситеном.

Изменение диаметра эпикардиальных коронарных артерий на введение серотонина является следствием двух комбинированных разнонаправленных эффектов серотонина на стенку сосуда расширение сосуда происходит посредством активации 5НТ1рецепторов эндотелия, с последующей стимуляцией эндотелиальной секреции N0, спазм сосудов вызывается действием на 5НТ2 рецепторы гладкомышечных клеток Спазм коронарных артерий чаще наблюдается при эндотелиальной дисфункции, чем при патологии гладких мышц сосудов (Е§аз1ига К , 1996) Таким образом, в случае дисфункции системы серотонина можно предполагать нарушения регуляции сосудистого тонуса и коронарного резерва В связи с высоким распространением тревожно-депрессивных расстройств среди больных КСХ и участием системы серотонина в регуляции сосудистого тонуса, мы провели исследование психовегетативного состояния, нейрохимического состава крови у больных с КСХ и сопоставили эти результаты с состоянием перфузии миокарда по данным радиоизотопного метода В исследование было включено 41 больной (35ж/6м, ср возраст 52,5±1,7 лет, ср уровень АД 127/82 мм рт ст, ср уровень ОХс - 5,8±0,2 ммоль/л, Тг- 1,4±0,1 мМоль/л) Болевой синдром в грудной клетке отмечался у всех больных, из них типичная стенокардия была у

31 больного, в т ч у восьми -1 ФК, у семнадцати - II ФК, у двоих - III ФК, у четырех IV ФК В исследуемой группе пациентов отмечен высокий уровень личностной (JIT, 52,5±0,9 балла) и реактивной тревожности (РТ, 45±1,5 баллов) Высокий уровень РТ отмечен у 93 % пациентов (46±1,4 баллов), низкий уровень - у 7% пациентов (29,3±0,4 баллов) По тесту БЭКа легкая и умеренная степень депрессии отмечена у 57% больных (п=24, уровень депрессии 11,8±0,8 баллов), выраженная - у 43% больных (п=18, уровень депрессии 25,9±1,3 баллов) Результаты исследования нейромедиаторов плазмы и тромбоцитов больных КСХ и здоровых лиц представлены в таблице 8

Таблица 8 Средние значения нейромедиаторов плазмы и тромбоцитов у больных КСХ и здоровых добровольцев.

Нейромедиатор Группа КСХ (М ±т), п=42 Группа контроля (М±т), п=19

НА пл (пкг/мл) 629,7 ± 190*** 811±110

Адр пл. (пкг/мл) 251,6 ±46,5 256,5±88,5

Да пл.( пкг/мл) 46,2 ± 8,2*** 174,3±38

ДОФУК пл (пкг/мл) 1890±356 1660,4±219,7

ДОФУК/ Да пл 824,7±475,7** 16,5±3

5-ОТ пл (нмоль/л) 61,1 ± 15,2** 10,7±1,3

5-ОИУК пл ( нмоль/л) 57,3 ± 8,2* 32,9±8,8

5-ОИУК/5-ОТ пл 5,9±2,2 4,5±1,3

5-ОТ тр (нмоль/л) 1639,3 ± 236** 768,4±45,7

5-ОИУК тр (нмоль/л) 28,3 ±6,3** 5,5±0,6

5-ОИУК/ 5-ОТ тр 0,02±0,003** 0,008±0,001

* р<0,05, ** р<0,05, *** р<0,001

У больных КСХ уровень 5-ОТщ, и его метаболита, 5-ОТ-ф и его метаболита был достоверно выше (р<0,05), чем у лиц контрольной группы У больных КСХ с тревожно-депрессивными расстройствами средние параметры ЭЗВД были

достоверно ниже по сравнению с таковыми у здоровых людей и составили 7,05+0,93 и 10,02±0,6% (р<0,05)

По данным ОЭКТ миокарда у 31 из 42 больных выявлялись дефекты перфузии (ДП) различной локализации Клиническая характеристика больных КСХ с нарушенной и нормальной перфузией миокарда представлена в таблице 9 Таблица 9 Клиническая характеристика больных КСХ с нарушенной и нормальной перфузией миокарда

Больные с нормальной перфузией (п=11) Больные с нарушением перфузии (п=31)

Возраст 52,3±7,2 51,4±12,3

Уровень ОХс плазмы (ммоль/л) 6,93±1,2 5,7±1,0

Триглицериды плазмы (ммоль/л) 1,7±0,7 1,4±0,7

Адс/АДд (мм ртст) 128,6±17,6/83,6±9,2 127,2± 13,5/81,3±9,3

ЭЗВД (%) 8,2±2,9 6,2±4,3

На плазмы 339,8± 258,4 739,1±142,6***

Да плазмы 32,4±21,0 52,3 ±60,2***

5-ОТ плазмы 47,3±51,7 67,7+11,8**

Площадь перфузии (%) 10,2±4,7 50,7± 16,1

Глубина фс!) 26,2± 2,4 216,0±28,0***

* р<0,05, ** р<0,05, *** р<0,001

Показатели ЭЗВД коррелировали с глубиной перфузии миокарда (г=-0,45, р<0,05), больные с достоверными ДП миокарда отличались более высоким уровнем 5-ОТпл и низкими средними значениями ЭЗВД ПА (рисунок 7)

Рис.7. Показатели ЭЗВД, 5-ОТпл в зависимости от выраженности дефектов перфузии миокарда.

Ед.измер.

70 60 50 40 30

47,3

67,7

21,6

■ Без ДП

□ Достоверные ДП

2,62

ЭЗВД% 5-ОТпл ГП^с!)

С целью оценки влияния СИОЗС на выявленные нарушения ЭЗВД, перфузии миокарда, показатели 5-ОТ плазмы и тромбоцитов, а также качество жизни и толерантность к физическим нагрузкам, больные с КСХ и ТДС слепым методом рандомизированы были в 2 группы: группу А - для лечения селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС) пароксетином (20 мг\сут однократно утром) в дополнение к базовой антиангинальной терапии и контрольную группу Б - наблюдавшуюся на стандартной антиангинальной терапии без психотропных препаратов. Перечисленные выше исследования повторяли в соответствующих группах спустя 3 месяца (Д90). На фоне лечения пароксетином в группе А достоверно уменьшились уровни депрессии по тесту Бэка (р=0,047) и вегетативных кризов (р=0,001), в то время как в группе Б ни один из параметров психометрического тестирования не изменился (рисунок 8). Также в группе больных А выявлено достоверное увеличение длительности ВЭМ-пробы, ЭЗВД ПА и уменьшение частоты ангинозных приступов (таблица 10).

Рисунок 8.Динамика клинических параметров, ЭЗВД у больных КСХ на терапии пароксетином ( 20 мг/сут, 3 месяца).

Таблица 10. Средние значения (М±8Е) клинических параметров КСХ, нейрохимического состава крови, перфузии миокарда и вазомоторной функции эндотелия в группах А и Б на фоне терапии пароксетином и без нее.

Группа А (М±8Е) Группа. Б (М±8Е)

Д1 Д90 Д1 Д90

Частота приступов # 2,9±0,2 2,2±0,2*** 2,4±0,2 2,4±0,2

Интенсивность Приступов# 2,1±0,2 1,6±0,1*** 2,1±0,2 2,1±0,2

Длительность приступов# 3,3±0,2 3,1 ±0,2 3,3±0,2 3,3±0,2

Длительность ВЭМ-пробы (мин) 8,0±0,7 9,1±0,8* 8,6±0,6 9,1±0,5

ДП (ВЭМ) 251,2±8,7 246,7±7,4 239,4±6,6 255,5±7,9

Длительность ишемии (по ХМ-ЭКГ, мин) 650,5±401,5 263,3±150 830,9±458,7 199,4±8,9

8 -Я+У (%) 22,2±3,7 22,7±3,4 24,1 ±3,2 24,1±3,9

ГП -Я+У (81(1) 166,8±39,5 178,3±39,3 184,8±28,7 209,6±42,9

ЭЗВД(%) 7,4±1,3 8,8±0,6* 7,1±1,2 8,4±1,2

Д Бшах 0,3±0,1 0,4±0,0* 0,3±0,0 0,4±0,1

5-ОТщ, (нмоль\л) 61,3±23,2 42,8±25,2 62,3±23,3 52,5±21,0

5-ОИУКпд (нмоль\л) 45,8±13,8 33,6±8,6 71,7±10,3 76,0± 11,2

5-ОТтр (нмоль\л) 1295±215,5 225,1±62,2** * 1835,9±399 2684,9±474,8 *

5-ОИУКф (нмоль\л) 14,6±4,2 11,2±3,3 39,3±11,9 27,3±7,3

Дапл (пкг\мл) 45,7± 13,1 44,1± 19,4 36,9±8,9 36,1±7,9

ДОФУКщ, (пкг\мл) 1970,1±369,3 1423±354,0 1224,ключев уб2±510,2 645,5± 158,4

Напд(пкг\мл) 867,5±386,8 578,2±118,7 471,2±160,7 359,2±109,0

Адрш,(пкг\мл) 181±57,1 270±86 355,4±78,4 460,6±148,9

Была отмечена зависимость между частотой приступов стенокардии и Д Дмакс (г=-0,72, р< 0,02), между уровнем РТ и показателем 8(Я+У) (г=0,75, р<0,0002), последние зависели от 5-ОИУКф (г=0,5, р<0,03) Причем, с уменьшением показателей 5-ОИУКтр возрастали показатели ЭЗВД (г=-0,50, р< 0,1) Отмечена тенденция к зависимости между глубиной перфузии и показателями 5-ОТщ, (г=0,36, р<0,1), отмечена тенденция к корреляционной зависимости между длительностью ишемии миокарда по ХМ-ЭКГ и 5-ОТпл (г=0,39, р<0,1)

X. Кардиальный синдром X: функциональное состояние эндотелия, липидный обмен, окислительный стресс, клинические параметры и коррекция нарушений симвастатином.

В исследование включено было 39 больных (ЗЗж /6м, ср возраст 54,7±1,5 лет, ИМТ 26,5±0,9 кг/м2, ср уровень ОХс плазмы 5,9±0,2 ммоль/л, Тг плазмы 1,5±0,1ммоль/л, ср уровень АДс/Адд 123±3,6/73,9±1,9 мм ртст) Исследования

ЭЗВД ПА, ВЭМ, параметры окислительного стресса, липидного профиля крови изучали до и после лечения симвастатином (симвастол, Гедеон Рихтер, 20 мг/сут, 3 месяца) Терапия симвастолом привела к достоверному снижению всех показателей липидного профиля крови, с достижением целевого уровня ЛПНП для больных ИБС (2,4±0,1 ммоль/л) Динамика других изученных параметров представлена в таблице 11

Таблица 11 Динамика показателей ВЭМ-пробы, окислительного стресса и метаболизма N0 на фоне терапии симвастатином (20 мг/сут, 90 дней) у больных КСХ

N=31 1-й день 90-й день лечения

Длительность ВЭМ-пробы (мин) 9,1±0,6 9,1±0,6

Дв произведение (ЧССхАД) 25448,5±609,4 25190,5±812,5

ГтП (ед/мг/НЬ) 4,7±0,2 5,5±0,4 (р<0,07)

СОД (ед/мг/НЬ) 18,4±0,2 18,3±0,7

Катал аза 696,3±100,57 542,5±73,60 (р<0,06)

ЛП (мкмоль/л) 27,0±2,3 23,6±2,1

МДА (нмоль/мл) 7,8±0,8 8,3±0,8

ПИ 12,5±0,8 11,6±0,8

N03 (мкмоль/л) 34,0±3,5 30,6±1,8

ЭЗВД(%) 9,8±0,8 10,8±1,3

ДДмакс 0,4±0,02 0,4±0,05

Отсутствие каких-либо закономерностей между динамикой ВЭМ-пробы и параметрами ЭЗВД, окислительного стресса и Ж)3 побудил нас к раздельному анализу этих параметров в группе больных с ГЛП

С этой целью мы условно выделили две подгруппы больных КСХ А - с гиперхолестеинемией ( ОХс плазмы > 6,0 ммоль/л) и группу Б (ЛПНП плазмы более 3,0 ммоль/л) Такое разделение позволило выявить в группе А зависимости с высоким коэффициентом корреляции между динамикой ГтП и

динамикой ЫОз (к=0,67, р=0,02), в группе Б выявлена зависимость между динамикой МД и ЭЗВД (г=-0,63, р=0,01) при терапии симвастатином

Выводы.

1 Внутрикоронарное введение ацетилхолина оценивает дисфункцию эндотелия коронарных артерий у больных с факторами риска атеросклероза, а в сочетании с одномоментным внутривенным введением "тТс-МИБИ с последней дозой АЦХ и с последующим проведением ОЭКТ миокарда позволяет выявить ишемию миокарда, опосредованную дисфункцией эндотелия коронарных артерий у больных с неизмененными или малоизмененными коронарными артериями

2 Выявлена корреляционная зависимость между основными факторами риска ИБС (наследственность, АГ, Хс, ЛПНП, пол, курение) и степенью нарушения эндотелий-зависимой вазодилатации коронарных артерий, у женщин с КСХ -зависимость между дисфункцией эндотелия коронарных артерий и плечевой артерии, уровнем N0 и выраженностью ишемии миокарда, уровнем эндотелина плазмы и степенью нарушения ЭЗВД коронарных артерий и плечевой артерии

3 Показатели вазомоторной функции эндотелия по данным пробы с реактивной гиперемией с использованием ультразвука высокого разрешения достоверно снижены в группе больных КСХ с тревожно-депрессивными расстройствами, АГ в сочетании с гиперхолестеринемией, у больных первичной гиперхолестеринемией ПА типа по сравнению с группой здоровых добровольцев

4 Определение у больных АГ в пробе с реактивной гиперемией коэффициента чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии позволяет повысить информативность метода, т к чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига оказалась достоверно меньше у больных АГ по сравнению с здоровыми добровольцами

5 Длительная терапия и-АПФ эналаприлом (20 мг/сут, 12 мес) улучшает вазомоторную функцию эндотелия у больных ГБ возрастает чувствительность эндотелия к напряжению сдвига и выявляется зависимость между степенью снижения АД и вазодилатирующей функцией эндотелия

6 Доказанная зависимость между динамикой АД и N0 на терапии индапамидом - БЛ, эналаприлом, лацидипином свидетельствует о наличии N0 - опосредованных механизмов в гипотензивном эффекте этих препаратов

7 Гипотензивный эффект антагониста кальция лацидипина опосредован повышением активности оксида азота, антиоксидантным действием и снижением продукции эндотелина-1

8 Гипотензивный эффект небиволола (5-7,5 мг/сут, 6 месяцев) сопровождается улучшением вазодилятирущей функции эндотелия плечевой артерии, снижением уровня малонового диальдегида в плазме

9 Дополнительное назначение флувастатина ХЬ (80 мг/сут) к базовой терапии валсартаном (160 мг/сут) у больных ГБ 1 и 2 степенью повышения АД позволяет достичь целевого уровня АД с одновременным улучшением липидного обмена и вазомоторной функции эндотелия сосудов

10 Больные КСХ с тревожно-депрессивными расстройствами отличаются повышением уровня серотонина в плазме и тромбоцитах по сравнению с здоровыми людьми, у больных с более выраженными дефектами перфузии отмечаются более низкие показатели вазомоторной функции эндотелия, повышенные уровни серотонина, дофамина и норадреналина плазмы

11 Терапия СИОЗС пароксетином (20 мг/сут, 3 мес.) приводит к достоверному улучшению вазомоторной функции эндотелия, снижению серотонина в тромбоцитах и депрессивного синдрома у больных КСХ, характерна зависимость между урежением приступов стенокардии и улучшением ЭЗВД плечевой артерии, уменьшением реактивной тревоги и ишемии миокарда, степень выраженности последней зависела от динамики 5-ОИУКф С

уменьшением показателей 5-ОИУКф возрастали показатели ЭЗВД плечевой артерии

12 В группе больных КСХ с гиперлипидемией терапия симвастатином (20 мг/сут, 3 месяца) не привела к достоверному изменению показателей ВЭМ-пробы и вазомоторной функции эндотелия несмотря на достоверное улучшение липидного профиля крови Практические рекомендации.

1 Учитывая сложность сравнения результатов исследования вазомоторной функции эндотелия в разных группах, когда у одних больных значительно возрастала скорость кровотока, при этом не происходило достоверного изменения диаметра артерии, у других достоверно меньше изменялся диаметр артерии при сравнимых скоростях кровотока, рекомендуется оценивать чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига, т е ее способность к вазодилатации (К)

К = (<ИЗ/1Эо)/(с1т/то) 100 , где <1т - напряжения сдвига и соответствующее ему изменение диаметра плечевой артерии (ГО

2 С целью уточнения генеза болевого синдрома у больных МКА/ИКА в отсутствие достоверных ишемических изменений на ЭКГ, рекомендуется дополнение стандартной КПАГ внутрикоронарным введением АЦХ в дозах 0,25 -2,5 - 25 мкг

3 Достижение позитивного воздействия на функциональное состояние эндотелия, АД и окислительный стресс у больных ГБ возможно при длительной монотерапии (6 месяцев), эналаприлом ( 20мг/сут), небивололом (5 мг/сут), лацидипином ( 4 мг/сут), индапамидом-БК (1,5 мг/сут)

5 У больных ГБ 1и 2степенью повышения АД в сочетании с умеренной ГЛП (ЛПНП<3,5 ммоль/л) улучшение вазомоторной функции эндотелия с достижением целевого уровня АД возможно при добавлении флувастатина (80мг/сут) к базовой гипотензивной терапии валсартаном 160 мг/сут

6 В алгоритм обследования больных КСХ рекомендуется (помимо проведения стандартной КАГ, нагрузочных тестов, исследование липидного спектра) психовегетативное тестирование

7 Больным КСХ с выявленными тревожно-депрессивными расстройствами рекомендуется назначение СИОЗС - пароксетина (20мг/сут) - с целью улучшения функционального состояния эндотелия и последующей коррекции ишемии миокарда и качества жизни

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Соболева Г.Н, Карпов Ю.А Антагонисты кальция - препараты первой линии в современной кардиологии Часть 2 Терапевтический архив, 1997,1 74-78

2 Соболева Г Н, Карпов Ю А , Рогоза А H , Кухарчук В В Влияние pi-блокатора пролонгированного действия бетаксолола на суточный профиль артериального давления у больных гипертонической болезнью Кардиология, 1997,5 26-30

3 Иванова О В, Соболева Г H, Карпов Ю А Состояние эндотелия при артериальной гипертонии и других факторах риска развития атеросклероза (обзор литературы - часть 1) Терапевтический архив, 1997,6 75-78

4 Соболева Г H , Иванова О В , Карпов Ю А Состояние эндотелия при артериальной гипертонии и других факторах риска развития атеросклероза (обзор литературы - часть 2) Терапевтический архив, 1997, 9 80-83

5 Иванова О В , Балахонова Т В , Соболева Г H, Атьков О Ю, Карпов Ю А Состояние эндотелий - зависимой вазодилатации у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения Кардиология 1997,7 41-46

6 Иванова О В, Рогоза А H , Соболева Г H, Балахонова Т В , Атьков

О Ю, Карпов Ю А Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндотелий-зависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с гипертонической болезнью Кардиология, 1998,3 37-41

7 Soboleva G, Dobrovolsky А, Balakhonova Т, Ivanova О, Karpov Yu, Atkov О Procoagulant and flow-induced endothelial function in mild- to-moderate essential hypertension European Society of hypertension 8 European meeting,13-16 June1997 Milan, Italy J of Hypertension 1997, 2(1) 174

8 В Б Сергиенко, JIЕ Самойленко, Е В Саютина, Г H Соболева, А H Самко, ЮГМатчин Сцинтиграфия миокарда с 99mTc-MIBI: визуализация преходящей ишемии у больных с интактными коронарными артериями и болевым синдромом в грудной клетке вследствие эндотелиальной дисфункции Тезисы 1 Конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ Москва, 20-23 мая 1997г.

9 Соболева Г.Н , Балахонова Т В , Рогоза А.Н , Ланкин В 3, Коновалова Г Г, Масенко В П, Карпов Ю А Вазопротекция при гипертонической болезни влияние рамиприла на функцию эндотелия плечевой артерии Кардиология 1998, 6.44-47

10 Балахонова Т В, Погорелова О А, Соболева Г H, Алиджанова X Г, Атьков О Ю Неинвазивное определение функции эндотелия у больных гипертонической болезнью и гиперхолестеринемией. Терапевтический Архив,1998,4 15-19

1 l.Pershoukov I, Samko А , Pavlov N, Soboleva G, Sayutma E , Karpov Y, Samoilenko L Coronary artery tone m patients with chest pain and normal or near normal coronary arteries European Atherosclerosis Society 1998 Meeting, 6-9 September 1998, Geneva,

Switzerland. Atherosclerosis 1998, pl51

12 Soboleva G , Balakhonova T, Karpov Yu , Atkov O. Endothelium-dependent flow- mediated brachial artery responses m smoking essential hypertensive patients with left ventricular hypertrophy 17th Scientific Meeting of International Society of Hypertension, 1998, Amsterdam, The Netherlands J of Hypertension 1998, v 16, Supp 2, p S353

13. Soboleva G , Pershoukov I, Samko A, Pavlov N, Soboleva G, Sayutma E, Karpov Y Coronaiy and peripheral vascular endothelial dysfunction in ischemic heart disease and cardiovascular risk factors patients 15 International Congress on Thrombosis, 16-21 October, 1998, Antalya, Turkey 1998, p

14. Сергиенко В Б, Самойленко Л Е, Саютина Е В, Соболева Г H, Самко А H, Левицкий И.Б, Карпов Ю А Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ИБС с неизмененными и малоизмененными коронарными артериями. Кардиология 1999, 1 2530

15 И В.Першуков, А H Самко, И.В Левицкий, Г.Н Соболева, Е В Саютина, Ю А Карпов Анализ роли факторов риска атеросклероза в развитии дисфункции эндотелия коронарных артерий и возникновении ишемии миокарда у больных с болевым синдромом в грудной клетке и неизмененными коронарными артериями Практикующий врач, 1999, 15 4-6.

16 Samko А, Pavlov N, Pershukov I., Soboleva G, Karpov Yu Quantitative coronarogaphy m estimation of endothelium dependent vasodilation in patients with syndrome X European J Radiology,1999,

Vol 9,Suppll p 311-312

17 Samoylenko L, Samko A, Sayutina E, Soboleva G, Matchm Y, Levitsky I, Karpov Y, Sergienko V Non-mvasive approach in assesment of endothelial dysfiin- ction in myocardial ischemia myocardial perfusion imaging combined with acetylcholine and stress testing Eur journal of nuclear medicine Congress of the European Association of Nuclear Medicine 9-13 October, 1999, Barcelona, Spain Abstract book, p 1044 18 Soboleva G , Balakhonova T , Rogoza A, Kobilyanski A , Kuznetcova T, 1- year treatment Indapamide-SR l,5mg vs Enalapnl 20mg influence on endothelium-dependent flow-mediated brachial artery dilation and nitric oxide activity in essential hypertensive patients Abstracts Of 9th International congress on Cardiovascular Pharmacotherapy, Brazil, 26-30 March 2000, p 211

19 Soboleva G, Balakhonova T, Rogoza A, Kobilyanski A , Kuznetcova T, Karpov Yu Nitric oxide activity Improvement does not depends on type of hypotensive therapy 1-year treatment with enalapnl vs mdapamide SR Abstracts of 15 Scientific meeting of American Society of Hypertension,

Am J of Hypertension, 2000, vl3, N4, p2, p245A

20 Soboleva G, Elremov E, Balakhonova T, Rogoza A, Karpov Yu. Angiotensm-convertmg enzyme concentration and Enalapnl vs Ramipril treatment effect on endothelium-dependent flow-mediated dilation, blood pressure Abtracts of 10th European meeting on hypertension, Goteborg, Sweeden, may 29-June3,2000, S203

21 Soboleva G, Samoylenko L, Vladimirov A, Rogoza A , Karpov Yu Long-term Lacidipine therapy influence on myocardial perfusion and 24-hour arterial blood pressure in Essential hypertensive patients with left ventricular hypertrophy Abtracts of 10th European meeting on hypertension, Goteborg, Sweeden, may29-June3,2000, S71

22 Soboleva G , Balakhonova T , Rogoza A , Kobilyanski A , Kuznetcova T , Karpov Yu Nitric oxide activity on 1-year treatment with Enalapnl vs Indapamide SR Abtracts of 10th European meeting on hypertension, Goteborg, Sweeden, may29-June3, 2000, S71

23 И Першуков, А Самко, H Павлов,Соболева Г, Левицкий И Состояние эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой функции неизмененных и малоизмененных коронарных артерий у больных с болевым синдромом в грудной клетке Кардиология, 2000, N1, 13-19

24 Soboleva G, Samko А, Rogoza A., Levitsky I, Pershukov I, Masenko V , Kobilyansky A, Karpov Yu Nitric oxide, endothelm-1 activity

and coronary endothelium-dependent vasodilationm postmenopausal female vs male with ischemic heart diseases 2nd International Congress of the Central European Vascular forum, Rome, September 14-16,2000

25 Соболева Г H, Кобылянский А Г, Рогоза А Н, Кузнецова Т В , Карпов Ю А Вияние лацидипина на уровень оксида азота и суточный профиль АД у больных артериальной гипертонией и гипертрофией левого желудочка Практикующий врач, 2000, N2, с 50-52

26 Соболева Г H, Балахонова Т В , Рогоза А H , Кобылянский А.Г, Кузнецова Т В , Масенко В П, Титов В H, Атьков О Ю, Сергакова JIM ,

Карпов Ю А Функциональное состояние эндотелия и гипотензивная терапия-влияние эналаприла( год лечения) у больных гипертонической болезнью и гипертрофией левого желудочка. Практикующий врач, 2000, N2, с 40-42.

27 Самойленко JI Е, Самко А H, Соболева Г.Н., Владимиров А Г, Карпов Ю А, Сергиенко В Б Значение однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда с 99тТс-МИБИ в диагностике ишемии миокарда, обусловленной дисфункцией эндотелия у женщин в климактерическом периоде Тезисы 1-ого Российского научного форума с международным участием "Радиология 2000", Москва, 2000г, стр 517

28 Samoylenko L, Soboleva G, Rogoza A ,Vladimirov A, Karpov Yu, Sergienko V 99mTc-MIBI SPECT in assesment of myocardial perfusion during long-term lacidipme therapy in patients with essential hypertension and left ventricular hypertrophy. Eur J of Nuclear Med 2000,27 1020

29 Samoylenko L,Soboleva G., Rogoza A., Karpov Yu, Sergienko V Assesment of the possible contibution of the endothelium dysfunction to ishemia m the postmenopausal women with chest pain Eur J of Nuclear Med 2000,27-1023

30 Samoylenko L, Soboleva G, Karpov Yu., Sergienko V 99mTc-MIBI in early detection of myocardial damage in patients with essential hypertension vs patients with essential hypertension and Type 2 Diabetes Eur J of Nuclear Med 2000,27.1037

31 Самко А, Першуков И, Левицкий И, Соболева ГН, Саютина Е, Кобылянский А, Масенко В, Творогова М. Функциональное состояние эндотелия коронарных артерий у больных ИБС в период менопаузы Тезисы Российского Национального конгресса кардиологов, 10 - 12 октября 2000г, Москва, стр 39

32 Соболева Г H, Самко А H, Першуков И В., Левицкий И В , Саютина Е В , Кобылянский А Г., Масенко В.П, Творогова M Г, Ю А Карпов Коррекция нарушенной функции сосудистого эндотелия у женщин в период менопаузы какой препарат лучше9 Русский медицинский журнал 2001г ,Том 9, N 9,с 383-386

33 Soboleva G N, Rogoza А N, Konovalova G G, Masenko V P, Kobilyansky A G, Lankin V Z, Karpov Yu A Endothelin-1, lipid peroxidation, nitric oxide and 24-hour blood pressure profile m essential hypertension Corrections of revealed disturbances on long-term lacidipme therapy Abstracts of 11th European Meeting on Hypertension, Milan, Italy, 2001, s207.

34 Soboleva G N, Rogoza A N, Kobilyansky A G, Karpov Yu Is the effect of different hypotensive drugs on nitric oxide activity equivalent in patients with essential hypertension? Abstracts of 11th European Meeting on Hypertension, Milan, Italy,200 l,s294

35 Соболева Г H, Левицкий И В , Самко А.Н., Кобылянский А Г, Масенко В П ,Твороголва M Г, Карпов Ю А Функциональное состояние

эндотелия коронарных артерий у женщин с кардиальным синдромом X в период менопаузы Тезисы 1 Российского конгресса по менопаузе, Москва, 10-12 сентября, 2001г, стр 26

36 Соболева Г H , Шумилина M В , Бузиашвили Ю И, Рогоза А H , Масенко В П, Кобылянский А Г, Кузнецова Т В , Сторожилова А H, Карпов Ю А Влияние антагониста кальция ладидипина на функциональное состояние эндотелия у больных гипертонической болезнью Кардиология,

2001.10 49-52

37 Соболева Г H , Рогоза А H , Бузиашвили Ю И., Шумилина M В , Карпов Ю А Влияние ßj-селективного блокатора Небиволола на эндотелий-зависимую вазодилатацию плечевой артерии и параметры суточного профиля АД у больных гипертонической болезнью Кардиология,

2001.11 27-30

38 Соболева Г H , Рогоза А H, Шумилина M В , Бузиашвили Ю И , Карпов Ю А Дисфункция эндотелия при артериальной гипертонии вазопротективные эффекты бета-блокаторов нового поколения Русский медицинский журнал 2001, Том 9, N18-754-757

39 Soboleva G, Rogoza А, Busiashvili Yu, Shumihna M , Konovalova G , Masenko V, Kobilyanski A, Lankm V, Karpov Yu Endothelial function, lipid peroxidation and 24-h ABPM profile in essential hypertension on long-term nebivolol treatment J of Hypertension, 2002, v 20, S4, P1124(Abstr of 12th European Meeting on Hypertension, Prague, June 11-16,2002)

40 Соболева Г H , Карпов Ю А , Пухальская Т Г, Федорова В И , Рогоза А H , Самко А H, Левицкий И В Метаболизм серотонина и других нейромедиаторов у больных с кардиальным синдромом X Тезисы 2-ого Российского съезда кардиологов, октябрь 2002г, г Санкт - Петербург, стр 51

41 Soboleva G, Samko А , Levitsky I, Rogoza A, Masenko V, Kobilyanski A , Lankin V, Karpov Yu Endothelial and Non-endothehal factors in Cardiac Syndrome X is there a difference between postmenopausal female and males9 Abstracts of 14th World Congress of Cardiology, JACC 2002, 39 (9), Suppl B.3306

42 Горельцева С Ю, Соболева Г H , Пухальская Т Г, Федорова В И , Карпов Ю А Возможная роль нарушений метаболизма серотонина в развитии кардиального синдрома X Практикующий врач 2002, N4 30-32

43. Лютикова Л H, Рябыкина Г В, Горельцева С Ю, Соболева Г H, Карпов Ю А Холтеровское мониторирование ЭКГ и исследование вариабельности сердечного ритма у пациентов с кардиальным синдромом X Материалы 5 научно-практической конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы», Москва, 2003.404-406

44 Соболева Г H Лечение артериальной гипертонии у больных с заболеваниями почек Русский медицинский журнал 2003,Том 11, N19

45. Soboleva G, Samoylenko L, Rogoza A.,Vladimirov A, Karpov Yu,

V Z Lankin, G G Konovalova Antnschaemic antioxidant and NO-dependent Lacidipine effect on myocardial perfusion in essential hypertensive patients Abstracts of XIV European Meeting on Hypertension Paris, June 13-17, 2004

46.Соболева Г H., Рябыкина Г В , Соболев А В , Федорова В И, Кожемякина Е Ш , Щедрина Е В , Карпов Ю А Исследование вариабельности ритма сердца у больных с ИБС на фоне депрессивных расстройств и оценка влияния на выявленные нарушения антидепрессанта тианептина Материалы Российского национального конгресса кардиологов, г Томск, 12-14 октября 2004г,с 452.

47. Соболева Г Н, Рябыкина Г В, Соболев А.В, Федорова В И, Кожемякина Е Ш, Ерпылова Е А, Лютикова Л Н., Карпов Ю А Показатели вариабельности ритма сердца у больных с кардиальным синдромом X и у больных ИБС на фоне депрессивных расстройств Материалы Российского национального конгресса кардиологов, г Томск, 12-14 октября 2004, с 452-453

48 Соболева Г Н Коррекция климактерических расстройств кардиовас-кулярные аспекты Русский медицинский журнал, 2005,том 13, N19 1275 - 1277

49 Соболева Г Н, Ерпылова Е А , Рябыкина Г В , Лютикова Л Н, Карпов Ю А, А Н Рогоза Влияние симвастатина (Симвастола) на показатели

Липидного обмена и толерантность к физической нагрузке у больных кардиальным синдромом X Атмосфера Кардиология 2005, N 3.44-46

50 Соболева Г Н, Ерпылова Е А, Рябыкина Г В , Соболев А В , Кожемякина Е Ш, Федорова В И, Горельцева С Ю., Карпов Ю А Динамика показателей вариабельности ритма сердца у больных с ИБС и депрессивными расстройствами на фоне терапии антидепрессантом тианептином. Терапевтический архив 2006, N 3 56-60

51 SobolevaG,О PogorelovaО , A Rogoza,\Т Kuznecova, О Fomicheva,

V. Masenko, Т Balakhonova, Y. Karpov Effects of Valsarían or Fluvastatin XL compared to their combination on endothelial function in essential hypertension Journal of Hypertension 2006, Vol 24( Suppl 4) S311

52 Соболева Г H Кардиоваскулярные эффекты заместительной гормональной терапии у женщин в период менопаузы - что доказано? Русский медицинский журнал 2006,),Том 14, N10 (262) 767-770

53 Соболева Г Н , Ерпылова Е А, Рябыкина Г В , Соболев А В , Горельцева С Ю,Кожемякина Е.Ш, Федорова В И, Карпов Ю А Влияние депрессивного состояния на показатели вариабельности ритма сердца у больных ищемической болезнью сердца и коррекция выявленных нарушений с помощью терапии антидепрессантом тианептином Кардиология, 2006,11 5-11

54 Соболева Г Н , Горельцева С Ю, Пухальская Т Г, Погорелова О А,

Кудрин В С, Клодт П М, Федорова В И, Балахонова Т В , Рогоза А Н, Самойленко JIЕ Влияние серотонина и других нейроме-диаторов на функциональное состояние эндотелия и перфузию миокарда у больных кардиальным синдромом X Вестник Санкт Петербургской государственной медицинской академии мм.И М Мечни кова 2007,N2(2) 165-166

55 Соболева ГН, Горельцева СЮ, Федорова ВИ, Пухальская ТГ, Погорелова О А, Кудрин В С, Клодт П М, Рогоза А Н, Балахонова Т В , Рябыкина Г В , Карпов Ю А Вазомоторная функция эндотелия, психовегетативный статус и нейрохимический состав крови у больных КСХ с тревожно-депрессивными расстройствами Сборник тезисов Всероссийской научно-практической конференции ФГУ РКНПК Москва, 2007,17-18 мая 67

56 Soboleva G , Pogorelova О , Konovalova G , Kuznecova T, Fomicheva О , Masenko V, Balakhonova T, Rogoza A , Lankin V, Karpov Yu Valsartan, fluvastatin or both what improves endothelial function, oxidative status and reduces blood pressure in essential hypertension European Meeting on Hypertension Milan, June 15-19, 2007 Abstract bookpS325

57 Соболева Г H, Горельцева С Ю, Федорова В И, Пухальская Т Г, Погорелова О А , Дробкова Н В , Кудрин В С , Клодт П М, Рогоза А Н, Балахонова Т В , Рябыкина Г.В , Л Е Самйленко, Ю А Карпов Серотонин, психовегетативный статус, перфузия миокарда и функциональное состояние эндотелия при кардиальном синдроме X Кардиологический Вестник 2007,Том Н(Х1У) 26-32

58 Соболева Г Н, Погорелова О А , Кузнецова Т В , Масенко В П ,

Фомичева О А , Чернова Н А , Рогоза А Н , Балахонова Т В , Карпов Ю А Влияние валсартана, флувастатина XL и их комбинации на артериальное давление, показатели липидного обмена и эндотелиаль-ную функцию у больных гипертонической болезнью Кардиология 2007,N11 9-13

Список сокращений

5-ОИУК - 5- гидроксииндолуксусная кислота

5-ОТ -

Б (Я+У)

покоя

АН Адр

АЦХ -БРА -ВЭМ ■ ГБ

ГВС -

ГЛЖ -

ГЛП

ГтП

ГП

ГХС

Да

ДАД

ДОФУК

Дфп

И-АПФ

ИВ АД

ИОЗС

серотонин

- площадь дефекта перфузии в нагрузке, соотнесенная к дефекту

ангиотензин II адреналин

ацетилхолин

блокатор рецепторов ангиотензин II велоэргометрия гипертоническая болезнь гипервентиляционный синдром гипертрофия левого желудочка гиперлипидемия глутатионпероксидаза глубина дефекта перфузии гиперхолестеринемия дофамин

диастолическое артериальное давление дигидроксифенилуксусная кислота дефект перфузии

ингибитор ангиотензинпревращающаго фермента индекс времени артериального давления, ингибитор обратного захвата серотонина ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка КА - коронарные артерии КАГ - коронарография ЛКА - левая коронарная артерия ЛПВП - липопротеины высокой плотности,

лпнп- лнпопротеины низкой плотности,

лт личностная тревога

мд - малоновый диальдигид,

На - норадреналин

НТГ - нитроглицерин

ОА - огибающая артерия

ОИМ - острый инфаркт миокарда

Окси-ЛПНП - уровень липопероксидов в ЛПНП,

ОХс - общий холестерин

ОЭКТ - однофотонно-эмиссионная компьютерная томография

ПКА - правая коронарная артерия

ПНА - передне-нисходящая артерия

РТ реактивная тревога

САД - систолическое артериальное давление

СМАД - суточное мониторирование АД

СНС - степень ночного снижения

СИОЗС - селективный ингибитор обратного захватат серотонина

сод - супероксиддисмутаза

сцм - сцинтиграфия миокарда

хм-экг - 24-часовое мониторирование ЭКГ по Холтеру

эзвд - эндотелий-зависимая вазодилятация

энзвд - эндотелий-независимая вазодилятация

эт - эндотелии-1

Подписано в печать 26 12 2007 г Печать трафаретная

Заказ № 128 Тираж 110 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (495) 975-78-56, (499) 788-78-56 www autoreferat ru

Выводы.

1 .Внутрикоронарное введение ацетилхолина оценивает дисфункцию эндотелия коронарных артерий у больных с факторами риска атеросклероза, а в сочетании с одномоментным внутривенным введением "шТс-МИБИ с последней дозой АЦХ и с последующим проведением ОЭКТ миокарда позволяет выявить ишемию миокарда, опосредованную дисфункцией эндотелия коронарных артерий у больных с неизмененными или малоизмененными коронарными артериями.

2. Выявлена корреляционная зависимость между основными факторами риска ИБС (наследственность, АГ, Хс, ЛИНИ, пол, курение) и степенью нарушения эндотелий-зависимой вазодилатации коронарных артерий, у женщин с КСХ -зависимость между дисфункцией эндотелия коронарных артерий и плечевой артерии, уровнем N0 и выраженностью ишемии миокарда, уровнем эндотелина плазмы и степенью нарушения ЭЗВД коронарных артерий и плечевой артерии.

3. Показатели вазомоторной функции эндотелия по данным пробы с реактивной гиперемией с использованием ультразвука высокого разрешения достоверно снижены в группе больных КСХ с тревожно-депрессивными расстройствами, АГ в сочетании с гиперхолестеринемией, у больных первичной гиперхолестеринемией ПА типа по сравнению с группой здоровых добровольцев.

4. Определение у больных АГ в пробе с реактивной гиперемией коэффициента чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии позволяет повысить информативность метода, т.к. чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига оказалась достоверно меньше у больных АГ по сравнению с здоровыми добровольцами.

5. Длительная терапия и-АПФ эналаприлом (20 мг/сут, 12 мес.) улучшает вазомоторную функцию эндотелия у больных ГБ: возрастает чувствительность эндотелия к напряжению сдвига и выявляется зависимость между степенью снижения АД и вазодилатирующей функцией эндотелия.

6.Доказанная зависимость между динамикой АД и N0 на терапии индапамидом - 811, эналаприлом, лацидипином свидетельствует о наличии N0 - опосредованных механизмов в гипотензивном эффекте этих препаратов.

7. Гипотензивный эффект антагониста кальция лацидипина опосредован повышением активности оксида азота, антиоксидантным действием и снижением продукции эндотелина-1.

8. Гипотензивный эффект небиволола (5-7,5 мг/сут, 6 месяцев) сопровождается улучшением вазодилатирущей функции эндотелия плечевой артерии, снижением уровня малонового диальдегида в плазме.

9. Дополнительное назначение флувастатина ХЬ (80 мг/сут) к базовой терапии валсартаном (160 мг/сут) у больных ГБ 1 и 2 степенью повышения АД позволяет достичь целевого уровня АД с одновременным улучшением липидного обмена и вазомоторной функции эндотелия сосудов.

10. Больные КСХ с тревожно-депрессивными расстройствами отличаются повышением уровня серотонина в плазме и тромбоцитах по сравнению с здоровыми людьми; у больных с более выраженными дефектами перфузии отмечаются более низкие показатели вазомоторной функции эндотелия, повышенные уровни серотонина, дофамина и норадреналина плазмы.

11. Терапия СИОЗС пароксетином (20 мг/сут, 3 мес.) приводит к достоверному улучшению вазомоторной функции эндотелия, снижению серотонина в тромбоцитах и депрессивного синдрома у больных КСХ; характерна зависимость между урежением приступов стенокардии и улучшением ЭЗВД плечевой артерии, уменьшением реактивной тревоги и ишемии миокарда; степень выраженности последней зависела от динамики 5-ОИУКтр. С уменьшением показателей 5-ОИУКтр возрастали показатели ЭЗВД плечевой артерии.

12. В группе больных КСХ с гиперлипидемией терапия симвастатином (20 мг/сут, 3 месяца) не привела к достоверному изменению показателей ВЭМ-пробы и вазомоторной функции эндотелия несмотря на достоверное улучшение липидного профиля крови.

Практические рекомендации.

1. Учитывая сложность сравнения результатов исследования вазомоторной функции эндотелия в разных группах, когда у одних больных значительно возрастала скорость кровотока, при этом не происходило достоверного изменения диаметра артерии, у других достоверно меньше изменялся диаметр артерии при сравнимых скоростях кровотока, рекомендуется оценивать чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига, т.е. ее способность к вазодилатации (К):

К = (ёВЛ)о)/(с1т/то)-100 , где <1т - напряжения сдвига и соответствующее ему изменение диаметра плечевой артерии сЮ.

2. С целью уточнения генеза болевого синдрома у больных МКА/ИКА в отсутствие достоверных ишемических изменений на ЭКГ, рекомендуется дополнение стандартной КПАГ внутрикоронарным введением АЦХ в дозах 0,25 -2,5 - 25 мкг.

3. Достижение позитивного воздействия на функциональное состояние эндотелия, АД и окислительный стресс у больных ГБ возможно при длительной монотерапии (6 месяцев), эналаприлом (20мг/сут), небивололом (5 мг/сут), лацидипином (4 мг/сут), индапамидом-8 II (1,5 мг/сут).

4. У больных ГБ 1и 2степенью повышения АД в сочетании с умеренной ГЛП (ЛПНП<3,5 ммоль/л) улучшение вазомоторной функции эндотелия с достижением целевого уровня АД возможно при добавлении флувастатина (80мг/сут) к базовой гипотензивной терапии валсартаном 160 мг/сут.

5. В алгоритм обследования больных КСХ рекомендуется (помимо проведения стандартной КАГ, нагрузочных тестов, исследование липидного спектра) психовегетативное тестирование.

6. Больным КСХ с выявленными тревожно-депрессивными расстройствами рекомендуется назначение СИОЗС - пароксетина (20мг/сут) - с целью улучшения функционального состояния эндотелия и последующей коррекции ишемии миокарда и качества жизни.