Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Фотодинамическая терапия в стереотаксическом хирургическом лечении злокачественных глубинно расположенных глиальных опухолей головного мозга (экспериментальное исследование)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.27
Автореферат диссертации по медицине на тему Фотодинамическая терапия в стереотаксическом хирургическом лечении злокачественных глубинно расположенных глиальных опухолей головного мозга (экспериментальное исследование)
На правах рукописи
ЕРЕМЕЕВ ДМИТРИЙ ВЛАДИМИРОВИЧ
ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ В СТЕРЕОТАКСИЧЕСКОМ ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ГЛУБИННО РАСПОЛОЖЕННЫХ ГЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА
(ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)
14.00.27 - хирургия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
003457706
Екатеринбург - 2008
003457706
Работа выполнена в Областном государственном учреждении здравоохранения Центре организации специализированной медицинской помощи «Челябинский государственный институт лазерной хирургии» и в Южно-Уральском научном центре Российской академии медицинских наук
Научные руковрдители:
доктор медицинских наук
доктор медицинских наук, профессор
Исмагилова Светлана Тагировна Гиниатуллин Равиль Усманович
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор
Киршина Ольга Владимировна Казачков Евгений Леонидович
Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию» г. Омск
Защита состоится «24» декабря 2008 г. в 10.00 часов на заседании совета по защите докторских диссертаций Д 208.102.01, созданного при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агенства по здравоохранению и социльному развитию», по адресу: 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д.З.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО УГМА Росздрава по адресу: 620028, г. Екатеринбург, ул. Ключевская, д.17, а с авторефеатом на сайте академии www.usma.ru
Авореферат разослан «21» ноября 2008г.
Ученый секретарь совета по защите докторских диссертаций, доктор медицинских наук,
профессор Руднов В.А
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Нейроонкология на сегодняшний день является одной из самых обширных областей нейрохирургии. Это связано с неуклонным ростом нейроонкологической заболеваемости в стране и за рубежом. По гистогенетической классификации опухолей головного мозга среди взрослых 40 - 45% всех первичных опухолей головного мозга составляют нейроэктодермальные (глиомы), в то же время среди детей глиомы составляют около 75% (Ярцев В.В., 1997). В настоящее время имеются четыре основных метода лечения опухолей головного мозга: хирургический, лучевой, химиотерапевтический и комбинированный (Садырин A.B., 2007). Несмотря на применение новых операционных технологий процент рецидивов глиальных опухолей головного мозга после применения этих методов лечения по данным разных авторов составлял 90 - 98 % (Kondziolka D., 2003), постоперационная летальность при глубинных опухолях составляла до 45% (Олюшин В.Е., 2004).
В последние годы успешно развивается метод фотодинамического терапевтического воздействия (ФДТ) на опухоли головного мозга, но ввиду недостаточно отработанных режимов лазерного облучения часть опухолей рецидивирует (Ступак В.В., 2007). Для точной доставки разрушающего опухоль субстрата во всем мире используется метод стереотаксиса и стереотаксической нейронавигации (Pirotte В., 2004). Мы впервые применили стереотаксическую методику для подведения лазерного излучения при фотодинамическом воздействии к центру внутримозговой глиальной опухоли. В отечественной и зарубежной литературе на настоящее время не было данных о режимах ФДТ при глубинных новообразованиях головного мозга. Это вызвало необходимость экспериментального подбора таких доз лазерного излучения, которые бы минимально повреждали головной мозг, окружающий опухоль. Таким образом, для снижения постоперационной летальности, количества рецидивов и увеличения безрецидивного периода после оперативного лечения, уменьшения неврологических нарушений после операций нами предложен
метод фотодинамческого воздействия на глубинно расположенные глиальные
опухоли, осуществляемый посредством стереотаксиса.
Цель исследования - разработать в эксперименте на крысах метод ФДТ
глубинно расположенных глиальных опухолей головного мозга с помощью
стереотаксического доступа.
Задачи исследования
1. Воспроизвести на крысах злокачественные глиальные опухоли головного мозга путем трансплантации их от человека.
2. Изучить характер морфологических изменений в мозге крыс после воспроизведения у них опухолей.
3. Подобрать адекватные режимы лазерного излучения при стереотаксической фотодинамической терапии опухолей головного мозга.
4. Изучить динамику морфологических изменений в тканях головного мозга животных после ФДТ глиальных опухолей.
Научная новизна работы
1. Впервые с помощью стереотаксического доступа воспроизведены у крыс злокачественные глиальные опухоли головного мозга путем трансплантации их от человека.
2. Исследованы температурные режимы в области лазерного излучения глубинных опухолей головного мозга у животных.
3. Изучена динамика морфологических изменений в тканях головного мозга крыс после проведения стереотаксической ФДТ глубинных глиальных опухолей головного мозга. Показано, что ФДТ вызывала в ранние сроки наблюдения некроз опухоли в головном мозге и формирование через 1-4 месяца мелкоочагового рубца в зоне лазерного облучения. Это сопровождалось регрессом неврологических нарушений у животных.
4. На основании полученных результатов в эксперименте разработан способ стереотаксической ФДТ глубинных глиальных опухолей головного мозга с помощью стереотаксического доступа. По результатам экспертизы ФИПС получено положительное решение о выдаче патента на изобретение от 1
июля 2008 г. по заявке № 2007136084/14 (039468) «Способ лечения глиальных опухолей головного мозга. Практическая значимость Разработанный в эксперименте метод стереотаксической ФДТ глубинных глиальных опухолей головного мозга может служить основой для апробации его в клинике.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1. Злокачественные глиальные опухоли головного мозга человека, трансплантированные в мозг крыс, растут инфильтративно, вызывая неврологические расстройства и сходны по морфологическому строению.
2. Фотодинамическая терапия глубинных глиальных опухолей головного мозга у крыс в отработанных режимах с применением стереотаксического доступа вызывает некроз опухолевой ткани и формирование рубца в зоне лазерного излучения. При этом в динамике наблюдений отмечается регресс и исчезновение неврологических нарушений.
Апробация диссертации
Основные положения работы доложены и обсуждены на научной Российской конференции: "Комбинированное лечение опухолей головного мозга" (Екатеринбург, 2004г.); на совместном заседании сотрудников ЧГИЛХ, кафедры патологической анатомии и факультетской хирургии ЧГМА, кафедры хирургии УГМАДО (2007г.)
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, три из которых в журналах, рекомендованных ВАК РФ, две в матерниалах научно — практических конференций.
Внедрение результатов исследования
Результаты работы используются: в научно-исследовательской деятельности ЧГИЛХ; в практической работе нейрохирургического отделения №2 ЧГКБ №3 при лечении больных с глиальными опухолями головного мозга; в учебном процессе на курсе нейрохирургии УГМАДО.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, состоит из введения, описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы. Она включает 137 отечественных и 113 зарубежных источников. Работа содержит 34 рисунка, 5 таблиц.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В соответствии с целью и задачами исследования нами проведен эксперимент на 344 беспородных половозрелых разнополых крысах массой 150-200Г.
Всем 344 животным проводилась трансплантация в головной мозг опухолевого трансплантата, взятого во время операции в нейрохирургической клинике ЧГИЛХ у больных с глиальными опухолями головного мозга. Все манипуляции на экспериментальных животных проводили в соответствии с требованиями Этического комитета СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, разработанной на основе Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации.
231 животному проведена трансплантация глиобластомы (Ш-1У степени злокачественности) от 27 больных, 113 крысам - анапластической (злокачественной) астроцитомы от 16 больных.
Пациенты "доноры" были в возрасте от 28 до 79 лет (мужчин - 17, женщин - 26). Диагноз опухоли, удаленной у больного, подтверждался гистологически в патологоанатомическом отделении МУЗ ГКБ №3.
Ткань опухоли пересаживалась после оперативного ее удаления у человека не позднее 1 часа после анализа данных экспресс биопсии.
Для подавления иммунитета у животных нами использовалось внутримышечное введение преднизолона по 3,0 мг в течение 10 дней с момента трансплантации опухолей (Яблоновская Л.Я., 1967).
Гомогенат опухолевой ткани для трансплантации готовился нами в собственной модификации (в отличие от методики Л.Я. Яблоновской (1967), при которой трансплантировались кусочки опухолевой ткани) в стерильной стеклянной колбе. Разобщение клеток производилось механически. Для определения степени разобщения клеток в гомогенате брались мазки. Объем вводимого гомогената составлял 1 ммЗ.
Оперативное вмешательство проводилось под внутрибрюшинным введением раствора кетамина — 0,2 - 0,4 мл.
По окончании вмешательства животные выводились из наркоза и помещались в клетки с последующим уходом.
С момента трансплантации опухоли у всех животных оценивалось общее состояние и неврологическая симптоматика: 1. наличие общемозговой симптоматики, выражавшейся в виде заторможенности, сонливости, отказа от принятия пищи, 2. наличия очаговой неврологической симптоматики -появления моно и гемипарезов, 3. появление эпилептических приступов по типу джексоновской эпилепсии или генерализованных.
140 животных погибли после операции трансплантации опухоли в раннем послеоперационном периоде (1-15 суток) в результате кровотечения из сосудов мозга (136) и менингоэнцефалита (4). Через 1, 5 месяца две крысы погибли от абсцесса головного мозга. В эксперименте осталось 202 крысы (табл.1).
Через 1,5-2 мес. после трансплантации у животных с помощью стереотаксического аппарата брались биоптаты из головного мозга с целью подтверждения приживления опухоли и ее гистологической верификации.
У 177 крыс приживления опухолей (глиобластомы у 126, астроцитомы у 51) не регистрировалось, их выводили из эксперимента на 10-12 сутки после взятия биоптата.
2 животных с верифицированной опухолью погибли в результате прогрессирования опухоли.
Таблица 1. Распределение животных по сериям эксперимента
Серии опытов Число животных
1-я серия эксперимента (воспроизведение опухолей головного мозга): - находилось в опыте - опухоль привилась - погибло от осложнений - опухоль рассосалась 344 25 (в т.ч. 2 погибло от прогрессирующего роста опухоли) 142 177
2-я серия эксперимента (.отработка режимов лазерного воздействия на опухоль головного мозга): - находилось в опьгге - введение фотолона + лазерное облучение - лазерное облучение без введения фотолона (группа сравнения) б (с привитой опухолью, полученной в 1-й серии опытов) 3 3
3-я серия эксперимента (ФДТ опухолей головного мозга): - находилось в опыте - выведено из опыта через 1 месяц - выведено из опыта через 4 месяца 17 (с привитой опухолью, полученной в 1-й серии опытов) 12 5
20 животным с воспроизведенными опухолями вводился фотосенсибилизатор; они были разделены на 2 группы:
1-ая - 3 животных, на которых отрабатывались параметры лазерного излучения под контролем термометрии в очаге воздействия;
2-ая - 17 животных, на которых проводилась фотодинамическая терапия с динамическим наблюдением.
Кроме того, при отработке параметров лазерного излучения для сравнения гистологических результатов, проведено лазерное облучение 3 животным с воспроизведенными опухолями без введения фотосенсибилизатора. Для проведения фотодинамической терапии использовали фотосенсибилизатор Фотолон. Для лазерного воздействия использовался переносный диодный лазерный аппарат «Милон» с длинной волны 660 нм. Лазерное излучение подводилось через моноволоконный кварцевый световод диаметром 600 мкм.
Накопление фотосенсибилизатора в опухолевой ткани определялось у 3 животных с воспроизведенными опухолями перед отработкой режимов лазерного излучения. Для этого измерялась люминесценция опухолевой ткани с помощью системы "Камин - видео -3" (фирмы "ВюБрес", Москва).
Оперативный доступ осуществлялся с помощью изготовленного нами стереотаксического аппарата.
Термометрия осуществлялась термодатчиками. В качестве термодатчиков использовались стандартные калиброванные термопары из сплавов хромель - алюмель размером 0,5 мм X 5 мм. Термопары заизолированными проводами подключались через микросхему к цифровому осциллографу, на котором регистрировались и записывались кривые температуры головного мозга.
Животных 1-ой группы и 3 животных группы сравнения выводили из эксперимента в конце 7-х суток после оперативного вмешательства, 2-ой через 30 (12 животных) и 120 (5 животных) суток путем внутрисердечного введения 0,5 мл 7,5% раствора хлористого калия.
У трупов животных вскрывалась полость черепа, головной мозг извлекался полностью. Выборка материалов осуществлялась с тщательным
осмотром препаратов, проводился дополнительный контроль соответствия трепанационного отверстия в черепе относительно левой теменной доли головного мозга, регистрировались изменения окраски, консистенции головного мозга, размеров его и очагов лазерного воздействия. Препараты тщательно маркировались и фиксировались в 10% растворе формалина.
При макроскопическом исследовании делались параллельные фронтальные срезы головного мозга, включая левую теменную долю, с последующей заливкой в парафин. С парафиновых блоков приготавливались серийные срезы, которые окрашивали гематоксилином и эозином для обзорной микроскопии. Для выявления коллагеновых волокон использовалась окраска пикрофуксином по методу ван Гизона.
Исследования проводились на микроскопе «Leica DMRXA» (Германия). Морфометрическое исследование - с помощью компьютерной программы анализа изображений «ДиаМорф Cito - W», Россия, Москва.
Для объективизации параметров морфологических изменений, кроме описательных, использовали следующие счетные признаки: размеры опухолей и рубцов (в мкм с пересчетом в мм); площадь очага в зоне лазерного воздействия (в мм2); количество фибробластов и фуксинофильных волокон в рубцах на условной единице площади; число кровеносных сосудов в рубцах на условной единице площади.
Статистическая обработка цифровых данных проводилась методом вариационной статистики с определением среднеквадратичного отклонения б, средней ошибки сравниваемых величин Ml, М2, коэффициента достоверности t и доверительной вероятности р с помощью программы Excel 8.0 из пакета Microsoft Offis 97. Различия считали достоверными при р< 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Клинические и морфологические результаты трансплантации глиальной опухоли человека в мозг крыс
В 142 животных погибло от осложнений трансплантации опухолей, 2 крысы погибли от абсцесса головного мозга через 1,5 месяца после трансплантации.
У 25 животных в сроки от 1,5 до 2 месяцев клинически отмечено появление сочетания общемозговой симптоматики в виде заторможенности, сонливости, отказе от пищи наряду с парезами и эпиприступами. У 202 животных брались биоптаты из головного мозга с целью подтверждения приживления опухолей и их гистологической верификации.
Результаты исследования показали, что у 25 (12,3%) из 202 животных отмечено приживление опухолей: у 19 (9,3%) - глиобластомы, у б (2,9%) крыс - анапластической астроцитомы (таб. 2).
Таблица 2. Распределение животных по гистологической
характеристике привитой опухоли
Гистологическая Количество животных
характеристика
Абсолютные цифры Проценты
1 .Глиобластомы 19 (9,3%)
2. Анапл астич еские 6 (2,9%)
астроцитомы
Всего. 25 Всего. (12,3%).
Два животных погибло через 2 месяца после трансплантации в результате прогрессирующего роста опухоли. Макроскопическое исследование головного мозга 2 погибших крыс показало, что опухоли (глиобластомы) локализировались в левой теменной доле, границы их были довольно четкими. Размеры опухоли были 0,5 х0,3 см у одного и 0,6x0,4 - у другого животного. На разрезе опухолевая ткань была серовато желтого цвета. Прилежащее мозговое вещество белесовато - серого цвета, отечное. Микроскопически опухоли были
представлены полиморфными клетками, в которых отмечались патологические митозы. Регистрировался инфильтрирующий рост опухоли, в том числе по периваскулярным пространствам. Выявлялись очажки некроза, окруженные темными вытянутыми клетками. Встречались также сосудистые клубочки, сформированные в результате пролиферации эндотелиальных и адвентициальных клеток. Воспалительная реакция вокруг опухолей была слабо выраженной. Сходные микроскопические изменения отмечались также и в биопсийном материале, полученном от 17 выживших животных.
При сопоставлении результатов гистологического исследования опухолей, удаленных у больных людей и обнаруженных в биопсийном и аутопсийном материалах у крыс установлено их сходство.
В биопсийном материале, полученном от 6 крыс с воспроизведенными анапластическими (злокачественными) астроцитомами, при микроскопическом исследовании отмечались следующие особенности: повышение плотности расположения клеток, умеренно выраженный полиморфизм, патологические митозы. В ткани мозга, окружающей опухоль, воспалительная реакция была незначительной, а иногда отсутствовала. Сходные морфологические изменения обнаруживались и в операционном материале у больных, от которых трансплантировались опухоли в мозг данным животным.
У оставшихся 177 из 202 животных не было зарегистрировано появления эпиприступов и парезов конечностей. По данным гистологического исследования биопсийного материала в этой группе животных, взятого через 1,5-2 месяца после пересадки опухоли, приживления опухолей не регистрировалось. Животные выводились из опыта на 10-12 сутки после взятия биопсии. Результаты морфологического исследования показали, что трансплантированные опухоли рассосались. При этом у 145 крыс на месте трансплантата определялся тканевой дефект в виде кистовидной полости, проникающей через кору, белое вещество до левого бокового желудочка или в стволовые структуры мозга с наличием в просвете зернистых шаров, содержащих кровяной пигмент. У остальных 32 животных на месте
трансплантата сформировался глиомезенхимальный рубец, пронизанный сосудами.
Обоснование параметров лазерного воздействия на опухоли головного мозга крыс
Отработка параметров лазерного воздействия основывалась на данных термометрии в зоне воздействя и морфологическом исследовании мозга после ФДТ. Руководствовались необходимостью выбора режима лазерного воздействия, достаточного для достижения эффекта некроза опухоли и не вызывающего термического повреждения мозга.
При использовании мощности излучения 50 мВт на двух крысах с введением и без введения фотосенсибилизатора графики термометрии практически не отличались друг от друга. До начала лазерного воздействия температура мозга регистрировалась на обоих датчиках в 40,3 °С. При воздействии в течение 5 мин. 20 секунд (плотность энергии = 7,11Дж/мм2, плотность мощности = 22,22 мВт/ мм2) на расстоянии 2 мм от зоны воздействия (1-ая термопара) подъем температуры начался через 50 сек и она плавно повысилась до 42,7°С в течение 160 сек. Далее температура не повышалась несмотря на продолжающееся лазерное воздействие, даже несколько снизилась в течение последующих 140 секунд - на 0,7°С, до 42°С. После прекращения лазерного воздействия на 320 секунде с начала лазерного облучения температура понизилась до исходной за 40 секунд. На термопаре, находящейся в тканях головного мозга на расстоянии 5 мм от зоны облучения (2-ая термопара), отмечался подъем температуры с 50 сек до 40,6°С. Далее температура также не повышалась и к 300 секунде эксперимента снизилась до исходной. После прекращения лазерного воздействия температура была такой же, как до эксперимента.
Графики термометрии при использовании мощности излучения 100 мВт у крысы с введением фотосенсибилизатора и без него отличались
незначительно. Начальная температура на обеих термопарах регистрировалась в 41,5°С (рис. 1).
температурная кривая
3
S"1
242 г
S-41
to
' ". ■• fill.;" ^Vl'-Y'-.'V ..-'/■',; 'v ;
Л /' \ « —_—
/ ■ . w./ !
-1 терм
---2 I bfjm
у 100,00 200,00 300,00 400,00 500,00
Рис. 1. Температурные изменения в тканях головного мозга при использовании излучения мощностью 100 мВт.
При воздействии в течение 6 минут (плотность энергии = 16 Дж/мм2, плотность мощности = 44,44 мВт/ мм2) на термопаре, находящейся в тканях головного мозга на расстоянии 2 мм от зоны облучения (1-ая термопара), отмечался плавный подъем температуры за 180 секунд с момента начала облучения с 41,5°С до 44°С. Далее температура не повышалась несмотря на продолжающееся лазерное воздействие, даже несколько снизилась в течение последующих 150 секунд - на 1°С, до 43°С. После прекращения лазерного воздействия на 330 секунде температура пришла к исходной за 30 секунд. На термопаре, находящейся на расстоянии 5 мм от источника лазерного излучения, температура, несмотря на применение лазерного излучения, не повышалась и оставалась прежней до конца эксперимента (360 сек).
При использовании мощности излучения 300 мВт отмечено видимое горение тканей с образованием дыма. При использовании излучения мощностью 300 мВт и экспозиции 6 мин. 40 сек. (плотность энергии = 53,33 Дж/мм2, плотность мощности = 133,33 мВт/мм2) графики термометрии у двух крыс также отличались незначительно. На термопаре, находящейся в тканях головного мозга на расстоянии 2 мм от зоны облучения, сразу с начала лазерного воздействия отмечен подъем температуры и за 120 секунд
температура поднялась с 41,0°С до 44,8°С. Далее температура не повышалась несмотря на продолжающееся лазерное воздействие, даже несколько снизилась в течение последующих 260 секунд - на 0,1'С, до 44,7°С. После прекращения лазерного воздействия на 400 секунде с начала лазерного облучения температура снизилась до 44,4°С, но до начальной не снизилась и осталась повышенной еще в течении 120 сек. На термопаре, находящейся в тканях головного мозга на расстоянии 5 мм от зоны облучения, отмечался плавный подъем температуры за 150 секунд с момента начала облучения с 41,0°С до 42,4°С. Далее температура не повышалась несмотря на продолжающееся лазерное воздействие. После прекращения лазерного воздействия на 400 секунде температура в норму не пришла и осталась повышенной до 42,2°С еще в течении 120 сек.
Следует отметить, что, несмотря на сходные данные термометрии, зафиксированные на термопарах с введением и без введения фотосенсибилизатора на каждом из трех режимов, результаты морфологического исследования были различны. Они показали, что введение фотолона с последующим лазерным облучением мощностью 300 мВт при экспозиции 6 минут 40 секунд приводило к обугливанию и обширным некротическим изменениям как в опухоли, так и в окружающих тканях головного мозга. На 7 - е сутки после операции общая площадь очага повреждения в тканях головного мозга составляла 5,8±0,2 мм2. В то же время после применения лазерного излучения указанной мощности и экспозиции без предварительного введения фотолона характеризовалось в зоне воздействия выраженным венозным и капиллярным полнокровием и дистрофическими изменениями без признаков некроза тканей опухоли и головного мозга.
При использовании фотолона в сочетании с лазерным облучением мощностью 50 мВт в течение 5 мин. 20 сек. некротические изменения отмечались не во всех клеточных элементах опухоли и окружающих тканях мозга. На 7-е сутки после операции общая площадь очага повреждения в мозге составляла 3,9±0,5 мм2 и была достоверно меньше, чем при использовании
мощности 300мВт (р<0,05). На этом же сроке после применения лазерного излучения мощностью 50 мВт без введения фотолона сопровождалось лишь слабо выраженными явлениями венозного полнокровия в зоне воздействия.
Введение фотолона с последующим применением лазерного излучения мощностью 100 мВт в течение 6 мин. (плотность энергии = 16 Дж/мм2, плотность мощности = 44,44 мВт/ мм2) приводило к локальным некротическим изменениям в зоне воздействия без явлений обугливания тканей опухоли и головного мозга. К концу 7-х суток после операции общая площадь очага повреждения в головном мозге составляла 4,5±0,1мм2, что было достоверно больше, чем при использовании мощности 50 мВт, но значительно меньше (р < 0,01) аналогичного показателя при применении мощности излучения 300 мВт 0X0,01).
В то же время при использовании лазерного излучения мощностью 100 мВт без введения фотолона характеризовалось только умеренно выраженным венозным полнокровием в зоне воздействия.
Таким образом, при использовании мощности излучения 50 мВт и экспозиции 5 минут подъем температуры составлял 1,3°С - 2,4°С и даже вблизи источника лазерного излучения температура не повышалась выше 42,6°С, а морфологически доказан частичный некроз опухолевых клеток.
При использовании мощности излучения 300 мВт и экспозиции 6 мин. 40 сек подъем температуры составлял 3,8°С - 9,0 °С. Вблизи источника лазерного излучения температура повышалась до 50°С, а визуально и морфологически отмечалось горение и обугливание тканей опухоли и прилежащих тканей мозга.
При использовании мощности излучения 100 мВт подъем температуры составлял 2,8°С - 3,5°С и даже вблизи источника лазерного излучения температура не повышалась выше 44°С, а морфологически отмечен равномерный некроз опухолевых клеток без признаков обугливания тканей опухоли и мозга. Таким образом применение непрерывного излучения
диодного лазера "Милон" мощностью 100мВт было выбрано как оптимальное для проведения ФДТ опухолей головного мозга.
Результаты исследования накопления
фотосенсибилизатора в тканях опухоли
У трех животных с верифицированной на экспресс биопсии глиальной опухолью головного' мозга получены результаты накопления фотосенсибилизатора в опухолевой ткани. Через 20 минут после введения фотосенсибилизатора у всех крыс на мониторе обнаружено яркое люминесцентное свечение в тканях опухоли, у двух крыс сочетание гранулярного и диффузного свечения, у одной - диффузное.
После проведения ФДТ у всех трех животных отмечено резкое уменьшение свечения: у двух крыс, которым было проведено ФДТ при мощности лазерного облучения 100 и 300 мВт с экспозицией 6 минут обнаружено темное пятно в месте, где до этого было свечение; у одной, после ФДТ при мощности лазерного излучения 50 мВт и экспозиции 6 минут обнаружен остаток свечения по периферии опухоли.
Таким образом, наличие яркого люминесцентного свечения через 20 минут после введения фотосенсибилизатора подтверждало накопление его в опухоли и уменьшение после ФДТ.
Клинические результаты после воздействия ФДТ на глиальные опухоли, воспроизведенные у крыс
У всех 23 крыс, оставшихся в эксперименте, отмечалась общемозговая сиптоматика в сочетании с двигательными нарушениями и эпилептическими приступами.
Шесть крыс, оперированных для подбора доз лазерного излучения и оставленных для наблюдения на 7 суток, после выведения из наркоза в течение 1-ых суток оставались вялыми, отказывались от пищи. В последующие 2 -е
суток у крыс, которым был проведен сеанс ЛФДТ, отмечено уменьшение общемозговой симптоматики и регресс ее к концу 3-их суток. Эпилептических приступов после сеанса ЛФДТ не было. У трех животных, которым было проведено лазерное облучение без введения фотосенсибилизатора, общемозговая и очаговая неврологическая симптоматика сохранялась до 7 суток.
У второй группы животных (17 крыс, оставленных после ФДТ на 30 -120 дней) после сеанса ЛФДТ общемозговая симптоматика также разрешилась в течение 3-4 суток. Эпилептические приступы, наблюдающиеся до операции ФДТ, - генерализованные у 14 животных и по типу Джексоновской эпилепсии у 3-х - больше не повторялись. Двигательные нарушения (контрлатеральный гемипарез) у 16 крыс разрешились полностью в течение 4 суток после ЛФДТ, у одной крысы они полностью разрешились в течение 11 дней после ЛФДТ.
За период наблюдения - у 13 крыс - 1 месяц, у 4-х крыс - 4 месяца животные были активными, принимали пищу, изменений поведения не отмечалось. Появления неврологической симптоматики вновь не наблюдалось ни в одном случае.
Таким образом, динамика общего состояния животных и неврологической симптоматики подтверждало эффективность ЛФДТ в отношении растущих глиальных опухолей головного мозга крыс.
Динамика морфологических изменений в головном мозге после ФДТ глиальных опухолей, воспроизведенных у крыс
Как отмечалось ранее, на группе животных при подборе режимов лазерного излучения доказано, что использование фотолона и лазерного излучения в выбранных режимах (мощность 100 мВт, экспозиция 6 мин.) приводило к некрозу опухолей в головном мозге крыс на 7-е сутки после воздействия.
Через 30 суток после ФДТ (12 животных) при визуальном исследовании костей черепа, его полости и головного мозга определялся очаг повреждения белесовато-серого цвета в левой теменной доле и спайки между оболочками мозга и теменной костью в зоне лазерного воздействия, соответствующему трепанационному отверстию в теменной кости.
Очаг повреждения имел четкие границы и не превышал по площади 0,3x0,2 см.
При микроскопическом исследовании в очаге альтерации головного мозга обнаруживались фибробласты, кровеносные сосуды, но в основном преобладали волокнистые структуры, в том числе коллагеновые волокна. При этом, ни в одном наблюдении на данном сроке исследования, ни в рубцовой, ни в окружающей ткани головного мозга признаков опухолевого роста не регистрировалось.
При морфометрическом исследовании рубцовой ткани, сформированной в очаге повреждения, содержание фибробластов составляло 14,5±0,9, фуксинофильных волокон - 33,3±1,7, кровеносных сосудов - 11,7±0,8 на условной единице площади.
Через 120 суток после проведения ФДТ (5 животных) при макроскопическом исследовании костей черепа, его полости и головного мозга выявлен рубцово-спаечный процесс, который был сходным с изменениями, обнаруженными у животных на сроке 1 месяц после ФДТ. Очаг повреждения в головном мозге при визуальном исследовании четко не определялся.
При микроскопическом исследовании препаратов головного мозга в очаге повреждения выявлялся глиомезенхимальный рубец, в составе которого преобладали сосуды различного калибра. Размеры рубца составляли не более 0,2x0,1 см. При этом ни в одном случае не отмечалось признаков опухолевого роста в окружающей ткани мозга.
Морфометрическое исследование показало, что количество сосудов и фибробластов в рубце составляло на условной единице площади 5,1±0,5 и 3,7±0,3 соответственно и было значительно меньше аналогичных показателей
(р< 0,05) предыдущего срока наблюдения. В то же время уменьшилось содержание фуксинофильных волокон (15,1±0,6; р< 0,05).
Таким образом, применение ФДТ в выбранных режимах вызывало в ранние сроки наблюдения некроз опухолевой ткани в головном мозге и формирование через 1-4 месяца мелкоочагового рубца в зоне лазерного облучения.
Выводы
1. При стереотаксическом доступе с последующей внутримозговой трансплантацией злокачественных глиальных опухолей головного мозга человека в мозг крыс, подвергнутых воздействию преднизолона, через 1,5-2 месяца рост новообразований был получен в 12,3% наблюдений: глиобластомы в - 9,3%, астроцитомы - в 2,9%.
2. По данным морфологического исследования, трансплантированные в головной мозг крыс глиобластома и астроцитома, имели инфильтрирующий рост и сходство с аналогичной опухолью головного мозга человека.
3. Инвазивный рост указанных опухолей у животных сопровождался развитием неврологических нарушений в виде периодических судорожных движений, гемипарезов конечностей, тремора.
4. ФДТ экспериментальных злокачественных глиальных опухолей головного мозга у крыс проводилась с помощью стереотаксического доступа, частичного удаления опухоли, введения фотолона и последующего воздействия непрерывного излучения диодного лазера «Милон» с длиной волны 660нм, мощностью 100 мВт, доставляемого к объекту через моноволоконный световод диаметром 0,6мм. При этом длительность воздействия составляла 6 минут (плотность энергии = 16 Дж/мм2, плотность мощности = 44,44 мВт/ мм2).
5. Применение ФДТ в выбранных режимах вызывало в ранние сроки наблюдения некроз опухолевой ткани в головном мозге и формирование через 1-4 месяца мелкоочагового рубца в зоне лазерного воздействия. Это
сопровождалось в динамике опытов регрессом и исчезновением у животных неврологических расстройств.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ
ДИССЕРТАЦИИ
1. Козель А.И. Новые пути в лечении глиальных опухолей головного мозга /А.И.Козель, С.Т. Исмагилова, Р.У. Гиниатуллин, В.Ю.Шахматов, Л.В.Астахова, Д.В.Еремеев// Комбинированное лечение опухолей головного мозга: Материалы Российской конференции, 17-19 мая 2004 г., Екатеринбург. — С.54 — 56.
2. Исмагилова С.Т. Лазерная хирургия в нейроонкологии / С.Т. Исмагилова, А.И. Козель, Д.В. Еремеев, В.П.Сорвилов, Е.Н.Игнатьева, Л.В.Астахова// Лазерные технологии в медицине: Сб. науч. работ. - Челябинск, 2006.-Вып.5.-С.29 -33.
3. Еремеев Д.В. Злокачественные опухоли головного мозга, полученные у крыс путем трансплантации от человека (экспериментальное исследование) / Д.В.Еремеев// Вестник Уральской медицинской академической науки. -2008. - №4. - С.38-39.
4. Гиниатуллин Р.У. Морфологическая характеристика головного мозга крыс после трансплантации им злокачественных опухолей головного мозга человека (экспериентальное исследование) I Р.У. Гиниатуллин, С.Т. Исмагилова, Д.В.Еремеев, Л.В. Астахова // Вестник новых медицинских технологий. -2008. - Том. XV.- №1. - С. 13 - 14.
5. Гиниатуллин Р.У. Хирургические и морфологические аспекты фотодинамической терапии опухолей головного мозга (экспериментальное обследование) / Р.У. Гиниатуллин, С.Т. Исмагилова, Д.В.Еремеев, Л.В. Астахова, Е.Н.Игнатьева // Актуальные проблемы патологоанатомической службы муниципальных учреждений здравоохранения. Вопросы экологической патологии. Современные методы морфологической диагностики в патологоанатомической практике: Материалы
Всероссийской научно-практической патологоанатомической
конференции. - 28-31 мая 2008 г.- Челябинск. - С.135 - 137.
6. Козель А.И. Лазеры в нейрохиургии и невропатологии / А.И. Козель, С.Т. Исмагилова, Р.У.Гиниатуллин, Д.В.Еремеев // Клиническая лазерология (практическое руководство для врачей). - Саранск - Калуга. - 2008. - С. 200-207.
7. Гиниатуллин Р.У. Морфологическая характеристика изменений в тканях головного мозга после фотодинамической терапии злокачественных опухолей, воспроизведенных у крыс (экспериментальное исследование) / Р.У. Гиниатуллин, С.Т. Исмагилова, Д.В.Еремеев, Л.В. Астахова, Е.Н.Игнатьева// Вестник новых медицинских технологий. - 2008. - №3. - С. 64-65.
Формат 60x84 1/16. Бумага ВХИ 80 гр. Объем 1,5 усл. п. л. Тираж 100 экз. Заказ № 2253.
Изготовлено в полном соответствии с качеством предоставленных заказчиком оригиналов в ООО «РЕКПОЛ», 454048, г. Челябинск, пр. Ленина, 77 тел.: (351) 265-41-09,265-49-84
Оглавление диссертации Еремеев, Дмитрий Владимирович :: 2008 :: Екатеринбург
ВВЕДЕНИЕ.
Глава первая ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 .Современная хирургическая тактика при лечении глиальных опухолей головного мозга.
1.2. Особенности трансплантации ткани опухоли человека в мозг лабораторных животных.
1.3 .Особенности воздействия лазерного излучения при фотодинамической терапии.
Глава вторая МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Общая характеристика материалов и методов исследования.
2.2.Методика оперативного вмешательства при трансплантации опухолей в головной мозг животным.
2.3. Методика исследования температурных режимов при ФДТ опухолей головного мозга.
2.4 Методика определения накопления фотосенсибилизатора в тканях опухоли.
2.5. Методика проведения стереотаксической ФДТ опухолей головного мозга у крыс.
Глава третья РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТА.
3.1. Клинические и морфологические результаты трансплантации глиальной опухоли человека в мозг крыс.
3.2. Обоснование параметров лазерного воздействия на опухоли головного мозга крыс.
3.3. Результаты исследования накопления фотосенсибилизатора в тканях опухоли.
3.4. Клинические результаты после проведения ЛФДТ.
3.5. Динамика морфологических изменений в головном мозге после ФДТ глиальных опухолей, воспроизведенных у крыс.
Глава четвертая ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
ВЫВОДЫ
Введение диссертации по теме "Хирургия", Еремеев, Дмитрий Владимирович, автореферат
Нейроонкология на сегодняшний день является одной из самых обширных областей нейрохирургии. Это связано с неуклонным ростом нейроонкологической заболеваемости в стране и за рубежом. По гистогенетической классификации опухолей головного мозга среди взрослых 40 — 45% всех первичных опухолей головного мозга составляют нейроэктодермальные (глиомы), в то же время среди детей глиомы составляют около 75% (Ярцев В.В., 1997, 1998; Амчеславский В.Г., 2002; Денисова Г.Я., 2004; Желудкова О.Г., 2004; Ким А.В., 2006; Можейко Р.А., 2006; Вербова Л.Н., 2007; Ишматов Р.Ф., 2007; Космачев М.В., 2007). По данным научной литературы, основанным на клиническом и секционном материале, такие опухоли характеризуются как общим происхождением из астроцитарной глии, так и рядом специфических особенностей: глиально-волокнистым компонентом, характером роста, частым рецидивированием и озлокачествлением, сравнительно редким метастазированием даже при большой злокачественности (Коновалов А.Н., 1998, 2001, 2004; Таняшин С.В., 2002; Балаклеец С.В., 2006; Балязин В.А., 2006; Махмудова З.С., 2006; Albert F.K., 1994; Basso U., 2003). В настоящее время имеются четыре основных метода лечения опухолей головного мозга: хирургический, лучевой, химиотерапевтический и комбинированный (Благовещенская Н.С., 1997; Лазарев А.Ю., 2004; Сакович И. И., 2004, 2006; Смеянович А.Ф., 2006; Садырин А.В., 2007). Несмотря на применение новых технологий, таких как криодеструкция опухолей головного мозга (Зозуля Ю.А., 1998а, 19986, 1999), удаление опухолей головного мозга с помощью ультразвукового аспиратора (Щехе И. 1988) и углекислотного лазера (Зозуля Ю.А., 1999; Nishikawa Т., 2003), стереотаксических методик, таких как: анодный электролиз, высокочастотная электрокоагуляция, индукционное нагревание, применение радиоактивных изотопов, криодеструкция, процент рецидивов глиальных опухолей головного мозга после применения хирургического, лучевого, химиотерапевтического или комбинированного лечения по данным разных авторов составляет 90- 98 % (Савченко А.Ю., 2006; Виноградов В.М., 2007; Gallina Р., 2002; Geoerger В., 2003; Kondziolka D., 2003; Odrazka К., 2003; Weber F.W., 2003;Yamanaka R., 2003). В последние годы успешно развивается интерстициальная лазерная термотерапия внутримозговых опухолей, характеризующаяся простотой и безопасностью метода (Козель А.И., 2004; Leonardi М.А., 2001, 2002), но пока не получены отдаленные результаты лечения. Остается высокой и постоперационная летальность после удаления опухолей головного мозга, особенно глубинной локализации, множественных опухолей и опухолей глиального ряда. По различным данным она составляла до 45% (Лазарев А.Ю., 2004; Олюшин В.Е., 2004; Савченко А.Ю., 2006).
При стереотаксических методах лечения опухолей постоперационная летальность ниже - 0,6 % (Baumert B.G., 2003, Goncalves-Ferreira A.J., 2003, Kim J.E., 2003, Menei P., 2004) , но процент рецидивов остается таким же (Олюшин В.Е., 2004; Geoerger В ., 2003; Hung K.S., 2003). Для уменьшения количества рецидивов опухолей головного мозга, увеличения безрецидивного периода и увеличения продолжительности жизни больных в последние годы успешно развивается метод фотодинамического терапевтического воздействия (ФДТ) на опухоли головного мозга, основанный на селективном накоплении фотосенсибилизатора, который при воздействии лазерного излучения с определенной длиной волны переходит в активное состояние и способен генерировать синглентный кислород, свободные радикалы, приводящие к апоптозу опухолевых клеток (Спиченкова И.С., 2002; Ступак В.В., 2002а, 20026, 2004; Ярославцева Е.В., 2002). Несмотря на прогрессивность методики, ввиду недостаточно отработанных режимов лазерного облучения часть опухолей рецидивирует (Ступак В.В., 2007а, 20076, 2006; Goodell Т.Т., 2001). Применяемые режимы лазерного излучения различаются у разных л авторов в десятки раз - 5 - 250 мВт/см (Lobel J., 2001; Goetz С., 2002; Jiang.F., 2002а, 2002b, 2003; Madsen S.J., 2001, 2003). Неоправданно высокие режимы приводят к гибели здоровых тканей головного мозга вблизи опухоли, а низкие — к уменьшению безрецидивного периода и увеличению количества рецидивов глиальных опухолей (Lobel J., 2001; Goetz С., 2002; Madsen S.J., 2002, 2003). При применении лазерного излучения высока вероятность повреждения здоровых тканей головного мозга, что проявляется неврологическими нарушениями. Для точной доставки разрушающего опухоль субстрата во всем мире используется метод стереотаксиса и стереотаксической нейронавигации (Gralla J., 2003; Nowacki P., 2004; Pirotte В., 2004). Мы впервые применили стереотаксическую методику для подведения лазерного излучения при фотодинамическом воздействии к центру внутримозговой глиальной опухоли. В отечественной и зарубежной литературе на настоящее время не было данных о режимах ФДТ при глубинных новообразованиях головного мозга. Это вызвало необходимость экспериментального подбора таких доз лазерного излучения, которые бы минимально повреждали головной мозг, окружающий опухоль. Таким образом, для снижения постоперационной летальности, количества рецидивов и увеличения безрецидивного периода после оперативного лечения, уменьшения неврологических нарушений после операций нами предложен метод фотодинамческого воздействия на глубинно расположенные глиальные опухоли, осуществляемый посредством стереотаксиса.
Цель исследования - разработать в эксперименте на крысах метод ФДТ глубинно расположенных глиальных опухолей головного мозга с помощью стереотаксического доступа.
Задачи исследования
1. Воспроизвести на крысах злокачественные глиальные опухоли головного мозга путем трансплантации их от человека.
2. Изучить характер морфологических изменений в мозге крыс после воспроизведения у них опухолей.
3. Подобрать адекватные режимы лазерного излучения при стереотаксической фотодинамической терапии глубинных опухолей головного мозга.
4. Изучить динамику морфологических изменений в тканях головного мозга животных после стереотаксической ФДТ глиальных опухолей.
Научная новизна работы
1. Впервые с помощью стереотаксического доступа воспроизведены у крыс злокачественные глиальные опухоли головного мозга путем трансплантации их от человека.
2. Исследованы температурные режимы в области лазерного излучения глубинных опухолей головного мозга у животных.
3. Изучена динамика морфологических изменений в тканях головного мозга крыс после проведения стереотаксической ФДТ глубинных глиальных опухолей головного мозга. Показано, что ФДТ вызывала в ранние сроки наблюдения некроз опухоли в головном мозге и формирование через 1-4 месяца мелкоочагового рубца в зоне лазерного излучения. Это сопровождалось регрессом неврологических нарушений у животных.
4. На основании полученных результатов в эксперименте разработан способ стереотаксической ФДТ глубинных глиальных опухолей головного мозга с помощью стереотаксического доступа. По результатам экспертизы ФИПС получено положительное решение о выдаче патента на изобретение от 1 июля 2008 г. по заявке № 2007136084/14 (039468) «Способ лечения глиальных опухолей головного мозга» от 2 октября 2007г.
Практическая значимость
Разработанный в эксперименте метод стереотаксической ФДТ глубинных глиальных опухолей головного мозга может служить основой для апробации его в клинике.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1. Злокачественные глиальные опухоли головного мозга человека, трансплантированные в мозг крыс, растут инфильтративно, вызывая неврологические расстройства и сходны по морфологическому строению.
2. Фотодинамическая терапия глубинных глиальных опухолей головного мозга у крыс в отработанных режимах с применением стереотаксического доступа вызывает некроз опухолевой ткани и формирование рубца в зоне лазерного излучения. При этом в динамике наблюдений отмечается регресс и исчезновение неврологических нарушений.
Апробация диссертации
Основные положения работы доложены и обсуждены на научной Российской конференции: "Комбинированное лечение опухолей головного мозга" (Екатеринбург, 2004г.); совместном заседании сотрудников ЧГИЛХ, кафедры патологической анатомии и факультетской хирургии ЧГМА, кафедры хирургии УГМАДО (2008г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, три из которых в журналах, рекомендованных ВАК РФ, две в матерниалах научно -практических конференций.
Внедрение результатов исследования
Результаты работы используются: в научно-исследовательской деятельности ЧГИЛХ; в практической работе нейрохирургического отделения №2 МУЗ ККБ №3 при лечении больных с глиальными опухолями головного мозга; в учебном процессе при проведении лекций и семинаров с курсантами на курсе нейрохирургии УГМАДО.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, состоит из введения, описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы. Она включает 137 отечественных и 113 зарубежных источников. Работа содержит 34 рисунка, 5 таблиц.
Заключение диссертационного исследования на тему "Фотодинамическая терапия в стереотаксическом хирургическом лечении злокачественных глубинно расположенных глиальных опухолей головного мозга (экспериментальное исследование)"
Выводы.
1. При стереотаксическом доступе с последующей внутримозговой трансплантацией злокачественных глиальных опухолей головного мозга человека в мозг крыс, подвергнутых воздействию преднизолона, через 1,5-2 месяца рост новообразований был получен в 12,3% наблюдений: глиобластомы в - 9,3%, астроцитомы - в 2,9%.
2. По данным морфологического исследования, трансплантированные в головной мозг крыс глиобластома и астроцитома имели инфильтрирующий рост и сходство с аналогичной опухолью головного мозга человека.
3. Инвазивный рост указанных опухолей у животных сопровождался развитием неврологических нарушений в виде периодических судорожных движений, гемипарезов конечностей, тремора.
4. ФДТ экспериментальных злокачественных глубинных глиальных опухолей головного мозга у крыс проводилась с помощью стереотаксического доступа, частичного удаления опухоли, введения фотолона и последующего воздействия непрерывного излучения диодного лазера «Милон» с длиной волны 660нм, мощностью 100 мВт, доставляемого к объекту через моноволоконный световод диаметром 0,6мм. При этом длительность воздействия составляла 6 минут.
5. Применение ФДТ в выбранных режимах вызывало в ранние сроки наблюдения некроз опухолевой ткани в головном мозге и формирование через 1-4 месяца мелкоочагового рубца в зоне лазерного воздействия.
Это сопровождалось в динамике опытов регрессом и исчезновением у животных неврологических расстройств.
102
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Еремеев, Дмитрий Владимирович
1. Ананьева И.И. Глиальные опухоли головного мозга: современные аспекты иммуногенеза и иммуногенодиагностики Текст. / И.И. Ананьева, М.С. Мамсаров, ИА.Корсакова и др.// Архив патологии. — 2007. Вып. 2, Т. 69. - С. 53 - 57.
2. Берлиен У.П. Прикладная лазерная медицина Текст. / У.П. Берлиен Г.И. Мюллер// Интерэкспорт. М., 1997. - С. 60- 88.
3. Виноградова И.Н. Нейротрансплантация в лечении болезни Паркинсона Текст. / И.Н. Виноградова // Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 1993. - № 1. - С. 35 - 39.
4. Винокуров А.Г. Краниоорбитальный доступ к основанию черепа Текст. / А.Г. Винокуров // Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 1998. - № 1. - С. 41 - 47.
5. Гимранов Р.Ф. Оценка состояния пирамидной системы у больных с опухолями ствола мозга Текст. / Р.Ф. Гимранов, Е.Н. Курдюкова // Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 2003. - № 1. — С. 32 -35.
6. Григорян Ю.А. Трансмаксилярный трансназальный подход к опухолям основания черепа Текст. / Ю.А. Григорян, К.Я. Оглезнев, Н.А. Рощина, Н.Е. Устюжанцев // Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 1998. -№ 3. -С. 39 - 43.
7. Дзенис Ю.А. Пункционная канюля-ретрактор мозговой ткани Текст. / Ю.А. Дзенис, В.В. Переседов // Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 1997а. - № 2. -С. 33 - 34.
8. Дзенис Ю.Л. Усовершенствованный способ краниотомии корончатой фрезой / Ю.Л. Дзенис // вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 19976. - № 4. -С. 34 - 35.
9. Жмаева Е.Н. Пролиферативная активность экспериментальных опухолей мозга Текст. / Е.Н. Жмаева, A.M. Полковская, О.И. Буценко, Е.В. Иванкевич, Т.Е. Мухина // вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 1987. - Вып. 1. - С. 31 - 35.
10. Жмаева Е.Н. Опухоли мозга крыс, индуцированные метилнитрозомочевиной (индукция, трансплантация, культивирование в монослое) Текст. / Е.Н. Жмаева, Т.П.Верхоглядова // Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 1983. - Вып.2. - С. 52 - 59.
11. Земская А.Г. Опухоли головного мозга астроцитарного ряда Текст. / А.Г. Земская, Б.И. Лещинский// Ленинград.- Медицина. -Ленинградское отделение. 1985. - С. 13-25.
12. Зернов Д.Н. Энцефалометр. Прибор для определения положения частей мозга у живого человека Текст./ Д.Н. Зернов // Труды физико -мед. Общества. М., 1989.- Т.2.-С.71-80
13. Зозуля Ю.А. Молекулярная генетика глиом и перспективы молекулярной нейрохирургии Текст. / Ю.А. Зозуля, Н.Я. Гридина // Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 1999. - № 4. - С. 45 -49.
14. Зозуля Ю.А. Лазерная микрохирургия опухолей головного мозга Текст. / Ю.А. Зозуля, С.А. Ромоданов, В.Н. Розуменко // Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 1998а. - № 6. - С. 3 - 7.
15. Зозуля Ю.А. Хирургическое лечение медуллоцервикальных опухолей Текст. / Ю.А. Зозуля, Н.Е. Полищук, Е.И. Слынко // Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 19986. - № 1. - С. 6 - 10.
16. Кадырбеков Р.Т. Хирургическое лечение глиальных опухолей головного мозга Текст. / Р.Т. Кадырбеков // Поленовские чтения: материалы юбилейной всероссийской научно-практической конференции. Санкт - Петербург. — 2006, 11-14 апреля. - С.192.
17. Кандель Э.И. Функциональная и стереотаксическая нейрохирургия Текст./ Э.И. Кандель. М.:Медицина, 1981. - 368с.
18. Капинус В.Н. Результаты клинических испытаний фотосенсибилизатора Фотолон Текст. / В.Н. Капинус, М.А. Каплан,
19. Ю.С. Романико, С.С. Хнычев // Научно-практическая конференция российских ученых. Актуальные аспекты лазерной медицины.- Москва-Калуга. - 2002в . - С. 335 - 336.
20. Каплан М.А. Фото динамическая терапия саркомы М-1 у экспериментальных животных Текст. / М.А.Каплан, Р.Г. Никитина, Ю.С.Романко, JT.J1. Бозаджиев// Лазерная медицина. 1998. - Т.2, вып. 2-3. - С.38-41.
21. Кислицын Ю.В. Активность ферментов в ликворе у больных с глиомами мозга Текст. / Ю.В. Кислицын // вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 2000. - №4. - С. 14 - 16.
22. Коган Е.А. Патоморфоз опухолей под воздействием фотодинамической терапии Текст. / Е.А.Коган, Н.Л. Торшина, Г.А. Меерович, В.Б. Лощенов и др. // Фотодинамическая терапия злокачественных новообразований: Мат. 2-го Всеросс. симп. М., 1997.- С. 68 -74.
23. Козлов В.И. Основы лазерной физио- и рефлексотерапии Текст. / В.И.Козлов, В.А. Буйлин, Н.Г Самойлов, И.И.Марков// Под ред. О.К.Скобелкина. Самара-Киев: Изд-во "Здоровье", 1993. - 216 с.
24. Комфорт А.В. Фотодинамическая терапия с использованием «Фотодитазина» в комплексном лечении больных глиальными опухолями супратенториальной локализации: первые результаты и перспективы развития Текст. / А.В.Комфорт, В.Е.Олюшин,
25. A.Ю.Улитин, JI.H. Маслова, Т.Н. Фадеева, А.А.Петрова// Поленовские чтения: материалы юбилейной всероссийской научно-практической конференции. Санкт - Петербург. - 2006, 11-14 апреля. - С. 197.
26. Кондакова Л.И. Влияние вериамицина на рост опухоли кролика Текст. / Л.И. Кондакова, А.С. Халанская, Е.Г. Терентьев, Л.Я. Яблоновская // Антибиотики и медицинская биохимия. 1996. - № 8. -Том 31. — С.620 - 624.
27. Коновалов А.Н. Современное состояние проблемы лечения опухолей мозга Текст. / А.Н.Коновалов// Комбинированное лечение опухолей головного мозга. Материалы Российской конференции. — Екатеринбург. - 17-19 мая 2004. - С.56-57.
28. Коновалов А.Н. Использование навигационной Strealth Station для удаления опухолей головного мозга Текст. / А.Н. Коновалов, А.Г. Меликян, Ю.В. Кушель, И.Н. Пронина // Вопросы нейрохирургии имени Н.Н.Бурденко. 2001. - № 2. - С. 2 - 6.
29. Коновалов А.Н. Хирургия основания черепа Текст. / А.Н. Коновалов, У.Б. Махмудов, Б.А. Казашев, В.А. Черекаев, С.В.Таняшин,
30. B.Н.Шиманский, Ю.К.Трунин, Д.Ж. Мухаметжанов, А.Спаллоне, А.Н. Шкарубо, С.Л. Иванов, Д.Ю. Усачев, А.Г. Винокуров // Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 1998. - № 4. - С. 3 - 9.
31. Лазарев А.Ю. Хирургическое лечение опухолей центральной нервной системы у детей Текст. / А.Ю. Лазарев, М.П. Кесельман// Комбинированное лечение опухолей головного мозга. Материалы Российской конференции. - Екатеринбург. - 17-19 мая 2004. — С.60-62.
32. Ливинцев Н.М. Курс физики Текст. / Н.М.Ливинцев// М.: Высшая школа. 1963. - С. 323 - 324.
33. Лихтенштейн B.E. Электронно-микроскопическое исследование прививаемой глиомы крысы Текст. / В.Е. Лихтенштейн, Е.Н. Жмаева,
34. B.Г. Пинчук // Экспериментальная онкология. 1983. - № 3. - Том 5.1. C.56 61'.
35. Малюта Е.Г. Современные методы и механизмы термодестукции Текст. / Е.Г. Малюта, А.И. Ищенко// Лазерная медицина. 2000. - №4. -С.67 - 71.
36. Махмудов У.Б. Ретросигмоидный субокципитальный доступ Текст. / У.Б. Мухмудов, В.Н. Шиманский, С.В. Еаняшин, Н.А.
37. Мурусидзе, А.А. Шелеско, Т. Тайлаков // Вопросы нейрохирургии имени
38. H.Н.Бурденко. 2001. - № 3. - С. 25 - 28.
39. Медяник И.А. Некоторые аспекты химио- и радиорезистентности злокачественных опухолей головного мозга Текст. / И.А. Медяник, А.П. Фраерман // Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 2002. - №1.-С. 30-34.
40. Неворотин А.И. Введение в лазерную медицину Текст. /А.И. Неворотин // СпецЛит. — Санкт — Петербург, 2000. С. 11.
41. Озеров С.С. Апоптоз: механизм, регуляция и значение в нейроонкологии Текст. / С.С. Озеров Н.Э. Лалаянц // Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. -2000.-№4.-С.28-30.
42. Осинский С.П. Гипертермия в клинической онкологии: современное состояние проблемы (по итогам 20-й ежегодной конференции Европейского общества гипртермической онкологии (ESHO)) Текст. /С.П.Осинский// Онкология. №4. - 2002. - С.288 - 292.
43. Отеллин В.А. Морфологические основы клинической трансплантологии / В.А. Отеллин // Морфология. 1999а. - Т. 115. - № 3. -С. 7-17.
44. Отеллин В.А. Морфологическое обоснование применения метода нейротрансплантации в клинике Текст. / В.А. Отеллин // Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 19996. - № 4. - С. 32 - 37.
45. Отеллин, В.А. Строение длительно живущих трансплантатов Текст. / В.А. Отеллин, Е.С. Перова // Морфология. 1998. - Т. 113. - № З.-С. 39-43.
46. Подопригора А.Е. Протонная магнито-резонансная спектроскопия в диагностике опухолевых и неопухолевых поражений головного мозга Текст. / А.Е. Подопригора, И.Н. Пронин, И.М. Фадеева // Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 2000. — № 3. - С17-21.
47. Полежаев JI.В. Трансплантация ткани мозга в норме и патологии Текст. / Л.В. Полежаев, М.А. Александрова // Наука.- М., 1986 .- С. 20-45, 152.
48. Полежаев Л.В. Трансплантация ткани мозга в биологии и медицине / Л.В. Полежаев, М.А. Александрова, В.Н. Витвицкий // Наука. -М., 1993.-С. 239.
49. Посудин Ю.И. Фотодинамическая диагностика и терапия злокачественных опухолей:Обзор. Текст. / Ю.И. Посудин // Клин. Хир. 1982. - №5.-С. 43-45.
50. Поцца Ф. Стереотаксическая радиохирургия с использованием тормозного излучения линейного ускорителя Текст. / Ф.Поцца // Медицинская радиология. 1989. - С.36 - 39.
51. Репин B.C. Трансплантация клеток: новые реальности в медицине Текст. / B.C. Репин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1998. - Т. 126. - Прил. 1 - Трансплантация фетальных тканей и клеток. - С. 14-28.
52. Русанов К.В. Лазерная интерстициальная термотерапия: современное состояние и перспективы использования для леченияновообразований молочной железы Текст. / К.В.Русанов// Маммология.- 1997. -№>1.-С.9-18.
53. Савченко А.Ю. Дифференцированное лечение больных с опухолями головного мозга труднодоступной локализации Текст. / А.Ю. Савченко, Н.С. Захарова, Ю.А.Лалов // Нейрохирургия. М.-2006.-С.11-15.
54. Сакович В.П. Современные методы лечения глиом головного мозга Текст. / В.П.Сакович Комбинированное лечение опухолей головного мозга// Материалы Российской конференции. Екатеринбург.- 17-19 мая 2004.-С. 80- 82.
55. Саркисов Д.С. Воспроизведение болезней человека в эксперименте Текст. / Д.С.Саркисов, П.И. Ремезов // М.: Медицина. -1960.-С. 726.
56. Семченко В.В. Трансплантация незрелой нервной ткани в экспериментальной и клинической неврологии Текст. / В.В.Семченко, С.И. Ерениев, С.С. Степанов, Г.Г. Сергиенко // Омск: ГУИПП «Омский дом печати». 2000. — С.1 - 90.
57. Скрябин В.В. Стереотаксическая хирургия височной эпилепсии Текст. / В.В.Скрябин, Б.Н. Бейн, Э.В.Иванов// Вопросы нейрохирургии.- 1976.-№4.-С. 9-16.
58. Странадко Е.Ф. Фотодинамическая терапия рака кожи с препаратом «Фотолон»: опыт применения и оптимизация параметров Текст. / Е.Ф.Странадко, М.В.Рябов// Лазерная медицина. №10.-2006.-С.4-10.
59. Странадко Е.Ф. Современное состояние проблемы фотодинамической терапии рака и неопухолевых заболеваний / Е.Ф.Странадко, А.В.Иванов // Биофизика. 2004. - № 49 (2). - С. 380 -383.
60. Странадко Е.Ф. Возможности паллиативной ФДТ в эндоскопической практике / Е.Ф. Странадко, Ю.В. Василенко, А.И. Лобаков, М.В.Рябов и др. // Анн. Хирургии. 2003а. - № 2. - С. 20 - 24.
61. Странадко Е.Ф. Новая лазерная технология в медицине -фото динамическая терапия / Е.Ф. Странадко, М.В.Рябов // Анн. Хирургии. 2003в. - №2. - С. 16 - 20.
62. Странадко Е.Ф. Фотодинамическая терапия злокачественных образований Текст. / Е.Ф. Странадко, М.В. Рябов, Н.Н. Волкова // Научно-практическая конференция российских ученых: Актуальные аспекты лазерной медицины,- Москва-Калуга. 2002а .- С.359 - 360.
63. Странадко Е.Ф. Фотодинамическая терапия неопухолевых заболеваний Текст. / Е.Ф. Странадко, П.И. Толстых // Научно-практическая конференция российских ученых: Актуальные аспекты лазерной медицины,- Москва-Калуга. 20026 .- С.365 - 366.
64. Странадко Е.Ф. Фотодинамическая терапия рецидивных и «остаточных» опухолей орофаринголарингеальной области /
65. Е.Ф.Странадко, М.И.Гарбузов, В.Г.Зенгер, А.Н.Наседкин и др.// Вестник оториноларингологии. 2001. - № 74. - . 36 - 39.
66. Суфианов А.А. Эндоскопические вмешательства при опухолях пинеальной области, задних отделов 3 желудочка и задней черепной ямы Текст. / А.А. Суфианов // Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 2000. - № 4. - С. 9 - 14.
67. Халанский А.С. Новые перевиваемые глиомы головного мозга крыс Текст. / А.С. Халанский, JI.H. Кондакова, А.П. Авцын // Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 1995. - № 2. - С. 23 -25.
68. Черекаев В.А. Доступ к опухолям передней черепной ямки через лобную пазуху Текст. / В.Ф. Черекаев, В.Н. Корниенко // Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 2002. - № 2. - С. 25 - 28.
69. Шабалов В.А. Нейротрансплантация в лечении болезни Паркинсона (катамнез) Текст. / В.А. Шабалов, Н.В. Федорова, М.В. Угрюмов, А.П. Попов, В.Н. Шток, С.А. Яковлева, М. Арора // Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. — 2002. № 2. - С. 29 - 35.
70. Щехе И. Удаление опухолей головного мозга с помощью ультразвукового аспиратора Текст. / И. Щехе, В. Мюллер, Д. Хорейн, Г. Фритч, И. Фюссель, В. Венер, А.Нейман // Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 1988. - № 5. - С. 56 - 57.
71. Цымбалюк В.И. Иммунологические аспекты трансплантологии эмбриональной нервной ткани Текст. / В.И. Цымбалюк, В.Н. Пичкур, В.А. Руденко, Н.И. Лисяный, Н.А. Пичкур, О.В. Гордиенко // Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 2001. - № 3. - С. 28 - 31.
72. Цымбалюк В.И. Нейротрансплантация в лечении последствий апаллического синдрома Текст. / В.И. Цымбалюк, Л.Д. Пичкур, В.Ю. Мартынюк // Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 1998. - № 1.-С. 15-17.
73. Яблоновская Л.Я. Экспериментальные опухоли головного мозга, получаемые методом гетеротрансплантации и индуцирования Текст. / Л.Я.Яблонская // Ленинградское отделение.- Медицина, 1967 г. С. 1185
74. Ярцев В.В. Классификация опухолей нервной системы Текст. / В.В. Ярцев, А.Г. Коршунов, В.П. Непомнящий, Т.М. Вихерт, В.А.
75. Al-Watban F.A.H. Photodynamic therapy: tumor volum limitation and tumor response for murine fibrosarcoma Text. / F.A.H. Al-Watban// Lasers Sur. And Med. 1990.-Vol. 10.-P. 165- 172.
76. Askroyd R. The history of photodetection and photodinamic therapy / Askroyd R., C.Kelty, N. Brown, M. Reed// Photohem. Photobiol. 2001. -Vol. 74.-P. 656-669.
77. Babincova M. Gene transfer-mediated intracellular photodynamic therapy Text. / M. Babincova, P. Sourivong, P. Babinec // Med. Hypotheses.- 2000. Feb. - Vol.54, № 2. - P. 180-181.
78. Basso U. Recommendations for the management of malignant gliomas in the elderly Text. / U. Basso, S. Monfardini, A.A. Brandes // Expert Rev. Anticancer Ther. 2003. - Oct. - Vol.3, № 5. - P.643-654.
79. Baumert B.G. Fractionated stereotactic radiotherapy boost after post-operative radiotherapy in patients with high-grade gliomas Text. / B.G. Baumert, J. Lutterbach, R. Bernays// Radiother. Oncol. 2003, May. -Vol.67, №2.-P.183-190.
80. Berg G. A systematic overview of radiation therapy effects in brain tumours Text. / G. Berg, E. Blomquist, E. Cavallin-Stahl // Acta Oncol.- 2003. -Vol.42, № 5-6. P.582-588.
81. Breimer M.E. Physiologic incompatibilities in discordant xenotransplantayion Text. / M.E. Breimer // Transplant. Proc. 1999. — Vol. 31.-№ 1-2.-P. 905-908.
82. Brown S.B. The present and future role of photodinamic therapy in cancer treatment / S.B. Brown, E.A. Brown, I. Walker // Lancet Oncol. -2004.-Vol. 5. -P.497 508.
83. Brundin P. Survival of intracerebrally grafted rat dopamine neurons previously cultured in vitro Text. / P. Brundin, G. Barbin, O. Isacson et al. // Neurosci Lett. 1985. - Vol. 61. - P. 79 - 84.
84. Bucholz R.D. Sterotactic and imag- guided techniques Text. / R.D.Bucholz ,A/L/Levy,S.Marzouk // Operative Neurosurgery. Londdon: Harcourt Publishers limited.- 2000. - P. 99-115.
85. Buell J.F. Donors with central nervous system malignancies: are they truly safe? Text. / J.F. Buell, J. Trofe, G. Sethuraman, M.J.Hanaway// Transplantation. 2003. - Vol. 76. - № 2.- P. 340 - 343.
86. Castro D.J. The concert of laser phototerapy Text. / D.J. Castro, R.E. Saxton, J. Soundant// Otolaryng. Clin. Of Noth Amer. 1996. - Vol. 29, №6. -P. 1006- 1011.
87. Chang S.C. Photodinamic therapy: applications in bladder cancer and other malignancies / S.C. Chang, S.G. Bowwn // J. Formos Med. Assoc. -1997.-Vol. 96.-№ 11.-P. 855 863.
88. Clare R.H. Atlas of photographs of sections of the frozen cranium and brain of the cat (Felix domestica) Text. / R.H. Clare, E.E. Henderson // J.Psychol. Neurol. 1914. - №21. - P.273-277.
89. Collaco L.M. Stereotactic biopsy and cytological diagnosis of solid and cystic intracranial lesions Text. / L.M. Collaco , E. Tani , I. Lindblom // Cytopathology. 2003, Jun. - Vol.14, №3. - P. 131-135.
90. Das G.D. Transplantation of brain tissue in the brain of adult rats Text. / G.D. Das, B.H. Hallas // Experientia. 1978. - Vol. 34, № 10. - P. 1304- 1306.
91. Davis R.K. Photodynamic therapy in otolaryngology head and nesk surgery Text. / R.K. Davis// Otolaryng. - Clin. Of North Amer. - 1990. -Vol. 23, №1.-P.107- 119.
92. Donahue B.R. Importance of MR technique for stereotactic radiosurgery / B.R. Donahue, J.D. Goldberg, J.G. Golfinos, E.A. Knopp, J. Comiskey, S.C. Rush, K. Han, V. Mukhi, J.S. Cooper //Neuro-oncol. 2003. - Oct. -Vol.5, № 4. - P.268- 274.
93. Dougherty T.J. Photodynamic therapy / T.J. Dougherty, C.J. Gomer, B.W. Henderson et al.// J. Natl. Cancer Inst. 1998. - Vol. 90. -P 889 -905.
94. Du G. Neuronavigator-guided glioma surgery Text. / G. Du, L. Zhou, Y. Mao // Chin Med. J. (Engl). 2003. - Oct. - Vol.116, № 10. -P.1484-1487.
95. Ebert M.A. System validation and work practice efficiency gains of a new localization method for stereotactic radiotherapy Text. / M.A. Ebert , C.E. Herbert , N.A. Spry // Radiol. 2001, May. - Vol.45, №2. - P. 182188.
96. Elsayed M.H. Ust of fetal cortical grafts-ischemic brain injury in neonatal rats Text. / M.N.Elsayed, T.P. Hogan, P.L. Shaw, A.J. Castro // Exp. Neurol. 1996.-Vol.137, № l.-P. 127-141.
97. Engelhard H.H. Oligodendroglioma and anaplastic oligodendroglioma: clinical features,treatment, and prognosis Text. / H.H. Engelhard, A. Stelea, A.Mundt // Surg. Neurol. 2003. - Nov. - V.60, № 5. -P.443-456.
98. Forsting M. Extirpation of glioblastomas:MR and CT follow-up of residual tumor and regrowth patterns Text. / M. Forsting, F.K. Albert, S Kunze // Am J. Neuroradiol. 1993. -№ 14. - P. 77 - 87.
99. Geoerger B. Potentiation of radiation therapy by the oncolytic adenovirus dll520 (ONYX-O15) in human malignant glioma xenografts Text. / B. Geoerger , J. Grill , P. Opolon , J. Morizet , G. Aubert // Br. J Cancer. -2003, Aug.- Vol. 4, №89. P.577-584.
100. Goetz C. Experimental research photodynamic effects in perifocal, oedematous brain tissue Text. / Goetz C, Hasan A, Stummer W, Heimann A, Kempski O. // Acta Neurochir (Wien). 2002. - Feb. - Vol.144, № 2. -P.173-179.
101. Goncalves-Ferreira A.J. Stereotactic biopsies of focal brainstem lesions Text. / A.J. Goncalves-Ferreira , M. Herculano-Carvalho , J.Pimentel // Surg. Neurol. 2003, Oct. - Vol.60,№ 4. - P.311-320.
102. Goodell T.T. Photodynamic therapy: a novel treatment for primary brain malignancy Text. / T.T. Goodell, P.J. Muller // J. Neurosci Nurs. -2001. Dec. - Vol.33, № 6. - P.296-300.
103. Gralla J. Frameless stereotactic brain biopsy procedures using the Stealth Station: indications, accuracy and results Text. / Gralla J, Nimsky C, Buchfelder M, Fahlbusch R, Ganslandt О // Zentralbl. Neurochir. -2003. -Vol. 64,№4. P. 166-170.
104. Greenblatt SH. Harvey Cushing's Paradigmatic Contribution to Neurosurgery and the Evolution of His Thoughts about Specialization Text. /
105. S.H.Greenblatt 11 Bull. Hist. Med. 2003. - Winter. - Vol.77, № 4. - P.789-822.
106. Нага T. Use of 18F-choline and llC-choline as contrast agents in positron emission tomography imaging-guided stereotactic biopsy sampling of gliomas Text. / Т. Нага , T. Kondo , N Kosaka // J. Neurosurg. 2003, Sep.- Vol.99, №3. P.474-479.
107. Hentschel S.J. Current surgical management of glioblastoma Text. / S.J. Hentschel, F.F. Lang // J. Cancer. 2003, Mar-Apr. - Vol.9, № 2.- P.113-125.
108. Herman N. CT and MRI findings after stereotactic resection of brain lesions Text. / N. Herman, R. Rozzi-Mucelli, M. Skrap // European Journal of Radiology. -1996. № 23. - P. 228-234.
109. Hirschberg H . ALA- and ALA-ester-mediated photodynamic therapy of human glioma spheroids Text. / H .Hirschberg, C.H. Sun, B.J. Tromberg, S.J. Madsen // J. Neurooncol.- 2002. Mar. - Vol.57, № 1. - P. 1-7.
110. Hopper С. Photodynamic therapy: a clinical reality in the treatment of cancer/ C. Hopper // Lancet Oncol. 2000. - Vol. 1. - P. 212 - 219.
111. Horsley V. The structure and function of the cerebellum examined by a neu method Text. / V.Horsley, R.H.Clarc // Brain. 1908. - №31. - P. 45 -124.
112. Hung K.S. Prognostic significance of annexin VII expression in glioblastomas multiforme in humans Text. /K.S. Hung, S.L. Howng // Jj. Neurosurg. 2003. - Nov. - Vol.99, № 5. - P.886-892.
113. Jenne J.W. Focused ultrasound surgery. Basics, current status, and new trends Text. / J.W. Jenne, G. Divkovic, R. Rastert, J. Debus, P.E. Huber // Radiologe. 2003. - Oct. - Vol.43, № 10. - P.805-812.
114. Jiang F. Photodynamic therapy with photofrin reduces invasiveness of malignant human glioma cells / F Jiang, M. Chopp M, M. Katakowski , K.K. Cho , X. Yang , N. Hochbaum , L. Tong , T. Mikkelsen // Lasers Med. Sci. -2002a. Vol.17, №4.- P.280-288.
115. Jiang F. Tamoxifen increases photodynamic therapeutic response of U87 and U251n human glioma cells Text. / F. Jiang, K.K. Cho, T.Mikkelse, L .Tong, Y.S. Lew, N .Hochbaum, J. Shargorodsky, M. Chop // J. Neurooncol. -2002b.- Jan.-Vol.56, №l.-P.51-58.
116. Johansen L.S. Photodynamic therapy. A new method for the treatment of cancer Text. / L.S.Johansen // ugeskr. Laeger. 1999. - Jun 28. -Vol.161, № 26. - P.3992-3995.
117. Kelly P.J. Stereotactic excision of brain tumours Text. / P.J. Kely 11 Stereotactic and imag directed surgery of brain tumors [Text] / C.T. Thomas// edinburg, Churchill Livingstone.- 1993. P.89 -109.
118. Kelly P.J. Tumor stereotaxis Text. / P.J. Kely// Philadelphia: Saunders, 1991. -400 p.
119. Kim J.E. Stereotactic biopsy for intracranial lesions: reliability and its impact on the planning of treatment Text. / J.E. Kim , D.G. Kim , S.H. Paek , H.W. Jung // Acta Neurochir (Wien).- 2003 Jul.- Vol.145, № 7. P.547-54.
120. Kondziolka D. Long-term results after radiosurgery for benign intracranial tumors Text. / D. Kondziolka , N. Nathoo , J.C. Flickinger , A. Niranjan , A.H. Maitz , L.D. Lunsford // Neurosurgery. -2003 Oct.- Vol.53, №4. -P.815-821.
121. Krishnamurthy S. Optimal light dose for interstitial photodynamic therapy in treatment for malignant brain tumors Text. / S. Krishnamurthy,
122. K. Powers, P.Witmer, T. Brown // Lasers Surg. Med. 2000. - Vol.27, № 3. — P.224-234.
123. Leonard! M.A. Stereotactic guided laser-induced interstitial thermotherapy (SLITT) in gliomas with intraoperative morphologic monitoring in an open MR-unit Text . / M.A. Leonardi , C.B. Lumenta, H.K.
124. Gumprecht, G.H. von Einsiedel, T. Wilhelm // Mminim Invasive Neurosurg. 2001, Mar.-Vol.44. -№ 1.P.37-42.
125. Leavitt D.D. Application of enhanced dynamic wedge to stereotactic radiotherapy Text. / D.D. Leavitt, G. Williams , M. Tobler // Med. Dosim. -2000 ,Summer. Vol.25, №2.- P.61-69.
126. Lilge L. Apoptosis induced in vivo by photodynamic therapy in normal brain and intracranial tumour tissue Text. / L. Lilge, M. Portnoy, B.C. Wilson //Br. J. Cancer.-2000. Oct.-Vol.83, № 8.-P.l 110-1117.
127. Liu Z. Interstitial brachytherapy using iridium-192 for malignant brain tumors: clinical results Text. / Z. Liu , X. Yu , Y. Guo , S. Li // Chin. Med. J. (Engl). 1999, Feb. - Vol.ll2,№ 2. - P.139-142.
128. Madsen S.J. Repetitive 5-aminolevulinic acid-mediated photodynamic therapy on human glioma spheroids Text. / S.J. Madsen, C.H. Sun, B.J.
129. Tromberg, H. Hirschberg // J. Neurooncol. 2003. - Vol. 62, № 3 . - P. 243 -250.
130. Madsen S.J. Effects of combined photodynamic therapy and ionizing radiation on human glioma spheroids Text. / S.J.Madsen SJ, C.H. Sun, B.J. Tromberg, A.T. Yeh , R .Sanchez, H.Hirschberg // Photochem Photobiol. -2002. Oct. - Vol.76, № 4.- P.411-416.
131. Madsen S.J. Development of a novel indwelling balloon applicator for optimizing light delivery in photodynamic therapy Text. / S.J. Madsen, C.H. Sun, B.J. Tromberg, H. Hirschberg // Lasers Surg. Med. -2001. Vol.29, № 5. — P.406-412.
132. Marion D.W. Patterns immune rejection of mouse neocortex transplanted into neonatal ret brain, and effects of host immunosupression Text. / D.W. Marion, I.F. Pollack, R.D. Lund // Brain Res. 1990. -Vol. 519, № 1 -2.-P.133- 143.
133. McBride G.J Studies expand potential uses of photodynamic therapy Text. / G.McBride // J. Natl. Cancer Inst. 2002 . - Dec. - Vol. 4, 94, № 23. - P.1740-1742.
134. McPherson C.M. Results of contemporary surgical management of radiation necrosis using frameless stereotaxis and intraoperative magnetic resonance imaging Text./ C.M. McPherson , R.E.Warnick //J. Neurooncol.-2004, May.- Vol.68, № 1. P.41-47.
135. McGirt M.J. MRT-guided stereotactic biopsy in the diagnosis of glioma: comparison of biopsy and surgical resection specimen Text. / M.J. McGirt, A.T. Villavicencio , K.R. Bulsara // Surg. Neurol. 2003, Apr. -Vol.59,№4. - P.277-281.
136. Murthy V. Stereotactic conformal radiotherapy for posterior fossa tumours: a modelling study for potential improvement in therapeutic ratio Text./ V. Murthy , R. Jalali , R. Sarin // Radiother. Oncol. 2003, May. -Vol.67, № 2.-P.191-198.
137. Mwang'ombe N.J. Brain tumours at the Kenyatta National Hospital, Nairobi Text. / NJ Mwang'ombe, R.B.Ombachi // East Afr. Med. J. -2000.- Aug.- Vol.77, № 8. P.444-447.
138. Nicolato A. Multiple brain metastases from "lymphoepithelioma-like" thymic carcinoma: a combined stereotactic-radiosurgical approach Text. / Nicolato A, Ferraresi P, Bontempini L.// Surg. Neurol.- 2001, Apr. Vol.55, № 4. - P.232-234.
139. Nishikawa T. Application of endoscopy for a tumor Text. / T. Nishicawa, Y. Kang, N. Lee// Minim. Invasive Neurosurg. 2003, Jun.- Vol. 46,№3.- P.182-185.
140. Nowacki P. Diagnosis of brain gliomas in stereotactic biopsy assisted by optical neuro-navigation system Text. / Nowacki P, Tabaka J, Jezewski D, Honczarenko K.// Neurol. Neurochir. Pol. -2004, Jan-Feb. -Vol.38, № 1. -P.3-8.
141. Obwegeser A. Uptake and kinetics of 14C-labelled meta-tetrahydroxyphenylchlorin and 5-aminolaevulinic acid in the C6 rat glioma model Text. / A.Obwegeser, R.Jakober, H.Kostron // Br. J. Cancer. 1998.-Sep.-Vol.78, № 6. - P.733-738.
142. Olsson M. Extensiv migration and target innervation by striatal precursors after grafting into the neonatal striatum Text. / M. Olsson, C. Bentlage, K. Wiictorin // Neurosci. 1997. - Vol. 79, № 1. - P. 57- 78.
143. Pass H.I. Photodynamic therapy in oncology: mechanisms and clinical use Text. / H.I. Pass // J. nat. Cancer Inst. 1993. - Vol. 85, № 6. - P. 443 -456.
144. Picard C. The first human stereotaxic atlas: the contribution of aubrey Mussen to the field of stereotaxic Text. / C. Picard ,A.Olivier, G. Bertand //J.Neurosurg. -1983. №59.-P. 673 -676.
145. Riabov M.V. Photodynamic therapy of locflly advanced basal cell skin cancer/ M.V. Riabov, Е/Р/ Stranadco// Current research on Laser Use in Oncology: 2000 2004. Proc. SPIE. - 2005. - Vol. 5973. - P. 59730 A: 1-8.
146. Riechert T. Stereotactic brain operations: metods, clinicaspect, indications Text. / T. Riechert // Bern: Hans Huber.-, 1980. 150 p.
147. Rodhan N.D. Pioneers of stereotactic neurosurgery Text. / N.D. Rodhan, P.J. Kelly // Sterereotact.Funct. Neurosurg. 1992. - № 58. -P.60 -66.
148. Rosenstein J.M. Why do neural transplants survive? An examination of some metabolic and pathophysiological considerations in neural transplantstion Text. / J.M. Rosenstein // Exp. Neurol. 1995 - Vol.133, № l.-P. 1-6.
149. Rosenthal M.A. Phase I and pharmacokinetic study of photodynamic therapy for high-grade gliomas using a novel boronated porphyrin Text. / M.A. Rosenthal, В .Kavar, J.S. Hill at all. // J. Clin. Oncol. 2001. - Jan 15. -Vol.19, №2.- 519-524.
150. Sala F. Brain surgery in motor areas: the invaluable assistance of intraoperative neurophysiological monitoring Text. / F. Sala , P. Lanteri // J. Neurosurg. Sci. -2003. Jun. - Vol.47, № 2. -P.79-88.
151. Sanders V.J. A murine model of HIV enctphalitis: xenonransplantation of FIIV infected huvan neuroglia into SCID mous brain Text. / V.J. Sanders, A.P. Mehta, M.J. White // Neuropathol. Appl. Neurobiol. - 1998. - Vol. 24, № 6. - P. 461 - 467.
152. Sharman W.M. Photodinamic therapeutics: basic principles and clinical applications / W.M. Sharman, C.M.Allen, J.E. van Lier // Drug Discov. Today. 1999. - Vol. 4. - P. 507 - 517.
153. Schiff D. Role of resection for newly diagnosed malignant gliomas Text. / D. Schiff, M.E.Shaffrey // Expert Rev. Anticancer Ther. -2003. Oct. - Vol.3, № 5. - P.621-630.
154. Schneider J.P. Intraoperative use of an open mid-field MR scanner in the surgical treatment of cerebral gliomas Text. / J.P. Schneider, C. Trantakis, T. Schulz, J. Dietrich, T. Kahn // Z. Med. Phys. 2003. - Vol.13, № 3. -P.214-218.
155. Spiegel E.A. A head holder for stereotactic operations Text. / E.A. Spiege, H.T.Wycic, R. Bross // J. Neurosurg.- 1962. № 19. -P.606-608.
156. St George E.J. Stereotactic biopsy of brain tumours in the paediatric population Text. / E.J. St George , A.R. Walsh , S. Sgouros // Childs Nerv. Syst. 2004, Mar. - Vol.20, № 3. - P. 163-16.
157. Stranadco E.F. Clinical photodynamic therapy using mssian photosensitizers Photoheme and Photosense. Six- year experience Text. / E.F. Stranadco, V/М/ Mechcjv, M.V. Riabov et al. // Laser Use in Oncology 2/ Prog. SPIE. 2000. - Vol.4059. - P. 25 - 31.
158. Subbarayan M. Water-soluble 99mTc-labeled dendritic novel porphyrins tumor imaging and diagnosis Text. / M. Subbarayan, S.J. Shetty, T.S. Srivastava, O.P. Noronha // Biochem Biophys Res Commun. 2001. -Feb 16.-Vol.281, №l.-P.32-36.
159. Ushio Y. Prognostic factors in malignant gliomas Text. / Y. Ushio, M. Kochi // Gan to Kagaku Ryoho (Japan). 1996, Apr. - Vol.23. - № 5. - P. 643 - 648.
160. Whittle I.R. Brain disfunction following "awake" craniotomy, brain mapping and resection of glioma Text. / I.R. Whittle, S. Borthwick, N. liaq// Br. Neurosurg. 2003, Apr., - Vol. 17,№ 2. - P. 130 - 137.
161. Yamanaka R. Dendritic cell therapy for malignant glioma Text. / R. Yamanaka , J. Homma, N. Yajima , N. Tsuchiya , R. Tanaka // No To Shinkei. 2003. - Sep. -Vol.55, № 9. - P.771-780.
162. Yasuhara T. Glioblastoma with metastasis to the spleen-case report Text. / T. Yasuhara, T.Tamiya, T. Meguro, T. Ichikawa, Y. Sato, I. Date, H. Nakashima, T.Ohmoto // Neurol. Med. Chir. (Tokyo). 2003. - Sep. -Vol.43, № 9.-P.452-456.
163. Zimmermann A. mTHPC-mediated photodynamic diagnosis of malignant brain tumors Text. / A. Zimmermann, M. Ritsch-Marte, H.Kostron H // Photochem Photobiol. 2001. - Oct. - Vol.74, № 4. - P.611 -616.