Автореферат и диссертация по медицине (14.01.03) на тему:Фотодинамическая терапия новообразований ЛОР-органов

На правах рукописи

УЛУПОВ Михаил Юрьевич

ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ НОВООБРАЗОВАНИЙ ЛОР-ОРГАНОВ (КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.01.03 - болезни уха, горла и носа

автореферат 2 [ и р 2012

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2012

005012080

Работа выполнена на кафедре оториноларингологии с клиникой Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Карпищенко Сергей Анатольевич

Официальные оппоненты:

З.д.н. РФ, доктор медицинских наук, профессор кафедры оториноларингологии ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ Гофман Виктор Робертович

доктор медицинских наук, профессор кафедры оториноларингологии ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздравсоцразвития России Пащинин Александр Николаевич

Ведущая организация: ФГБУ «Санкт-Петербургский НИИ уха, горла, носа и речи» Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится «_»_2012 г. в _часов на

заседании Диссертационного совета Д. 208.090.04 при ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. акад. И.П. Павлова» Минздравсоцразвития России (197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 6/8, зал Ученого Совета).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова» Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «_»_2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

В.В. Дискаленко

ОБЩЛЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Заболеваемость злокачественными новообразованиями JIOP-органов в России в 2009 году составила 8,5 на 100000 населения, удельный вес среди других злокачественных новообразований -2,4% (Чиссов В.И., 2011). В 60-70% случаев больные начинают получать специализированную помощь по поводу рака ЛОР-органов лишь в 3-4 стадиях (Сдвижков A.M. с соавт., 2008). Одной из основных причин столь поздней диагностики является бессимптомность течения опухолей на ранних стадиях, которая связана с особенностями их анатомии. Позднее начало лечения, сложность анатомического строения органов головы и шеи приводят к тому, что многие хирургические операции по поводу злокачественных новообразований этой области являются калечащими. Химиолучсвос лечение сопряжено с множеством осложнений, таких как нейтропения, электролитные нарушения, мукозит, хондрорадионскроз, аспирационный синдром и дисфагия (Nguyen N. P. et al„ 2004; Machtay М. et al„ 2008).

Рецидивирующий респираторный папилломатоз - это доброкачественное новообразование, способное поражать все отделы респираторного тракта, для которого характерен быстрый рост и высокая частота рецидивирования. Наиболее часто папилломы поражают гортань, сужение просвета которой может представлять непосредственную угрозу для жизни больного (Derkay C.S., 2001). Папилломатоз составляет от 16 до 58% всех доброкачественных новообразований гортани (Иванченко Г.Ф., Каримова Ф.С., 2001). Его распространенность в Европе колеблется от 4 до 7 случаев на 1000000 человек в год (Goon P. et al., 2008). Несмотря на продолжающиеся поиски консервативной противовирусной и иммуномодулирующей терапии, эффективность их недостаточна, поэтому многократные хирургические вмешательства остаются основным способом лечения. Количество операций зачастую достигает 4-5 в год, что приводит к развитию рубцовых процессов в гортани и нарушению ее функций (Плужников М.С. с соавт., 2005). Наложение трахеостомы при РРП значительно ухудшает качество жизни больного и прогноз заболевания, способствует распространению процесса на трахею (Preuss S.F. et al., 2007). Существует возможность злокачественного перерождения папиллом, которое в исследовании S.F. Preuss ct al. (2007) наблюдалось у 4% больных.

Фотодинамическая терапия - относительно новый метод лечения заболеваний как опухолевой, так и неопухолевой природы. В основс ее лежит взаимодействие света определенной длины волны с молекулами фотосенсибилизатора, предварительно введенного в опухоль. В присутствии достаточного количества кислорода происходят фотохимические реакции с образованием высокоактивных форм кислорода и свободных радикалов, которые вызывают гибель опухоли. Избирательность накопления ФС в опухолевой ткани и возможность точного подведения света к опухоли позволяют минимально повреждать окружающие ткани, обуславливая хорошие

функциональныс результаты лечения (Henderson B.W. et al., 1992). В качестве источника света используется лазер. В литературе не отмечено развития резистентности при повторении сеансов ФДТ (Allison R.R. et al., 2004). Метод ФДТ имеет ограничения: глубина воздействия зависит от проницаемости тканей для света и составляет 3-5 мм (для красного света), сложности дозиметрии света (по мере удаления от источника плотность мощности световой энергии падает), зависимость активности фотохимических реакций от насыщения ткани опухоли кислородом (Plaetzer К. et al., 2009). Интерстициальная ФДТ, при которой источник света погружается в толщу опухоли, позволяет преодолевать ограничения, накладываемые проницаемостью тканей для красного света, и лечить более крупные или глубоко расположенные новообразования. Из-за термических эффектов внутритканевого облучения выходная мощность лазерного излучения при иФДТ не должна превышать 100 мВт, что приводит к большой длительности процедуры иФДТ (Bown S.G. et al., 2002). Несмотря на обнадеживающие результаты ФДТ опухолей различной локализации, по данным литературы, ее роль в лечении новообразований JTOP-органов требует дальнейшего изучения.

Цель исследования - разработать методику ФДТ и оценить ее роль в лечении новообразований JIOP-органов. Задачи исследования:

1. Разработать новый способ лазерного облучения для проведения иФДТ ЛОР-органов.

2. Определить влияние термических эффектов внутритканевого лазерного облучения на оптическую проницаемость биологической ткани для красного свста (длина волны 662 нм) в эксперименте.

3. Отработать оптимальные режимы внутритканевого лазерного облучения для иФДТ в эксперименте на модели биологической ткани.

4. Определить возможности ФДТ в лечении РРП.

5. Определить возможности ФДТ в паллиативном лечении злокачественных новообразований ЛОР-органов.

6. Определить возможности ФДТ в радикальном лечении злокачественных новообразований ЛОР-органов.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Предлагаемые параметры и способ проведения иФДТ позволяют получить необходимую дозу света в облучаемой интсрстициально ткани при минимальной экспозиции.

2. ФДТ может быть использована в паллиативном лечении больных со злокачественными опухолями ЛОР-органов как самостоятельный метод, так и в сочетании с лазерной хирургией.

3. Сочетание ФДТ с радикальной эндоларингеальной лазерной резекцией гортани не приводит к ухудшению функциональных результатов, не влияет на

сроки заживления, позволяет добиться более надежных онкологических результатов.

Научная новизна:

1. Разработан и применен в клинической практике новый вариант иФДТ, отличающийся технической простотой и удобством, позволяющий существенно сократить длительность процедуры.

2. Впервые определена роль термических эффектов внутритканевого лазерного облучения на оптическую проницаемость биологической ткани для красного света с длиной волны 662 нм в эксперименте.

3. Впервые в эксперименте на модели биологической ткани отработаны оптимальные для иФДТ режимы внутритканевого лазерного облучения с длиной волны 662 нм.

Практическая значимость работы:

1. Предложенный способ иФДТ злокачественных новообразований головы и шеи технически прост, удобен, дешев, позволяет сократить общее время процедуры.

2. Определены оптимальные варианты применения и режимы ФДТ злокачественных и доброкачественных новообразований JIOP-органов, позволяющие улучшить результаты лечения данной патологии.

Личный вклад диссертанта в проведение исследования. Диссертант самостоятельно выполнил экспериментальную часть исследования. Участвовал в отборе, обследовании и ведении всех вошедших в исследование пациентов. Ассистировал на операциях, самостоятельно проводил ФДТ всем больным.

Внедрение результатов исследования. Разработанный способ иФДТ внедрен в практическую работу клиники оториноларингологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

Апробация работы. Основные материалы диссертации были представлены на 55-ой, 56-ой, 57-ой и 58-ой конференциях молодых ученых городского общества оториноларингологов (Санкт-Петербург 2008, 2009, 2010 и 2011 гг.), на 14-ом конгрессе по оториноларингологии, хирургии головы и шеи (14lh Combined Congress of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery, Seoul, South Korea, 2008), на 14-ой международной конференции молодых оториноларингологов Международной академии оториноларингологии, хирургии головы и шеи (Санкт-Петербург, 26-28 мая 2008 г.), на 6-ой международной конференции «Beam Technologies and Laser Application» (Санкт-Петербург, 23-25 сентября 2009 г.), на 14-ой международной конференции «Laser Optics - 2010» (Санкт-Петербург, 2010 г.). По теме диссертации опубликовано 21 работа, из них 7 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Оформлено 2 рационализаторских предложения, получен патент на изобретение № 2403074 от 10.11.2010.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 131 странице текста, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и практических

рскомсндаций. Список литературы содержит 132 источника, из них 31 - на русском и 101 - на английском языке. Работа иллюстрирована 27 рисунками, текст пояснен 11 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Экспериментальная часть. С целью увеличения выходной мощности лазерного излучения и уменьшения длительности процедуры иФДТ на кафедре оториноларингологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова предложена методика иФДТ, при которой лазерное волокно без наконечника помещается в прозрачный пластиковый катетер для внутривенных инфузий, предварительно введенный в толщу опухоли под контролем УЗИ. В отличие от описанного в литературе варианта иФДТ, при котором конец лазерного волокна непосредственно контактирует с тканью опухоли (Jager H.R. et al., 2005; Lou P.J. et al., 2004), предложенный вариант облучения должен позволить увеличить мощность лазерного излучения без увеличения риска термических изменений облучаемой ткани. В качестве моделей биологических тканей использовались сырой яичный белок, термически необработанные мышца свиньи и печень крупного рогатого скота. Выбор биологических тканей был обусловлен их разными оптическими свойствами. Источником света служил полупроводниковый лазер «JIAXTA-МИЛОН» (Санкт-Петербург) с длиной волны 662 нм и максимальной мощностью 4,5 Вт. К лазеру подключалось кварцевое оптическое волокно без рассеивающей части производства фирмы «Полироник» (Москва) диаметром 400 мкм. Интерстициальное лазерное облучение проводилось в двух вариантах: с использованием катетера и без него. Ткани облучались на мощностях, начинающихся с 0,1 Вт и выше с шагом 0,1 Вт. Экспозиция рассчитывалась таким образом, чтобы суммарная доза световой энергии составляла 200 Дж на одно положение волокна в ткани (средняя доза света для отечественных фотосенсибилизаторов хлоринового ряда по данным литературы). По окончании облучения термические изменения ткани оценивались визуально на срезе. В ходе облучения с помощью прибора «Newport» Optical Power Meter model 840 с датчиком 818-SL (США) измерялась плотность мощности световой энергии на поверхности ткани. Так как расстояние от конца волокна до датчика варьировало в пределах 3-5 мм, то показания плотности мощности световой энергии были переведены в относительные величины - показания на момент начала облучения принималась за 100%.

При первой попытке проведения эксперимента с яичным белком на всех мощностях (кроме 100 мВт) с первых секунд облучения наблюдалось образование и постепенное нарастание коагулята на конце волокна, происходило плавление и обугливание оболочки световода. На срезе образовавшегося коагулята, в центре его, была обнаружена зона карбонизации (обугливания). После формирования на конце волокна чистого скола серия опытов была повторена. На всех мощностях каких-либо термических

измснсний яичного белка получено не было. При мощностях выше 2 Вт наблюдалось плавление пластиковой поверхности стола под флаконом. Описанные выше наблюдения подчеркивают важность тщательной очистки конца светового волокна перед проведением иФДТ. При интерстициальном лазерном облучении ткани печени с помощью оголенного световода без катетера наблюдалось 3 варианта изменений показателя плотности мощности света во времени (рис. 1А): постепенное нарастание (на мощности 0,2 Вт), кратковременное нарастание с последующим постепенным снижением (на мощности 0,3-0,4 Вт), постепенное снижение с последующим резким падением практически до 0 (на мощности 0,5 Вт и выше). На разрезах печени после окончания облучения этим вариантам соответствовали следующие изменения: отсутствие видимых глазом изменений облученной ткани, шаровидный коагулят, шаровидный коагулят с зоной карбонизации в центре.

Рис. 1. Графики зависимости показателя плотности мощности света от времени при интерстициальном лазерном облучении ткани печени: А - без использования катетера, Б - с использованием катетера.

Таким образом, интерстициальное лазерное облучение ткани печени на мощности до 0,2 Вт не привело к термическим изменениям в виде коагуляции и карбонизации и снижению проницаемости ткани для красного света. И коагуляция, и карбонизация заметно снижают проницаемость облучаемой ткани для красного света, что приводит к подведению недостаточного количества световой энергии к тканям и затрудняет расчет параметров облучения при иФДТ. При интерстициальном лазерном облучении печени с использованием катетера получены аналогичные результаты (рис. 1Б). Однако процесс коагуляции наблюдался при выходной мощности от 0,5 Вт, карбонизации - от 0,8 Вт. Максимально допустимая мощность лазерного излучения при использовании методики с катетером составила 0,4 Вт, что в 2 раза выше, чем без катетера. Соответственно, длительность лазерного

облучсния при применении методики с катетером может быть сокращена в 2 раза. Результаты интсрстициального лазерного облучения мышечной ткани отличались от таковых при облучении ткани печени. Коагуляция была получена лишь при облучении мышцы без катетера на максимальной мощности

- 4 Вт. При использовании катетера на всех мощностях за время облучения ни коагуляции, ни карбонизации получено не было. Такие различия между пороговыми мощностями объясняются различной оптической проницаемостью этих тканей для красного света (длина волны 662 нм). Печень крупного рогатого скота имеет намного более темную окраску, чем мышца свиньи, поэтому она лучше поглощает видимый красный свет, а, следовательно, и тепловыделение в ткани печени происходит интенсивнее. Окраска и оптические свойства опухолей зависят от гистологической структуры, васкуляризации и пигментации. Ткань печени имеет цвет сходный с имбибированной кровью опухолью. Так как иФДТ является инвазивным методом, при введении оголенного волокна риск кровоизлияния в ткань опухоли высок. Таким образом, печень является моделью наиболее неблагоприятного варианта для иФДТ.

Для проверки достоверности различий между максимально допустимыми мощностями при интерстициальном лазерном облучении с катетером и без него была проведена дополнительная серия экспериментов на ткани печени. Облучение проводилось на мощностях 0,2; 0,3; 0,4 и 0,5 Вт. Эксперимент был повторен по 7 раз на каждой мощности, как с катетером, так и без него. Результат оценивался качественно - по наличию или отсутствию коагуляции ткани вокруг торца световода к концу облучения. Обработка данных производилась с использованием интегрированной программной системы STATISTICA for Windows (версия 8). Сравнение частотных характеристик качественных показателей проводилось с помощью теста Фишера. Критерием статистической достоверности получаемых выводов считали общепринятую в медицине величину р<0,05. Во всех 7 сериях экспериментов без катетера термические изменения наблюдалась на мощностях 0,3 Вт и выше, с катетером

- на мощности 0,5 Вт. Таким образом, максимально допустимая мощность интсрстициального лазерного облучения (длина волны 662 нм) с помощью оголенного световода составила 0,2 Вт, при использовании методики с катетером - 0,4 Вт. Различия в пороговых мощностях оказались достоверны (р=0,006).

Клиническая часть

Характеристика больных. В исследование были включены 23 пациента с новообразованиями ЛОР-органов, находившиеся на лечении в клинике оториноларингологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова в период с сентября 2006 г. по октябрь 2011 г.: 12 мужчин (52,2%) и 11 женщин (47,8%) в возрасте от 22 до 71 года. У 15 больных был плоскоклеточный рак, у 8 - РРП. По характеру патологии и по способу ФДТ все больные были разделены на 4 группы: группа 1 - больные с ограниченными формами рака гортани, которым

ФДТ проводилась в сочетании с лазерным микрохирургическим удалением опухоли с целью радикального лечения; группа 2 - больные с распространенным раком JlOP-органов, которым ФДТ выполнялась с паллиативной целью; группа 3 - больные с распространенным раком ЛОР-органов, которым с паллиативной целью выполнялась иФДТ; группа 4 -больные с РРП, которым ФДТ выполнялась как в сочетании с хирургическим лечением, так и в качестве самостоятельного метода лечения.

В 1 группу вошло 7 пациентов с раком гортани: 3 мужчины и 4 женщины в возрасте от 28 до 71 года. В 2 случаях был диагностирован рак T1N0M0, в 5 -T2N0M0. Гистологически в 3 случаях - плоскоклеточный рак с ороговением, в 4 - умеренно дифференцированный плоскоклеточный рак. У 6 пациентов диагноз был установлен впервые, у 1 - местный рецидив рака гортани после хирургического и лучевого лечения.

Во 2 группу вошло 6 пациентов: 4 мужчины и 2 женщины в возрасте от 45 до 63 лет. Гистологические типы опухолей: в 2 случаях -низкодифференцированный плоскоклеточный рак, в 2 случаях - умеренно дифференцированный плоскоклеточный рак, в 2 случаях - плоскоклеточный рак с ороговением. У 3 пациентов - первичный рак среднего отдела глотки (T3N2M0, T3N1M0, T4N1M0), леченый химиотерапсвтическим и лучевым способами, у 1 - рецидив рака среднего отдела глотки после левосторонней тонзилэктомии, лучевой терапии, 8 курсов полихимиотерапии, у 1 - рак подскладочного отдела гортани T4N0M0, у 1 - рецидив рака верхнечелюстной пазухи, прорастающий в носо- и ротоглотку, с метастазами в лимфоузлы шеи с двух сторон после операции по Денкеру-Муру с последующим химиолучевым лечением, краниофациальной блок-резекции слева с лучевой терапией. Основными жалобами, предъявляемыми пациентами, были боль и затруднение при глотании, связанные с обширным поражением глотки опухолью, общее недомогание, слабость, отсутствие аппетита, снижение массы тела. Болевой синдром до лечения и спустя 1 месяц после ФДТ оценивался в баллах: 0 баллов - отсутствие болевого синдрома; 1 балл - незначительный болевой синдром, не требующий приема анальгетиков, не ограничивающий прием пищи; 2 балла -умеренный болевой синдром, купирующийся приемом нснаркотических анальгетиков, не ограничивающий прием пищи; 3 балла - выраженный болевой синдром, полностью не купирующийся приемом ненаркотических анальгетиков, ограничивающий прием твердой пищи; 4 балла - выраженный болевой синдром, требующий приема наркотических анальгетиков, питания через назогастральный зонд. До проведения ФДТ средний балл в этой группе пациентов составил 2,2±1.

В 3 группу вошло 3 пациента мужского пола в возрасте от 53 до 71 года с объемными злокачественными образованиями на шее. У первого пациента имелся рецидив рака гортани после химиолучевого лечения и экстирпации гортани, располагавшийся на передней поверхности шеи выше и правее трахеостомы. Диаметр его по данным УЗИ шеи составлял около 2 см. У второго

- рак гортани T4N2M0 после химиолучевого лечения. Метастаз на шее располагался над яремной вырезкой, был плотно спаян с кожей и подлежащими тканями, диаметр его по данным компьютерной томографии и УЗИ шеи составлял 3,5 см. У третьего пациента с раком среднего отдела глотки T3N2M0, леченым химиолучевым способом, метастаз размерами 3,5x3x3 см располагался в верхней трети шеи справа. По данным патоморфологического исследования во всех случаях был диагностирован умеренно дифференцированный плоскоклеточный рак. Первый пациент жалоб не предъявлял. У второго и третьего пациентов был болевой синдром в 1 и 2 балла соответственно.

В 4 группу вошло 8 пациентов: 5 женщин и 3 мужчин в возрасте от 20 до 36 лет с ювенильной формой РРП, которые ранее перенесли от 4 до 100 операций, получали консервативную противовирусную и иммуномодулирующую терапию. Распространенность процесса определялась по классификации И.А. Вознесенской (1968) в модификации Э.А. Цветкова (2002). У 6 -распространенная форма папилломатоза, у 2 - ограниченная. Все пациенты с распространенной формой папилломатоза были хроническими канюленосителями, папилломы располагались во всех 3 отделах гортани и в трахее.

Методы обследования. Клиническое обследование включало сбор анамнеза, стандартный оториноларингологический осмотр, общепринятые клинико-лабораторные и инструментальные методы. Для оценки локализации опухоли под местной аппликационной анестезией Sol. Lidocaini 10% выполнялась трансназальная фиброназофаринголарингоскопия на аппарате Pentax FNL-15RP3 или видеофиброназофаринголарингоскопия на аппарате «ORL-vision» RSI. Состояние регионарных лимфатических узлов оценивалось при ультразвуковом исследовании шеи на аппарате Honda HS-2000 (Япония). В 10 случаях выполнялась мультиспиральная компьютерная томография (аппарат Toshiba "Astcrion"), в 3 случаях - магнитно-резонансная томография (аппарат GE Signa 1,5 Т). Троим пациентам перед проведением ФДТ и в ходе ее производилась флуоресцентная диагностика на флуоресцентном органоскопе «FLUM-LL» (Республика Южная Корея).

Методика проведения ФДТ. 23 пациентам, вошедшим в исследование, было проведено 40 сеансов ФДТ, из которых 7 сеансов (17,5%) - по поводу начальных стадий рака гортани, 8 (20%) - распространенного рака J10P-органов, 18 (45%) - РРП и 7 сеансов (17,5%) иФДТ с паллиативной целью по поводу злокачественных новообразований на шее. В качестве ФС использовались отечественные препараты второго поколения из группы хлоринов: «Радахлорин» и «Фотодитазин». 21 сеанс ФДТ (52,5%) проведен с «Фотодитазином», 19 сеансов (47,5%) - с «Радахлорином». В 38 случаях указанные ФС вводились внутривенно капельно на 250 мл физиологического раствора. Интервал между окончанием введения ФС и началом лазерного облучения варьировал от 30 минут до 3 часов. Доза ФС на килограмм массы тела колебалась от 0,6 до 1,7 мг/кг. В 2 случаях ФС «Фотодитазин» наносился

мсстно в виде геля на слизистую оболочку за 15 минут до облучения. Дважды применялся способ двухфазового введения ФС, при котором половина дозы препарата вводилась внутривенно капельно за 3 часа до лазерного облучения, оставшаяся часть - за 15 минут. Облучение проводилось в постоянном режиме как с цилиндрическим диффузионным наконечником длиной 3 см (5 сеансов ФДТ), так и без наконечника (35 сеансов ФДТ). Выходная мощность варьировала от 0,3 до 2 Вт. Суммарная доза свста при дистантном облучении без цилиндрического диффузионного наконечника составляла от 80 до 300 Дж/см2 (в среднем 188,2±82,2 Дж/см2), с наконечником - от 120 до 380 Дж/см (в среднем 198± 105,9 Дж/см), при интерстициальном лазерном облучении - от 150 до 450 Дж/см2 (в среднем 312,3±113,8 Дж/см2). В 38 случаях ФДТ выполнялась под внутривенным наркозом, в 2 случаях при лечении папилломатоза гортани -под местной аппликационной анестезией Sol. Lidocaini 10%. Оперативные вмешательства и ФДТ проводились под контролем операционного микроскопа Karl Zeiss OPMI S21 (Германия). В качестве режущего инструмента использовался хирургический лазер «Аткус-15» (Россия) с длиной волны 810 нм на мощности 7 Вт. Реактивные воспалительные явления и противоопухолевый эффект при локализации очага в гортани и трахее оценивались при фиброларинготрахеоскопии, в глотке - при фарингоскопии, при объемных образованиях на шее - с помощью УЗИ.

Семи пациентам из первой группы было проведено по одному сеансу ФДТ, В 3 случаях ФДТ проводилась интраоперационно сразу после иссечения опухоли, в 4 - спустя 2 недели после хирургического вмешательства. После лазерного иссечения опухоли перед ФДТ раневая поверхность механически очищалась от карбонизата. Шести пациентам из второй группы выполнено 8 сеансов дистантной ФДТ: больным с новообразованиями глотки - по 1 сеансу, больной с раком гортани - 3 сеанса с интервалом в 3 недели. Пациентам с поражением глотки непосредственно перед ФДТ с целью циторедукции выполнялось максимально возможное лазерное иссечение опухоли. Эффект лечения оценивался путем сравнения уровней болевого синдрома у больных при поступлении и через 1 месяц после ФДТ. Значимость различий оценивалась по критерию Вилкоксона с использованием программы STATISTICA for Windows (версия 8). Различия считали значимыми при р<0,05. Пациентке с раком гортани хирургическое вмешательство не проводилось, спустя 2 недели после третьего сеанса ФДТ на аппарате «Рокус AM» (Россия) ей был проведен курс телегамматсрапии (СОД бОГр). В третей группе 7 сеансов иФДТ было выполнено 3 пациентам: одному - 5 сеансов, оставшимся двум - по 1 сеансу. Во всех случаях иФДТ выполнялась под наркозом. В 2 случаях при проведении иФДТ световод без наконечника непосредственно вводился в опухоль через просвет иглы для внутривенных инъекций. Остальные 5 сеансов проведены по методике с катетером. В толщу опухоли под контролем УЗИ на равном расстоянии друг от друга вводилось 3 прозрачных пластиковых катетера диаметром 18g для пункции периферических вен. После удаления иглы катетер

промывался 0,5-1 мл физиологического раствора для исключения контакта крови с торцом световода. Затем в просвет каждого катетера помещалось кварцевое волокно диаметром 400 мкм таким образом, чтобы его конец не выступал за пределы катетера. Опухоль облучалась последовательно из нескольких точек (от 3 до 5). Для одномоментной подачи лазерного излучения на 3 волокна использовался делитель излучения, произведенный компанией «МИЛОН» (Санкт-Петербург). Восьми пациентам с РРП из четвертой группы было проведено 18 сеансов дистантной ФДТ. В 10 случаях (55,6%) из 18 ФДТ использовалась как единственный метод деструкции папиллом, в 8 случаях (44,4%) - сочеталась с лазерным удалением папиллом более 3-4 мм в диаметре. Причем, в 4 случаях удаление папиллом выполнялось непосредственно перед ФДТ, в оставшихся 4 - за 10-18 дней до ФДТ. При ФДТ РРП в 3 сеансах использовался световод с цилиндрическим наконечником, в 15 - без рассеивающей части.

Результаты. Ни в одном из случаев не было зафиксировано побочных реакций, связанных с введением ФС. В 6 случаях (15%) из 40 после ФДТ наблюдалось повышение температуры тела до субфебрильных цифр в течение 3-5 дней. Болевой синдром в зоне воздействия отсутствовал в 3 случаях (7,5%), в 17 случаях (42,5%) был незначительным (1 балл), в 11 (27,5%) - умеренным (2 балла), в 9 (22,5%) - выраженным (3 балла). Длительность болевого синдрома варьировала от 3 дней до 3 недель. Помимо площади облучения, доз ФС и света выраженность болевого синдрома зависела от особенностей зоны облучения: наиболее чувствительными оказались вестибулярный и подскладочный отделы гортани, менее чувствительны - голосовой отдел гортани, глотка и трахея. Минимальным был болевой синдром при иФДТ объемных новообразований на шее. Ни в одном из случаев ФДТ не привела к развитию стеноза верхних дыхательных путей. Интервал между моментом окончания введения ФС и началом облучения оказывал влияние на выраженность реакции и результат ФДТ. В 6 случаях, когда он составил 3 часа, эффективность ФДТ и реактивные воспалительные явления были меньше, чем в случаях с интервалом менее 2 часов. Эти наблюдения подтвердились при оценке динамики флуоресцентной картины на аппарате «БШМ-ЬЬ» у 3 больных. Максимальная флуоресценция ФС в опухоли наблюдалась с 20-ой по 90-ую минуты. В дальнейшем наблюдалось ее снижение. В 34 сеансах ФДТ (85%) интервал составил 1,5 часа и меньше. Перспективным представляется двухфазовое введение ФС: половина ФС вводится за 3 часа до облучения, оставшаяся часть - за 15 минут с целью достижения высокой концентрации ФС в плазме крови. Эта методика была использована у 2 пациентов (с папилломатозом гортани и раком среднего отдела глотки). Отмечена более сильная реакция, чем при аналогичных режимах ФДТ и однофазовом введении ФС. Использование флуоресцентной диагностики у 3 пациентов подтвердило селективность накопления ФС и в злокачественных опухолях, и в папилломах. У пациента А., 63 лет, с рецидивом рака среднего отдела глотки, леченого комплексным способом, и

аутофлуорссцснтная диагностика, и флуоресцентная диагностика с «Фотодитазином» позволили выявить дополнительные опухолевые очаги, незаметные при фарингоскопии. Флуоресцентная диагностика с «Фотодитазином» оказалась более наглядной, чем аутофлуоресцентная диагностика.

В 5 случаях дистантной ФДТ лазерное облучение проводилось с помощью кварцевого световода с цилиндрической рассеивающей частью длиной 3 см. Его применение оказалось эффективным при лечении папиллом подголосового отдела гортани и трахеи (3 сеанса ФДТ): из-за узости угла операционного поля в условиях прямой ларингоскопии облучение оголенным световодом в этой зоне затруднено. Цилиндрический диффузор в меньшей степени подходит для лечения ограниченных опухолевых процессов в вестибулярном и голосовом отделах гортани из-за нежелательной активации ФС в окружающих здоровых тканях (2 случая).

Характер и динамика изменений в тканях после ФДТ не отличались от описанных в литературе (Кочнева Е.В., 2005). К концу облучения наблюдался отек мягких тканей в зоне воздействия, участки кровоизлияний в ткань опухоли. Воспалительные явления достигали максимума на 2-3 сутки. После отторжения некротизированной ткани рана заживала под налетом фибрина. Эпителизация наступала через 2-6 недель.

В первой группе пациентов при отсроченной ФДТ (4 сеанса) в послеоперационном периоде болевой синдром был незначительным (1 балл). Реактивные воспалительные явления были выражены минимально. Более выраженные воспалительные явления и болевой синдром наблюдались в группе больных с интраоперационной ФДТ (3 сеанса), что могло быть связано с активацией ФС в слизистой оболочке ярким светом от операционного микроскопа. Явлений стеноза гортани не наблюдалось. Выраженность реакции объяснялась высокими дозами света (300 Дж/см2) и ФС (1,7 мг/кг), а также попаданием в зону облучения части вестибулярного отдела гортани из-за распространения на него опухоли. В 6 (86%) из 7 случаев достигнута ремиссия. Сроки наблюдения составили от 7 до 60 месяцев. У пациента Ч., 54 лет, с рецидивом рака гортани после хирургического и лучевого лечения, через 1 месяц после ФДТ при фиброларингоскопии был выявлен продолженный рост опухоли. По данным предоперационного обследования больного Ч. складывалось впечатление о резектабельности опухоли из эндоскопического доступа. В ходе операции было установлено, что опухоль глубоко прорастает в преднадгортанниковое пространство и недоступна для лазерного воздействия в условиях прямой ларингоскопии. В остальных случаях получены хорошие функциональные результаты в отношении глотания, голосовой и дыхательной функций. Эпителизация раны и полное стихание реактивных воспалительных явлений при отсроченной ФДТ наступали через 2-3 недели, при интраоперационной ФДТ - через 4-6 недель. Даже в случаях с выраженными

воспалительными явлениями послеоперационная рана заживала без избыточного рубцевания.

Все больные из 2 группы удовлетворительно перенесли ФДТ. Эффект лечения заключался в уменьшении болевого синдрома и улучшении глотания, что было достигнуто у всех больных. До лечения болевой синдром в среднем составлял 2,2±1 балла, при контрольном осмотре через 1 месяц - 1,2±0,7 балла. Различия оказались достоверны (р=0,043). У пациента Б., 50 лет, с раком среднего отдела глотки ТЗЫ1М0 в результате лечения полностью купировался болевой синдром (до лечения составлял 3 балла), исчез тризм жевательной мускулатуры. У пациентки С., 63 лет, с раком гортани Т4Ы0М0 в результате 3 сеансов ФДТ и последующей лучевой терапии был достигнут полный регресс опухоли. Больная наблюдается в течение 3,5 лет без признаков опухолевого роста.

У всех пациентов 3 группы болевой синдром в послеоперационном периоде был выражен незначительно (1 балл). Местно реакция на иФДТ проявлялась умеренным отеком и гиперемией кожи над опухолью. В одном случае регресс опухоли по данным УЗИ составил около 20%, в остальных -противоопухолевый эффект заключался в прекращении роста новообразования на 2-3 месяца (до ФДТ наблюдался прогрессирующий рост опухоли). Сроки наблюдения составили от 6 месяцев до 3,5 лет. Пациенту М., 70 лет, с расположенным на передней поверхности шеи рецидивом рака гортани диаметром 20 мм было проведено 5 сеансов иФДТ. 3 сеанса были проведены с интервалом в 3 недели, 2 - через 5 месяцев после третьего (с интервалом в 1 месяц). Первые 2 сеанса выполнялись по методике без катетера. При проведении облучения на мощности 0,5 Вт обращало на себя внимание падение яркости красного свечения через 2-3 минуты после его начала. После облучения волокно с трудом извлекалось из тканей, на конце его имелся нагар. Через 3 недели после окончания 2-го сеанса иФДТ размеры опухоли по УЗИ несколько увеличились и составили 25x25 мм. Третий сеанс проводился по методике с катетером. Выходная мощность составляла 400 мВт, доза света -200 Дж на каждую точку облучения. К концу облучения наблюдались умеренный отек и гиперемия мягких тканей в зоне воздействия, которые исчезли через 3-4 дня. В течение суток после процедуры больной жаловался на дискомфорт в области опухоли на шее, усиливающийся при глотании. По данным УЗИ было отмечено появление неоднородности эхоструктуры образования. При контрольном УЗИ шеи через 2 месяца размеры опухоли остались прежними - 25x25 мм. К моменту проведения четвертого сеанса размеры опухоли увеличились до 30x40мм. По методике и параметрам четвертый и пятый сеансы были аналогичны третьему. В результате рост опухоли был остановлен еще на 2 месяца. К этому моменту соматический статус пациента позволил выполнить радикальное хирургическое лечение. Пациент наблюдается до настоящего момента без признаков опухолевого роста.

В 4 группе проведено 18 сеансов ФДТ. В 10 случаях (55,6%), когда ФДТ использовалась как монотсрапия, полный регресс папиллом был достигнут лишь дважды, эффект от ФДТ полностью отсутствовал в 1 случае, в остальных случаях регресс составил 30-70%. Полный регресс папиллом при распространенном папилломатозе гортани и трахеи (2 случая) наступал лишь при высоких дозах ФС (более 1 мг/кг) и лазерного излучения (200-300 Дж/см), что было сопряжено с выраженными реактивными воспалительными явлениями и болевым синдромом (3 балла). Такая травматичность вмешательства не оправдана при доброкачественном процессе - папилломатозе гортани. В остальных 8 случаях (44,4%) использовалось сочетание лазерного удаления папиллом с ФДТ. Предварительное удаление крупных баллотирующих папиллом позволило проводить ФДТ мелких стелящихся папиллом, используя менее агрессивные режимы ФДТ (доза ФС 0,7-1,0 мг/кг, доза света 150-200 Дж/см2). Сочетание лазерной хирургии с ФДТ позволило добиться полного регресса папиллом во всех 8 случаях, болевой синдром при этом составлял 1-2 балла. Лишь 1 из 2 сеансов ФДТ по поводу РРП под местной анестезией оказался удачным в нашем исследовании - был достигнут практически полный регресс папиллом. Неудача во втором случае была связана с преждевременным прекращением облучения из-за выраженного кашля. По нашему мнению, более подходящим для ФДТ под местной анестезией являются случаи ограниченного папилломатоза гортани с поражением вестибулярного или голосового отделов.

Сроки наблюдения за пациентами составили от 1 до 60 месяцев. Изменения скорости роста папиллом после ФДТ отмечено не было. Несмотря на многократное повторение сеансов ФДТ (максиально - 6) резистентности к проводимому лечению не наблюдалось. Ни в одном из 18 случаев не наблюдалось рубцевания в послеоперационном периоде или усугубления уже имевшегося рубцового процесса в гортани, даже при поражении передней комиссуры. Улучшение голоса было достигнуто у всех пациентов.

ВЫВОДЫ

1. Разработанный вариант иФДТ, при котором лазерное облучение производится через световод, находящийся в просвете прозрачного пластикового катетера, предварительно помещенного в опухоль под контролем УЗИ, позволяет использовать более высокую выходную мощность лазерного излучения без риска коагуляции или карбонизации облучаемой ткани, и, тем самым, уменьшить общую длительность процедуры фотодинамической терапии. Метод может быть использован в паллиативном лечении злокачественных новообразований ЛОР-органов.

2. Коагуляция и карбонизация биологической ткани при интерстициальном лазерном облучении (длина волны 662 нм) значительно снижает се проницаемость для красного света, этих термических изменений облучаемых

тканей необходимо избегать при проведении интерстициальной фотодинамической терапии.

3. Оптимальная выходная мощность при интерстициальном лазерном облучении (длина волны 662 нм) при иФДТ с помощью оголенного световода составляет 0,2 Вт, при использовании предложенной методики с катетером -

0.4.Вт. При этих мощностях за время облучения не происходит коагуляции и карбонизации облучаемых тканей.

4. При распространенном папилломатозе гортани и трахеи более целесообразно сочетать лазерное хирургическое удаление крупных папиллом в условиях прямой микроларингоскопии с последующей фотодинамической терапией, чем использовать ФДТ в качестве монотерапии.

5. Проведение ФДТ после лазерной эндоскопической резекции гортани при раке начальных стадий не влияет негативным образом на течение послеоперационного периода и не ухудшает функциональные результаты лечения, повышает надежность результатов.

6. Сочетание ФДТ с лазерной резекцией распространенных злокачественных опухолей глотки с паллиативной целью позволяет существенно уменьшить болевой синдром у этой категории больных и, как следствие, улучшить качество их жизни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Перед проведением иФДТ следует тщательно очищать конец световода для предотвращения образования нагара.

2. При ФДТ вестибулярный и голосовой отделы гортани оптимально облучать с помощью световода без рассеивателя, подголосовой отдел гортани и трахею - с помощью световода с цилиндрическим рассеивателем.

3. При выполнении лазерной резекции гортани непосредственно перед ФДТ следует устанавливать освещение операционного микроскопа на минимальную яркость, для того чтобы свести к минимуму активацию ФС и уменьшить реактивный отек гортани в послеоперационном периоде.

4. При сочетании ФДТ с лазерной хирургией перед облучением необходимо очистить раневую поверхность от коагулята и карбонизата, остающихся после воздействия хирургического лазера.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Рябова М.А., Улупов М.Ю. Возможности эндоскопической лазерной хирургии передних отделов гортани в эксперименте // Материалы областной научно-практической конференции оториноларингологов посвященной 50-летию кафедры ЛОР-болезней АГМА: Тез. докл. - Благовещенск, 2006 - С. 3840.

2. Улупов М.Ю. Возможности применения фотодинамичсской терапии в оториноларингологии // Folia Otorhinolaryngologiac ct Patologiae Respiratoriae. -2006. - Vol. 12, № 3-4. - P. 57-69.

3. Плужников M.C., Рябова M.A., Улупов М.Ю. О применении фотодинамической терапии при рецидивирующем папилломатозе гортани // Рос. оториноларингология. - 2007. - Т. 30, № 5. - С. 140-144.

4. Улупов М.Ю. Выбор режима лазерного излучения для интерстициальной фотодинамической терапии злокачественных новообразований // Рос. оториноларингология. - 2008. - Т. 32, № 1. - С. 152155.

5. Рябова М.А., Петров Н.Л., Улупов М.Ю. О влиянии термических изменений облучаемой ткани на эффективность интерстициальной фотодинамической терапии // Журнал ушных, носовых и горловых болезней. - 2008. - № 3. - С. 208-209.

6. Ulupov М. Optimal selection of laser radiation parameters for interstitial photodynamic therapy with «Radachlorin» // 14th combined congress of otorhinolaryngology head and neck surgery. - Seoul, 2008. - P. 10-11.

7. Улупов М.Ю. Влияние термических изменений облучаемой ткани на эффективность фотодинамической терапии в эксперименте // Рос. оториноларингология. - 2009. - Т. 38, № 1. - С. 160-163.

8. Рябова М.А., Петров Н.Л., Улупов М.Ю. Способ интерстициальной фотодинамичсской терапии опухолей головы и шеи // Медицинские кадры XXI века. - 2009. - № 2. - С. 95-99.

9. Рябова М.А., Петров Н.Л., Улупов М.Ю. К вопросу о способах и режимах интерстициальной фотодинамической терапии опухолей головы и шеи // Материалы межрегиональной научно-практической конференции оториноларингологов Сибири и Дальнего Востока «Актуальные вопросы оториноларингологии»: Тез. докл. - Благовещенск, 2009,- - С. 62-67.

10. Ryabova М., Ulupov М., Karpischenko S. Thermal effects of laser radiation at interstitial photodynamic therapy // The VI international conference "Beam Technologies and Laser Application". - Saint Petersburg, 2009. - P. 102-103.

11. Улупов М.Ю. Способ интерстициальной фотодинамической терапии злокачественных опухолей головы и шеи // Рос. оториноларингология. -2010. - Т. 44, № 1. - С. 137-140.

12. Карпищенко С.А., Рябова М.А., Катинас Е.Б., Улупов М.Ю. и др. Фотодинамическая терапия при рецидивирующем папилломатозе гортани // Голос и речь. -2010. -№ 1. - С. 45а-46.

13. Карпищенко С. А., Рябова М.А., Петров Н.Л., Улупов М.Ю. Внутритканевая фотодинамическая терапия в лечении новообразований шеи // Вестник российской военно-медицинской академии. Приложение 1. - 2010. - Т. 31, № З.-С. 39-39.

14. Карпищенко С.А., Рябова М.А., Папаян Г.В., Березкина Е.В., Улупов М.Ю. Флуоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия в лечении

рака глотки // Оториноларингология - хирургия головы и шеи -международный научно-практический журнал Республиканской ассоциации оториноларингологов Казахстана. -2011. -№ 1-2.-С. 77.

15. Карпищенко С.А., Рябова М.А., Улупов М.Ю., Березкина Е.В. Фотодинамическая терапия в сочетании с лазерной хирургией в лечении начальных стадий рака гортани // Журнал ушных, носовых и горловых болезней,- 2011.- №3-с.- С. 109.

16. Карпищенко С.А., Рябова М.А., Улупов М.Ю. Фотодинамичсская терапия в оториноларингологии: возможности и перспективы // Фотодинамическая терапия и флуоресцентная диагностика: сборник научных трудов. - СПб: Издательство Лань, 2011. - С. 44-62.

17. Карпищенко С.А., Рябова М.А., Папаян Г.В., Улупов М.Ю., Березкина Е.В. Опыт флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии в лечении ограниченных форм рака глотки // Фотодинамическая терапия и флуоресцентная диагностика: сборник научных трудов. - СПб: Издательство Лань, 2011.-С. 62-66.

18. Улупов М.Ю. Возможности флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии в лечении рака глотки // Рос. оториноларингология. - 2011. - Т. 50, № 1. - С. 143-145.

19. Карпищенко С.А., Рябова М.А., Катинас Е.Б., Улупов М.Ю. и др. Возможности фотодинамической терапии в лечении рецидивирующего респираторного папилломатоза // Вестник оториноларингологии. - 2011. -№4.-С. 30-33.

20. Карпищенко С.А., Улупов М.Ю. Фотодинамическая терапия в оториноларингологии // Folia Otorhinolaryngologiae et Pathologiae Respiratoriae. -2011.-Т. 17, №2.-С. 20-33.

21. Карпищенко С.А., Рябова М.А., Улупов М.Ю. Фотодинамическая терапия при рецидивирующем папилломатозе гортани и трахеи: возможности и ограничения // Вестник оториноларингологии. Приложение. - 2011. -№ 5. - С. 270-271.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

РРП - рецидивирующий респираторный папилломатоз ФДТ - фотодинамическая терапия иФДТ - интерстициальная фотодинамическая терапия ФС - фотосенсибилизатор

Подписано в печать 21.02.2012г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ №2513.

Отпечатано в ООО «Издательство "ЛЕМА"» 199004, Россия, Санкт-Петербург, В.О., Средний пр., д. 24 тел.: 323-30-50, тел./факс: 323-67-74 e-mail: izd_leina@mail.ru http://www.Iemaprint.ru