Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Функциональная активность и прогностическая значимость АВС-транспортеров у больных раком молочной железы
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.14
Оглавление диссертации Тимофеева, Надежда Владимировна :: 2006 :: Москва
СОДЕРЖАНИЕ.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1-1. ABC-транспортеры: история открытия, субстратная специфичность, участие в реализации механизма множественной лекарственной резистентности и защиты клеток от токсинов.
1-2. Экспрессия Pgp и гена MDR1 в клетках рака молочной железы.
1-3. Связь экспрессии Pgp и гена MDR1 с клиническими, морфологическими особенностями и молекулярными маркерами рака молочной железы.
1-4. Связь экспрессии Pgp и гена MDR1 с прогнозом рака молочной железы при проведении химиотерапии.
1-5. Экспрессия MRP и гена MRP1 в клетках рака молочной железы.
1-6. Связь экспрессия MRP и гена MRP1 с клиническими, морфологическими особенностями и молекулярными маркерами рака молочной железы.
1-7. Связь экспрессии MRP и гена MRP1 с прогнозом рака молочной железы при проведении химиотерапии.
Введение диссертации по теме "Онкология", Тимофеева, Надежда Владимировна, автореферат
Актуальность проблемы
Несмотря на безусловные достижения современной противоопухолевой химиотерапии, проблема повышения эффективности лечения онкологических больных, по-прежнему, остается крайне актуальной. Если оставить в стороне вопросы ранней диагностики злокачественных новообразований, которая в значительно степени определяет результат лечения, главным препятствием в достижении желаемого эффекта являются врожденная или приобретенная (индуцированная) лекарственная резистентность опухолей. В полной мере это относится и к лечению рака молочной железы, который занимает одну из ведущих позиций в структуре онкологических болезней, характеризуется нарастающей заболеваемостью и все еще высокой смертностью.
Множественная лекарственная резистентность - это один из наиболее распространенных типов резистентности, когда появление устойчивости к одному из цитостатиков сопровождается резистентностью к другим лекарствам, отличающимся по структуре и механизму действия. К ним относятся антрациклины, винкаалколоиды, подофилотоксины, таксаны, камптотецины и многие другие эффективные и широко применяемые в клинике противоопухолевые лекарства. В литературе эта большая группа противоопухолевых лекарств называется MDR-препараты.
Причиной развития этого типа резистентности является активация выброса цитостатиков из опухолевых клеток, что приводит к снижению их внутриклеточного содержания и как результат — к уменьшению или отмене эффекта противоопухолевой терапии. Процесс осуществляется транспортными белками, так называемыми ABC-транспортерами, которые функционируют засчет энергии АТФ (ATP-binding cassette transporters).
Признанными маркерами множественной лекарственной резистентности являются транспортные белки Р-гликопротеин (P-gp), белки, ассоциированные с множественной лекарственной резистентностью (MRP) и раком молочной железы (BCRP). Этим перечень ABC-транспортеров не исчерпывается, и по мнению многих авторов количество их может достигнуть 100.
Экспрессия этих белков или кодирующих их генов в ряде случаев коррелирует с чувствительностью опухоли к химиотерапии и прогнозом заболевания. Однако, частая противоречивость результатов, а также данные о высоком внутриклеточном содержании цитостатиков в клеточных культурах с экспрессией транспортных белков или кодирующих их генов однозначно указывали на необходимость оценки функциональной активности транспортеров. Действительно, только функционально активные транспортеры способны выбрасывать противоопухолевые препараты из клеток и таким образом регулировать их биологическую активность. Наличие же в клетке транспортного белка или экспрессия гена, его кодирующего, еще не означает функциональной активности транспортера, что является необходимым условием для выполнения его биологической функции. Справедливость этого подтверждена при исследовании разных форм лейкозов. Именно оценка функциональной активности АВС-транспортеров позволяет с большой точностью прогнозировать развитие множественной лекарственной резистентности, оценивать агрессивность опухолевого процесса, и этот подход уже используется клиницистами.
Аналогичных данных относительно солидных опухолей в литературе нет. Такое исследование стало возможным только в самое последнее время после разработки в лаборатории медицинской химии двух методических подходов, позволивших исследование интактных образцов плотных тканей с использованием спектрофлюориметрии и метода проточной цитофлюориметрии. Но систематических исследований функционирования ABC-транспортеров в солидных опухолях человека до настоящего времени все еще нет.
Этот факт явился одним из главных побудительных мотивов для проведения настоящего исследования. Выбор же в качестве объекта исследования рака молочной железы был обусловлен тем, что эта опухоль характеризуется чрезвычайной вариабельность клинического течения от агрессивного до относительно доброкачественного, вариабельностью в ответе на химиотерапию - от высокой чувствительности до резистентности. При этом резистентность может проявляться уже на первых курсах химиотерапии, либо возникать в ходе первоначально успешного лечения. Иными словами, рак молочной железы представляет вариант опухоли, в которой реализуются два типа лекарственной резистентности - врожденной и приобретенной (индуцированной). Это, по существу, объясняет наибольшую изученность рака молочной железы, так как эта "модель" опухоли с таким разнообразием клинических проявлений дает надежду исследователям на получение ответа о клинической значимости ее молекулярно-генетических маркеров, в том числе и маркеров множественной лекарственной резистентности, изучению функционирования которых в клетках рака молочной железы и посвящено настоящее исследование. Цель и задачи работы
Целью исследования является изучение в опухолях молочной железы функциональной активности ABC-транспортеров - маркеров множественной лекарственной резистентности, и оценка их прогностической значимости.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи.
1. Определить активность ABC-транспортеров - Pgp, MRP, а также суммарную активность всех транспортных белков в целом в опухолях молочной железы.
2. Определить, экспрессирована ли в опухолях молочной железы функциональная активность ранее не изученных АВС-транспортеров.
3. Оценить частоту экспрессии функциональной активности выявленных маркеров множественной лекарственной резистентности и их вклад в формирование фенотипа множественной лекарственной резистентности.
4. Изучить влияние противоопухолевых препаратов таксола и таксотера на функциональную активность ABC-транспортеров в опухолях молочной железы и оценить специфичность этого воздействия в отношении разных транспортных белков.
5. Оценить частоту экспрессии функциональной активности маркеров множественной лекарственной резистентности в опухолях молочной железы с разным статусом эстрогеновых рецепторов.
6. Проанализировать корреляционную связь между выявленными показателями функциональной активности маркеров множественной резистентности и агрессивностью течения заболевания.
Научная новизна и практическая значимость Все полученные в работе результаты носят приоритетный характер, так как исследование проводится с помощью новых методов, впервые позволяющих оценку функциональной активности маркеров множественной лекарственной резистентности в плотных тканях. В ходе исследования впервые получены фундаментальные данные о функционировании ряда ABC-транспортеров, которые являются признанными маркерами множественной лекарственной резистентнсти, в опухолях молочной железы.
В частности, впервые продемонстрирован сам факт существования в клетках рака молочной железы функционально активных АВС-транспортеров - Pgp, MRP, а также других транспортных белков, отличных от Pgp и MRP.
Выявлены ABC-транспортеры, отличные от Pgp и MRP, чувствительные к ингибирующему воздействию таксанов, при этом показана их специфичность по отношению к таксолу и таксотеру.
Определена частота экспрессии функциональной активности выявленных маркеров множественной лекарственной резистентности и их вклад в формирование фенотипа множественной лекарственной резистентности.
Впервые показано, что частота экспрессии маркера множественной лекарственной резистентности Pgp в опухолях с отсутствием эстрогеновых рецепторов превышает таковую в опухолях с положительным статусом эстрогеновых рецепторов.
Выявлена прогностическая значимость экспрессии функции Pgp, а также фенотипа множественной лекарственной резистентности в целом в предсказании агрессивности течения рака молочной железы.
И, наконец, учитывая важность оценки фенотипа множественной лекарственной резистентности, предложен алгоритм комплексной оценки функциональной активности ABC-транспортеров для использования в клинической практике.
Заключение диссертационного исследования на тему "Функциональная активность и прогностическая значимость АВС-транспортеров у больных раком молочной железы"
ВЫВОДЫ
1. В клетках рака молочной железы выявлен и охарактеризован широкий спектр вариантов экспрессии функциональной активности АВС-транспортеров, в том числе отличных от Pgp и MRP.
2. Частота экспрессии функциональной активности ABC-транспортеров в опухолях молочной железы составляет: Pgp - 33,3%, MRP - 15,5%, ABC-транспортеров, отличных от Pgp и MRP - 15,6%.
3. Определяющей в формировании фенотипа множественной лекарственной резистентности рака молочной железы является функция Pgp, экспрессируемая в 60% MDR+ опухолей, что в 2 раза превышает частоту экспрессии других АВС-транспортеров.
4. Таксол и таксотер являются эффективными ингибиторами механизма множественной лекарственной резистентности.
5. Частота экспрессии функции Pgp в опухолях с отрицательным статусом эстрогеновых рецепторов, по сравнению с ЭР" опухолями, увеличена в 2,2 раза.
6. Экспрессия в клетках рака молочной железы фенотипа множественной лекарственной резистентности и активности Pgp являются прогностически неблагоприятными маркерами агрессивности течения заболевания.
7. Предложен алгоритм комплексной оценки фенотипа множественной лекарственной резистентности для использования в клинической практике.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Тимофеева, Надежда Владимировна
1. Богуш ТА, Баранов ЕП, Егудина СВ, Танкович НИ. Количественное определение связывания антрациклиновых антибиотиков с ДНК. -Бюллетень экспериментальной биологий и медицины, 1992, N6, с. 636-38.
2. Богуш ТА, Егудина СВ, Баранов ЕП, .Крисько ШИ. Использование флуоресцентного зонда Хехст 33258 для количественного определения связывания антрациклиновых антибиотиков с ДНК в клетках. -Антибиотики и химиотерапия, 1992, т.37, N 5, с. 21-4.
3. Богуш ТА, Смирнова ГБ, Шубина ИЖ, Богуш ЕА, Робер Ж. Внутриклеточное накопление свободного и инкапсулированного в наносферы доксорубицина Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1994, N10, с.406-09.
4. Богуш ТА, Шубина ИЖ, Смирнова ГБ, Сыркин АБ, Богуш ЕА-Прижизненная количественная оценка внутриклеточного распределения доксорубицина в опухолевых клетках.- Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1995, N11, с.518-21.
5. Allikmets R, Schriml LM, Hutchinson A, et al. A human placenta-specific ATP-binding cassette gene (ABCP) on chromosome 4q22 that is involved in multidrug resistance. Cancer Res, 1998, v. 58, p. 5337-9.
6. Ambudkar SV, Dey S, Hrycyna CA, et al. Biochemical, cellular, and pharmacological aspects of the multidrug transporter. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1999, v. 39, p. 361- 98.
7. Arnal M, Franco N, Fargeot P, Riedinger JM, Brunet-Lecornte P and Lizard-Nacol S. Enhancement of MDRI gene expression in normal tissue adjacent to advanced breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment, 2000, v. 61, p. 13-20.
8. Biedler JL, Riehm H. Cellular resistance to actinomycin D in Chinese hamster cells in vitro: cross-resistance, radioautographic and cytogenetic studies. -Cancer Res., 1970, v.30,p. 1174-84.
9. Bogush ТА, Robert J, Smirnova GB, Shubina IJ, Syrkin AB. Direct evaluation of free and polymer-bound anthracycline Cancer Chemother Pharmacol, 1995, v.35, N6, p.501-5.
10. Bogush ТА, Robert J. Comparative evaluation of the intracellular accumulation and DNA binding of idarubicin and daunorubicin in sensitive and multidrug-resistant human leukaemia K562 cells. Anticancer Research, 1996, N16, p.365-8.
11. Borst P., Evers R., Kool M. and Wijnholds J. (2000) A family of drug transporters: the multidrug resistance-associated proteins. J. Natl. Cancer Inst., 2000, v. 92, p. 1295-302.
12. Brotherick I, Shenton BK, Egan M, Cunliffe WE, Browell DA, Lunt LG, Young Ж and Higgs MJ. Examination of multidrug resistance in cell lines and primary breast tumours by flow cytometry. European Journal of Cancer, 1996, v.32A, p. 2334-41.
13. Chung HC, Rha SY, Kim JH, Roh Ж, Min JS, Lee KS, Kim BS and Lee KB. P-glycoprotein: the intermediate end point of drug response to induction chemotherapy in locally advanced breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment, 1997, v. 42, p. 65-72.
14. Cole SP, Bhardwaj G, Gerlach JH, Mackie JE, Grant CE, Almquist КС. Overexpression of a transporter gene in a multidrug-resistant human lung cancer cell line. Science. 1992, v. 258, p. 1650-4.
15. Cole SP, Deeley RG. Multidrug resistance mediated by the ATP-binding cassette transporter protein MRP. Bioessays, 1998, v. 20, p. 931-40.
16. Cole SP, Sparks KE, Fraser K, Loe DW, Grant CE, Wilson GM and Deeley RG. Pharmacological characterization of multidrug resistant MRP-transfected. human tumor cells. Cancer Research, 1994, v.54, p. 5902-10.
17. Cordon-Cardo C, O'Brien JP, Boccia J, Casals D, Bertino Ж and Melamed MR. Expression of the multidrug resistance gene product (P-glycoprotein) in human normal and tumor tissues. Journal of Histochemistry and Cytochemistry, 1990, v. 38, p. 1277-87.
18. Cordon-Cardo С, O'Brien JP, Casals D, Rittman-Grauer L, Biedler JL, Melamed MR and Bertino Ж Mulfidrug-resistance gene (P-glycoprotein) is expressed by endothelial cells at blood-brain barrier sites. -PNAS, 1989, v. 86, p. 695-8.
19. Croop JM, Raymond M, Haber D, DevaultA, Arceci RJ, Gros P and Housman DE. The three mouse multidrug resistance (mdr) genes are expressed in a tissue-specitic manner in normal mouse tissues. Molecular and Cellular Biology, 1989, v. 9, p. 1346-50.
20. Dane K. Cross resistance between vinca alkaloids and anthracyclines in Ehrlich ascites tumor in vivo. Cancer Chemother. Rep., 1972, v. 56, p. 701-8.
21. De Boer AC, van der Sandt ICJ and Gaillard PJ. The role of drug transporters at the blood-brain barrier. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 2003, v. 43, p. 629-56.
22. De la Torre TM, Larsson R, Nygren P, Lindgren A and Bergh J. Expression of the multidrug-resistance gene product in untreated human breast cancer and its relationship to prognostic markers. Acta Oncologica, 1994, v. 33, p. 773-7.
23. Decker DA, Morris LW, Levine AJ, Pettinga J15, Grudzien JL and Farkas DH. Immunohistochemical analysis of P-glycoprotein expression in breast cancer: clinical correlations. Annals of Clinical and Laboratory Science, 1995, v. 25, p. 52-9.
24. Doyle LA, Yang W, Abrnzzo LV, et al. A multidrug resistance transporter from human MCF-7 breast cancer cells. Proc Natl Acad Sci USA, 1998, v. 95, p. 15665-70.
25. Evers R, Cnubben NH,. Wijnhojds J, .van Deernter L, van Bladeren P and Borst P. Transport of glutathione prostaglandin A conjugates by the multidrug resistance protein 1. FEBS Letters, 1997, v. 419, p. 112-6.
26. Faneyte IF, Kristel PM, van de Vijyer MJ. Determining MDRl/P-glycoprotein expression in breast cancer. International Journal of Cancer, 2001, v. 93, p. 114-22.
27. Fojo AT, Ueda K, Slamon DJ, Poplack DG, Gottesman MM and Pastan I. Expression of a multidrug-resistance gene in human tumors and tissues. -PNAS, 1987, v. 84, p. 265-9.
28. FojoA. T.,Akiyama S., Gottesman- M. M. and Pastan I. Reduced drug accumulation in multiply drug-resistant human KB carcinoma cell lines. -Cancer Res., 1985, v. 45, p. 3002-7.
29. Flicker G, Miller DS. Relevance of multidrug resistance proteins for intestinal drug absorption in vitro and in vivo. Pharmacol Toxicol, 2002, v.90, N1, p.5-13.
30. Gago FE, Tello OM, Diblasi AM and Ciocca DR. Integration of estrogen and progesterone receptors with pathological and molecular prognostic factors in breast cancer patients. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 1998, v. 67, p. 431-7.
31. Goldsmith ME, Gudas JM, Schneider E and Cowan KH. Wild type p53 stimulates expression from the human multidrug resistance promoter in a p53-negative cell line. Journal of Biological Chemistry, 1995, v. 270, p. 1894-8.
32. Goldstein LI, Galski H, Fojo A, Willingharn M, Lai SL, Gazdar A, Pirker R, Green A, Crist W, Brodeur GM et al. Expression of a multidrug resistance gene in human cancers. Journal of the National Cancer Institute, 1989, v. 81, p. 116-24.
33. Gottesman M. M. and Pastan I. Modulation of the multidrug resistance phenotype. Cell Pharm., 1993, v. 1, p. SI 11-2.
34. Gregoreyk S, Kang Y, Brandt D, Kolm P, Singer G and Репу RR. p-Glycoprotein expression as a predictor of breast cancer recurrence. Annals of Surgical Oncology, 1996, v. 3, p. 8-14.
35. He L, Hao C, Lin B, Wang Y and Gao F. P-glycoprotein expression in primary breast cancer. Chinese Medical Sciences Journal, 1995, v. 10, p. 12-5.
36. Hegewisch-Beeker S, Staib F, Loning T, Pichlrticier U, Kroger N, Reymann A and Hossfeld. No evidence of significant activity of the multidrug resistance gene product in primary human breast cancer. Annals of Oncology, 1998, v. 9, p. 85-93.
37. Heijn M, Hooijberg JH, Scheffer GL, Szabo G, Westerhoff HV and Lankelma J. Anthracyclines modulate mulfidrug resistance protein (MRP) mediatedorganic anion transport. Biochimica et Biophysica Acta, 1997, v. 1326, p. 12-22.
38. Hennequin E, Delvincourt C, Pourny С and Jardillier JC. Expression of mdrl gene in human breast primary tumors and metastases. Breast Cancer Research and Treatment, 1993, v. 26, p. 267-74.
39. Higgins C. F., Gallagher M. P., Mimmack M. M. and Pearce S. R. A family of closely related ATP-binding subunits from prokaryotic and eukaryotic cells. -Bioessays, 1988, v. 8, p. 111-16.
40. HokiY., Fujimori A. and PommierY. Differential cyto-toxicity of clinically important camptothecin derivatives in P-glycoprotein-overexpressing cell lines. Cancer Chemother. Pharmacol., 1997, v.40, p.433-8.
41. Holmes JA, Jacobs A, Carter G, Whittaker JA, Bentley DP and Padua RA. Is the mdr 1 gene relevant in chronic lymphoeytic leukemia? Leukemia, 1990, v. 4, p. 216-8.i
42. Hooijberg JH, Broxterman HJ, Kool M, Assaraf YG, Peters GJ, Noordhuis P, Scheper RJ, Borst P, Pinedo HM and Jansen G. Antifolate resistance mediated by the multidrug resistance proteins MRP1 and MRP2. Cancer Research, 1999, v. 59, p. 2532-5.
43. Horio M, Chin KV, Currier SJ, Goldenberg S, Williams C, Pastan I. Transepithelial transport of drugs by the multidrug transporter in cultured Madin-Darby canine kidney cell epithelia. J. Biol. Chem., 1989, v. 264, p. 14880-4.
44. Horio M, Gottesman MM and Pastan I. ATP-depen-dent transport of vinblastine in vesicles from human multi-drug-resistant cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, v. 85, p. 3580-4.
45. Juliano RL, Ling V. A surface glycoprotein modulating drug permeability in Chinese hamster ovary cell mutants. Biochim. Biophys. Acta, 1976, v. 455, p. 152-62.
46. Kacinski BM, Yee LD, Carter D, Li D and Kuo MT. Human breast carcinoma cell levels of MDRI (P-glycoprotein) transcripts correlate in vivo inversely and reciprocally with tumor progesterone receptor content. Cancer Communications, 1989, v. 1, p. 1-6.
47. Kanzaki A, Toi M, Nakayama K, Bando H, Mutolt M, Uchida T, Fukumoto M and Takebayashi Y. Expression of multidrug resistance-related transporters in human breast carcinoma. Japanese Journal of Cancer Research, 2001, v. 92, p. 452-8.
48. Keen JC, Miller EP, Bellamy C, Dixon JM and Miller WR. P-glycoprotein and resistance to tamoxifen. Lancet, 1994, v. 343, p. 1047-48.
49. Keith WN, Stallard S and Brown R. Expression of mdrl and gst-pi in human breast tumours: comparison to in vitro chemosensitivity. British Journal of Cancer, 1990, v. 61, p. 712-6.
50. Kiuchi Y, Suzuki H, Hirohashi T, et al. cDNA cloning and inducible expression of human multidrug resistance associated protein 3 (MRP3). FEBS Lett , 1998, v. 433, p. 149-52.
51. Koh EH, Chung HC, Lee KB, Lim HY, Kim JH, Rob JK, Min JS, Lee KS and Kim BS. The value of immunohistochemical detection of P-glycoprotein inbreast cancer before and after induction chemotherapy. Yonsei Medical Journal, 1992, v. 33, p. 137-42.
52. Konig J, Rost D, Cui Y, Keppler D. Characterization of the human multidrug resistance protein isoform MRP3 localized to the basolateral hepatocyte membrane. Hepatology, 1999, v.29, N4, p. 1156-63.
53. Lawn RM, Wade DP, Couse TL, Wilcox JN. Localization of human ATP-binding cassette transporter 1 (ABC1) in normal and atherosclerotic tissues. -Arterioscler Thromb Vase Biol., 2001, v. 21,N3, p.378-85.
54. Linn SC, Honkoop AH, Hoekman K, van d, V, Pinedo HM and Giaccone G. p53 and P-glycoprotein are often co-expressed and are associated with poor prognosis in breast cancer. British Journal of Cancer, 1996, v. 74, p. 63-8.
55. Linn SC, Pinedo HM, Ark-Otte 3, van d, V, Hoeleman K, Honkoop AH, Vermorken J13 and Giaccone G. Expression of drug resistance proteins in breast cancer, in relation to chemotherapy. International Journal of Cancer, 1997, v. 71, p. 787-95.
56. Litman T, Brangi M, Hudson E, Fetsch P, Abati A, Ross D, Miyake K, Resau J, Bates S. The multidrug-resistant phenotype associated with overexpression of the new ABC half-transporter, MXR (ABCG2). -J Cell Sci, 2000, v. 113, N 11, p. 2011-21.
57. SO.Lorico A, Rappa G, Flavell RA and Sartorelli AC. Double knockout of the MRP gene leads to increased drug sensitivity in vitro. Cancer Research, 1996, v. 56, p. 5351-5.
58. Maare C., Nielsen D. and Skovsgaard T. Comparison of the accumulation of the epipodophyllotoxins VP-16 and VM-26 in a sensitive and a multidrug-resistant Ehrlich ascites tumour cell line detected by HPLC. Cell Pharmacol., 1995, v. 2, p. 35-42.
59. Madahi J, Kiat H and Berman DS. Myocardial perfusion imaging with technetium-99m-labeled agents. American Journal of Cardiology, 1991, v. 67, p. 27-34.
60. Maliepaard M, Scheffer GL, Faneyte IF, et al. Subcellular localization and distribution of the breast cancer resistance protein transporter in normal human tissues. Cancer Res, 2001, v. 61, N 8, p. 3458- 64.
61. Mechetner E. В., Schott В., Morse B. S., Stein W. D., Druley T, Davis K. A. et al. P-glycoprotein function involves conformational transitions detectable by differential immun-oreactivity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, v. 94, p. 12908-13.
62. Merkel DE, Fuqua SA, Tandon AK, Hill SM, Buzdar AU and MeGuire WL. Electrophoretic analysis of 248 clinical breast cancer specimens for P-glycoprotein overexpression or gene amplification. Journal of Clinical Oncology, 1989, v. 7, p. 1129-36.
63. Miyake К, Mickley L, Litman T, et al. Molecular cloning of cDNAs which are highly overexpressed in mitoxantrone-resistant cells: demonstration of homology to ABC transport genes. Cancer Res, 1999, v. 59, p. 8-13.
64. Parker BW, Kaur G, Nieves-Neira W, et al. Early induction of apoptosis in hematopoietic cell lines after exposure to flavopiridol. Blood, 1998, v. 91, p. 458-65.
65. Paulusma CC, Bosma PJ, Zaman GJ, et al. Congenital jaundice in rats with a mutation in a multidrug resistance-associated protein gene. Science, 1996, v. 271, p. 1126-8.
66. Relling MV, Nernec J, Schuetz EG, Schuetz JD, Gonzalez FJ and Korzekwa KR O-demethylation of epipodophyllotoxins is catalyzed by human cytochrome P450 3A4. Molecular Pharmacology, 1994, v. 45, p. 352-8.
67. Ro J, Sahin A, Ro JY, Fritsche H, Hortobagyi G and Blick M. Immunohistochemical analysis of P-glycoprotein expression correlated with chemotherapy resistance in locally advanced breast cancer. Human Pathology, 1990, v. 21, p. 787-91.
68. Roninson IB, Abelson HT, Housman DE, Howell N and Varshavsky A. Amplification of specific DNA sequences correlates with multi-drug resistance in Chinese hamster cells. Nature, 1984, v. 309, p. 626-8.
69. Ros JE, Libbrecht L, Geuken M, Jansen PL, Roskams TA.High expression of MDR1, MRP1, and MRP3 in the hepatic progenitor cell compartment and hepatocytes in severe human liver disease. J Pathol., 2003, v.200, N5, p.547-50/
70. Rost D, Konig J, Weiss G, Klar E, Stremmel W, Keppler D. Expression and localization of the multidrug resistance proteins MRP2 and MRP3 in human gallbladder epithelia. Gastroenterology, 2001, v. 121, N5, p.1203-8.
71. Salmon SE, Grogan TM, Miller T, Scheper R and Dalton WS. Prediction of doxorubicin resistance in vitro in myeloma, lymphoma, and breast cancer by P-glycoprotein staining. -Journal of the National Cancer Institute, 1989, v. 81, p. 696-701.
72. Sandusky GE, Mintze KS, Pratt SE, Dantzig AH. Expression of multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2) in normal human tissues and carcinomas using tissue microarrays. Histopathology, 2002, v.41, N1, p.65-74.
73. Sanfilippo 0, Ronchi E, De Marco C, Di Fronzo G and Silvestrini R. Expression of P-glycoprotein in breast cancer tissue and in vitro resistance to doxorubicin and vincristine. -European Journal of Cancer, 1991, v. 27, p. 155-8.
74. Scheffer GL, Kool M, de Haas M, de Vree JM, Pijnenborg AC, Bosman DK, Elferink RP, van der Valk P, Borst P, Scheper RJ. Tissue distribution and induction of human multidrug resistant protein 3. Lab Invest, 2002, v.82, N2, p.193-201.
75. Scheffer GL, Pijnenborg AC, Smit EF, Muller M, Postma DS, Timens W, van der Valk P, de Vries EG, Scheper RJ. Multidrug resistance related molecules in human and murine lung. J Clin Pathol, 2002, v. 55, N 5, p. 3329.
76. Schinkel AH, Arceci RJ, Smit JJ, Wagenaar E, Baas E, Dolle M. Binding properties of monoclonal antibodies recognizing external epitopes of the human MDRI P-glycoprotein. Int. J. Cancer, 1993, v. 55, p. 478-84.
77. Schncider J and Romerc, H. Correlation of P-glycoprotein overexpression and cellular prognostic factors in formalin-fixed, paraffin-embedded tumor samples from breast cancer patients. Anticancer Research, 1995, v. 15, p. 1117-21.
78. Stein W. D. The Movement of Molecules across Cell Membranes. -Academic Press, New York, 1967.
79. Stein WD. Transport and Diffusion across Cell Membranes. Academic Press, San Diego, 1968.
80. Strauss BE, Haas M. The region 3' to the major transcriptional start site of the MDRI downstream promoter mediates activation by a subset of mutant P53 proteins. Biochemical and Biophysical Research Communications, 1995, v. 217, p. 333-40.
81. Strauss BE, Shivakumar C, Deb SP, Deb S and Haas M. The MDRI downstream promoter contains sequence-specific binding sites for wild-typeр53. Biochemical and Biophysical Research Communications, 1995, v. 217, p. 825-31.
82. Sugawara I. Expression and functions of P-glycoprotein (mdrl gene product) in normal and malignant tissues. Acta Pathologica Japonica, 1990, v. 40, p. 545-53.
83. Sun SS, Hsieh JF, Tsai SC, Ho YJ, Lee JK and Kao CH. Expression of mediated P-glycoprotein multidrug resistance related to Tc-99m MIBI scintimammography results. Cancer Letters, 2000, v. 153, p. 95-100.
84. Thiebaut F, Tsuruo T, Hamada H, Gottesman MM, Pastan I and Willingharn MC. Cellular localization of the multidrug-resistance gene product P-glycoprotein in normal human tissues. -PNAS, 1987, v. 84, p. 7735-8.
85. Thottassery JV, Zambetti GP, Arimori K, Schuetz EG and Schuetz J. p53-Dependent regulation ofMDRI gene expression causes selective resistance to chemotherapeutic agents. PNAS, 1997, v. 94, p. 11037-42.
86. TsuruoT., lida H.,Tsukagoshi S. and SakuraiY. Overcoming ofvincristine resistance in P388 leukemia in vivo and in vitro through enhanced cytotoxicity of vincristine and. vin-Wastine by verapamil. Cancer Res., 1981, v. 41, p. 1967-72.
87. Wijnholds J. Drug resistance caused by multidrug resistance-associated proteins. Novartis Found Symp., 2002, v.243, p.69-79.
88. Wishart GC, Plumb JA, Going JJ, McNicol AM, McArdle CS, Tsuruo T and Kaye SB. P-glycoprotein expression in primary breast cancer detected by immunocytochemistry with two monoclonal antibodies. British Journal of Cancer, 1990, v. 62, p. 758-61.
89. Wright SR, Boag AH, Valdimarsson G, Hipfiier DR, Campling BG, Cole SP, Deeley RG. Immunohistochemical detection of multidrug resistance protein in human lung cancer and normal lung. Clin Cancer Res., 1998, v. 4, N9, p.2279-89.t
90. Yang CP, Shen H.l and Horwitz SB. Modulation of the function of P-glycoprotein by estramustine. Journal of the National Cancer Institute, 1994, v. 86, p. 723-5.
91. Yang X, Uziely B, Groshen S, Lukas J, Israel V, Russell C, Dunnington G, Formenti S, Muggia F and Press MF. MDRI gene expression in primary and advanced breast cancer. -Laboratory Investigation, 1999, v.79, p. 271-80.
92. Zaman GJ, Flens MJ, van Leusden MR, de Haas M, Mulder HS, Lankelma J, Pinedo HM, Scheper RJ, 13aas F, Broxterman H.1 et al. The human multidrug resistance-associated protein MRP is a plasma membrane drug-efflux pump. PNAS, 1994, v. 91, p. 8822-6.