Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:Фототерапия атопического дерматита УФА-лучами 370 нм с учетом уровня антимикробных пептидов

На правах рукописи

МУРАХОВСКАЯ ЕКАТЕРИНА КОНСТАНТИНОВНА

Фототерапия атопического дерматита УФА-лучами 370 им с учетом уровня антимикробных пептидов

14.01.10 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2014

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Олисова Ольга Юрьевна

Шарова Наталья Михайловна - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Тамразова Ольга Борисовна - доктор медицинских наук, доцент кафедры дерматовенерологии Факультета повышения квалификации медицинских работников ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» (РУДН).

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России.

Защита состоится « /7» -// 2014 года в 13.00 на заседании диссертационного совета Д.208.040.10 ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (119991, Москва, ул. Трубецкая д.8 стр.2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (117998, Москва, Нахимовский пр-т, 49) и на сайте организации (www.mma.ru).

Автореферат разослан « -'у, од 2014 года

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Светлана Николаевна Чебышева

••:1Л>1

lh¡ лм! кл ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность исследования.

Атопический дерматит (АД) - это хроническое воспалительное рецидивирующее кожное заболевание, имеющее генетическую предрасположенность и сопровождающееся комплексом иммунологических нарушений. Атопический дерматит встречается во всех странах, у лиц обоего пола и в разных возрастных группах [Кочергин Н.Г., 2004; Carson C.G., 2013]. По данным D. Jenerowicz et al., в последние десятилетия отмечается выраженный рост заболеваемости атопическим дерматитом [Jenerowicz D. et al., 2012]. По последним данным, распространенность атопического дерматита в мире колеблется от 5 до 10% [Kim И.О., Kim J.H., et al., 2013]. Распространенность атопического дерматита в промышленно развитых городах в последние десятилетия возросла у детей в 2 раза (с 15% до 30%), а у взрослых - в 5 раз (с 2% до 10%) [Снарская Е.С., 2012]. D.Y. Leung связывает увеличение заболеваемости с неблагоприятной экологической ситуацией: изменением и загрязнением окружающей среды, возникновением большого количества пищевых и воздушных аллергенов и раздражителей, ухудшением здоровья населения, агрессивным распространением бактериальной, вирусной и микотической флоры, резистентной к фармакологическому воздействию, а также стрессом [Leung D.Y., 2013].

Таким образом, на сегодняшний день потребность в совершенствовании лечебных мероприятий при атопическом дерматите обусловлена, прежде всего, широкой распространенностью и неуклонным ростом заболеваемости, а кроме того, постоянно рецидивирующим, нередко торпидным и резистентным к традиционно применяемым методам терапии течением [Кочергин Н.Г., 2009; Кубанова A.A., Кисина В.И., 2005; Круглова Л.С.,2012].

В современной дерматологии одно из ведущих мест в лечении атопического дерматита занимает фототерапия. В настоящее время для

лечения атонического дерматита в мире используются преимущественно узковолновая УФБ-терапия и СФТ; реже применяется ПУВА-терапия. В последнее время отмечается тенденция к применению в терапии кожных болезней узких спектров излучения [Владимиров В.В., 2003; Бутарева М.М., 2006; Владимиров В.В., 2009; Бакулев А.Л. и соавт., 2010; Владимирова Е. В., Владимиров В.В. и соавт., 2010].

В мировой литературе приводятся данные об успешном лечении атопического дерматита методом УФА 370 нм (с длиной волны 340-400 нм при максимальной эмиссии на 370 нм), причем большинство исследований указывают на ее высокую эффективность и быстрый ответ [Tzaneva S. et al., 2010]. Однако в нашей стране метод сравнительно мало изучен [Мурадян Н.Л., 2008; Авдиенко И.Н., Кубанов А.А., 2009; Бакулев А.Л. и соавт., 2012]. В настоящее время в дерматологии все чаще применяется мазь с 0,1% содержанием такролимуса в связи с ее высокой эффективностью, сопоставимой с топическими глюкокортикостероидами, а также в связи с высоким профилем безопасности [Олисова О.Ю. и соавт, 2013; Lampropoulos С.Е. et al., 2004; Evans A.V.et al., 2005]. Данные о фототерапии УФА-лучами 370 нм и ее отдаленных результатах низкими дозами легких и среднетяжелых форм атопического дерматита, а также в составе комплексной терапии с ингибиторами капьциневрина в литературе отсутствуют.

В последнее время в мире значительно возросла исследовательская активность в области изучения качества жизни. ВОЗ уделяет большое внимание развитию науки о качестве жизни, имеющей свои методы определения и критерии оценки и являющейся важным показателем эффективности здравоохранения. Растет внимание клиницистов к качеству жизни не только самого пациента, но и членов его семьи. В связи с этим, оценка эффективности медицинского вмешательства должна быть связана не только с симптомами заболевания, но и с учетом показателей качества жизни больных [Кочергин Н. Г., 2009; World Health Organization, 1996].

Б

Несмотря на многочисленные исследования в области эпидемиологии, этиологии, патогенеза и течения атонического дерматита, многие вопросы до сих пор являются спорными и являются актуальной проблемой дерматологии. Особый интерес в изучении атопического дерматита в последнее время представляют антимикробные пептиды - эндогенные белки, способные уничтожать патогенные микроорганизмы и обладающие иммуномодулирующими свойствами ^аэЬГГ М., 2002]. Одним из центральных звеньев патогенеза атопического дерматита, по данным Р. Оп§ й а1., является недостаточная выработка антимикробных пептидов, в частности кателицидина 1Х-37 [Ong Р.У. й а1., 2002]. Однако данные о количестве антимикробных пептидов больных атопическим дерматитом на различных этапах течения заболевания и при различных видах терапии в исследованиях расходятся [Тренева М.С., Пампура А.Н., 2011], что затрудняет понимание их роли в патогенезе дерматоза. В настоящее время актуальным является разработка методов нормализации уровня ЬЬ-37 при атопическом дерматите для обеспечения его полноценной антимикробной и иммуномодулирующей функции [УаИЗу^и К., А1а-Нои11а1а М. е1 а1., 2010; СатЫсЫег Т., 2006].

Таким образом, измерение уровня антимикробных пептидов, в частности кателицидина ЬЬ-37, при атопическом дерматите на фоне терапии, оптимизация схем терапии атопического дерматита и изучение отдаленных результатов лечения и качества жизни пациентов, страдающих атопическим дерматитом, а также качества жизни их родственников является актуальной проблемой, нуждающейся в детальном изучении.

Цель исследования:

Обосновать патогенетическую роль фототерапии УФА 370 нм на основании изучения динамики уровня антимикробного пептида ЬЬ-37 у больных атопическим дерматитом.

Задачи исследования:

1. В сравнительном аспекте изучить уровень кателицидина ЬЬ-37 в плазме крови больных АД и здоровых доноров, а также изменение уровня ЬЬ-37 на фоне фототерапии УФА 370 нм.

2. Оценить эффективность применения низких доз фототерапии УФА 370 нм в виде монотерапии при легкой степени АД и в составе комплексной терапии при АД средней степени тяжести.

3. Изучить ближайшие и отдаленные результаты терапии низкими дозами УФА-лучей с длиной волны 370 нм.

4. Оценить эффективность проведенной фототерапии УФА 370 нм, а также степень влияния атопического дерматита на качество жизни пациентов и членов их семьи с помощью диагностических индексов ДИКЖ и СДИКЖ.

Научная новизна:

Впервые изучена динамика уровня кателицидина ЬЬ-37 у больных атопическим дерматитом в процессе фототерапии УФА-лучами 370 нм.

Впервые показана патогенетическая обоснованность фототерапии УФА 370 нм, приводящая к нормализации исходно заниженного уровня антимикробного пептида ЬЬ-37 у пациентов с атопическим дерматитом.

Впервые в России доказана терапевтическая эффективность низких доз УФА 370 нм в виде монотерапии при легкой степени и комплексной терапии при средней степени атопического дерматита.

Впервые изучены ближайшие и отдаленные результаты применения низких доз УФА-лучей 370 нм при легкой и средней степени тяжести атопического дерматита.

Впервые изучена динамика изменения качества жизни у пациентов с атопическим дерматитом на фоне фототерапии УФА 370 нм.

Практическая значимость:

Разработан и внедрен в практическое здравоохранение метод лечения больных легкой и средней степенью АД низкими дозами УФА 370

нм, который приводит к клиническому излечению и значительному улучшению у 94,12% пациентов с легкой степенью и у 90% пациентов со средней степенью АД.

Разработанный метод фототерапии низкими дозами УФА-370 нм позволяет улучшить качество жизни пациентов, а также удлинить сроки ремиссии.

Разработанные методы лечения внедрены в практику Института дерматологии и косметологии г.Москвы. Полученные результаты исследования по изучению патогенеза и терапии атопического дерматита внедрены в учебный процесс кафедры кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, а также кафедры дерматовенерологии и косметологии ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России.

Разработанные методы лечения могут быть рекомендованы для применения при атопическом дерматите легкой и средней тяжести в различных лечебно-профилактических учреждениях, в том числе кожно-венерологических диспансерах и специализированных отделениях профильных больниц, госпиталей и в санаторно-курортных условиях.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных АД фототерапия УФА 370 нм приводит к нормализации исходно заниженного уровня антимикробного пептида 1Х-37 в плазме крови.

2 Низкие дозы УФА-лучей 370 нм являются эффективными и безопасными при лечении легкой степени АД в качестве монотерапии и в составе комплексной терапии при средней степени АД.

3. При терапии АД легкой и средней степени низкими дозами УФА-370 нм наблюдается практически полное отсутствие побочных эффектов и удлинение сроков ремиссии.

в

4. Фототерапия УФА-лучами 370 нм приводит к значительному повышению исходно сниженного качества жизни пациентов с легкой и средней степенью АД.

Апробация работы.

Основные материалы диссертации доложены на конференции, посвященной 90-летию Дерматологической службы Тульской области 20 июня 2013 года (г.Тула), а также на III Московском Форуме «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики», г.Москва, 17 октября 2013 года.

Апробация диссертационной работы состоялась на научно-практической конференции кафедры кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России 18 марта 2014 года.

Личный вклад автора.

Автором осуществлен углубленный анализ отечественной и зарубежной литературы по изучаемой тематике. Проведено углубленное клинико-анамнестическое обследование 64 пациентов с атопическим дерматитом, а также анкетирование близких родственников пациентов. Автор лично контролировал и участвовал в проведении лабораторных исследований пациентов с атопическим дерматитом и здоровых добровольцев на предмет исследования уровня содержания кателицидина LL-37 в плазме крови. Автором выполнен весь объем инструментальных исследований, организовано ведение пациентов по индивидуально разработанному плану, сформирована база данных, интерпретированы данные лабораторных и инструментальных исследований, проведена статистическая обработка и анализ полученных результатов, сформулированы выводы и даны практические рекомендации.

Внедрение в практику результатов исследования.

Результаты работы внедрены в учебную деятельность кафедры кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова лечебного факультета ГБОУ

ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и кафедры дерматовенерологии и косметологии ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России, а также используются в практике Института дерматологии и косметологии г. Москвы.

Публикации.

Результаты диссертационной работы отражены в 5 печатных работах, 3 из них опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 25 рисунками, 15 таблицами. Список литературы включает 196 источников (48 отечественных и 148 зарубежных авторов).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует шифру научной специальности: 14.01.10 -кожные и венерические болезни. Кожные и венерические болезни - область медицинской науки, изучающая кожный покров и видимые слизистые оболочки в норме и патологии. Основное внимание уделяется этиологии, эпидемиологии, патогенезу, диагностике, лечению и профилактике дерматозов и инфекций, передаваемых половым путем. Диссертация соответствует формуле специальности и области исследований согласно пункту 4.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы и методы исследования.

В исследование были включены 64 пациента с атопическим дерматитом легкой и средней степени тяжести в возрасте старше 18 лет, находившихся на амбулаторном лечении в клинике кожных и венерических болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова. Для сравнения результатов лабораторных исследований была обследована группа из 10 здоровых

добровольцев. Лабораторная часть работы проводилась на базе межклинической иммунологической лаборатории ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова.

Критериями исключения являлись непереносимость ультрафиолетового излучения, наличие множественных диспластических меланоцитарных невусов, сопутствующая системная иммуносупрессивная терапия, злокачественные и доброкачественные новообразования, туберкулез, эпилепсия, тяжелые соматические заболевания в стадии декомпенсации, а также беременность и лактация.

Всем пациентам проводилось обследование по единой программе, которое включало углубленное изучение жалоб и анамнестических данных, клинического течения заболевания, дерматологического статуса, определение интенсивности зуда, индекса БСОЯАО, дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ), семейного дерматологического индекса качества жизни (СДИКЖ), клинико-лабораторное обследование. Пациенты были консультированы терапевтом и эндокринологом, а лица женского пола дополнительно обследованы гинекологом для исключения противопоказаний для проведения фототерапии.

Формулировка диагноза осуществлялась на основании Международной классификации болезней 10-го пересмотра, принятой 43-ей Всемирной Ассамблеей Здравоохранения, введенной в действие на территории Российской Федерации с 01.01.99 (приказ МЗ РФ от 27 мая 1997 №170).

Клиническую форму заболевания определяли в соответствии с клинической классификацией атопического дерматита, предложенной К.Н. Суворовой (1989).

Интенсивность зуда оценивали по 10-балльной субъективной шкале.

Для оценки тяжести течения и эффективности проводимой терапии, а также достижения согласованности в методах оценки пациентов с АД и возможности сравнительного анализа полученных результатов статистиче-

скими методами использовался индекс SCORAD (Scoring Atopic Dermatitis). При этом за легкое течение принималось значение индекса от 0 до 40 баллов, среднетяжелое течение от 40 до 60 баллов, тяжелое - от 60 баллов и выше.

Критерием клинической эффективности назначенного лечения являлось уменьшение показателей индекса SCORAD:

1) на 80% и более от исходного показателя - клиническая ремиссия;

2) на 50 - 80% - значительное улучшение;

3) на 30 - 50% - улучшение;

4) менее 30% - расценивалось как отсутствие эффекта.

Лабораторные и инструментальные методики включали:

• Клинический и биохимический анализ крови

• Определение уровня кателицидина LL-37 в плазме крови с помощью диагностического набора HUMAN LL-37 ELISA TEST KIT, Hycult Biotech, The Netherlands, методом, основанном на «сэндвич методе» твердофазного иммуноферментного анализа.

• Мексаметрию для оценки уровней эритемы и пигментации кожи с помощью аппарата Multi Skin Test Center MC 900 (Германия).

Методы лечения

В соответствии с задачами исследования все находившиеся под наблюдением пациенты с АД в зависимости от метода лечения и исходного дерматологического статуса были разделены на 2 группы:

Первую группу составили 34 пациента с АД легкой степени, получавшие УФА-370 нм в качестве монотерапии. Фототерапия проводилась с использованием ультрафиолетового излучения дальнего длинноволнового диапазона (УФА-1 диапазон, длина волны 340-400 им). Облучение осуществляли в ультрафиолетовой кабине «Waldmann UV-7001 К» производства фирмы Herbert Waldmann GmbH & Со (Германия), укомплектованной лампами Philips TL 100WM0R, генерирующими излучение на длине волны 370 нм. Процедуры проводили методом 4- или 5-разового разового облучения в неделю. Начальная доза составляла 5

Дж/см2, последующие разовые дозы повышали на 5 Дж/см2 до достижения максимальной разовой дозы 20 Дж/см2. На этой максимальной разовой дозе в последующем проводили сеансы фототерапии до получения клинических результатов.

Вторую группу составили 30 пациентов с АД средней степени, получавшие комплексную терапию, которая включала УФА-370 нм а также 0,1% мазь такролимус. Процедуры также проводили методом 4- или 5-разового разового облучения в неделю, начальная доза составляла 5 Дж/см2, последующие разовые дозы повышали на S Дж/см2 , однако максимальная разовая доза составляла 25 Дж/см2 - на этой дозе проводили последующие сеансы фототерапии до получения клинических результатов. 0,1% мазь такролимус наносили 1 раз в день вечером, равномерно втирая во все пораженные участки. При быстром регрессе воспалительных явлений и инфильтрации нанесение такролимуса проводили через день, чередуя его с увлажняющими и смягчающими средствами.

Продолжительность терапии наблюдаемых больных составляла от 2 до 4 недель. После достижения клинического эффекта больные продолжали находиться под наблюдением, применяя лишь смягчающую наружную терапию на протяжении еще 6 месяцев.

Статистическая обработка данных

Для количественных данных рассчитывались средние значения и стандартные отклонения (М±о) и/или медиана и квартили (Me [Q25; Q75])- Для порядковых данных рассчитывались медиана и квартили. Описательная характеристика порядковых и количественных данных распределения которых отличались от нормальных, приведена с использованием медиан, нижних и верхних квартилей (Me [Ql; Q3]). Сравнение между двумя независимыми выборками проводилось с использованием критерия Манна-Уитни, между двумя зависимыми - критерия Уилкоксона. Сравнение безрецидивной выживаемости в двух группах проводилось с использованием критерия Кокса. Анализ данных проводился в программе Statistica 10.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Клиническая характеристика больных

Средний возраст пациентов варьировал от 18 до 46 лет и в среднем составил 27,72 ± 7,38 лет. Отношение мужчин (56,25%) и женщин (43,75%) в нашем исследовании было в пользу мужчин - 1,29:1. Средняя продолжительность заболевания по медиане составила 26[20;31 ] лет.

В большинстве случаев (65,3%) мы наблюдали эритематозно-сквамозную форму АД, в 34,7% наблюдалась лихеноидная форма заболевания. Высыпания имели типичную локализацию - лицо, шея, туловище (преимущественно верхняя треть груди и спины), сгибательные поверхности верхних и нижних конечностей, тыльные поверхности кистей и стоп.

Сопутствующие заболевания были разнообразны и относительно многочисленны, однако ни одно из них не явилось противопоказанием для проведения фототерапии (Таблица 1).

Таблица 1

Сопутствующие заболевания у больных АД

Нозология Количество пациентов

Абсолютные величины Относительные величины

Заболевания ЖКТ 27 42,19%

Заболевания с аллергич. компонентом 16 25,00%

Очаги хронич. инфекции ЛОР-органов 14 21,88%

Заболевания мочеполовой системы 9 14,06%

Бронхиальная астма 11 17,19%

В качестве основных триггерных факторов, провоцирующих обострения или увеличивающих интенсивность зуда большинство пациентов отмечали психогенный фактор (75%), а также сезонность (71,88%), контакт с аллергеном (64,06%) и погрешности в диете (59,38 %).

Аллергические реакции на лекарственные препараты в анамнезе были констатированы у 41 (64,06%) человека.

В семейном анамнезе у многих больных (35,9 %) отмечались различные заболевания аллергического генеза: респираторные аллергические заболевания, поллиноз, крапивницу.

При анализе общих показателей крови до лечения выраженных отклонений от нормальных значений не выявлено, за исключением тенденции к эозинофилии, наблюдавшейся в 64,06% случаев. В биохимическом исследовании крови значимых отклонений выявлено не было.

При анализе анамнестических данных по предшествующей терапии, к которой прибегали пациенты в разные периоды своего заболевания, было выявлено, что абсолютное большинство пациентов (96,88%) по назначению врачей или самостоятельно вынуждены использовать в качестве основного вида терапии топические глюкокортикостероидные препараты, что, с учетом хронического течения заболевания, может вести к возникновению нежелательных побочных эффектов.

Анализ уровня антимикробных пептидов у пациентов с АД

Для количественного определения нативного человеческого кателицидина ЬЬ-37 в плазме крови был проведен иммуноферментный анализ у 20 пациентов с АД. Медиана 1Х-37 составила 3,06 нг/мл [2,47; 3,32], минимальное значение -1,33нг/мл, максимальное - 3,54нг/мл.

У 10 здоровых добровольцев медиана уровня кателицидина ЬЬ-37 в плазме крови составила 4,26 нг/мл [4,12; 4,71], минимальное значение -3,95нг/мл, максимальное - 5,63нг/мл. При сравнении уровня ЬЬ-37 у пациентов с АД до лечения с уровнем ЬЬ-37 у здоровых людей выявлено его достоверное снижение у пациентов с АД (р<0,001). Наши результаты подтверждают данные других исследователей [С^ Р.У. е1 а1, 2002; УёЬгМЬи К., А1а-НоиЬа1а М. е1 а1., 2010], также выявивших значительное снижение уровня мРНК ЬЬ-37 при АД. Полученные данные позволяют предположить, что кателицидин ЬЬ-37 играет значительную роль в патогенезе АД, и его недостаток может приводить к снижению местного иммунитета в результате нарушения каскада работы хемоатграктантов в очаге воспаления, замедления

высвобождения провоспалительных цитокинов, а также к замедлению эпителизации; кроме того снижение антимикробного барьера и колонизация золотистым стафилококком пораженной атопическим дерматитом кожи может также происходить в результате пониженного уровня указанного пептида.

Ближайшие клинические результаты терапии.

Количество процедур УФА 370 нм на курс лечения у пациентов первой группы варьировало от 8 до 15, среднее количество процедур составило 10,73 ДИ(95%)=(10,13;11,34). Средняя кумулятивная доза УФА 370 нм у пациентов первой группы равнялась 184,71 ДИ(95%)=(172,52; 196,89) Дж/см2, минимальные и максимальные значения 130 и 270 Дж/см2.

После проведенной терапии у пациентов первой группы наблюдалась редукция индекса БССЖАО по медиане с 34,5 [32;36] до 6 [5; 11] баллов (р<0,001). Таким образом, произошло уменьшение индекса ЗССЖАЭ в 5,75 раза. Динамика индекса 8С(ЖАО составила 82,61%. Интенсивность зуда у пациентов первой группы снизилась по медиане с 5[4;5] до 0[0;1] (р<0,00001).

Количество процедур УФА 370 нм на курс лечения у пациентов второй группы варьировало от 10 до 17, среднее количество процедур составило 13,1 ДИ(95%)=( 12,47; 13,72). Среднее значение общей кумулятивной дозы УФА 370 нм у пациентов второй группы равнялась 277,50, ДИ(95%)=(261,93; 293,07) Дж/см2, минимальные и максимальные значения 200 и 375 Дж/см2 соответственно.

После проведенной терапии у пациентов второй группы медиана индекса 8С(ЖАО уменьшилась с 49 [46;55] до 10 [9; 18] баллов (р<0,001), снизившись, таким образом, в 4,9 раза. Динамика индекса 8СОЯАЭ составила 79,59%. Интенсивность зуда у пациентов второй группы снизилась по медиане с 6[6;7] до 1[0;1] (р<0,00001).

Данные о количестве процедур, максимальной разовой и суммарной дозе облучения по группам представлены в таблице 2.

Таблица 2

Сравнительные данные длительности терапии и доз облучения

№ группы Количество процедур Максимальная разовая доза (Дж/см2) Суммарная доза (Дж/см2)

1 (п=34) 10,73 ДИ (95%) (10,13;11,34) 20 184,71 ДИ (95%) (172,52; 196,89)

2(п=30) 13,1 ДИ(95%) (12,47; 13,72) 25 277,50 ДИ(95%) (261,93;293,07)

Основные показатели клинического и биохимического анализов крови после лечения практически не отличались от исходных (р>0,05).

После проведенной терапии у пациентов первой группы были получены следующие ближайшие клинические результаты: состояние клинической ремиссии было достигнуто у 22 (64,71%) больных, значительное улучшение — у 10 (29,41%) больных, улучшение - у 2 (5,88%) больных.

У пациентов второй группы состояние клинической ремиссии было достигнуто у 18 (60%) больных, значительное улучшение — у 9 (30%) больных, улучшение - у 3 (10%) больных (Таблица 3).

Таблица 3

Эффективность лечения больных АД_

№ группы Клиническая ремиссия Значительное улучшение Улучшение

1 (п=34) 64,71% (22) 29,41% (10) 5,88% (2)

2 (п=30) 60% (18) 30% (9) 10% (3)

Таким образом, мы можем сказать, что предложенный метод лечения низкими дозами УФА 370 нм обладает высокой клинической эффективностью.

В ряде случаев, чаще во второй группе, мы наблюдали лишь временное усиление сухости и ощущения стянутости кожи, что быстро купировалось дополнительным использованием смягчающих и гидратирующих средств и ни в одном случае не привело к перерывам в лечении снижению дозы облучения или к отмене терапии. Следовательно, можно заключить, что

переносимость фототерапии УФ А-лучами 370 нм у всех пациентов была хорошей.

Для оценки уровня эритемы и пигментации в очагах поражения всем пациентам, получавшим УФА-370 нм, проводилась мексаметрия. Проведенные нами измерения уровня меланина в очагах АД до и после окончания лечения зафиксировали, что уровень меланина по сравнению с другими методами светотерапии возрос незначительно - в 1,3 раза (с 135,57±21 до 183,45±23), тогда как по данным литературы, после фотохимиотерапии этот показатель достигает 395±45 у. е. [Смирнов К.В., 2008].

Измерение уровня эритемы проводилось до начала терапии, после каждого из первых 5 сеансов УФА 370 нм, а также после окончания курса фототерапии. Были получены следующие результаты (Таблица 4.)

Таблица 4.

Динамика уровня эритемы в процессе фототерапии

Время проведения измерения Значение (условные единицы)

До начала терапии 527,45±23

После 1 сеанса 523,28±20

После 2 сеанса 511,57±22

После 3 сеанса 498,47±24

После 4 сеанса 496,11±19

После 5 сеанса 480,23±20

После окончания лечения 325,57±16

После каждого измеренного сеанса фототерапии увеличения уровня эритемы отмечено не было, что может быть свидетельством того, что дозы, используемые в нашем исследовании, являются субэритемными и безопасными. При сравнении уровня эритемы до и после курса УФА 370 нм отмечалось ее статистически значимое снижение в 1,6 раза (р<0,001) до нормального уровня (референсные значения - 310±18 - 345±16). Полученные данные подтверждают полученные клинические результаты.

Динамика ЬЬ-З 7 на фоне лечения

Для оценки эффективности применения низких доз фототерапии УФА 370 нм, а также патогенетического обоснования проведенной терапии мы изучили изменение уровня ЬЬ-З 7 на фоне проводимого лечения

После проведенной терапии медиана уровня кателицидина ЬЬ-37 в плазме крови составила 4,35 нг/мл [4,14; 4,84], минимальное значение -3,06нг/мл, максимальное - 5,61 нг/мл (Рисунок 1), таким образом, выявлялось достоверное повышение ЬЬ-37 до нормальных значений р>0,05.

Рисунок 1 - Сравнительный анализ уровня ЬЬ-37 в плазме до и после проведения терапии с уровнем ЬЬ-37 у здоровых добровольцев

Проведенный анализ изменения уровня антимикробного пептида ЬЬ-37 в процессе лечения показал, что фототерапия УФА-370 нм способствует нормализации этого показателя. Таким образом, предложенный метод терапии можно назвать патогенетически обоснованным.

Отдаленные клинические результаты исследования Для изучения отдаленных результатов терапии под нашим наблюдением в течение 6 месяцев после проведенной терапии находилось 34 пациента: 15 (44,11%) пациентов первой и 19 (55,88%) пациентов второй группы. У всех наблюдаемых нами пациентов отмечалось удлинение сроков ремиссии.

У пациентов первой группы произошло удлинение сроков ремиссии с 11,2±3,9 до 21,4±3,9 недель (р<0,00001) (Рисунок 2).

Дтшельность ремиссику тшщентовслегшй степенью тяжести АД до и посте УФА-тершим с. Завершенное наблюдения

10 15 20

Безрецадиеная вы*иеаалост ь. нед

— После лече«я —Долиения

Рисунок 2 - Длительность ремиссии у пациентов 1 группы после проведенной терапии

У пациентов второй группы ремиссии удлинились с 6,4 ±2,5 до 17,0±4,2 недель (р<0,00001) (Рисунок 3).

Длительность ремиссии у пациентов со средней степенью тяжести АД до и после У ФА-терапии о Завершенные наблюдения

1.0

о «1 0,9

^ 0.8

О. 0,7

ш

ю 0,6

о £ 0.5

1 0,4

8 к 0,3

о «=г 0,2

(О 1 0.1

чэ О 0,0

-0,1

X

5 10 15 20 25

Беэрецидивная выживаемость, нед

30

- После лечения ■ До печения

Рисунок 3 - Длительность ремиссии до и после лечения у пациентов со средней степенью тяжести АД

Таким образом, продолжительность ремиссии у пациентов первой группы увеличилась в 1,91 раза, а второй в 2,66 раз соответственно.

Результаты нашего исследования подтверждают данные мировой литературы (von Kobyletzki G. et al., 1999; Musson R.E. et al., 2011; Gambichler T. et al., 2009; de Kort W.J. et al., 2000; Seeber A. et al., 2001; Majoie I.M. et al., 2009) о высокой эффективности УФА-370 нм в лечении АД, однако авторами преимущественно использовались высокие (80-130 Дж/см2) и средние (40-70 Дж/см2) дозы облучения. Предложенную нами схему терапии мы считаем более безопасной в связи с применением низких доз облучения, таким образом, фототерапия УФА-370 нм является безопасной и высокоэффективной патогенетически обоснованной методикой, позволяющей снизить эффективную терапевтическую дозу лекарственной терапии или полностью обходиться без нее, а также удлинить сроки ремиссии.

Динамика дерматологического индекса качества жизни

Медиана индекса ДИКЖ у пациентов первой группы (п=34) с легкой степенью тяжести течения АД до проведения терапии составила 18 баллов [16;21], что соответствует сильному влиянию на качество жизни пациента; после лечения этот показатель снизился на 83,33% до 3 баллов [3;4] (р<0,001).

Медиана индекса ДИКЖ у пациентов второй группы (п=30) со средней степенью тяжести течения АД до проведения терапии составила 23,5 балла [22;26], что говорит об очень сильном влиянии кожного заболевания на качество жизни пациента. После лечения выявлялось снижение данного показателя на 74,45% (до 6[5;8] баллов) (р<0,001).

Выявлена сильная положительная корреляционная связь между ДИКЖ до терапии и степенью тяжести АД и, соответственно величиной индекса SCORAD, г=0,7, р<0,05. Кроме того при анализе распределения величины ДИКЖ по полу нами было выявлено достоверное различие между ДИКЖ до терапии у мужчин и женщин: ДИКЖ у женщин больше, чем ДИКЖ у мужчин, р=0, 026. Медиана ДИКЖ у женщин до проведения лечения

составляла 22 балла [20;26], у мужчин - 19 баллов [16;22,5], т. е. на 13,64% ниже.

Результаты исследования семейного дерматологического индекса качества жизни

Для оценки качества жизни близких пациенту людей нами использовался русифицированный и адаптированный Н.Г. Кочергиным и Н.С. Григорян (2012г.) вариант опросника, Family Dermatology Life Quality Index (FDLQI) - СДИКЖ.

В исследовании индекса СЖИЮК приняли участие 57 человек, являющихся близкими родственниками и проживающими с пациентом с АД. Среди опрошенных было 31 женщина (54,38%) и 26 мужчин (45,6%), возраст варьировал от 19 до 76 лет, преобладали супруги и родители пациентов.

В 1 группе с легким течением заболевания медиана составила 9 баллов [8;11], что говорит об умеренном влиянии на качество жизни родственника\партнера. Во второй группе со среднетяжелым течением этот показатель составил 12 баллов [10;14], что говорит о сильном влиянии. При более детальном исследовании выявлена положительная корреляционная связь между величиной СДИКЖ и степенью тяжести течения АД, г=0,57, р<0,05. Выявлена также положительная корреляционная связь между величиной ДИКЖ и СДИКЖ, г=0,61, р<0,05. В целом, анализируя полученные результаты, мы отметили, что наибольшее влияние АД оказывает на эмоциональную и финансовую сферу членов семьи.

Мы согласны с мнением М.К.А. Basra, 2007, в том, что АД, являясь хроническим рецидивирующим заболеванием, не ограничивается воздействием только на самого пациента, но также может оказывать влияние и на остальных членов семьи, поэтому измерение этих данных является важным компонентом оценки общего влияния заболевания. Мы считаем, что СДИКЖ рационально использовать в паре с индексом ДИКЖ, так как эти индексы дополняют друг друга, давая в полной мере оценить влияние заболевания кожи на качество жизни пациента и его ближайшего окружения.

Кроме того, что немаловажно, эти индексы достаточно просты в применении и интерпретации и могут использоваться как дополнительный оценочные методики как в практической медицине так и при проведении клинических исследований.

ВЫВОДЫ

1. У больных АД выявляется снижение содержания антимикробного пептида ЬЬ-37 в плазме крови до 3,06 нг/мл [2,47; 3,32] по сравнению с группой здоровых добровольцев - 4,26 нг/мл [4,12; 4,71]. Фототерапия УФА 370 нм способствует его нормализации до 4,35 нг/мл [4,14; 4,84], что свидетельствует о патогенетической роли УФА 370 нм в лечении АД.

2. На фоне фототерапии низкими дозами УФА 370 нм индекс ЗССЖАЭ снижается в 5,75 раза (р<0,001) у пациентов с легкой степенью АД, и в 4,9 раза (р<0,001) у пациентов со средней степенью АД.

3. На фоне терапии низкими дозами УФА 370 нм в очагах высыпаний у пациентов с АД отмечается снижение уровня эритемы в 1,6 раза (р<0,001), что соответствует нормальным значениям. Анализ отдаленных клинических результатов показывает, что продолжительность ремиссии после фототерапии УФА 370 нм увеличивается в 1,91 раза (с 11,2±3,9 до 21,4±3,9 недель) у пациентов с легкой степенью АД и в 2,66 раз (с 6,4 ±2,5 до 17,0±4,2 недель) у пациентов со средней степенью тяжести.

4. АД приводит к значительному снижению качества жизни как самого пациента, так и членов его семьи, при этом констатируется положительная корреляционная связь между СДИКЖ и степенью тяжести течения АД, (г=0,57, р<0,05), а также положительная корреляционная связь между величиной ДИКЖ и СДИКЖ (г=0,61, р<0,05). Эффективность терапии УФА 370 нм коррелирует со значительным улучшением качества жизни наблюдаемых больных, при этом редукция ДИКЖ у пациентов с легкой степенью АД составляет 83,33%, со средней степенью АД - 74,45%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Терапия низкими дозами УФА-370 нм показана больным АД легкого и среднетяжелого течения.

2. При АД легкой степени тяжести процедуры проводятся методом 4- или 5-разового разового облучения в неделю. Рекомендуемая начальная доза облучения составляет 5 Дж/см2. Последующие разовые дозы повышают на 5 Дж/см2 до достижения максимальной разовой дозы 20 Дж/см2, на которой в последующем проводят сеансы фототерапии до получения клинических результатов. Рекомендуемое количество процедур - от 8 до 15 в зависимости от динамики клинических проявлений.

3. При АД средней степени тяжести процедуры проводятся методом 4- или 5-разового разового облучения в неделю в сочетании с нанесением на пораженные участки 0,1% мази такролимус 1 раз в день вечером. Рекомендуемая начальная доза облучения составляет 5 Дж/см2. Последующие разовые дозы повышают на 5 Дж/см2 до достижения максимальной разовой дозы 25 Дж/см2, на которой в последующем проводят сеансы фототерапии до получения клинических результатов. Рекомендуемое количество процедур -от 10 до 17 в зависимости от динамики клинических проявлений. При быстром регрессе воспалительных явлений и инфильтрации рекомендуется наносить 0,1% мазь такролимус через день, чередуя его с увлажняющими и смягчающими средствами.

4. При возникновении во время проведения сеансов фототерапии УФА-370 нм сухости и ощущения стянутости кожи рекомендуется дополнительное применение смягчающих и увлажняющих кремов. В снижении дозы облучения, перерывах в лечении или отмене терапии потребность отсутствует.

5. В паре с индексом ДИКЖ рационально использовать индекс СДИКЖ, так как эти индексы дополняют друг друга, давая в полной мере оценить влияние заболевания кожи на качество жизни пациента и его ближайшего окружения для установления правильной линии поведения и

разработки определенной стратегии по уменьшению этого влияния.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Олисова О.Ю., Владимиров В.В., Мураховская Е.К. УФА-лучи 370 нм в лечении заболеваний кожи И Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. - 2013. - № 5. - С. 28-30.

2. Олисова О.Ю., Кочергин Н.Г., Мураховская Е.К., Кескин Г.М., Олисов А.О., Давидович М.И., Гаранян Л.Г., Шурубей В.А. Такролимус в терапии различных дерматозов // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2013. - № 5. - С. 57-61.

3. Олисова О.Ю., Владимиров В.В., Мураховская Е.К. Фототерапия атопического дерматита УФА-лучами 370 нм // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2013. - № 6. - С. 22-27.

4. Олисова О.Ю., Мураховская Е.К. // К вопросу современной терапии атопического дерматита // Поликлиника. - 2013. - № 3(2). - С. 68-70.

5. Олисова О.Ю., Мураховская Е.К., Владимиров В.В. Фототерапия в лечении атопического дерматита // Тезисы III Московского форума «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики», 2013 г., С. 59-60.

Список сокращений и условных обозначений

АД - атопический дерматит

ДИКЖ - дерматологический индекс качества жизни

СДИКЖ - семейный дерматологический индекс качества жизни

УФА- ультрафиолетовое излучение спектра А

SCORAD - оценочная шкала Scoring Atopic Dermatitis

Подписано в печать 10.09.2014 г. Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 100 Экз. Заказ № 2619-9-14 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39

1 1228

2014156410