Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Функциональное состояние эндотелия и особенности микрогемоциркуляции у детей и подростков, страдающих сахарным диабетом 1-го типа

На правах рукописи

ТОНЕЕВА Анастасия Юрьевна

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ И ОСОБЕННОСТИ МИКРОГЕМОЦИРКУЛЯЦИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ, СТРАДАЮЩИХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1

ТИПА

14.00.09 — педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иваново 2005

Работа выполнена на кафедре педиатрии факультета дополнительного и послевузовского профессионального образования Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию".

Научный руководитель:

Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор Рывкин Аркадий Исаакович

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Кандидат медицинских наук

Философова Мария Сергеевна Островская Галина Андреевна

Ведущая организация - Государственное учреждение "Эндокринологический научный центр Российской академии медицинский наук"

Защита диссертации состоится «_»__ 2005 года в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208.027.01 при ГОУ ВПО "Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию".

Адрес: 153012, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, д. 8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО "Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развишю".

Автореферат разослан «_»____2005 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинский наук, профессор

Жданова Л.А.

мое-г

10Ь69

2УЛ16&/

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность научного исследования

Сахарный диабет относится к числу наиболее распространенных заболеваний, характеризующихся развитием тяжелых осложнений, приводящих к ранней потере трудоспособности и высокой смертности больных, в том числе молодого возраста (Дедов И.И., 2003). Основной причиной этого являются сосудистые осложнения. По данным зарубежных исследователей, у больных с сахарным диабетом поражения сердечно-сосудистой системы со смертельным исходом составляют 70%, а у пациентов, страдающих сахарным диабетом с детства, они достигают 92%. Вот почему усилия многочисленных научных лабораторий и ученых направлены на выяснение механизмов патогенеза сосудистых нарушений (Балаболкин М.И., Клебанова Е.И., 2000).

Ангиопатии при сахарном диабете представляют собой универсальное поражение сосудов во всех органах и тканях. В настоящее время одним из ведущих патогенетических механизмов развития диабетических ангиопатий считается дисфункция эндотелия, а наиболее ранние изменения при формировании диабетических ангиопагий выявляются в микроциркуляторном русле.

В литературе мы встретили немногочисленные публикации, посвященные изучению особенностей гемодинамики и функционального состояния эндотелия у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа. Большая часть исследований по их изучению проведена на больных со 2 типом диабета.

Крупнейшим достижением физиологии и патофизиологии кровообращения в последнее десятилетие но праву считается идентификация высвобождаемого эндотелием оксида азога - мощного рс1улятора кровообращения, обладающего выраженными вазодилатационным, антитромбогенным и цитопротекторным эффектами. Подобное многогранное влияние оксида азота на циркуляторный гомеостаз делает актуальным изучение его влияния на состояние гемодинамики у больных с сахарным диабетом 1 типа.

Комплексное изучение особенностей микроциркуляции и функционального состояния эндотелия у данной категории больных, на наш взгляд, поможет установить особенности функционирования эндотелия у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа, их роль в формировании сосудистых осложнений, выявить маркеры, отражающие ранние этапы формирования диабетических ангиопатий, что позволит разработать рекомендации по их выявлению, коррекции и профилактике.

Цель научного исследования

Установить функциональные особенности эндотелия и микрогсмоциркуляции у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа с тем, чтобы верифицировать их роль в формировании сосудистых осложнений и разработать научно обоснованный комплекс лечебно-профилактических мероприятий.

Задачи исследования

1. Изучить функциональные изменения эндотелия в зависимости от давности заболевания, состояния углеводного и липидного обменов, наличия сосудистых осложнений.

2. Оценить состояние микроциркуляции у больных в зависимости от длительности течения патологического процесса, качества гликемического контроля, наличия сосудистых осложнений.

3. Выявить сопряженность изменений показателей дисфункции эндотелия с параметрами, характеризующими состояние микроциркуляторног о русла.

4. Разработать организационно-методические подходы к профилактике и коррекции выявленных нарушений.

Научная новизна исследования

Доказана зависимость изменений микроциркуляции, функционального состояния эндотелия у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа о г качества гликемического контроля, состояния липидного обмена и давности заболевания, нарастание их выраженности по мере ухудшения метаболического контроля, стажа диабета, развития сосудистых осложнений.

Установлена взаимосвязь изменений системной и регионарной микрогемоциркуляции с функциональным состоянием эндотелия.

Верифицированы функциональные особенности микрогемоциркуляции и состояния эндотелия при сахарном диабете у детей и подростков с диабетическими ангиопатиями и без них.

Обосновано использование у детей с сахарным диабетом 1 типа лазерной допплеровской флоуметрии и ультразвуковой допплерографии для диагностики ангиопат ий на доклинических стадиях.

Показано положительное влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на микрогемодинамику у детей и подростков с сахарным диабетом.

Практическая значимость исследования

Установлены информационно-диагностические маркеры лндоюлиальной дисфункции и нарушений микрогсмоциркуляции у детей и подростков, сфадающих сахарным диабетом 1 типа.

Предложен комплекс диа! ностических исследований для объективной верификации функционального состояния эндотелия и микрогемоциркуляции при сахарном диабете 1 чипа у детей и подростков, который может быть использован на различных этапах медицинского обслуживания для клинической диагностики сосудистых осложнений.

Выделены факторы риска формирования дисфункции эндотелия и расстройств микрогемодинамики у больных с сахарным диабетом 1 типа.

Доказана эффективность использования низкоинтенсивного инфракрасного лазерного излучения в комплексной терапии с целью коррекции микроциркуляторных нарушений при СД 1 типа у детей и подростков.

Положения, выносимые на защиту

1. Развитие сахарного диабета 1 типа у детей и подростков сопровождается фазовыми изменениями функционального состояния эндотелия, общей и регионарной микрогемоциркуляции, зависящими от качества гликемического контроля, особенностей липидного обмена, давности заболевания.

2. Изменения функционального состояния эндотелия и нарушения микроциркуляции предшествуют появлению клинических признаков диабетических ангиопатий.

3. Использование низкоинтенсивного инфракрасного лазерного излучения способствует улучшению показателей микрогемоциркуляции.

Апробация работы

Результаты работы доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология - достижения и перспективы» (Санкт-Петербург, 2003), Втором Всероссийском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2003), IX Конгрессе педиатров России, III Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2004), научных конференциях молодых ученых в рамках недели науки (ИвГМА 2002, 2003, 2004, 2005).

Публикации

По материалам исследования опубликовано 13 научных работ.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследований и вытекающие из них рекомендации используются в учебном процессе и практической работе кафедры педиатрии факультета дополнительного и последипломного профессионального образования I ОУ ВПО ИвГМА Росздрава (Иваново), лечебного и педиатрического факультетов ГОУ BI Ю ИвГ'МЛ Росздрава. В практику работы

детского эндокринологического отделения и консультативной поликлиники ОГУЗ "Областная клиническая больница" г. Иваново внедрена система организации медицинской помощи, включающая прогнозирование, диагностику и клинико-функциональный контроль, а также метод немедикаментозной терапии нарушений микрогемоциркуляции у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 185 страницах машинописного текста в традиционном стиле. Работа сосюит из введения, обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследований, двух глав собственных наблюдений, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литера1уры. Работа содержит 32 таблицы и 22 рисунка. Библиографический список включает 256 источников, из них 161 отечественных и 95 иностранных.

Работа выполнена в соответствии с отраслевой программой "Разработка научных основ сохранения и укрепления здоровья детского и взрослого населения, методов и организационных форм первичной и вторичной профилактики заболеваемости, инвалидности и смертности" и по основному плану НИР ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава, РК № 005.27, государственный регистрационный № 01.2.00 312533.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу работы легли результаты комплексного обследования 98 детей в возрасте от 5 до 16 лет, страдающих СД 1 типа, без признаков кетоацидоза, находившихся на лечении в детском эндокринологическом отделении ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница». Более половины больных (70,4%) были в возрасте от 11 до 15 лет, дети возрастного диапазона от 5 до 10 лет составили 29,6%. Пик заболеваемости приходился на ранний период полового созревания, причем у девочек болезнь начиналась на 1 -2 года раньше, чем у мальчиков. Полученные нами данные совпадают с резульгагами исследований других авторов по распространенности СД 1 типа в различных возрастных группах (Дедов И.И., 1996; Щербачева Л.Н., 1999; Karvonen M., 1993; Cirisso J., 1985; Трофименко E.B., 1995).

Около трети обследованных (32,1%) страдали сахарным диабеюм 1 /ипа в течение 5 и более лет; давность заболевания до 3 лет и от 3 до 5 лет имели 38,5% и 29,5% больных соотве!ственно. При давности заболевания до 3 лет у 60% детей выявлена клинико-метаболическая компенсация. Г1о мере увеличения стажа заболевания от 3 до 5 и более лет состояние компенсации диагностировалось реже - у 43,8% и 36% пациентов соответственно и воipac гада доля больных с неудовлетворительным гли.чемическим контролем.

В зависимости от уровня гликированного гемоглобина (НЬА1С), в соответствии с критериями Consensus Guideline for the management of type 1 diabetes mellitus in children and adolescents (ISPAD 2000), пациенты были разделены на три группы. Компенсация (НЬА11 менее 7,6%) на момент обследования диагностирована почти у половины больных (48,2%), субкомпенсация (НЬА1С 7,6 - 9,0%) - в 24,7% случаев, декомпенсация углеводного обмена (НЪА1С более 9,0%) - у 27,1%.

Состояние липидного обмена изучалось на фоне компенсации и декомпенсации углеводного обмена. Характер дислипидемии верифицировался с учетом уровня общего холестерина, холестерина липидов высокой и низкой плотности с последующим расчетом коэффициента атерогенности, в зависимости от величины которого выделены две группы детей: с нормальным коэффициентом атерогенности и с коэффициентом атерогенности более трех.

Среди пациентов с оптимальным контролем углеводного обмена (группа А) выделены гри подгруппы: 1-А подгруппа была представлена детьми без нарушений липидного обмена; 2-А подгруппу составили дети с компенсированными изменениями липидного обмена; в 3-А подгруппу вошли пациенты с некомпенсированными нарушениями липидного обмена.

В группе с неудовлетворительным контролем углеводного обмена (Б группа) выделены две подгруппы: первую составили дети с компенсированными, а вторую - пациенты с некомпенсированными нарушениями липидного обмена.

Имели место следующие осложнения сахарного диабета у обследованных: диабетическая ретинспатия - у 37,2%, нефропатия - у 38,5%, полинейропатия -у 33,3%, жировой гепатоз - у 3,9%, энцефалопатия — у 1,3% детей. При этом изолированная ретинопатия наблюдалась в 10,3%, нефропатия - в 14,1% случаев. Сочетание ретино- и нефропатии было у 12,8%, ретино- и полинейропатии - у 16,7%, нефропатии и полинейропатии - у 11,5% обследованных.

Среди сопутствующих заболеваний на первом месте находилась цискинезия желчевыводящих путей, она выявлена у 32,6% детей, хроническая инфекция JIOP-органов имела место у 15,4% пациентов. У 1,8% детей диагностирован пролапс митрального клапана, у 2,8% - аутоиммунный тиреоидит, у 5,7% - эндемический зоб I ст.

Результаты, полученные при изучении особенностей медико-биологического анамнеза, отражали высокую отягощенность наследственности по заболеваниям сердечно-сосудистой системы. Случаи гипертонической болезни у родственников имели место у каждого четвертого ребенка, случаев атеросклероза с поражением коронарных сосудов (ИБС) - у 45% пациентов, инсультов - у 15%, других заболеваний сердечно-сосудистой сис1емы - у 15%.

Все больные находились на интенсивной инсулинотерапии человеческими генно-инженерными препаратами.

Контрольную ipyrrny составили 20 практически здоровых детей того же возрастного диапазона.

Общее клиническое обследование включало: сбор анамнеза с акцентированием внимания на факторах риска патологии сердечно-сосудистой системы; осмотр и физикальное обследование; офтальмоскопию с широким зрачком; проводился биохимический анализ крови с определением уровня гликозилированного гемоглобина (HbAlJ ионоселективным методом на аппарате фирмы «Biocon» (Germany), изучение липидного спектра сыворотки крови (общий холестерин - ОХ, триглицериды - ТГ, холестерин липопротеидов высокой и низкой плотности - ЛТТВП, ЛГТНП) методом энзиматических фракций; исследование суючной альбуминурии, реовазографию нижних конечностей («Реоспектр-2»).

Для оценки функционального состояния системы микроциркуляции у пациентов использовалась лазерная допплерфлоуметрия (ЛДФ), которая выполнялась на лазерном анализаторе поверхностного капиллярного кровотока ЛЛКК-01 (НПО «Лазма», Россия). Запись состояния капиллярного кровотока осуществлялась в покое и при проведении окклюзионной пробы. Исследование проводилось в двух зонах: на предплечье, в области, отражающей суммарное состояние МЦР, и на стопе с целью верификации локальных особенностей микроциркуляции в данном сегменте, относящемся к числу угрожаемых по наиболее раннему развитию ангиопатий нижних конечностей.

В ходе исследования оценивались интенсивность кровотока в микроциркуляторном русле (М, перф. ед.), временная изменчивость микроциркуляции и сохранность механизмов ее регуляции (а, перф. ед.), вазомоторная активность микрососудов (Kv, %).

Анализ гемодинамических ритмов осуществлялся с помощью амплитудно-частотного спектра ЛДФ-граммы, благодаря которому дифференцировался вклад отдельных составляющих в колебания тканевого кровотока. Наиболее значимые из них: медленные волны флаксомоций (LF - ритм), отражающие активность прекапиллярного звена микроциркуляторного русла; сверхмедленные волны (а - ритм), обусловленные ритмической активностью эндотелия; быстрые волны (HF - ритм), зависящие от колебаний венозного кровотока, синхронизированные с дыхательными движениями грудной клетки, и волны, связанные с пульсовыми колебаниями кровотока (CF - ритм). Интегральной характеристикой амплитудно-частотного анализа ЛДФ - граммы служил индекс эффективности микроциркуляции (ИЭМ).

Кроме loi о, оценивалось состояние механизмов регуляции тканевого кровотока: активного, обусловленного активностью вазомоторов (ALF/M) и нейро1енными влияниями, определяемыми как сосудистый тонус (o/ALF), и пассивного механизма, зависящего от скорости эритроцитов, синхронизированной с кардиоритмом (ACF/a) и дыхательным ритмом (AHF/ct).

Осуществлялось вычисление внутрисосудистого сопротивления (ACF/M), определяемого как реологический фактор.

Для оценки реактивности микрососудов, их резистентности, состояния регуляторных механизмов и резервов микроциркуляторного русла использовалась окклюзионная проба, которая выполнялась следующим образом: выше места исследования (на плече, на бедре) производилась быстрая компрессия за счет повышения давления на 15 мм.рт.ст. выше исходного систолического. Артериальная окклюзия продолжалась в течение трех минут. После декомпрессии определялись резерв капиллярного кровотока (РКК, %) и период полувосстановления кровотока (Т'/г, сек).

Для выявления повреждения эндотелия использовалось определение в периферической крови количества циркулирующих десквамированных эндотелиальных клеток по методу J. Hladovec (1973).

Функциональное состояние эндотелия оценивалось по концентрации в сыворотке крови нитрат-ионов (NO3"), стабильных метаболитов монооксида азота и величине потокозависимой вазодилагации.

Уровень NO3" определялся с использованием потенциометрического (кондуктометрического) метода (Сгун Д., Уэст Д., 1979), электродом сравнения был хлорсеребряный электрод, индикаторный - ионоселективный (НИИ химии СГТГУ, С.-Петербург). Концентрацию нитрат-ионов определяли по величине электродвижущей силы с использованием калибровочной кривой.

Для оценки эндотелиальной дисфункции проводилась проба с реактивной гиперемией: на верхнюю треть плеча накладывалась манжетка, давление в которой превышало исходное систолическое в плечевой артерии на 30 мм.рт.ст., компрессия сохранялась в течение 3 мину г. В ходе исследования измеряли диаметр плечевой артерии по границе между средним и адвентициальным слоями передней и задней стенок. Потокозависимая вазодилатация оценивалась по показателю, отражающему процентное отношение диаметра плечевой артерии после декомпрессии к её исходному диаметру.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с применением методов вариационной статистики, рекомендованных для медико-биоло1ических исследований, на IBM PC AT Pentium IV. Результаты обработаны при помощи пакета программ Microsoft Excel v.7.0. для Widows 98. Показатели представлены в виде средней арифметической вариационного ряда и её стандартной ошибки (М±гп). Достоверность различий оценивалась с использованием двустороннего (two-sided p-values-2p) t-кригерия Стыодента. Для выявления степени взаимосвязи между изучаемыми параметрами использовался коэффициент парной корреляции Пирсона (г). Для определения информативной значимости показателей эндотелиальной дисфункции и параметров микроциркуляции использовался анализ А. Вальда. Для всех видов анализа статистически достоверными считали значения р<0,05.

Автор выражает благодарность и глубокую признательность за помощь в проведении исследований коллективу кафедры педиатрии ФДГТПО ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава (зав. кафедрой - профессор Рывкин А.И.), коллективу врачей детского эндокринологического отделения ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница» (зав. отделением — Прусова K.M.) и отделения функциональной диагностики «Клиники медицинской академии» г. Кохма (зав. отделением-Ярченкова JI.JT.), сотрудникам биохимической, гемореологической и хроматографической лабораторий НИЦ ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Факторами, инициирующими развитие сосудистых осложнений при сахарном диабете, считаются гипергликемия и сопутствующая ей дислипидемия, одной из мишеней для которых является эндотелий, прежде всего, сосудов микроциркуляторного русла.

Мы изучили влияние качества гликемического контроля, дислипидемии и давности заболевания на состояние эндотелия и кровоток в микроциркуляторном русле у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа.

Результаты, полученные при определении влияния гипергликемии на функциональное состояние эндотелия, выявили наличие активации десквамативньтх процессов даже в группе детей с адекватным гликемическим контролем. На это указывало увеличение у пациентов этой группы, по сравнению с контролем, количества эндотелиальных клеток в свободной циркуляции (0,29+0,04x10° клеток/л.пл., в контроле - 0,18+0,04x10й клеток/л плазмы, р<0,05).

Аналогичные изменения имели место и в группе детей с субоптимальным контролем углеводного обмена (0,32+0,05x106 кл./л.пл.). На фоне ухудшения контроля гликемии отмечалась тенденция к уменьшению количества деекпамированных эндотелиоцитов (0,27+0,05x10fi кл./л.пл.), что может свидетельствовать о постепенном истощении регенераторных процессов в эндотелиальной выстилке.

Уровень нитрат-ионов (NO3) у детей с адекватным гликемическим контролем соответствовал таковому у здоровых (1,55+0,15 ммоль/л). У пациентов с суб- и декомпенсацией углеводного обмена имело место возрастание в сыворотке крови концентрации N04" (1,74+0,37 и 1,89+0,18 ммоль/л соответственно).

Несмотря на отмеченное у детей с суб- и декомпенсацией углеводного обмена увеличение уровня NOT, у них так же, как и у детей с оптимальным гликемическим контролем, имело место сних:гние на 45-51% по сравнению с группой контроля эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД), что отражает

недостаточность компенсаторного повышения выработки эндотелийзависимого фактора релаксации.

Указанные взаимосвязи показывают, что при СД сосудистый эндотелий является и «мишенью» и «дирижером» развивающихся патологических событий.

Влияние дислипидемии на функциональное состояние сосудистого эндотелия мы оценивали в двух категориях больных: с изолированной дислипопротеидемией и у пациентов, у которых она диагностировалась на фоне декомпенсации углеводного обмена. Полученные данные были сопоставлены с показателями здоровых и детей, не имеющих нарушений липидного обмена.

У пациентов с компенсированными нарушениями липидного обмена на фоне адекватного гликемического контроля, по сравнению с детьми без нарушений липидного обмена и аналогичным уровнем гликозилированного гемоглобина, имела место большая выраженность десквамативных процессов (0,44±0,15х106кл/л.пл.). Отмеченные изменения сопровождались повышением уровня нитрат-ионов сыворотки крови, но, несмотря на это, показатель потокозависимой вазодилатации в этой группе оставался сниженным.

При повышении атерогенности сыворотки крови отмечалось снижение количества десквамированных эндотелиоцитов (0,24±0,05±0,15х10бкл/л.пл.) и резкое уменьшение содержания в крови нитрат-ионов, указывающие на постепенную деэндотелизацию сосудистой стенки и снижение ее функциональных возможностей. Это подтверждает и самый низкий у пациентов данной группы показатель эндотелийзависимой вазодилатации (ниже, чем в контроле на 45%).

При анализе изучаемых показателей у детей с компенсированными и некомпенсированными нарушениями липидного обмена на фоне неудовлетворительного гликемического контроля выявлено усиление процессов десквамации в обеих выделенных группах (0,44±0,20 и 0,37±0,13х106 кл./л.пл соответственно). У больных с компенсированными нарушениями липидного обмена имело место увеличение уровня N03", а у пациентов с декомпенсацией обоих видов обменов - тенденция к снижению концентрации нитрат-ионов, свидетельствующая об истощении функциональных возможностей эндотелия. Эндотелийзависимая вазодилатация была снижена в обеих группах пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии (на 45% ниже, чем в контрольной группе).

Результаты проведенного исследования выявили неблагоприятное влияние нарушений углеводного и липидного обменов на эндотелиальную выстилку сосудов, которое характеризуется усилением десквамативных процессов с повышением продукции N0^ на начальных этапах и ее снижением по мере усугубления метаболических отклонений. Изменения в выстилке сосудов ведут к снижению эндотелийзависимой вазодилатации, наиболее значительному у детей с сочетанными нарушениями углеводного и липидного обменов.

Чтобы отследить сроки и порядок нарушения функционального состояния эндотелия, мы изучили его особенности у детей с давностью заболевания до 3 лет, от 3 до 5 и более 5 лет.

Полученные результаты отражают активацию десквамативных процессов у больных сахарным диабетом 1 типа, начиная с первых лет от манифестации заболевания. Об этом свидетельствует увеличение числа эндотелиальных клеток в группах детей, болеющих менее 5 лет (0,37±0,05х106 кл /л.пл., в контрольной группе - 0,18±0,04, р<0,01).

При стаже заболевания более 5 лет отмечалась тенденция к снижению эндотелиоцитов в свободной циркуляции (0,19±0,02 х106 кл /л.пл, р<0,001), что можно рассматривать как признак деэндотелизации на фоне постепенного истощения регенераторных процессов в эндотелии.

Концентрация нитрат-ионов по мере увеличения давности заболевания прогрессивно возрастала. Несмотря на это, вне зависимости от стажа заболевания имело место снижение эндотелийзависимой вазодилатации (на 40 -54% по сравнению с контролем, р<0,001). Ее депрессия на фоне высокого уровня нитрат-иона может быть обусловлена либо снижением чувствительности эндотелия к действию вазодилататоров, либо -непосредственным воздействием N0}" на гладкомышечный комплекс в связи с нарушением целостности эндотелиальной выстилки.

Таким образом, наиболее ранними признаками эндотелиальной дисфункции являются увеличение количества десквамированных эндотелиоцитов в крови и повышение уровня М03", направленное на поддержание сосудистого тонуса на должном уровне. Снижение эндотелийзависимой релаксации указывает на недостаточность данного компенсаторного механизма. По мере увеличения стажа заболевания отмечается снижение регенераторных процессов в эндотелии и уменьшение его функциональных возможностей.

Чтобы установить роль нарушений эндотелиальной выстилки сосудов в развитии сосудистых осложнений, мы сопоставили маркеры эндотелиальной дисфункции у детей без сосудистых осложнений и с таковыми.

В отсутствие сосудистых осложнений имела место активация десквамативных процессов (0,29*0,03x10Л клеток/л плазмы) и снижение эндотелийзависимой вазодилатации на фоне нормального уровня нитрат-ионов (N03") сыворотки крови. Развитие диабетических микроангиопатий сопровождалось большей выраженностью десквамации (0,43±0,1 х 106 клеток/л плазмы, р<0,01), и депрессии эндотелийзависимой вазодилатации, несмотря на усиление продукции Ж>з".

Данные о наличии дисфункции эндотелия, даже при удовлетворительном контроле гликемии, небольшом стаже заболевания и отсутствии сосудистых осложнений позволяют рассматривать эндотелиальную дисфункцию в качестве предиктора развития диабетических ангиопатий.

Учитывая, что на микроциркуляторное звено с его протяженностью приходится большая часть эндотелиальных клеток, а благодаря своим физиологическим особенностям микрососуды капиллярного русла максимально контактируют с повреждающими факторами и наиболее уязвимы к их воздействию, можно предположить нарушение микрогемоциркуляции (МП!) при поражении эндогелиальной выстилки. Поэтому следующим этапом нашей работы стало исследование состояния микроциркуляторного русла у детей с сахарным диабетом 1 типа.

При изучении особенностей микро1 емоциркуляции в зависимое™ от качества гликемического контроля были получены различия в изменениях параметров микроциркуляции в области предплечья, которая характеризует состояние микроциркуляторного русла (МЦР) в организме в целом и в области стоп, где показатели допплерограммы отражают состояние капиллярного кровотока в дистальных отделах нижних конечностей.

Так, в микроциркуляторном русле в целом была отмечена интенсификация кровотока, нарастающая по мере ухудшения гликемического контроля, на что указывали значения показателя тканевой перфузии (М). При этом во всех фуппах обследованных наблюдалось снижение моторной активности микрососудов, о чем свидетельствовало уменьшение коэффициента вариации (Kv).

В регионарном кровотоке нижних конечностей было зафиксировано значительное снижение (более чем в 2- 2,5 раза) показателя микроциркуляции (М) и моторной активности микрососудов (Kv), угнетение механизмов регуляции (ст), которое имело место даже при адекватном контроле гликемии.

На фоне отмеченных изменений обращало на себя внимание перераспределение вклада отдельных механизмов, участвующих в регуляции микроциркуляции.

В микрососудистом русле на предплечье, отражающем системную микроциркуляцию, во всех группах детей имело место уменьшение вклада в общий спектр флаксомоций миогенных, кардиальных и респираторных компонентов, о чем свидетельствовало снижение характеризующих их активность показателей (амплитуды колебаний ALF, ACF и AHF).

Имеющееся при этом увеличение эндотелиальной компоненты (Аа) указывало на зависимость изменений вазомоторной активности от состояния эндотелиальной выстилки микрососудов, что подтверждалось и наличием у детей этих групп прямой корреляционной связи (г - +0,66) между числом эндотелиальных клеток и амплитудой Аа.

В группе больных с декомпенсацией углеводного обмена вклад в общий сигнал частот, связанных с собственной миогенной активностью сосудов микроциркуляторного русла, кардио- и респираторным ритмами оставался сниженным, в то время как показатель, характеризующий эндотелиальную активность, увеличивался еще больше, в 2,5 раза.

Отличительной особенностью амплитудно-частотного спектра кровотока в нижних конечностях было выраженное снижение амплитуд на всех частотах. Значительная депрессия наблюдалась в диапазоне медленных волн колебаний (ALF, Аа), связанных с миогенной и эндотелиальной активностью. Очевидно, это обусловлено поражением в стопах гладкомышечных и эндотелиальных структур сосудов микроциркуляторною русла.

При оценке показателей, отражающих состояние механизмов регуляции в системной микроциркуляции, обращало на себя внимание снижение как активных, так и пассивных механизмов, с более значительной депрессией активных звеньев регуляции. Это приводило к снижению индекса эффективности микроциркуляции (ИЭМ), прогрессирующему по мере ухудшения гликемического контроля.

Динамика изменений в механизмах регуляции микроциркуляции в стопах была аналогична отмеченной на предплечье, но обращала на себя внимание более значительная их выраженность.

При проведении окклюзионной пробы, направленной на оценку реактивности и диагностику резервных возможностей кровотока в сосудах микроциркуляторного русла, отмечалось нарушение реакции микрососудов на воздействие стрессового фактора, каким является кратковременная ишемия.

При исследовании в зоне предплечья отмечалось некоторое укорочение времени полувосстановления кровотока (Т'Л) в группе детей с оптимальным (на .

7%) и с субоптимальным контролем гликемии (на 61%, р<0,01). Кривая допплерограммы у них снижалась быстро, отражая высокую реактивность микрососудов, что говорит о склонности прекапилляров к спазму у данной *

категории больных.

В группе пациентов с неадекватным гликемическим контролем зафиксировано удлинение T'A (на 31,3%, р<0,01), указывающее на снижение реактивности сосудов.

Резерв капиллярного кровотока (РКК) у детей, страдающих сахарньгм диабетом 1 типа, был значительно снижен (296 - 372%, в контрольной группе -445%, р^0,05) вне зависимости от выраженности нарушений углеводного обмена.

Изменения реактивности и резервных возможностей кровотока в стопах были более существенными, чем на предплечье. Наблюдалось достоверное удлинение T'A (в 2,5-3 раза, р<0,05) и снижение резерва капиллярного кровотока (211-137 %, в то время как у здоровых - 307%, рк<0,05) во всех группах обследованных, даже при оптимальном гликемическом контроле, которые прогрессировали по мере ухудшения состояния углеводного обмена.

Таким образом, полученные в ходе исследования данные показали, что по мере ухудшения гликемического контроля отмечается интенсификация кровотока в микроциркуляторном русле в целом и снижение - в дистальных

отделах нижних конечностей на фоне нарушения механизмов регуляции микроциркуляции.

При изучении особенностей микроциркуляции в зависимости от стажа заболевания у болеющих сахарным диабетом менее трех лег, по сравнению с контрольной группой, изменения микрогемоциркуляции в целом характеризовались повышением интенсивности микроциркуляции (М), моторной активности микрососудов (Kv) и активизацией механизмов регуляции (а). По мере увеличения давности заболевания эти показатели, оставаясь выше, чем в контроле, имели тенденцию к снижению. Описанные изменения могут свидетельствовать об усилении вазомоторных механизмов регуляции тканевого кровотока в период «адаптации к заболеванию» и его стабилизации в последующем.

В стопах отмечалось выраженное снижение тканевой перфузии (М), угнетение моторной активности микрососудов (Kv) даже при минимальном стаже заболевания, которые усугублялись по мере увеличения длительности сахарного диабета.

При анализе амплитудно-частотного спектра ЛДФ-граммы детей с давностью заболевания менее 3 лет в общей микрогемоциркуляции отмечалось увеличение вклада в сигнал всех компонентов амплитудно-частотного спектра, но в большей степени характеризующих миогенную и эндотелиальную активность. Увеличение стажа болезни более 3 лет сопровождалось постепенным, равномерным снижением этих показателей.

В амплитудно-частотном спектре ЛДФ-граммы, снятой со стоп, подавление амплитуды на всех частотах обнаруживалось во всех группах наблюдения. Особенно значительная депрессия амплитуд наблюдалась в диапазоне медленных волн (ALF, Аа), которые связаны с собственной миогенной активностью микрососудов и ритмической активностью эндотелиоцитов. Очевидно, это обусловлено поражением гладкомышечных и эндотелиальных структур микроциркуляторного русла. Отмеченные изменения прогрессировали по мере увеличения давности заболевания.

При анализе механизмов модуляции системного кровотока обращало на себя внимание усиление активных механизмов регуляции в группе больных со стажем заболевания менее 3 лет, с последующим их снижением по мере прогрессирования заболевания. Эти изменения наблюдались на фоне депрессии пассивных механизмов регуляции кровотока, нарастающей по мере увеличения стажа заболевания, а именно колебаний, синхронизированных с кардиоритмом (ACF/o). В итоге, несмотря на отмеченную нами интенсификацию кровотока в коже предплечья и перераспределение механизмов регуляции, индекс эффективности микроциркуляции был снижен уже при минимальном стаже заболевания и имел тенденцию к дальнейшему снижению по мере возрастания длительности диабета.

В регионарной микрогемодинамике нижних конечностей обращало па себя внимание снижение не только активного, но и пассивного механизмов регуляции даже при стаже менее 3 лет.

При проведении окклюзионной пробы в группе с давностью заболевания менее 3 лет отмечалось удлинение времени полувосстановления (Т'Л) в 1,3 раза, отражающее снижение реактивности микрососудов как на коже предплечья, так и тыльной поверхности стопы, причем в регионарном кровотоке более значительное (в 3 раза по сравнению с группой контроля, рк<0,01).

Резерв капиллярного кровотока был снижен у больных всех групп (на 20 -30%, рк<0,01), более значительно - в регионарном кровотоке (на 43 - 46%, Рк<0,01).

Обобщив результаты исследования микрогемоциркуляции у детей с различной давностью заболевания, мы выявили этапность изменений в микроциркуляторном звене. На ранних стадиях сахарного диабета для микроциркуляции в целом характерно увеличение тканевой перфузии, усиление роли активных и снижение вклада в регуляцию микроциркуляции пассивных механизмов. В последующие периоды с увеличением длительности патологического процесса отмечено угнетение обоих звеньев регуляции, приводящее к снижению резервных возможностей капиллярного кровотока.

Регионарная микрогемодинамика нижних конечностей уже на начальных этапах сахарного диабета отличается низким уровнем базального кровотока, депрессией как активной (миогенной), так и пассивной регуляции микрососудов, прогрессивно нарастающих по мере увеличения стажа заболевания.

Поскольку в ходе исследования выявлено, что эндотелиальная дисфункция предшествует сосудистым осложнениям, являясь их доклиническим маркером, интерес представляет степень нарушений микрогемоциркуляции у детей с диабетическими ангиопатиями и без них.

У пациентов без осложнений были выявлены отклонения микроциркуляции на коже предплечья в виде интенсификации кровотока, снижения миогенной и усиления эндотелиальной активности, равномерное угнетение механизмов регуляции тканевого кровотока. Появление клинически значимых осложнений характеризовалось усилением интенсивности кровотока на предплечье, усилением миогенной и эндотелиальной активности.

При исследовании в области стоп у пациентов без сосудистых осложнений отмечалось снижение уровня регионарной микрогемоциркуляции и активности всех звеньев регуляции микрососудистого кровотока. В группе детей с клинически значимыми осложнениями (микроангиопатии, ангиопатии нижних конечностей) отмеченные выше изменения были более выраженными.

Нарушения реактивности сосудов и резерва капиллярного кровотока отмечались во всех группах обследованных.

Таким образом, изменения микрогемоциркуляции являются наиболее ранним этапом формирования диабетических ангиопатий, поскольку имеют место даже при отсутствии клинических признаков ангиопатий. Это делает возможным включение лазерной допплерфлоуметрии в покое и при выполнении окклюзионной пробы в доклиническую диагностику сосудистых осложнений сахарного диабета.

Приведенные данные указывают на актуальность верификации риска развития эндотелиальной дисфункции и нарушений микрогемоциркуляции у детей с сахарным диабетом.

Опираясь на данные, полученные при анализе факторов, способствующих развитию эндотелиальной дисфункции и нарушениям микрогемоциркуляции, нами были составлены прогностические таблицы, позволяющие верифицировать риск их развития у детей с сахарным диабетом 1 типа.

Наиболее информативными для верификации риска формирования эндотелиальной дисфункции оказались признаки нарушения липидного обмена - уровень ЛГТВП, ЛГ1НП, гликозилированный гемоглобин, размах колебаний гликемии в сутки, давность заболевания, наследственная отягощенность по заболеваниям сердечно-сосудистой системы и обмена веществ - ожирению.

Информативными для суждений о возможности нарушения параметров микрогемоциркуляции и резервных возможностей тканевого кровотока явились показатели гликированного гемоглобина, размах колебаний гликемии в сутки, ЛПВП, ЛПНП, давность заболевания и показатели эндотелиальной дисфункции: уровень NO3" сыворотки крови, эндотелийзависимая вазодилатация и количество десквамированных эндотелиоцитов.

Учитывая факторы, способствующие нарушению микрогемоциркуляции, и известные позитивные механизмы действия низкоинтенсивного лазерного излучения, такие как повышение биоэнергетического потенциала клетки, активация биосинтетических процессов и метаболизма (Бердышев Г Д., 1989), нормализация антиоксидантного статуса и торможение перекисного окисления липидов (Пославский М.В., Башкатова В.Т., Лрмичев A.B. и др., 1987), улучшение состояния свертывающей системы крови и фибринолиза (Гамалея Н.Ф., Стадник В.Я., 1988), для коррекции выявленных расстройств микрогемоциркуляции 15 пациентам было проведено лечение низкоинтенсивным инфракрасным лазерным излучением (НИЛИ). Контрольную группу, которая была сопоставима по возрасту, давности заболевания и показателям гликированного гемоглобина, составили 15 детей, не получавших лазеротерапию, но имевших аналогичные изменения в состоянии микрогемоциркуляции. В период наблюдения пациентам всех групп проводилась коррекция инсулинотерапии с целью достижения нормогликемии, сопутствующая терапия не назначалась.

/(ля лазеротерапии использовался аппарат «Узор», воздействие осуществлялось на зону проекции ствола легочной артерии и дуги аорты.

область проекции паравертебральных симпатических ганглиев на уровне пояснично-крестцового отдела позвоночника и зону проекции сосудисто-нервного пучка нижних конечностей. Курс лечения состоял из 10 сеансов.

После курса лазеротерапии у детей с изменениями микроциркуляции получено статистически значимое увеличение показателя микроциркуляции как в общем, так и в регионарном кровотоке, увеличение эффективности механизмов регуляции кровотока. Было отмечено усиление работы вазомоторов прекапиллярного звена микроциркуляторного русла и усиление миогенной активности (ALF/M). Выявлено снижение повышенного сосудистого тонуса и уменьшение внутрисосудистого сопротивления.

Описанные изменения отражают улучшение общей и регионарной микрогемоциркуляции за счет стимуляции механизмов регуляции тканевого кровотока.

При выполнении окклюзионной пробы после курса лазеротерапии наблюдалась нормализация времени полувосстановления (Т'/г) микроциркуляции и увеличение резерва капиллярного кровотока (на 60%, рк<0,05), что свидетельствует об улучшении резервных возможностей микроциркуляторного русла. Отмеченные изменения были наиболее выражены в микрососудистом русле нижних .данечностей.

У детей контрольной группы при повторном обследовании показатели лазерной допплеровской флоуметрии практически не изменились.

Отсутствие положительной динамики со стороны микрогемоциркуляции у детей контрольной группы на фоне компенсации углеводного обмена и улучшение показателей у пациентов, получавших лазеротерапию, подтверждают роль низкоиптенсивного инфракрасного лазерного излучения в улучшении гемодинамики в микроциркуляторном русле.

Это отражает перспективность включения низкоинтенсивного инфракрасного лазерного излучения в комплекс терапии на ранних стадиях формирования диабетических ангиопатий, что может способствовать профилактике тяжелых сосудистых осложнений при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков.

ВЫВОДЫ

1. Развитие сахарного диабета 1 типа у детей и подростков сопровождается изменением функционального состояния эндотелия, проявляющимся повышенной десквамацией внутренней выстилки сосудов, нарушением синтеза оксида азота и снижением эндотелийзависимой вазодилатации.

2 Эндотелиальная дисфункция зависит от давности и особенностей течения заболевания, наличия сосудистых осложнений. Увеличение лли1слышс1и сахарного диабета, ухудшение гликемического контроля, дислигждемия способствуют прогрессированию десквамации эндотелия

сосудов, гиперпродукции оксида азота и изменению эндотелийзависимой вазодилатации.

3. Повышение уровня нитрат-ионов и количества десквамированных э н доте л ио цито в - наиболее ранние признаки эндотелиальной дисфункции, снижение -эндотелийзависимой релаксации - следствие истощения компенсаторных механизмов эндотелия по регуляции тонуса сосудов.

4. Состояние общей и регионарной микрогемоциркуляции при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков характеризуется фазовыми изменениями, зависящими от качества гликемического контроля, давности заболевания и наличия сосудистых осложнений.

5. На ранних стадиях заболевания при компенсированной гликемии и отсутствии сосудистых осложнений регистрируется увеличение тканевой перфузии и адаптационные изменения сосудистого тонуса (включение активных, снижение пассивных механизмов) в системном микроциркуляторном русле. При длительном течении патологического процесса, неконтролируемой гипергликемии и появлении клинических признаков диабетических ангиопатий отмечается угнетение активного и пассивного звеньев регуляции, приводящее к снижению интенсивности микроциркуляции и резервных возможностей капиллярного кровотока.

6. Регионарная микрогемодинамика стоп уже на начальных этапах сахарного диабета отличается низким уровнем базального кровотока вследствие депрессии как активной, так и пассивной регуляции микрососудов. Прогредиентное развитие патологического процесса сопровождается прогрессированием отмеченных изменений и значительным уменьшением резерва капиллярного кровотока (на 50-100%).

7 Факюрами риска развития эндотелиальной дисфункции и нарушений микроциркуляции при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков являются неадекватный гликемический контроль, высокий размах колебаний гликемии в сутки, расстройства липидного обмена, длительное течение заболевания, отягощенная по сердечно-сосудистой патологии и метаболическим нарушениям наследственность.

8. Изменения показателей микроциркуляции и признаки дисфункции эндотелия имеют высокую информационную значимое ib для диагностики сосудистых осложнений на их начальных этапах у детей и подростков, страдающих сахарным диабетом 1 типа.

9. Включение в комплекс терапии сахарного диабета I типа низкоинтенсивного инфракрасного лазерного излучения в импульсном режиме способствует улучшению тканевой перфузии за счс! нормализации сосудистого тонуса, а также повышению резервных возможностей peí ионального кровообращения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Среди детей с сахарным диабетом 1 типа необходимо проводить первичный скрининг с использованием формализованных таблиц для выявления больных с высоким риском развития эндотелиальной дисфункции и нарушений микрогемоциркуляции.

2. В комплекс обследования детей с сахарным диабетом, имеющих риск развития эндотелиальной дисфункции и нарушений микрогемоциркуляции, необходимо включать методы, способствующие их верификации.

3. Нарушения микроциркуляции являются показанием к назначению низкоинтенсивного инфракрасного лазерного излучения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Состояние эндотелия при сахарном диабете 1 типа у детей // Вестник Ивановской медицинской академии. - 2003. - Т.8, Приложение. - С. 68-69. (Соавт. А.И.Рывкин, О.И.Вотякова, Д.В.Бадявин, Л.Л.Ярченкова, Е.Л.Кадыкова).

2. Показатели кровообращения нижних конечностей у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от состояния липидного обмена // Вестник Ивановской медицинской академии. - 2003. - Т.8, Приложение. - С.71-73. (Соавт. И.Ю.Новожилова, О.И.Вотякова, М.С. Власова, К.М.Прусова).

3. Функциональное состояние эндотелия у детей с сахарным диабетом 1 типа // Актуальные проблемы педиатрии: Межрегион, сб. науч. работ. -Ярославль, 2002. - С. 54-55. (Соавт. О.И.Вотякова, А.И.Рывкин, И.Ю.Новожилова, М.С.Власова, Д.В.Бадявин, К М.Прусова, О.А.Смирнова).

4. Ангиопатии нижних конечностей у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа // Актуальные проблемы педиатрии: Межрегион, сб. науч. работ - Ярославль, 2002. - С. 69-70. (Соавт. И.Ю.Новожилова, О.И.Вотякова, И.Н.Лихова, К.М.Прусова, М.С.Власова, О.А.Смирнова).

5. Состояние эндотелия у детей с диабетическими ангиопатиями // Всероссийская научно-практическая конференция «Клиническая эндокринология - достижения и перспективы»: Тез. конф. - СПб., 2003. - С.21 -22. (Соавт. О.И.Вотякова, А.И.Рывкин, И.Ю.Новожилова, Д.В.Бадявин, Л.Л.Ярченкова, М.С.Власова, К.М.Прусова, О.А.Смирнова).

6. Состояние периферического кровообращения нижних конечное гей при сахарном диабете 1 типа у детей // Всероссийская научно-практическая конференция «Клиническая эндокринология - достиже-ния и перспективы»-Тез. конф. - СПб., 2003. - С.77-78. (Соавт. И.Ю.Новожилова, О.И.Вотякова, А.И.Рывкин, М.С.Власова, К.М.Прусова, О.А.Смирнова, И.Н.Лихова).

7. Периферическая диабетическая полинейропатия у детей с сахарным диабеюм 1 жпа // Вюрой Российский конгресс «Созременные 1ехнологии в педиатрии и детской хирургии»; Ма1ер конгресса, Москва, 15-17 октября 2003

20

г. - М.,2003. - С.324. (Соавт. М.С.Власова, А.И.Рывкин, О.И.Вотякова, И.Ю.Новожилова, И.Б.Банникова, О.В.Калинина, К.М.Прусова, О.А.Смирнова).

8. Лазеротерапия в лечении диабетических ангиопатий нижних конечностей у детей с сахарным диабетом 1 типа // Второй Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии»: Матер, конгресса, Москва, 15-17 октября 2003 г. - М.,2003. - С.324. (Соавт. О.И.Вотякова, А.И.Рывкин, И.Ю.Новожилова, М.С.Власова, К.М.Прусова, О.А.Смирнова, Т.В.Ельникова, Н.В.Коровушкина).

9. Функциональное состояние эндотелия у детей с инсулинзависимым сахарным диабетом // Второй Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии»: Матер, конгресса, Москва, 15-17 октября 2003 г. - М.,2003. - С.330. (Соавт. А.И.Рывкин, О.И.Вотякова, И.Ю.Новожилова, М.С.Власова, Д.В.Бадявин, Л.Л.Ярченкова, И.К.Томилова, К.М.Прусова, О.А.Смирнова).

10. Функциональное состояние сосудистого русла нижних конечностей у детей с сахарным диабетом // Педиатрия. - 2004. - №4. - С.41-43. (Соавт. О.И.Вотякова, А.И.Рывкин, И.Ю.Новожилова, М.С.Власова, К.М.Прусова, О.А.Смирнова).

11. Особенности кровообращения в нижних конечностях у детей с сахарным диабетом в зависимости от давности заболевания // Третий Всероссийский диабетологический конгресс: Тез.докл. - М., 2004. - С.532-533. (Соавт. О.И.Вотякова, И.Ю.Новожилова, А.И.Рывкин, М.С.Власова, К.М.Прусова, О.А.Смирнова).

12. Особенности кровотока в нижних конечностях у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от компенсации углеводного и липидного обмена // Третий Всероссийский диабетологический конгресс: Тез.докл. - М., 2004. - С.566-567. (Савт. И.Ю.Новожилова. О.И.Вотякова, А.И.Рывкин, М.С Власова, К.М.Прусова, О.А.Смирнова).

13. Дисфункция эндотелия у детей и подростков как ранний признак диабетических микроангиопатий // Третий Всероссийский диабетологический конгресс: Тез.докл. - М., 2004. - С.580-581 (Соавт. А.И.Рывкин, О.И.Вотякова, И.Ю.Новожилова, М.С.Власова, О.Л.Ярченкова, О.А.Пахрова, К М.Прусова, О.А.Смирнова).

ТОНЕЕВА Анастасия Юрьевна

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ И ОСОБЕННОСТИ МИКРОГЕМОЦИРКУЛЯЦИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ, СТРАДАЮЩИХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1

ТИПА

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 24.06.05. Формат 60x84 1/16. Печ. л. 1,5. Усл. печ. л. 1,4. Тираж 75 экз.

ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава. 153012, г. Иваново, пр. Ф.Энгельса, д. 8.

шизвв

РНБ Русский фонд

2006-4 10369

Актуальность научного исследования

Сахарный диабет относится к числу наиболее распространенных заболеваний, характеризующихся развитием тяжелых осложнений, приводящих к ранней потере трудоспособности и высокой смертности больных, в том числе молодого возраста [38, 163]. Основной причиной этого являются сосудистые осложнения. По данным зарубежных исследователей у больных с сахарным диабетом поражения сердечно-сосудистой системы со смертельным исходом составляют 70%, а у больных, страдающих сахарным диабетом с детства, они достигают 92%. Вот почему усилия многочисленных научных лабораторий и ученых направлены на выяснение механизмов патогенеза сосудистых нарушений [9].

Ангиопатии при сахарном диабете представляют собой универсальное поражение сосудов во всех органах и тканях [11]: В настоящее время одним из ведущих патогенетических механизмов развития диабетических ангиопа-тий считается дисфункция эндотелия, а наиболее ранние изменения при формировании диабетических ангиопатий выявляются в микроциркуляторном русле.

В литературе мы встретили немногочисленные публикации, посвященные изучению особенностей гемодинамики и функционального состояния эндотелия у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа. Большая часть исследований по их изучению при данном заболевании проведена на больных со 2 типом диабета.

Крупнейшим достижением физиологии и патофизиологии кровообращения в последнее десятилетие по праву считается идентификация высвобождаемого эндотелием оксида азота - мощного регулятора кровообращения, обладающего выраженными вазодилатационным, антитромбогенным и цито-протекторным эффектами [8, 21, 23, 50, 72, 78, 87, 123, 145, 167, 175, 181,

204, 209, 234, 249]. Подобное многогранное влияние оксида азота на цирку-ляторный гомеостаз делает актуальным изучение его влияния на состояние гемодинамики у больных с сахарным диабетом 1 типа.

Комплексное изучение особенностей микроциркуляции и функционального состояния эндотелия у данной категории больных, на наш взгляд, поможет установить особенности функционирования эндотелия у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа, их роль в формировании сосудистых осложнений, выявить маркеры, отражающие ранние этапы формирования диабетических ангиопатий, что позволит разработать рекомендации по их выявлению, коррекции и профилактике.

ЦЕЛЬ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Установить функциональные особенности эндотелия и микрогемоцир-куляции у детей и подростков с.' сахарным диабетом 1 типа, с тем, чтобы верифицировать их роль в формировании сосудистых осложнений и разработать научно обоснованный комплекс лечебно-профилактических мероприятий.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить функциональные изменения эндотелия в зависимости от давности заболевания, состояния углеводного и липидного обменов, наличия сосудистых осложнений.

2. Оценить состояние микроциркуляции у больных в зависимости от длительности течения патологического процесса, качества гликемического контроля, наличия сосудистых осложнений.

3. Выявить сопряженность изменений показателей дисфункции эндотелия с параметрами, характеризующими состояние микроциркуляторного русла.

4. Разработать организационно-методические подходы к профилактике и коррекции выявленных нарушений.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящей работе:

- доказана зависимость изменений микроциркуляции, функционального состояния эндотелия у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа от качества гликемического контроля, состояния липидного обмена и давности заболевания, нарастание их выраженности по мере ухудшения метаболического контроля, стажа диабета, развития сосудистых осложнений;

- установлена взаимосвязь изменений системной и регионарной микро-гемоциркуляции с функциональным состоянием эндотелия;

- верифицированы функциональные особенности микрогемоциркуляции и состояния эндотелия при сахарном диабете у детей и подростков с диабетическими ангиопатиями и без них;

- обосновано использование у детей с сахарным диабетом 1 типа лазерной допплеровской флоуметрии и ультразвуковой допплерографии для диагностики ангиопатий на доклинических стадиях;

- показано положительное влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на микрогемодинамику у детей и подростков с сахарным диабетом.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

-Установлены информационно-диагностические маркеры эндотелиаль-ной дисфункции и нарушений микрогемоциркуляции у детей и подростков, страдающих сахарным диабетом 1 типа.

-Предложен комплекс диагностических исследований для объективной верификации функционального состояния эндотелия и микрогемоциркуляции при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков, который может быть использован на различных этапах медицинского обслуживания для клинической диагностики сосудистых осложнений. > •

-Выделены факторы'риска формирования дисфункции эндотелия и расстройств микрогемодинамики у больных с сахарным диабетом 1 типа.

- Доказана эффективность использования низкоинтенсивного инфракрасного лазерного излучения в комплексной терапии с целью коррекции микроциркуляторных нарушений при СД 1 типа у детей и подростков.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Развитие сахарного диабета 1 типа у детей и подростков сопровождается фазовыми изменениями функционального состояния эндотелия, общей и регионарной микрогемоциркуляции, зависящими от качества гликеми-ческого контроля, особенностей липидного обмена, давности заболевания.

2. Изменения функционального состояния эндотелия и нарушения микроциркуляции предшествуют появлению клинических признаков диабетических ангиопатий.

3. Использование низкоинтенсивного инфракрасного лазерного излучения способствует улучшению показателей микрогемоциркуляции.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты работы доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология - достижения и перспективы» (Санкт-Петербург, 2003), Втором Всероссийском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2003), IX Конгрессе педиатров России, III Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2004), на конференциях, посвященных неделе науки (ИвГМА 2002, 2003, 2004, 2005).

Публикации. По материалам исследования опубликовано 13 научных работ.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Результаты исследований и вытекающие из них рекомендации используются в учебном процессе и практической работе кафедры педиатрии факультета дополнительного и последипломного профессионального образования ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава (Иваново), лечебного и педиатрического факультетов ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава. В практику работы детского эндокринологического отделения и консультативной поликлиники ОГУЗ "Областная клиническая больница" г. Иваново внедрена система организации медицинской помощи, включающая прогнозирование, диагностику и клинико-функциональный контроль, а также метод немедикаментозной терапии нарушений микрогемоциркуляции у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Работа выполнена в традиционном для диссертации стиле на 185 страницах машинописного текста. Она имеет введение, обзор литературы, главы с изложением материалов и методов исследований, четыре главы результатов собственных наблюдений, заключение, выводы, практические рекомендации, список использованной литературы. Работа содержит 32 таблицы и 22 рисунка. Библиографический список включает 256 источников, из них 161 отечественных и 95 иностранных.

ВЫВОДЫ

1. Развитие сахарного диабета 1 типа у детей и подростков сопровождается изменением функционального состояния эндотелия, проявляющимся повышенной десквамацией внутренней выстилки сосудов, нарушением синтеза оксида азота и снижением эндотелийзависимой вазодилатации.

2. Эндотелиальная дисфункция зависит от давности и особенностей течения заболевания, наличия сосудистых осложнений. Увеличение длительности сахарного диабета, ухудшение гликемического контроля, дислипидемия способствуют прогрессированию десквамации эндотелия сосудов, гиперпродукции оксида азота и изменению эндотелийзависимой вазодилатации.

3. Повышение уровня нитрат-ионов и количества десквамированных эндотелиоцитов - наиболее ранние признаки эндотелиальной дисфункции, снижение эндотелийзависимой релаксации - следствие истощения компенсаторных механизмов эндотелия по регуляции тонуса сосудов.

4. Состояние общей и регионарной микрогемоциркуляции при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков характеризуется фазовыми изменениями, зависящими от качества гликемического контроля, давности заболевания и наличия сосудистых осложнений.

5. На ранних стадиях заболевания, при компенсированной гликемии и отсутствии сосудистых осложнений регистрируется увеличение тканевой перфузии и адаптационные изменения сосудистого тонуса (включение активных, снижение пассивных механйзмов) в системном микроциркуляторном русле. При длительном течении патологического процесса, неконтролируемой гипергликемии и появлении клинических признаков диабетических ангиопатий отмечается угнетение активного и пассивного звеньев регуляции, приводящее к снижению интенсивности микроциркуляции и резервных возможностей капиллярного кровотока.

6. Регионарная микрогемодинамика стоп уже на начальных этапах сахарного диабета отличается низким уровнем базального кровотока, вследствие депрессии как активной, так и пассивной регуляции микрососудов. Прогредиентное развитие патологического процесса сопровождается прогрессированием отмеченных изменений и значительным уменьшением резерва капиллярного кровотока (на 50-100%).

7. Факторами риска развития эндотелиальной дисфункции и нарушений микроциркуляции при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков являются неадекватный гликемический контроль, высокий размах колебаний гликемии в сутки, расстройства липидного обмена, длительное течение заболевания, отягощенная по сердечно-сосудистой патологии и метаболическим нарушениям наследственность.

8. Изменения показателей микроциркуляции и признаки дисфункции эндотелия имеют высокую информационную значимость для диагностики сосудистых осложнений у детей и подростков, страдающих сахарным диабетом 1 типа на их начальных этапах.

9. Включение в комплекс терапии сахарного диабета 1 типа низкоинтенсивного инфракрасного лазерного излучения в импульсном режиме способствует улучшению тканевой перфузии за счет нормализации сосудистого тонуса, а также повышению резервных возможностей регионального кровообращения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Среди детей с сахарным диабетом 1 типа необходимо проводить первичный скрининг с использованием формализованных таблиц для выявления больных с высоким риском развития эйдотелиальной дисфункции и нарушений микрогемоциркуляции.

2. В комплекс обследования детей с сахарным диабетом, имеющих риск развития эндотелиальной дисфункции и нарушений микрогемоциркуляции, необходимо включать методы, способствующие их верификации.

3. Нарушения микроциркуляции являются показанием к назначению низкоинтенсивного инфракрасного лазерного излучения.