Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Фотодинамическая терапия гиперпластических процессов эндометрия у пациенток пре- и постмено- паузального периодов (клинико-экспериментальное исследование)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.01
Автореферат диссертации по медицине на тему Фотодинамическая терапия гиперпластических процессов эндометрия у пациенток пре- и постмено- паузального периодов (клинико-экспериментальное исследование)
На правах рукописи
ии3489113
Огделыюва Ольга Борисовна
ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ У ПАЦИЕНТОК ПРЕ- И ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ПЕРИОДОВ
(Клинико-экспериментальное исследование)
14.00.01 Акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
1 7 дек 2009
МОСКВА-2009
003489113
Работа выполнена в Государственном образовательном учреаедешш высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук, профессор Хашукоева Асият Зульчифовна
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор
Доброхотова Юлия Эдуардовна Дамиров Михаил Михайлович
Ведущее учреждение:
ГУЗ Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Министерства здравоохранения Московской области
Защита диссертации состоится «_»_2009 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.12 при ГОУ ВПО Российского государственного медицинского университета Росздрава (117997, Москва, ул. Островитянова, д.1).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (117997, Москва, ул. Островитянова, д.1).
Автореферат разослан «_»_2009г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Хашукоева А.З.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования
Гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ) относятся к одной из основных форм пролиферативных заболеваний эндометрия и считаются наиболее распространенной патологией слизистой тела матки, встречаясь у 15-40% гинекологических больных разных возрастных групп [Бреусенко В.Г. и соавт., 2003; Сидорова И.С. и соавт., 2006]. Однако актуальность проблемы ГПЭ определяется не только их высокой частотой, но и возможностью злокачественной трансформации некоторых видов гиперплазии эндометрия [Бохман Я.В. и соавт., 2002].
Вот почему, наиболее реальным направлением вторичной профилактики рака эндометрия является ранее, а точнее, своевременное лечение гиперпластических процессов слизистой оболочки полости матки [Макаров О.В. и соавт., 2003, Чернуха Г.Е., 2009].
Одним из общепринятых и рутинных методов лечения ГПЭ является гормональная терапия. Наиболее часто используются такие группы гормональных препаратов, как: прогестагены, производные 17-оксипрогестерона и 19-норстероидов, агонисты и антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона, а также антиэстрогены. Вместе с тем, прием гормональных препаратов этих групп, хотя и позволяет снизить частоту хирургических вмешательств, тем не менее, имеет ряд серьезных побочных эффектов и осложнений, которые снижают социальную составляющую проводимой терапии [Вихляева Е.М., Железнов Б.И., 2002]. Наряду с такими побочными эффектами гормонотерапии, как вирилизация, увеличение веса, нарушение функции печени, неблагоприятное влияние на эндокринную и нервную системы, наиболее серьезным ее недостатком следует признать рецидивы гиперплазии эндометрия, которые развиваются у 10-40% женщин [Подзолкова Н.М и соавт., 2007].
В настоящее время одним из прогрессивных методов лечения гиперплазии эндометрия при незаинтересованности пациентки в сохранении менструальной и репродуктивной функций, а также при отсутствии эффекта от гормо-
нальной терапии или наличии абсолютных противопоказаний к последней, является аблация эндометрия [Саркисов С.Э., 1999; Ищенко А.И., 2003]. Предложены различные методы аблации эндометрия, из которых наибольшую популярность приобрели гистерорезектоскопическая, лазерная и термальная баллонная деструкции эндометрия [Кулаков В.И., Адамян JI.B., 2000; Бреусенко В.Г. и соавт., 2007]. Однако необходимость использования анестезиологического пособия, а также невозможность проведения процедуры в амбулаторных условиях существенно ограничивает широкое использование этих методов аблации эндометрия в клинической практике.
Вот почему внимание гинекологов привлек сравнительно новый и эффективный метод лечения процессов, связанных как с пролиферацией, так и неопластическим ростом клеток и тканей в организме человека. Речь идет о фотодинамической терапии (ФДТ), которая первоначально была предложена для лечения ранних форм злокачественных новообразований кожи и внутренних полых органов [Странадко Е.Ф., Скобелкин O.A., 1998; Вакуловская Е.Г. и соавт., 2002; Гельфонд M.JI. и соавт., 2008]. ФДТ позволяет произвести фотохимическую аблацию пролиферирующего эпителия с помощью фотосенсибилизатора (ФС) и светового потока в присутствии растворенного в тканях кислорода. Однако, разработанных и апробированных методик такого воздействия на гипер-плазированный эндометрий, которые включали бы в себя: оптимальный, с точки зрения удобства использования в клинике, ФС, медицинский лазер, оптоволоконную оптическую систему для равномерного освещения полости матки и, наконец, непосредственно медицинскую технологию до настоящего времени нет.
Создание такой технологии на основе новых отечественных фотосенсибилизаторов, оригинальных полупроводниковых лазеров, периферических оптоволоконных диффузоров, оптимальной дозиметрии и дозиметрического контроля и составили предмет настоящего исследования.
Цель исследования: улучшить результаты лечения гиперпластических процессов эндометрия у пациенток пре- и постменопаузального периодов путем
разработки, изучения эффективности и внедрения в клиническую практику методов флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии с использованием современной спектрально-аналитической и лазерной аппаратуры. Задачи исследования:
1. В экспериментах на культурах опухолевых клеток и лабораторных животных охарактеризовать препарат Фотодитазин как оптимальный фотосенсибилизатор для решения клинических задач.
2. Провести исследование спектральных характеристик фотосенсибилизатора Фотодитазин.
3. Изучить флуоресцентную спектрометрию фотосенсибилизатора Фотодитазин в гиперплазированной ткани эндометрия.
4. Разработать и провести клинические исследования оптоволоконной оптики и оригинального диффузора для лазерного облучения полости матки.
5. Провести клиническое исследование и внедрить в медицинскую практику методику фотодинамической терапии при лечении ГПЭ.
6. Оценить эффективность использования фотодинамической терапии эндометрия у больных с ГПЭ в пре- и постменопаузальном периодах.
7. Изучить результаты лечения ГПЭ у больных, получавших гормональную терапию.
Научная новизна
• Впервые научно обоснован, разработан на экспериментальных моделях и предложен для клинического использования метод лечения гиперпластических процессов эндометрия - фотодинамическая терапия с использованием нового отечественного фотосенсибилизатора второго поколения фотодитазин и оригинальной оптоволоконной насадки-диффузора (патент на изобретение 1Ш 2347567 С1).
• Впервые проведены спектрографические исследования для оценки динамики накопления фотосенсибилизатора в эндометрии.
• Впервые определено время начала сеанса фотодинамической терапии при ГПЭ, обоснованы и разработаны общие принципы дозиметрии при проведении ФДТ эндометрия.
• Впервые обоснованы и разработаны дозиметрические параметры лечения при различных морфологических вариантах патологических процессов в эндометрии.
• Проведена оценка эффективности метода фотодинамической терапии для лечения ГПЭ у пациенток пременопаузального и постменопаузального периодов путем изучения данных гистероскопии, эхолокации и патогистоло-гического исследования эндометрия.
Практическая значимость
Фотодинамическая терапия с использованием фотосенсибилизатора «Фотодитазин» позволяет существенно улучшить по сравнению с рутинными методами лечения результаты терапии гиперпластических процессов эндометрия у пациенток пременопаузального и постменопаузального периодов. ФДТ дает возможность применять данный метод в лечении больных ГПЭ амбулаторных условиях, а кроме того, у пациенток имеющих противопоказания к гормональной терапии, гистерэктомии или анестезиологическому пособию.
На основании полученных результатов внедрен в клиническую практику высокотехнологичный и эффективный органосохраняющий метод ФДТ для лечения пролиферативных процессов эндометрия у больных пременопаузального и постменопаузального периодов. Положения, выносимые на защиту:
1. Отечественный фотосенсибилизатор второго поколения Фотодитазин обладает высокой лечебной активностью, значительной терапевтической широтой и отсутствием побочных эффектов, что делает возможным проведение фотодинамической терапии гиперпластических процессов эндометрия, как в стационарных, так и в амбулаторных условиях.
2. При ГПЭ у женщин пре- и постменопаузального периодов, отягощенных соматической патологией, предпочтительным, а в ряде случаев и методом выбора, является фотодинамическая терапия эндометрия.
3. Эффективность фотодинамической терапии больных с гиперпластическими процессами эндометрия превосходит существующие рутинные методы лечения.
4. В случаях рецидива заболевания возможно и целесообразно проведете повторного сеанса фотодинамической терапии, что позволяет добиться полной клинической ремиссии заболевания.
Внедрение результатов исследования
Результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы гинекологического подразделения ГКБ №55 г. Москвы (главный врач - д.м.н., профессор О.Н. Румянцев) и используются в учебном процессе студентов, ординаторов и аспирантов кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ. Апробация
Основные положения работы представлены: на VII, VIII, IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2005 г, 2006г., 2007г.); V, VI, VII, VIII Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва 2006г, 2007г., 2008г., 2009г); I, III Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва 2006г, 2009г.); 13th International Congress of the European Médical Laser Association (EMLA), Helsinki, Finland, August 2008.
Апробация работы состоялась на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии Российского государственного медицинского университета и сотрудников городской клинической больницы №55 г. Москвы 30 сентября 2009г.
Публикации
Основные положения диссертации отражены в 24 публикациях, в том числе в 4 в реферируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационных исследований.
Получен патент на изобретение «Способ лечения гиперпластических процессов эндометрия» (патент на изобретение RU 2347567 С1) от 27.07. 2007г.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики пациенток, описания методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 195 источников (70 отечественных и 125 иностранных авторов). Работа иллюстрирована 1 диаграммой, 22 таблицами и 31 рисунком.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования
Проведению клинической части работы предшествовали экспериментальные исследования, выполненные на базе ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Росмедтехнологий. Целью экспериментов на культурах опухолевых клеток (использована линия клеток РХ, выведенная из миеломы мышей) и лабораторных мышах (800 белых мышах линии NMRI) была оценка фототоксических свойств фотосенсибилизатора. В результате модельных экспериментов был выбран источник света, излучающий в красном диапазоне света, и фотосенсибилизатор из группы хлоринов, в наибольшей степени соответствующий решению поставленных задач. В ходе экспериментов выявлены некоторые иммунологические феномены ФДТ, которые заключались в регрессе опухоли на лапе животного, не подвергшейся лазерному облучению. Указанные феномены обусловлены, по всей вероятности тем, что ФДТ сопровождается эффек-
том индуцированного апоггшза опухолевых клеток с экспрессией опухоль-ассоциированных антигенов, вызывающих на себя иммунологический ответ.
В клиническом разделе работы анализированы данные об обследовании и лечении 92 женщин с ГПЭ, находившихся на стационарном лечении в гинекологических отделениях в 55-й Городской клинической больнице г. Москвы с 2005 по 2008 годы. Все пациентки были разделены на 2 группы: основная группа - 60 больных, получавших лечение методом ФДТ; группа сравнения - 32 пациентки, которым проведено гормональное лечение ГПЭ.
Возраст обследованных пациенток с патологией эндометрия колебался от 46 до 68 лет, средний возраст - 52,8±0,4 года. В пременопаузальном периоде (46-53 лет) было обследовано 74 больные, в постменопуазальном периоде находились 18 женщин. Максимальное количество больных (27%) были в возрасте 51- 55 лет.
Среди обследованных больных с патологией эндометрия 89 (96,7%) пациенток предъявляли жалобы на кровянистые выделения из половых путей. Из них метроррагия была выявлена у 73 (79%) пациенток, менометроррагия - у 16 (15%) больных. 3 (3,3%) пациентки из группы обследованных жалоб не предъявляли и входили в группу женщин постменопаузального периода, у которых патология эндометрия была выявлена при скрининговом ультразвуковом исследовании органов малого таза.
Длительность заболевания от появления жалоб до установления диагноза ГПЭ в исследуемых группах больных колебалась от 1 месяца до 1 года - у 42 (45,6%) больных, от 2 до 4 лет у 31 (33,7%), от 4 до 6 лет - у 13 (14,1%), от 7 до 9 лег - у 3 (3,3%).
Все обследованные пациентки имели сопутствующую экстрагениталь-ную патологию различной степени выраженности. Так, более чем у половины больных основной группы (56,6%) преобладало нарушите жирового обмена, гипертоническая болезнь - у 55%, варикозная болезнь вен нижних конечностей - у 51,6%. У больных контрольной группы не было выявлено тяжелой экстра-генитальной патологии, что и повлияло на выбор метода лечения. Таким обра-
зом, представленные данные свидетельствуют о значительном преобладании экстрагенитальной патологии в группе пациенток основной группы.
При анализе анамнестических данных нами установлено, что 52 (86,6%) больных основной группы и у одной пациентки контрольной группы имелись в анамнезе указания на наличие гиперпластического процесса слизистой оболочки тела матки. Лечение методом системной гормональной терапии с использованием различных классов гормональных препаратов получали 45 (75%) женщин основной группы. При этом во всех случаях клинический эффект был достигнут после первого курса терапии, однако носил кратковременный характер. В контрольной группе одна больная получала ранее лечение ГПЭ методом локальной гормонотерапии с использованием внутриматочной левоноргестрел-выделяющей системы, после экспульсии которой через 3 месяца после введения у нее возник рецидив ГПЭ и она была включена в настоящее исследование.
Результаты проведенного нами обследования показали, что патология эндометрия наиболее часто встречается в возрасте 51-55 лет. Почти половина женщин имели в анамнезе нарушения менструального цикла. При анализе анамнестических данных обращало на себя внимание длительное течение заболевания и предшествующее малоэффективное консервативное лечение ГПЭ у пациенток основной группы.
С целью уточнения состояния внутренних половых органов, как на диагностическом этапе, так и в процессе динамического наблюдения, применялось ультразвуковое исследование органов малого таза трансабдоминальным и трансвагинальным датчиками (аппараты «LOGIQ Р5» и «LOGIQ 200» (General Electric, США). С целью уточнения состояния эндометрия, наличия внутриматочной патологии и для оптимизации тактики ведения больных проводилась диагностическая гистероскопия с использованием оборудования фирмы «Storz» (Германия) и раздельное диагностическое выскабливание слизистой церви-кального канала и стенок полости матки или прицельная биопсия эндометрия в случае локальных патологических изменений слизистой полости матки.
Плановая гистероскопия производилась после клинического обследования и подготовки больных преимущественно в первую фазу цикла у пациенток пременопаузального периода или в любой день у больных в постменопаузаль-ном периоде. Экстренная гистероскопия выполнялась независимо от дня менструального цикла и выраженности маточного кровотечения. Во всех случаях после тотального удаления эндометрия проводилась контрольная гистероскопия. Гистероскопия позволяла выявить гиперплазию эндометрия в виде утолщенной, неравномерно окрашенной поверхности эндометрия бледно-розового или красного цвета, существующей как в виде очаговых изменений, так и затрагивающей всю полость матки. Манипуляция проводилась под кратковременным внутривенным наркозом и продолжительность ее составляла в среднем от 10 до 20 минут.
Для оценки состояния эндометрия на фоне проводимого лечения амбула-торно производился вакуум - иоретаж эндометрия с помощью одноразовых кюреток (Pipelle de Cornier, «Pharma Med» Франция).
Заключительный этап диагностики, позволяющий оценить состояние эндометрия, осуществлялся путем патоморфологического исследования соскоба слизистой матки. Морфологическое исследование проводилось в отделении па-тогистологии 55 ГКБ г. Москвы (заведующий отделением - к.м.н. Е.М. Левин).
Выбор лечебной тактики окончательно определялся после получения результатов гистологического исследования, позволяющего на морфологическом уровне исключить наличие злокачественной трансформации эндометрия, а также с учетом общего состояния, наличия сопутствующих заболеваний, а кроме того, противопоказаний к приему гормональных препаратов или анестезиологическому пособию.
В качестве лечения гиперпластического процесса слизистой полости матки использовано два метода. В контрольной группе лечение ГПЭ осуществлялось с использованием гормональной терапии, которую получали 32 пациентки пременопаузального периода. Применялись следующие группы гормо-
нальных препаратов: прогестагены, агонисты гонадотропип-релизшгг гормона, производные 19-норстероидов.
Сопоставимая с контрольной по всем клиническим параметрам основная группа включала 60 больных, которьм выполнена фотодинамическая аблация эндометрия. В качестве фотосенсибилизатора (ФС) использовался препарат «Фотодитазин» (ООО «Вета-гранд») в дозе 1-1,5 мг\кг веса на 200 мл 0,9% раствора 1ЧаС1 внутривенно капельно.
Основанием для проведения клинической апробации нового отечественного фотосенсибилизатора Фотодитазин для лечения гиперплазии эндометрия явилось разрешение Фармакологического государственного комитета Министерства Здравоохранения РФ (Протокол №8 от 04 декабря 2003 года) и Комитета по этике при Федеральном органе контроля качества лекарственных средств (Протокол №31 заседания бюро Комитета от 16 апреля 2004 года). Фотодитазин является ФС с максимумом полосы поглощения 662 нм, что соответствует той части спектра, для которого характерна наибольшая проникающая способность излучения в ткани человека.
Методика проведения ФДТ полностью соответствовала рекомендациям, утвержденным Минздравом РФ. Авторские методики подтверждены соответствующими патентами и также утверждены Росздравом РФ в качестве медицинских технологий.
На втором этапе пациентке через 1,5-2 часа после введения ФС Фотодитазин проводили облучение полости матки с использованием полупроводникового лазерного аппарата «Аткус-2» (ЗАО «Полупроводниковые приборы», Россия).
С целью равномерного распределения световой энергии в полости матки нами разработан и использован оригинальный одноразовый внутриматочный баллонный силиконовый световод (ООО «Полироник», Россия) (рисунок 1). В полость матки баллонный световод вводили в спавшемся состоянии без расширения цервикального канала, ввиду его небольшого диаметра (Змм) и расширя-
ли 3,5 мл дистиллированной воды для равномерного распределения лазерного облучения.
Рисунок 1. Внутриматочный баллонный световод.
Доза облучения при проведении сеанса ФДТ эндометрия составила 200350 Дж/см2. Лазерное воздействие проводили без применения внутривенной анестезии с использованием только обезболивающих препаратов группы ненаркотических анальгетиков внутривенно или нестероидных противовоспалительных средств внутримышечно во время и в течение 12 часов после процедуры ФДТ.
Для решения задач дозиметрии накопления ФС в эндометрии нами впервые был использован метод локальной флуоресцентной спектроскопии. Для этой цели применяли спектрально-флуоресцентную диагностическую установку «Спектр-"Кластер"» (ООО «Кластер», ИОФ РАН, Москва).
Рисунок 2. Спектрально-флуоресцентная диагностическая установка «Спектр-"Кластер"». В работе нами использовалась методика измерений нормированных спектров флуоресценции биологических тканей in vivo при терапевтических кон-
центрациях экзогенного флуоресцентного маркера. Информативным параметром при этом являлась нормированная флуоресценция тканей г которая определялась отношением интегральной интенсивности излучения флуоресценции ФС к интегральной интенсивности обратного диффузно-рассеянного сигнала возбуждающего лазерного излучения (632- 642 нм). Измерения проводили при сканировании пятном возбуждающего лазерного излучения после введения катетера в полость матки в области дна до введения ФС (аутофлюоресценция тканей) и через 30, 60 и 120 минут после введения ФС. Полученные значения усредняли для определения нормированной интенсивности флуоресценции Бм.
Статистическая обработка материала произведена на персональном компьютере с помощью современного пакета 51аЙ8Йса 5.5, позволяющего производить достаточный объем статистических расчетов. Учитывая качественный характер изучаемых признаков, применялись в основном, непараметрические методы статистического анализа. Достоверность различий оценивалась критериями у1 (Пирсона), точным критерием Фишера (Р), критерием Мак-Нимара. Различия между сравниваемыми группами считались достоверными при уровне значимости р < 0,05, высоко достоверными при р < 0,01. Результаты исследования
В качестве метода лечения ГПЭ в группе сравнения (32 женщины в возрасте от 46 до 55 лет) применялась гормонотерапия. Показаниями к назначению гормональных препаратов явились впервые установленный диагноз ГПЭ при отсутствии тяжелой соматической патологии, являющейся противопоказанием к приему гормональных медикаментов.
В качестве препаратов использовались такие группы лекарственных средств, как гестагены, агонисты гонадотропин-релизинг гормона, производные 19-нортестостерона.
При оценке эффективности проводимой терапии отмечено, что через 3 месяца от начала лечения все пациентки отметили клиническое улучшение состояния менструальной функции. При анализе побочных эффектов применяемой гормональной терапии было установлено, что количество и выраженность
побочных эффектов отличались в различных группах больных в зависимости от вида применяемого препарата. Прием норколута и неместрана сопровождался наиболее выраженными побочными эффектами в виде увеличения массы тела, мастодинии, диспареунии и депрессии.
При дальнейшем мониторинге в сроки от 7 до 14 месяцев у женщин с со-четанной гинекологической и соматической патологией в 5 (16%) случаев зафиксированы рецидивы гиперплазии эндометрия.
Таким образом, гормональная терапия хотя и оказалась эффективной в 84% наблюдений, однако, сопровождалась рядом серьезных побочных эффектов и не исключала развитие рецидива (в 16% случаев) ГПЭ в дальнейшем.
Повседневная практика требовала создания современной, высокотехнологичной и эффективной медицинской технологии. Такой технологией стала фотодинамическая терапия.
Как уже указывалось ранее, после широкомасштабных экспериментов в качестве фотосенсибилизатора был выбран фотодитазин, характеристики которого приведены в таблице 1.
Таблица 1
Характеристики фотосенсибилизатора Фотодитазин
Параметр Значение
Градиент накопления Опухоль: нормальная ткань 10:1
Фармакокинетика Время достижения наибольшей концентрации в опухоли Время максимальной элиминации 2 часа 24 часа (94%) 48 часов (98%)
Длина волны поглощения 662 нм
Для решения задач дозиметрии нами впервые был использован метод локальной флуоресцентной спектроскопии (рисунки 3,4). Полученные данные продемонстрировали, что без введения ФС эндогенная флуоресценция ткани эндометрия ничтожно мала, в то время как после введения ФС интенсивность флюоресценции выше, а спектры излучения идентичны спектру флуоресценции ФС Фотодитазин.
Таким образом, проведенные исследования впервые доказали возможность и необходимость изучения фармакокинетики ФС Фотодитазин методом флуоресцентной спектроскопии в ткани эндометрия. Внутривенное введение Фотодитазина в дозе 1 мг\кг веса приводит к накоплению диагностически значимых концентраций ФС в слизистой оболочке полости матки в интервале 1,5-2 часа после введения препарата в организм (таблица 2). Знание дозовременной зависимости является необходимым для выбора оптимального времени начала лазерного воздействия на эндометрий в процедуре ФДТ.
Рис. 3.Спектр флуоресценции эндометрия до введения фотосенсибилизатора.
Рис.4. Спектр флуоресценции эндометрия через 90 минут после введения фотосенсибилизатора. Стрелка указывает на пик флюоресценции фотодитазина.
Таким образом, в результате спектрально-аналитических исследований был зафиксирован факт накопления фотосенсибилизатора фотодитазин в ги-перплазированном эндометрии и установлено время начала сеанса фотодинамической терапии - 2 часа.
Показаниями для назначения фотодинамической терапии явились: рецидивирующие ГПЭ; неэффективность гормональной терапии; экстрагени-тальная патология, являющаяся противопоказанием к анестезиологическому пособию или длительному приему гормональных препаратов; отказ пациенток от гормонотерапии.
Таблица 2.
Нормированная флуоресценция эндометрия (FN)
Время после введения ФС Средняя Fn , (отн.ед.)
До введения ФС 0,3±0,1
30 мин 2,4±1,4
60 мин 4,2±2,9
90 мин 5,1±3,2
120 мин 4,9±2,9
В результате проведенных клинических исследований были установлены оптимальные дозы лазерного облучения полости матки для наиболее эффективной реализации фотодинамической аблации. Полученные данные представлены в таблице 3.
Таблица 3.
Зависимость дозы лазерного облучения от гистологической структуры эндометрия
Морфологическое состояние эндометрия Удельная доза лазерного облучения эндометрия, Дж/см2
Атипическая гиперплазия эндометрия, п=2 300
Простая гиперплазия без атипии, п=10 200
Сложная гиперплазия без атипии, п=24 200
Полипы эндометрия, п=24 150
Световое воздействие проводили в непрерывном или фракционном режиме на фоне внутривенного капельного введения нестероидных противовоспалительных препаратов с целью профилактики болевого синдрома.
Продолжительность облучения во всех группах колебалась от 15 до 40 минут, что было обусловлено необходимостью подведения различной дозы энергии в зависимости от физиологических особенностей полости матки и характера морфологических изменений эндометрия.
Во время проведения процедуры ФДТ у 46 (76,7%) пациенток отмечался болевой синдром различной степени выраженности. В 3 случаях имело место повышение температуры до субфебрильных цифр на 2-е сутки после операции, что могло быть следствием развития асептического воспаления в полости матки в результате фотодинамической терапии.
Эффективность процедуры ФДГ у больных с ГПЭ в соответствии с принципами доказательной медицины оценивалась на основании клинических данных, ультразвукового исследования и морфологического исследования материала из полости матки, полученного путем аспирационной биопсии. Изучение отдаленных результатов лечения проведено в режиме проспективного наблюдения, продолжительность которого составила максимально 3 года.
Одним из объективных критериев оценки эффективности проведенной терапии больных с гиперпластическими процессами слизистой тела матки явилось ультразвуковое исследование, проводимое в сроки 1, 3, 6, 12 месяцев и далее 1 раз в 6 месяцев. При оценке ультразвуковой картины основное внимание уделялось параметрам маточного М-эхо как основному показателю состояния эндометрия (рисунки 5,6,7,8).
Так, по результатам УЗ-исследования, проведенным после ФДТ, размеры М-эхо оказалась достоверно меньше по сравнению с данными, полученными до раздельного диагностического выскабливания полости матки.
Рис. 5. М-эхо до лечения. Рис. 6. М-эхо через 1 мес. после ФДТ.
Рис. 7. М-эхо через 6 мес. после ФДТ. Рис.8. М-эхо через 12 мес. после ФДТ.
К 6 месяцу наблюдения характерным явилось статистически значимое сокращение толщины М-эхо по сравнению с показателями до лечения, его средняя толщина составила 3,1 ±1,4 мм по сравнению с исходными предоперационными показателями. А через 2 года наблюдения при УЗИ органов малого таза у пациенток, перенесших ФДТ, выявлялись максимальные изменения характеристик М-эхо - уменьшение его размеров средних значений до цифр 2,7±0,3 мм.
С целью оценки эффективности лечения всем пациенткам с атипической гиперплазией эндометрия была проведена диагностическая гистероскопия через 6 месяцев после аблации эндометрия (рисунки 9, 10).
Гистероскопическая картина была представлена атрофией эндометрия на фоне единичных внутриматочных синехий. При проведении аспирационной биопсии эндометрия, ЦУГ-биопсии эндометрия в сроки через 6, 12 и 24 месяца у 53 больных признаков гиперпластического процесса эндометрия не выявлено.
Рис.9. Данные гистероскопии до ФДГ. Рис.10. Данные гистероскопии после ФДГ.
При проведении аспирационной биопсии эндометрия в сроки через 6, 12 и 24 месяца у 53 больных (88,3%) отмечена полная клиническая ремиссия. При морфологическом и цитологическом исследовании материала из полости матки после проведения фотодинамической деструкции слизистой оболочки, отмечено лишь наличие обрывков фиброзной и гладко-мышечной ткани, слизь, сгустки крови, что свидетельствовало о полной фотохимической аблации эндометрия, включая его базальный слой.
Рецидив гиперпластического процесса эндометрия, подтвержденный данными морфологического исследования, возник в сроки от 6 до 14 месяцев у 7 (11,6%) больных, причем, только у женщин с сопутствующей гинекологической патологией в виде аденомиоза и миомы матки. Повторный сеанс фотодинамической терапии у 6 пациенток (одна больная отказалась от дальнейшего лечения) закончился полной клинической ремиссией. Таким образом, общее число больных, излеченных с помощью ФДТ в течение 6-14 месяцев, достигло 59 человек (98,3%).
Таким образом, полученные в ходе исследования данные дают основания полагать, что ФДТ является методом выбора при лечении гиперпластических процессов в эндометрии, особенно при наличии выраженной сопутствующей гинекологической и соматической патологии, а также при неэффективности традиционных методов лечения.
Внедрение метода ФДТ в клиническую практику может дать и существенный экономический эффект, так как не требует длительного пребывания в стационаре, может проводиться амбулаторно, а себестоимость лечения сравнительно невелика.
ВЫВОДЫ
1. Проведенные на экспериментальных моделях исследования позволили охарактеризовать фотосенсибилизатор Фотодитазин как оптимальный препарат для проведения фотодинамической терапии.
2. Спектрально-флуоресцентные исследования выявили, что фотосенсибилизатор Фотодитазин избирательно накапливается в гиперплазированном эндометрии. Максимум накопления соответствует 90-120 минутам от момента введения фотосенсибилизатора в организм, а терапевтический эффект реализуется в большинстве наблюдений в течение 30-40 минут.
3. Оригинальный внутриматочный баллонный диффузор для равномерного распределения лазерного излучения в полости матки в полном объеме обеспечивает достаточные для реализации фотодинамического эффекта энергетические характеристики светового потока (100-120 мВт/см2).
4. Фотодинамическая терапия гиперпластических процессов эндометрия с использованием фотосенсибилизатора Фотодитазин обладает высокой лечебной активностью. Так, в сроки до 24 месяцев полная клиническая ремиссия диагностирована в 88,3% случаев, а повторный сеанс ФДТ позволил достичь полной клинической ремиссии в 98,3% случаев.
5. Рецидивы после ФДТ эндометрия наблюдаются в 11,6% случаев у женщин с сопутствующей гинекологической патологией. Число их сопоставимо с числом рецидивов при гормонотерапии (16%), однако может быть снижено до минимальных значений повторным сеансом фотодинамической терапии.
6. Отсутствие осложнений, методическая простота исполнения, низкая себестоимость делает фотодинамическую терапию гиперпластических процессов эндометрия реализуемой в амбулаторных условиях.
7. Метод фотодинамической терапии гиперпластических процессов эндометрия представляет собой новый способ лечения ГПЭ и может служить средством индивидуальной профилактики рака эндометрия. Его проведение наиболее целесообразно у женщин с ГПЭ в пре- и постменопаузаль-ном периоде, отягощенных выраженной экстрагенитальной патологией.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Фотодинамическая терапия эндометрия является методом выбора при лечении пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия, отягощенных сопутствующей патологией и имеющих противопоказания к проведению анестезиологического пособия или применению гормональных препаратов.
2. Использование в качестве фотосенсибилизатора препарата Фотодитазин в дозировке 1-1,5 мг\кг веса через 90-120 минут после внутривенного введения обеспечивает достаточное его накопление в патологической ткани эндометрия для долгосрочного и полного удаления слизистой оболочки полости матки, включая базальный его слой.
3. С целью оптимального и равномерного распределения световой энергии в полости матки целесообразно использовать внутриматочной баллонный световод. Удельная доза лазерного излучения при этом должна составлять 150-300 Дж\см2.
4. Оценку эффективности проводимой терапии ГПЭ необходимо проводить с использованием клинических, ультразвуковых и морфологических методов на протяжении не менее 14 месяцев после окончания лечения.
5. Фотодинамическая терапия эндометрия, ввиду отсутствия необходимости в анестезиологическом пособии и низкого риска развития интраопе-рационных осложнений, может быть применена в амбулаторных условиях или стационаре одного дня.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Макаров О.В., Хашукоева А.З., Ашмаров В.В., Огделыюва О.Б. Патент на изобретение «Способ лечения гиперпластических процессов эндометрия» RU 2347567 Cl от 27.07.2007г.
2. Хашукоева А.З., Макаров О.В., Отдельнова О.Б., С.А. Рехвиашвили. Фотодинамическая терапия в лечение патологии шейки матки и эндометрия.//«Акушерство и гинекология».- 2008.-№2 - С.38-41.
3. Отдельнова О.Б., Хашукоева А.З., Ибрагимова М.И. Возможности фотодинамической терапии с использованием фотосенсибилизатора Фотоди-тазин в лечении гинекологических заболеваний.//Российский биотерапевтический журнал.- 2008.- №4, том 7. - С.47-52.
4. Макаров О.В., Хашукоева А.З., Отдельнова О.Б., Рехвиашвили С.А., За-левская Л.И. Фотодинамическая терапия в лечении гинекологических за-болеваний.//Лечащий врач,- 2009,- №3.- С. 48-52.
5. Хашукоева А.З., О.Б. Отдельнова, С.А. Рехвиашвили. Возможности фотодинамической терапии в лечении гинекологических заболева-ний.//Вестник Российского Государственного медицинского Университета. - 2009,-№4. - С.107-111.
6. Макаров О.В., Хашукоева А.З., Бороненкова О.Б. (Отдельнова) Фотодинамическая терапия в лечении патологии шейки матки и эндомет-рия.//Материалы конгресса «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний».- М., 2005.- С. 359-360.
7. Макаров О.В.,Хашукоева А.З., Бороненкова О.Б. (Отдельнова) Возможности метода фотодинамической терапии в лечении патологии шейки матки и эндометрия.//Материалы 7-го Всероссийского научного форма «Мать и дитя»,- М, 2005.- С.435-436.
8. Хашукоева А.З.,Рехвиашвили С.А., Бороненкова О.Б. (Отдельнова) Использование фотодитазина в лечении патологии шейки мат-ки.//Российский биотерапевтический журнал. Материалы всероссийской
научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты»,- М., 2006,- №1. - С.33-34.
9. Хашукоева А.З., Отдельнова О.Б. Деструкция эндометрия методом фотодинамической терапии.//Материалы 8-го Всероссийского научного форма «Мать и дитя». - М„ 2006,- С.554-555.
10. Хашукоева А.З., Рехвиашвили С.А., Бороненкова О.Б. (Отдельнова). Метод фотодинамической терапии в лечении патологии шейки мат-ки.//Проблемы репродукции. Материалы первого международного конгресса по репродуктивной медицине. -М., 2006. - С. 190.
11. Макаров О.В., Хашукоева А.З., Бороненкова О.Б. (Отдельнова). Применение метода фотодинамической терапии в лечении патологии шейки матки и эндометрия.//Диагностика, лечение и реабилитация. Сборник научно-практических трудов под. ред. проф. Румянцева О.Н. - М., 2005,-С.73-77.
12. Макаров О.В., Хашукоева А.З., Бороненкова О.Б. (Отдельнова). Метод фотодинамической терапии в лечении фоновых процессов эндомет-рия.//Материалы конгресса «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний».- М., 2006.- С. 180-181.
13. Хашукоева А.З., Отдельнова О.Б. Фотодинамическая терапия эндометрия - альтернативное лечение гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузальном периоде.//Материалы 9-го Всероссийского научного форма «Мать и дитя». - М., 2007. - С. 556-557.
14. Макаров О.В., Хашукоева А.З., Отдельнова О.Б. Применение метода фотодинамической терапии в лечении гиперпластических процессов эндометрия. // Материалы первого регионального научного форума «Мать и дитя»,- Казань, 2007.- С. 296.
15. Макаров О.В., Хашукоева А.З., Отдельнова О.Б Фотодинамическая терапия в лечении гиперпластических процессов эндометрия.//Сборник материалов XIV российского национального конгресса «Человек и лекарство»,-М., 2007.- С .403.
16. Макаров О.В., Хашукоева А.З., Отделыюва О.Б. Фотодинамическая терапия гиперпластических процессов эндометрия с использованием фотосенсибилизатора Фотодитазин. // Российский биотерапевтический журнал. Материалы всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты».- М., 2007.- №1.- С. 21-22.
17. Макаров О.В., Хашукоева А.З., Отдельнова О.Б. Фотодинамическая терапия - новый метод лечения патологии шейки матки и эндометрия. //Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболевания (под редакцией акад. Адамян JI.B.). - М., 2007. - С. 479-480.
18. Хашукоева А.З., Отдельнова О.Б, Ибрагимова М.И. Возможности фотодинамической терапии с использованием фотосенсибилизатора «Фотодитазин» в лечении патологии эндометрия и вульвы. //Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России.- М., 2008.- С. 515-516.
19.Хашукоева А.З., Отдельнова О.Б., Ибрагимова М.И., Бурденко М.В. Лечение гиперпластических процессов эндометрия методом фотодинамической терапии. // Проблемы репродукции/ Технологии XXI века в гинекологии,- М., 2008. - С.194-195.
20. Makarov O.V., Khashukoeva A.Z., Otdelnova О.В., Ibragimova M.I Photodi-namic therapy in treatment of endometrial hyperplastic processus. //Photodiagnosis and photodynamic therapy, vol 5, suppl 1, p.S 19 August 2008.
21. Макаров O.B.. Хашукоева A.3., Отдельнова О.Б., Ибрагимова М.И. Фотодинамическая терапия при патологии эндометрия. //Проблемы репродукции, спецвыпуск. Материалы III Международного Конгресса по репродуктивной медицине.- М., 2009.- С. 244-245.
22.Хашукоева А.З., Отдельнова О.Б., Ибрагимова М.И. Фотодинамическая терапия в лечении патологии эндометрия. // Материалы XII Российского онкологического конгресса.- М., 2008,- С.202.
23.0тдельнова О.Б., Гельфонд М.Л., Хашукоева А.З., Маслов В.Г. Предкли-ническая оценка фотосенсибилизатора и источника света для оптимиза-
ции ФДТ. //Российский биотерапевтический журнал. Материалы VIII Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты».- М., 2009.- №2,- С. 38-39.
24.Хашукоева А.З., Отдельнова О.Б., Ибрагимова М.И. Фотодинамическая терапия при патологии эндометрия. // Российский биотерапевтический журнал. Материалы VIII Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты».- М., 2009,- №2.- С. 44-45.
Оглавление диссертации Отдельнова, Ольга Борисовна :: 2009 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I. ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ ЭНДОМЕТРИЯ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1. Методы лечения гиперпластических процессов эндометрия
1.2. Фото динамическая терапия - новый подход к лечению пролиферативных заболеваний.
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
ГЛАВА III. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ
С ПАТОЛОГИЕЙ ЭНДОМЕТРИЯ.
ГЛАВА IV. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
4.1 .Экспериментально-клинические исследования фармакокинетики, спектральных свойств и лечебной активности фотосенсибилизатора Фотодитазин и их обсуждение.
4.2.Флуоресцентная спектрометрия фотосенсибилизатора Фотодитазин в гиперплазированной ткани эндометрия.
4.3. Лечение гиперпластических процессов эндометрия методом фото динамической терапии.
4.4. Гормональная терапия гиперпластических процессов эндометрия.
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Отдельнова, Ольга Борисовна, автореферат
Актуальность. Проблема гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ) относится к одному из наиболее дискуссионных вопросов современной гинекологии, вызывая интерес специалистов различных областей медицины: морфологов, гинекологов, онкологов и эндокринологов.
Гиперплазия эндометрия (ГЭ) является одной из форм пролиферативных заболеваний и состоит из двух функциональных категорий - нормального поликлонального эндометрия, отвечающего на аномальные гормональные воздействия и пролиферативных моноклональных повреждений, возникающих фокусно, сопровождающихся высоким риском развития карциномы [9]. Вот почему, наиболее реальным направлением вторичной профилактики рака эндометрия является ранее, а точнее, своевременное лечение гиперпластических процессов в эндометрии.
В течение более чем 50 лет девиз, сформулированный На1Ьап «не рак, но лучше удалить» является, с появлением новых лекарственных средств и эндоскопических технологий, не единственно приемлемым и оптимальным способом лечения. В настоящее время нет сомнений в том, что возможны и другие виды терапии в группах пациенток, особенно отягощенных сопутствующей патологией, резко сужающей выбор терапевтических методик [121].
Одним из общепринятых и рутинных методов лечения ГПЭ является гормональная терапия. Наиболее часто используются, следующие группы гормональных препаратов: прогестагены, производные 17-оксипрогестерона и 19-норстероидов, агонисты и антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона, а также антиэстрогены [9, 38]. При выборе вида и длительности применяемой гормонотерапии, как правило, руководствуются возрастом пациентки, характером выявленной патологии эндометрия, а кроме этого, наличием или отсутствием сопутствующих гинекологических заболеваний. Вместе с тем, прием гормональных препаратов этих групп, хотя и позволяет снизить частоту хирургических вмешательств, тем не менее, имеет ряд серьезных побочных эффектов и осложнений, которые снижают социальную составляющую проводимой терапии. К таким эффектам относятся изменения в системе гемостаза, вирилизация, увеличение веса, нарушение функции печени, неблагоприятное влияние на эндокринную и нервную системы [15, 44, 50]. Однако основным недостатком гормонотерапии следует признать рецидив гиперплазии эндометрия, который развивается у 10-40% женщин, особенно на фоне сочетанной гинекологической патологии [61].
Развитие в гинекологической практике гистероскопических методов лечения внутриматочной патологии позволило пересмотреть многие концепции в лечении больных с ГИЭ и обусловило расширение показаний к проведению органосохраняющих операций на матке. Это, в свою очередь, позволило не только значительно снизить частоту радикальных оперативных вмешательств а, следовательно, избежать осложнений; связанных с чревосечением и длительным интубационным наркозом, но и обеспечить более благоприятное течение послеоперационного периода. В настоящее время одним из прогрессивных методов лечения гиперплазии эндометрия при незаинтересованности пациентки в сохранении* менструальной и репродуктивной функций, а также при отсутствии эффекта от гормональной терапии или наличии абсолютных противопоказаний к последней, является аблация эндометрия [5]. Под термином «аблация эндометрия» подразумевается любой вид деструкции эндометрия с полным уничтожением его базального слоя. В настоящее время предложены различные методы аблации эндометрия, из которых наибольшую популярность, приобрели гистерорезектоскопическая, лазерная^ термальная баллонная деструкции эндометрия [51, 157, 147]. Среди преимуществ аблации эндометрия выделяют меньшую травматичность, более высокую экономичность, хорошую переносимость процедуры и меньшее количество осложнений в сравнении с гистерэктомией. Однако необходимость использования анестезиологического пособия, а также невозможность проведения процедуры в амбулаторных условиях существенно ограничивает широкое использование этих методов аблации эндометрия в клинической практике. Таким образом, несмотря на перспективность этих методик, до настоящего времени проблема выбора того или иного метода лечения гиперпластических процессов эндометрия остается не решенной.
Вот почему внимание гинекологов привлек сравнительно новый и эффективный метод лечения процессов, связанных как с пролиферацией, так и неопластическим ростом клеток и тканей в организме человека. Речь идет о фотодинамической терапии (ФДХ), которая первоначально была предложена для лечения ранних форм злокачественных новообразований кожи и внутренних полых органов [34, 55]. ФДТ позволяет произвести фотохимическую аблацию пролиферирующего эпителия с помощью фотосенсибилизатора (ФС) и светового потока в присутствии растворенного в тканях кислорода. Однако, разработанных и апробированных методик такого воздействия на гиперплазированный эндометрий, которые включали бы в себя: оптимальный, с точки зрения удобства использования в клинике, ФС, медицинский лазер, оптоволоконную оптическую систему для равномерного освещения полости матки и, наконец, непосредственно медицинскую-технологию до настоящего времени нет.
Создание такой технологии на основе новых отечественных фотосенсибилизаторов,- оригинальных полупроводниковых лазеров, периферических оптоволоконных диффузоров, оптимальной дозиметрии и дозиметрического контроля и составили предмет настоящего исследования:
Цель исследования
Улучшить результаты лечения гиперпластических процессов эндометрия у пациенток пре- и постменопаузального периодов путем разработки, изучения эффективности и внедрениям клиническую практику методов флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии с использованием современной спектрально-аналитической и лазерной аппаратуры.
Задачи исследования
1. В экспериментах на культурах опухолевых клеток и лабораторных животных охарактеризовать препарат Фотодитазин как оптимальный фотосенсибилизатор для решения клинических задач.
2. Провести исследование спектральных характеристик фотосенсибилизатора Фотодитазин.
3. Изучить флуоресцентную спектрометрию фотосенсибилизатора Фотодитазин в гиперплазированной ткани эндометрия.
4. Разработать и провести клинические исследования оптоволоконной оптики и оригинального диффузора для лазерного облучения полости матки.
5. Провести клиническое исследование и внедрить в медицинскую практику методику фотодинамической терапии при лечении ГПЭ.
6. Оценить эффективность использования фотодинамической терапии эндометрия у больных с ГПЭ в пре- и постменопаузальном периодах.
7. Изучить результаты лечения ГПЭ у больных, получавших гормональную терапию.
Научная новизна
Впервые научно обоснован, разработан на экспериментальных моделях и предложен для клинического использования метод лечения гиперпластических процессов эндометрия - фотодинамическая терапия с использованием нового отечественного фотосенсибилизатора второго поколения фотодитазин и оригинальной оптоволоконной насадки-диффузора (патент на изобретение БШ 2347567 С1).
Впервые проведены спектрографические исследования для оценки динамики накопления фотосенсибилизатора в эндометрии.
Впервые определено время начала сеанса фотодинамической терапии при ГПЭ, обоснованы и разработаны общие принципы дозиметрии при проведении ФДТ эндометрия.
• Впервые обоснованы и разработаны дозиметрические параметры лечения при различных морфологических вариантах патологических процессов в эндометрии.
• Проведена оценка эффективности метода фотодинамической терапии для лечения ГПЭ у пациенток пременопаузального* и постменопаузального периодов путем изучения данных гистероскопии, эхолокации и патогистологического «исследования эндометрия.
Практическая значимость Фотодинамическая терапия с использованием фотосенсибилизатора «Фотодитазин» позволяет существенно улучшить по сравнению с рутинными методами лечения^ результаты терапии гиперпластических процессов эндометрия у пациенток пременопаузального и постменопаузального периодов. ФДТ дает возможность применять данный метод в лечении больных ГПЭ в амбулаторных условиях, а кроме того, у пациенток имеющих противопоказания к гормональной.терапии, гистерэктомии или анестезиологическому пособию.
На основании полученных результатов4 внедрен в клиническую практику высокотехнологичный и эффективный* органосохраняющий метод ФДТ для лечения* пролиферативных процессов эндометрия* у больных пременопаузального и постменопаузального периодов.
Внедрение результатов исследования Результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы гинекологического подразделения ГКБ №55 г. Москвы (главный врач - д.м.н., профессор О.Н. Румянцев) и используются в учебном процессе студентов, ординаторов и аспирантов кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ.
Апробация работы, и публикации Основные положения работы представлены на VII, VIII, IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2005г., 2006г., 2007г.); V, VI, VII, VHP Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва 2006г., 2007г., 2008г.,
2009г.); I, III Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва iL
2006г., 2009г.); 13 International Congress of the European Médical Laser Association (EMLA), Helsinki, Finland, August 2008.
Апробация работы состоялась на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии Российского государственного медицинского университета и сотрудников городской клинической больницы №55 г. Москвы 30 сентября 2009г.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
Основные положения диссертации отражены в 24 публикациях, в том числе в 4 реферируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационных исследований. Проведено 12 докладов на российских и международных конференциях.
Получен патент на изобретение «Способ лечения гиперпластических процессов эндометрия» (RU 2347567 Cl) от 27.07. 2007г.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Отечественный фотосенсибилизатор второго поколения Фотодитазин обладает высокой лечебной активностью, значительной терапевтической широтой и отсутствием побочных эффектов, что делает возможным проведение фотодинамической терапии гиперпластических процессов эндометрия, как в стационарных, так и в амбулаторных условиях.
2. При ГПЭ у женщин пре- и постменопаузального периодов, отягощенных соматической патологией, предпочтительным, а в ряде случаев и методом выбора, является фотодинамическая терапия эндометрия.
3. Эффективность фотодинамической терапии больных с гиперпластическими процессами эндометрия превосходит существующие рутинные методы лечения.
4. В случаях рецидива заболевания возможно и целесообразно проведение повторного сеанса фотодинамической терапии, что позволяет добиться полной клинической ремиссии заболевания.
Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики пациенток, описания методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 195 источников (70 отечественных и 125 иностранных
Заключение диссертационного исследования на тему "Фотодинамическая терапия гиперпластических процессов эндометрия у пациенток пре- и постмено- паузального периодов (клинико-экспериментальное исследование)"
выводы
1. 1. Проведенные на экспериментальных моделях исследования позволили охарактеризовать фотосенсибилизатор Фотодитазин как оптимальный препарат для проведения фотодинамической терапии.
2. Спектрально-флуоресцентные исследования выявили, что фотосенсибилизатор Фотодитазин избирательно накапливается в гиперплазированном эндометрии. Максимум накопления соответствует 90-120 минутам от момента введения фотосенсибилизатора в организм, а терапевтический эффект реализуется в большинстве наблюдений в течение 30-40 минут.
3. Оригинальный внутриматочный баллонный диффузор для равномерного распределения лазерного излучения в полости матки в полном объеме обеспечивает достаточные для реализации фотодинамического эффекта гу энергетические характеристики светового потока (100-120 мВт/см").
4. Фотодинамическая терапия гиперпластических процессов эндометрия с использованием фотосенсибилизатора Фотодитазин обладает высокой лечебной активностью. Так, в сроки до 24 месяцев полная клиническая ремиссия диагностирована в 88,3% случаев, а повторный сеанс ФДТ позволил достичь полной клинической ремиссии в 98,3% наблюдений.
5. Рецидивы после ФДТ эндометрия наблюдались в 11,6% случаев у женщин с сопутствующей гинекологической патологией. Число их сопоставимо с числом рецидивов при использовании гормонотерапии (16%), однако может быть снижено до минимальных значений повторным сеансом фотодинамической терапии.
6. Отсутствие осложнений, методическая простота исполнения, низкая себестоимость делает фотодинамическую терапию гиперпластических процессов эндометрия реализуемой в амбулаторных условиях.
7. Метод фото динамической терапии гиперпластических процессов эндометрия представляет собой новый способ лечения ГПЭ и может служить средством индивидуальной профилактики рака эндометрия. Его проведение наиболее целесообразно у женщин с ГПЭ в пре- и постменопаузальном периоде, отягощенных выраженной экстрагенитальной патологией.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Фотодинамическая терапия эндометрия является методом выбора при лечении пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия, отягощенных сопутствующей патологией и имеющих противопоказания к проведению анестезиологического пособия или применению гормональных препаратов.
2. Использование в качестве фотосенсибилизатора препарата Фотодитазин в дозировке 1-1,5 мг\кг веса через 90-120 минут после внутривенного введения обеспечивает достаточное его накопление в патологической ткани эндометрия для долгосрочного и полного удаления слизистой оболочки полости матки, включая базальный его слой.
3. С целью оптимального и равномерного распределения световой энергии в полости матки целесообразно использовать внутриматочной баллонный световод. Удельная доза лазерного излучения при этом должна составлять 150-300 Дж\см2.
4. Оценку эффективности проводимой терапии ГПЭ необходимо проводить с использованием клинических, ультразвуковых и морфологических методов на протяжении не менее 14 месяцев после окончания лечения.
5. Фотодинамическая терапия эндометрия, ввиду отсутствия необходимости в анестезиологическом пособии и низкого риска развития интраоперационных осложнений, может быть применена в амбулаторных условиях или стационаре одного дня.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Отдельнова, Ольга Борисовна
1. Абакарова П.Р. Внутриматочная гормональная система: особенности влияния на организм женщин: (обзор литературы).//Гинекология.- 2003. -№5 (5). С. 203-209.
2. Адамян Л.В., Андреева E.H. Генитальный эндометриоз: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение.//Методическое пособие для врачей.- М., 2001.- С.ЗО.
3. Адамян Л.В., Кулаков В.И. Эндометриозы.//Руководство для врачей. М, 1998. С.8-18
4. Адамян Л.В., Ткаченко Э.Р. Принципы гистероскопической хирургии (гистерорезектоскопии).//В кн.: Эндоскопия в диагностике и лечении, мониторинге женских болезней. М.,- 2000.- С. 484-501.
5. Азиева A.A. Гистерорезектоскопическая деструкция эндометрия: дис. .канд.мед.наук.- М.,- 1999.
6. Айламазян Э.К. Дисфункциональные маточные кровотечения в перименопаузе.//В кн.: Гинекология от пубертата до постменопаузы. -М.: Медпресс-информ, 2004.- С.316-321.
7. Алексеева Н.П. Клинико-патогенетическое обоснование комбинированного лечения рецидивирующих гиперпластическихпроцессов слизистой тела матки: автореферат дис.канд.мед.наук. 1. M., 1986.-С.27.
8. Андреева C.B., Лаздане Г.К., Андреев H.A. Перименопауза: осложнения, клиника, профилактика, лечение.//Клин.фармакол. и терап. 2005. Т4.-№3. - С.71-76.
9. Бахвалова A.A. Эффективность аблации эндометрия при рецидивирующих гиперпластических процессах слизистой оболочки тела матки: дисс. . канд.мед.наук. -М.- 1998.
10. Бахвалова A.A., Ищенко А.И. Риск регенерации слизистой оболочки тела матки после аблации эндометрия у больных с рецидивирующими гиперпластическими процессами в эндометрии.//Вестник акушерства и гинекологии.-2000.- №1.- С.95-99.
11. Бахтияров К.Р, Белоцерковцева Л.Д., Давыдов А.И., Осадчиев В.Б. Гистерорезектоскопия альтернативный метод лечения внутриматочной патологии.//Новые технологии в гинекологии и перинатологии / Под ред. А.Н.Стрижакова и др.- М., 1998. - С. 19-23.
12. Бахтияров K.P. Клиническое значение гистерорезектоскопии в диагностике и лечении заболеваний матки: дис.канд.мед.наук.- М., 1998.
13. Белоцерковцева Л.Д., Панкратов В.В. Применение лазерной внутриматочной термальной терапии больных гиперпластическими процессами в эндометрии .//В кн.: Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии.- Москва-Сургут, 2001.- С. 130-133.
14. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии.//Санкт-Петербург,- 2002.-С.309-330.
15. Бреусенко В.Г. Патология эндометрия в период менопаузы (Патогенез, клиника, диагностика, терапия): дисс.докт.мед.наук.- М., 1989.
16. Вакуловская Е.Г., Шанталь В.В. Фотодинамическая терапия и флюоресцентная диагностика у больных раком молочной железы с использованием отечественных фотосенсибилизаторов.//Лазерная медицина.- 2002.- Т.6.- №1. -С.25-27.
17. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии./Я1од ред. Е.М. Вихляевой.- М., 2002.- С.360-395.
18. Давыдов А.И., Бахтияров K.P., Белоцерковцева Л.Д. Гистерорезектоскопия: возможности и перспективы.//Акушерство и гинекология. -1997. -№2. С.7-10.
19. Дамиров М.М. Аденомиоз: клиника, диагностика и лечение.- М., Тверь, -2002.- С.38.
20. Данильченко В.Н. Биполярная внутриматочная электрохирургия в условиях предоперационной подготовки эндометрия декапептилом депо.//Российский вестник акушера-гинеколога. 2001.- №1.- С. 53-54.
21. Джиблаздзе Т.А. Применения высокоэнергетического лазерного излучения в гинекологической практике.//Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003. - Т2. №2. - С.48-52.
22. Жаркова H.H. Спектрально-флуоресцентные исследованияфотосенсибилизаторов в онкологической диагностике: дис.канд.физмат.наук., М., ИОФ РАН, 1991.
23. Зуев В.М., Ищенко А.И., Джибладзе Т.А Малоинвазивная лазерная хирургия в лечении гинекологических заболеваний.//Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2005. - №3.- С.61-64.
24. Ищенко А.И. и соавт. Топографо-анатомические и клинические аспекты интрафасциальной экстирпации матки.//Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003.- Т.2, №2, - С.25-31.
25. Ищенко А.И., Зуев В.М., Бахвалова A.A. Аблация эндометрия: новый подход к лечению меноррагии.//Акушерство и гинекология.-1999.- №1.-С.6-10.
26. Ищенко А.И., Кудрина Е.В., Зуев В.М. Гистерорезектоскопия и лазерная хирургия в коррекции внутриматочной патологии.//Акушерство и гинекология. 1997.-№2 - С. 13.
27. Казарян Л.С. Ближайшие и отдаленные результаты гистерорезектоскопии с оценкой качества жизни у больных подслизистой миомой матки и гиперпластическими процессами в эндометрии: дис. .канд.мед.наук. -М.- 2002.
28. Капушева JI.M. Резекция эндометрия и отдаленные результаты.//Российский вестник акушера-гинеколога. 2001.- Т.З. - №5.-С.56-60.
29. Кирикова Ю.М. Значение аблации эндометрия в терапии гиперпластических процессов эндометрия пациенток периода постменопаузы: автореф.канд.мед.наук.- М., 2008.- С.30-31.
30. Киселев В.И., Ляшенко A.A. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов. М., 2005.- С 348.
31. Кулаков В.И., Адамян Л.В., Белоглазова С.Е. Диагностическая и хирургическая гистероскопия.//Акушерство и гинекология. 1993- №4.-С.55-59.
32. Кулаков В.И., Адамян Л.В., Мымбаев O.A. Оперативная гинекология -хирургическая энергия.// М., Медицина: Антидор.- 2000. С. 860.
33. Куценок В.В., Гамалея Н.Ф. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей. //Онкология.- Т5.- №1.- 2003.- С.69-72.
34. Куцухидзе С.Т., Клиндахов И.А., Бахтияров K.P., Панкратов В.В. Высокие энергии в современной гинекологии.//Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004,- Т.З.- №3.- С.76-82.
35. Лощенов В.Б., Стратоников A.A. Физические основы флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии.//Сборник трудов МИФИ, 2000.- Т.4.-С.53-54.
36. Макаров О.В., Сметник В.П., Доброхотова Ю.Э. Синдром постгистерэктомии. М., 2000.- С. 226-240
37. Макаров О.В., Сергеев П.В., Караева E.H., Исаева Е.Г. Гиперпластические процессы эндометрия: диагностика и лечение с учетом рецепторного профиля эндометрия.//Акушерство и гинекология. -2003. №3. С.32-40.
38. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. -М.- 2001. С.118-127.
39. Мостовая Е.И., Брюхина E.B. Опыт применения внутриматочной системы с левоноргестрелом «Мирена».//Гинекология. 2005. - Т.7.- №3.-С.183-184.
40. Острейкова Л.И., Прилепская В.Н. Терапевтические аспекты леноргетрел-рилизинг системы.//Гинекология. 2001.- Т.З. - №1.- С. 4-10.
41. Пестрикова Т.Ю., Бузрукова Н.И., Беликов В.А. Ранняя диагностика и патогенетическое обоснование терапии при гиперпластических процессах эндометрия.//Акушерство и гинекология. 2003. -№3. - С. 36-40.
42. Плетнев С.Д. Лазеры в клинической медицине. -М., Медицина.- 1981-С.98-120.
43. Подзолкова Н.М., Кузнецова И.В. Гиперпластические процессы эндометрия. Методические рекомендации. -М., 2007.- С.2-29.
44. Попов Э.Н. Клинико-патогенетическое обоснование комбинированного1лечения гиперпластических процессов эндометрия у женщин перименопаузе: дис.канд.мед.наук.- Санкт-Петербург.- 1996.
45. Прилепская В.Н., Острейкова Л.И. Гомональная внутриматочная левоноргестрел-рилизинг-система.//Гинекология.- Т4.- №1.- 2002.- С.21-28.
46. Решетников A.B., Иванов A.B., Залевский И.Д. Новые фотосенсибилизаторы хлоринового ряда: структурно-функциональный подход и оценка биологический свойств.//Медицинская физика.- 2001.-№11.- С.32.
47. Савельвева Г.М., Бреусенко В.Г., Каппушева Л.М. Гистероскопия.- М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. С. 176.
48. Савельева Г.М., Серов В.Н. Предрак эндометрия. //Москва.- Медицина.-1980,- С.13.
49. Саркисов С.Э. Гистероскопическая эндохирургия матки: автореф. дис.д-ра мед.наук.- М., 1999.- С.48.
50. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Пшенничникова Т.Я. и др. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии.-М.,1995.- С.427.
51. Сидорова И.С., Шешукова Н.А., Закаблукова С.В. Патология эндометрия при наличии миомы матки. Электронный ресурс.//Гинекология.- Т.8- N 4.- 2006.- Доступ: http://old.consilium-medicum.com/media/ gynecology/ 0604/57.shtml
52. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология.//М.- 2000. -с.592.
53. Странадко Е.Ф. Механизмы действия фотодинамической терапии.//Российский онкологический журнал. 2000, - №4, - С.52-56.
54. Странадко Е.Ф., Скобелкин О.А., Ворожков Г.Н. и др. Пятилетний опыт клинического применения фотодинамической терапии.//Росс.онкол.журнал.- 1998, №2. - С. 13-18.
55. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Гистерорезектоскопия.//Москва.-Медицина- 1997.-С.236.
56. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Казарян Л.С., Колесник Т.Г. Ближайшие и отдаленные результаты гистерорезектоскопии: анализ осложнений и качества жизни больных в послеоперационном периоде.//Анналы хирургии.- №4- 2001. -С.57-61.
57. Тарасова М.А., Григорьева В.А. Консультирование по применению левоноргестрелвыделяющей внутриматочной системы «Мирена».//Гинекология. 2004.- Т.6.- №2.- С.87-90.
58. Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Применение внутриматочной гормональной релизинг-системы «Мирена» в гинекологической практике: методическое руководство для врачей акушеров-гинекологов.- М.,2003. -С.8.
59. Умаханова М.М. Патогенетическое обоснование диагностики и прогнозирования течения пролиферативных процессов эндометрия у больных в период пери- и постменопаузы: дисс. .д-ра мед.наук. 1997.-с.28.
60. Федорова Е.В., Ищенко А.И., Бахвалова A.A. и др. Возможности эхографии в оценке эффективности проведенной аблации эндометрия и выборе дальнейшего лечения.// Ультразвуковая диагностика. №3- 2000- • С.36-43.
61. Филоненко Е.В., Новикова Е.Г., Соколов В.В. Успешное применение фотодинамической терапии для лечения начального рака шейки матки.// Российский онкологический журнал. 1998.- №1.- С. 1-2.
62. Цечоева Т.С. Современные методы лечения маточных кровотечений у пациенток репродуктивного возраста: дис. канд.мед.наук., М.,- 2007г.-С.128-140.
63. Чепик О.Ф. Морфогенез гиперпластических процессов эндометрия.// Практическая онкология.- Т5.- №1.- 2004- С.9-15.
64. Чехоева А.Н. Система обследования и тактика лечения больных гиперпластическими процессами эндометрия в репродуктивном периоде и пременопаузе: автореф. дис.канд.мед.наук.- М., 2000.
65. Чиссов В.В., Соколов В.В., Филоненко Е.В. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей.//Российский химический журнал, T.XLII, -1998,- С.5-16.
66. Шилина Е.А. Эндометриальная лазерная внутриматочная термальная терапия в лечении гиперпластических процессов эндометрия у больных периода постменопаузы: автореф. .канд.мед.наук., М., 2007, С.22-24.
67. Эдварде Р.Г. Аналоги гонадотропин релизинг гормона в репродуктивной медицине. Под ред. Р.Г. Эдвардса, Г.Биарда. М., Мед.Пресс.- 1997.-С. 16-27.
68. Якубовская Р.И., Казачкина Н.И. и соавт. Скрининг и медикобиологическое изучение отечественных фотосенсибилизаторов. //Российский химический журнал, T.XLII, - 1998, - С. 17-23.
69. Agarwal M.L, Clay М.Е., Harvey E.J., Evans H.H., Antunez A.R., Oleinick N.L. Photodynamic Шефу induces rapid cell death by apoptosis in L5178Y mouse lymphoma cells.//Cancer Res.-1991,- 51: 5993-5996.
70. Agarwal R., Athar M., Bickers D.R., Mukhtar H.: Evidence for the involvement of singlet oxygen in the photodestruction by chloroaluminium phthalocyanine tetrasulfonate.//Biochem Biophys Res Commun.- 1990.- 173: 34-41.
71. Ahn WS, Bae SM, Huh SW, Lee JM, Namkoong SE, Han SJ, Kim CK, Kim JK, Kim YW. Necrosis-like death with plasma membrane damage against cervical cancer cells by photodynamic therapy.//Int J Gynecol Cancer.-2004 May-Jun.-14(3):475-82.
72. Alexiades-Armenakas M. Laser-mediated photodynamic therapy .//Clin Dermatol. -2006 Jan-Feb.-24(1): 16-25.
73. Allison RR, Bagnato VS, Cuenca R, Downie GH, Sibata CH. The future of photodynamic therapy in oncology.//Future Oncol.- 2006 Feb.-2(1):53-71.
74. Almeida R.D., Manadas B.J., Carvalho A.P. et al. Intracellular signaling mechanisms in photodynamic therapy.//Biochim Biophys Acta. 2004 sep.-20;1704(2):59-86.
75. Antunes A Jr, Costa-Paiva L, Arthuso M, Costa JV, Pinto-Neto AM. Endometrial polyps in pre- and postmenopausal women: factors associated with malignancy.// Maturitas. -2007 Aug 20.-57(4):415-21.
76. Ascencio M, Collinet P, Cosson M, Vinatier D, Mordon S. The place of photodynamic therapy in gynecology.//Gynecol Obstet Fertil.-2007 Nov.-35(11): 1155-65.
77. Baggish M., Paraiso M., Breznock E.M. et al. A computer-controlled continuously circulating, hot irrigating system for endometrial ablation.//Am J Obstet Gynecol.- 1995;173:1842-48.
78. Bahamondes L, Bahamondes MV, Monteiro I. Levonorgestrel-releasing intrauterine system: uses and controversies.WExpert Rev Med Devices. 2008 Jul.-5(4):437-45.
79. Bays R., Woodtli A., Mosimann L., Wyss P. et al. A Light Distributor for Photodynamic Endometrial* Ablation.//In: Photomedicine in Gynecology and Reproduction.- Basel, Karger.-, 2000.- P.243-245.
80. Bongers M.Y., Mol-B.W., Brolmann H.A. Current treatment of dysfunctional uterine bleeding.//Maturitas.- Mar 2004.-P.12.
81. Bourdrez P, Bongers M.Y., Mol' B.W. Treatment of dysfunctional uterine bleeding: patient preferences for endometrial ablation, a levonorgestrel-releasing intrauterine device, or hysterectomy.//Fertil Steril.- Jul 2004.-P.35-37.
82. Bridgman S.A., Dunn K.M. Has endometrial ablation replaced hysterectomy for the treatment of dysfunctional uterine bleeding?//National figures. BJOG.-2000 Apr.-107(4):531-4.
83. Brun JL, Descat E, Boubli B, Dallay D. Endometrial hyperplasia.//! Gynecol1 Obstet Biol Reprod (Paris). -2006 Oct.-35(6):542-50.
84. Chapman J.A., Tadir Y., Tromberg B.J. et al. Effect of administration route and' estrogen manipulation, on endometrial uptake of Photophrin porfumer sodium.//Am J Obstet Gynecol. -1993 Feb.-168(2):685-92.
85. Chou YC, Wang PH, Yuan CC, Yen YK, Liu WM. Laparoscopic bipolar coagulation of uterine vessels to manage delayed postpartum hemorrhage.WJ Am Assoc Gynecol Laparosc.- 2002 Nov.-9(4).
86. Choudhary S, Nouri K, Elsaie ML. Photodynamic therapy in dermatology: a review.//Lasers Med Sci. -2009 Nov.-24(6):971-80.
87. Chryssikopoulos A. et al. Indications and results of total hysterectomy. //International surgery. -1986.-71. P. 188-194.
88. Clark TJ, Gupta JK. Outpatien thermal ballon ablation of endometrium.// Fértil.Steril. 2004 Nov.- 82(5): 1395-401.
89. Clark TJ, Neelakantan D, Gupta JK. The management of endometrial hyperplasia: an evaluation of current practice.//Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2006 Apr- l;125(2):259-64.
90. Cooper K.G., Grant A.M., Garratt A.M. The impact of using a partially randomized patient preference design when evaluating alternative managements for heavy menstrual bleeding .//Brit J Obst Gynecol.- Dec 1997.-vol.104.- P.1367-1373.
91. De Grandi P, el Din A. Endometrial ablation for the treatment of dysfunctional uterine bleeding using balloon therapy.WContrib Gynecol Obstet.- 2000.- 20:145-53.
92. DeCherney A.,Polan M.L. Hysteroscopic management of intrauterine lesions and intractable uterine bleeding.//Obstet gynecol. -1983.-61:392-397.
93. Degen A.F.,Gabrecht T., Mosimann L., Fehr M.K., Hornung R. et al. Photodynamic endometrial ablation for the treatment of dysfunctional uterine bleeding: a preliminary report.//Laser Surg Med. 2004.- 34(1): 1-4.
94. Donnelly RF, McCarron PA, Morrow DI, Sibani SA, Woolfson AD. Photosensitiser delivery for photodynamic therapy. Part 1: Topical carrier platforms .//Expert Opin Drug Deliv.- 2008 Jul.-5(7):757-66.
95. Doughety TJ. et al., Studies on the structure of porphyrins contained in Photofrin II.//Photochem Photobiol.- 1987 Nov.-46(5):569-73.
96. Doughety T.J. Photoradiation therapy for cutaneous and subcutaneous malignancies .//J Invest Dermatol.- 1981.- 77 (1); 122-4.
97. Dwyer PJ, White WM, Fabian RL, Anderson RR. Optical integrating balloon device for photodynamic therapy .//Lasers Surg Med.- 2000.-26(l):58-66.
98. Edris F, Vilos GA, Al-Mubarak A, Ettler HC, Hollett-Caines J, Abu-Rafea B. Resectoscopic surgery may be an alternative to hysterectomy in high-risk women with atypical endometrial hyperplasia.//! Minim Invasive Gynecol. 2007 Jan-Feb.- 14(l):68-73.
99. Endometrial Ablasion. Eds B.V. Lewis, A.L. Magos.- London. -1993.-P.35-38.
100. Farquhar C.M., Naoom S., Steiner C.A. The impact of endometrial ablation on hysterectomy rates in women with benign uterine conditions in the United States.//Int J Technol Asses Health Care.-2002.-Summer.-18(3):625-34.
101. Fazio SB, Ship AN Abnormal uterine bleeding.//South Med J.- 2007 Apr.-100(4):376-82.
102. Fehr M.K., Madsen S.J., Svaasand L.O. et al. Intrauterine light delivery for photodynamic therapy of the human endometrium.//Hum Reprod. -1995 Nov.-10(l l):3067-72.
103. Garry R., Overton C., Marcsh Mi European Socicty for: gynecological Endoscopy. Congress. 5-th: Proceedings.//Bratislava.-1996.-P.3:
104. Goldrath M.N., Fuller T.A. ct al. Laser vaporization of endbmetrium for/ the treatment of menorrhagia://AmJI0BstefcGynecolír 1981.-140:14-19
105. Gurtcheff S.E., Sharp HÍT. Complications associated with global endometrial ablation: the utility of the MAUDE database.//Obstet Gynecol .2003 Dcc.-102(6): 1278-82.
106. HeinzelinannTSchwarz Vv Fedier A^ Homung R; Walt: H, Haller U, Fink D> Role of/ p53 and ATM in photodynamic thcrapy-induccd apoptosis.//Lasers Surg Med: -2003.-33(3): 182-9.
107. Huang Z. A' review of progress in clinical photodynamic therapy.// TechnoLCancer Res Treat:-2005¡ Jun-4(3):283-93.
108. HurskainemR; Grenman?S^ Komiíl; Kujansuu E, Luoto R, Orrainen M, PatjaiK, Penttinen J; Silventoinen S, Tapanainen J, Toivoncn J. Diagnosis and treatment of menorrhagia.//Acta;©bstet GynecoLScandi- 2007.-86(6):749-57.
109. Joscfscn LB, Boyle RW. Photodynamic therapy and the development of metal-based photoscnsitisers.//Mct Based Drugs. -2008.-2008:276109.
110. Juarranz; A, Jaén? P, Sanz-Rodriguez F, Cuevas J, González S; Photodynamic therapy of cancer. Basic principies and applications.//Clin Transí Oncol. 2008 Mar.-10(3): 148-54.
111. Kaccrovska D, Pizinger K, Kumpova M, Cctkovska P. Genital warts treated by photodynamic therapy.//Skinmed.- 2007 Nov-Dec.-6(6):295-7.
112. Karrcr S, S/.cimics RM. Photodynamic therapy: non-oncologic indications.// Hautarzt. -2007 Jul.-58(7):585-96.
113. Kato H, Konaka C, Nishimiya K, Takahashi H, Kitoh T, Aizawa K, Hayata Y.//Photodynamic therapy in lung cancer Gan No Rinsho. 1985 May.-31(6 Suppl):690-6.
114. Kato H., Horai T., Furuse K., Fukuoka M. et al. Photodynamic therapy for cancer: a clinical trial of porfimer sodium in Japan.//Jpn J Cancer Res. -1993 Nov.-84(ll): 1209-14.
115. Kochi O.R. Endometrial ablation in the year 2000-do we have more methods then indications?//Contrib Gynecol Obstet.- 2000.-20:91-120.
116. Konaka C, Okunaka T, Furukawa K, Sakai H, Shimatani H, Shibuya H, Kato H. Laser photodynamic therapy for central-type lung cancer.//Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. -1996 Dec.-34 Suppl: 107-10.
117. Korell M, Untch M, Abels C, Dellian M, Kirschstein M, Baumgartner R, Beyer W, Goetz AE. Use of photodynamic laser therapy in gynecology.//Gynakol Geburtshilfliche Rundsch. -1995-35(2):90-7.
118. Krzemien AA, Van Vugt DA, Fletcher WA, Reid RL Effectiveness of photodynamic ablation for destruction of endometrial explants in a rat endometriosis model.//Fertil Steril. -2002 Jul.-78(1): 169-75.
119. Luguya R., Fronczek F.R et al. Synthesis of novel carboranylchlorins with dual application in boron neutron capture therapy (BNCT) and photodynamic therapy (PDT). //Appl Radiat Isot. -2004 Nov.-61(5):l 117-23.
120. MacCormack MA. Photodynamic therapy.//Adv Dermatol. -2006.22:219-58.
121. Macdonald L.G., Dougherty T.J. Basic principles of photodynamic therapy.// J porphyrins Phthalocyanines.- 2001.- 5; 105-29.
122. MacLean-Fraser E., Penava D., Vilos G.A. Perioperative complication rates of primary and repeat hysteroscopic endometrial ablations.// J Am Assoc Gynecol Laparosc. -2002 May.-9(2): 175-7.
123. Marcus S.L., Sobel R.S. et al. Photodynamic therapy (PDT) and photodiagnosis (PD) using endogenous photosensitization induced by 5aminolevulinic acid (ALA): current clinical and development status.//J Clin Laser Med Surg.-1996 Apr.-14(2):59-66.
124. Marsden D.E., N.F. Hacker. Optimal management of endometrial hyperplasia.//Best Practice&Research Clin Obst&Gyn. -2001.-V. 15.- №3: 393405.
125. Mhawech P, Renaud A, Sene C. et/ al. High efficacy of photodynamic therapy on rat endometrium after systemic administration of benzoporphyrin derivative monoacid ring A.// Hum Reprod. -2003 Aug.-18(8): 1707-11.
126. Moore J.V.,West C.M., Whitehurst C. The biology of photodynamic therapy.//Phys Med Biol.-1997- 42: 913-935.
127. Moriwaki S.I., Misawa J. et al. Analysis of photosensitivity in Japanese cancer-bearing patients receiving photodynamic therapy with porfimer sodium (Photofrin).// Photodermatol Photoimmunol Photomed.-2001 Oct.-17(5):241-3.
128. Moroney JW, Zahn CM. Common gynecologic problems in geriatric-aged women.// Clin Obstet Gynecol.- 2007 Sep.-50(3):687-708.
129. Müller S, Walt H, Dobler-Girdziunaite D, Fiedler D, Haller U. Enhanced photodynamic effects using fractionated laser light.//J Photochem Photobiol B. -1998 Jan.-42(l):67-70.
130. Norum OJ, Selbo PK, Weyergang A, Giercksky KE, Berg K Photochemical internalization (PCI) in cancer therapy: from bench towards bedside medicine.//J Photochem Photobiol B. 2009 Aug.-3;96(2):83-92.
131. Novae L, Grigore T, Cernea N, Niculescu M, Cotarcea S Incidence of endometrial carcinoma in patients with endometrial hyperplasia.//Eur J Gynaecol Oncol. 2005.-26(5):561-3.
132. Ortel B, Shea CR, Calzavara-Pinton P. Molecular mechanisms of photodynamic therapy .//Front Biosci.- 2009 Jan. l;14:4157-72.
133. Paddison K. Menorrhagia: endometrial ablation or hysterectomy?// Nurs Stand. Sept 2003- 17-23; 18 (1): 33-7.
134. Pakarinen P., Toivonen J., Luukkainen Т. Терапевтические аспекты использования левоногестрелсодержащей внутриматочной системы «Мирена» и консультирование пациенток.//Гинекология. 2001.- Т5.-№1.- С.4-8.
135. Park S. Delivery of photosensitizers for photodynamic therapy .//Korean J Gastroenterol.- 2007 May.-49(5):300-13.
136. Patrice T, Olivier D, Bourre L. PDT in clinics: indications, results, and markets.//J Environ Pathol Toxicol Oncol.- 2006.-25(l-2):467-85.
137. Perino A., Castelli G., Biondo A., Pane A.,Venezia R. A randomized comparison of endometrial laser intrauterine thermotherapy and hysteroscopic endometrial resection.// Fertil.Steril.- 2004.-Sep;82(3):731-4 .
138. Phipps J.H., Lewis B.V., Roberts T. et al. Treatment of functional menorrhagia by radio-frequency-induced thermal ablation. Lancet 1990;335:374-376.//Photomedicine in Gynecology and Reproduction. Basel, Karger, 2000- P.219-226
139. Plaetzer K, Krammer B, Berlanda J, В err F, Kiesslich T. Photophysics and photochemistry of photodynamic therapy: fundamental aspects .//Lasers Med Sei. 2009 Mar.-;24(2):259-68.
140. Poulsen H.E., Taylor C.W., Sobin L.H. Histological typing of female genital tract tumor. International histological classification of tumors №13.-WHO.- P.89.
141. Prior MV, Phipps JH, Roberts T, Lewis BV, Hand JW, Field SB. Treatment of menorrhagia by radiofrequency heating.W Int J Hyperthermia. -1991 Mar-Apr.-7(2):213-20.
142. Raab О. Uber die Wirkung fluorescirender Stoffe auf Infusoriera.//Z.Biol 1900; 39; 524-39.
143. Ravi В., Schiavello H, Chandra P., Takeshige Т. Safety and efficacy of hysteroscopic endomyometrial resection-ablation for menorrhagia.// J Reprod Med.2001- Aug;46(8):717-23
144. Reed SD, Voigt LF, Newton KM, Garcia RH, Allison HK, Epplein M, Jordan D, Swisher E, Weiss NS Progestin therapy of complex endometrial hyperplasia with and without atypia.//Obstet Gynecol.- 2009 Mar.-l 13(3):655-62.
145. Rocklin G.B., Kelly H.G., Anderson S.C. et al. Photodynamic therapy of rat endometrium sensitized with tin ethyl etiopurpurin.//J Am Assoc Gynecol Laparosc.- 1996 Aug.-3(4):561-70
146. Rodriguez E, Baas P, Friedberg JS. Innovative therapies: photodynamic therapy.//Thorac Surg Clin.- 2004 Nov;14(4):557-66.
147. Roy K.H., Mattox J.H. Advances in endometrial ablation.//Obstet Gynecol Surv.- 2002 Dec.-57(12):789-802.
148. Sagiv R, Ben-Shem E, Condrea A, Glezerman M, Golan A Endometrial carcinoma after endometrial resection for dysfunctional uterine bleeding.//Obstet Gynecol.- 2005 Nov.-106(5 Pt 2): 1174-6.
149. Schneider D„ Schellhas H.F., Wessler T.A. et al. Endometrial ablation by DHE photoradiation therapy in estrogen treated ovariectomized rats.// Colposc Gynacol Laser Surg.- 1998.- 4:73-77.
150. Scully R.E., Bonfiglio T.A., Kurman R.J. et al.Uterine corpus. In: Histological Classification of Female Genital Tract Tumors WHO - New York. Springer- Verlag.- 1994- p. 13-31.
151. Shaamash A.H., Sayed E.H. Prediction of successful menorrhagia treatment after thermal balloon endometrial ablation.//J Obstet Gynecol Res. -2004 Jun.-30(3):210-6.
152. Sharp N.C., Cronin N., Feldberg I. et al. Microwaves for menorrhagia: A new fast technique for endometrial ablation.//Lancet.- 1995;346:1003-4.
153. Shim CS. Photodynamic therapy in gastroenterology.//Korean J Gastroenterol. 2005 Mar.-45(3): 153-61.
154. Silva JN, Filipe P, Morliere P, Maziere JC, Freitas JP, Cirne de Castro JL, Santus R. Photodynamic therapies: principles and present medical applications.// Biomed Mater Eng. 2006.- 16(4 Suppl):S 147-54.
155. Silverberg S.G., Kurman R.J. Atlas of tumor pathology.-Bethesda, Maryland. 1992.-P.290.
156. Soergel P, Löning M, Staboulidou I, Schippert C, Hillemanns P. Photodynamic diagnosis and therapy in gynecology.//.! Environ Pathol Toxicol Oncol. 2008;27(4):307-20.
157. Soergel P, Wang X, Stepp H, Hertel H, Hillemanns P. Photodynamic therapy of cervical intraepithelial neoplasia with hexaminolevulinate.//Lasers Surg Med. 2008 Nov;40(9):611-5.
158. Solban N, Rizvi I, Hasan T. Targeted photodynamic therapy .//Lasers Surg Med. 2006 Jun;38(5):522-31.
159. Stanley B. Brown, Michael J. Gannon, J. Andrew Holroyd et al. Use of ALA PDT for Endometrial Ablation in the Treatment of Menorrhagia. //In: Photomedicine in Gynecology and Reproduction.- Basel, Karger.- 2000.-P.219-226.
160. Suh-Burgmann E, Hung YY, Armstrong MA. Complex atypical endometrial hyperplasia: the risk of unrecognized adenocarcinoma and value of preoperative dilation and curettage.//Obstet Gynecol.- 2009 Sep.-114(3):523-9.
161. Tadir Y., Hornung R., Pham T.H., Tromberg B.J. Intrauterine light probe for photodynamic ablation therapy.// Obstet Gynecol. 1999 Feb;93(2):299-303.
162. Tappeiner H., Jesionek H. Therapeutische Versuche mit fluoreszierenden Stoffen.//Munch. Med. Wschr. 1903. - Vol. 50. - P. 2042-2044.
163. Taub AF. Photodynamic therapy: other uses.//Dermatol Clin.-2007 Jan;25(l): 101-9.
164. Tomberg В J., Svaasand L.O., Fehr M.K. et al. A mathematical model for light dosimetry in photodynamic destruction of human endometrium.//Phys Med Biol.-1996 Feb;41(2):223-37.
165. Triesscheijn M, Baas P, Schellens JH, Stewart FA. Photodynamic therapy in oncology.//Oncologist. 2006 Oct;l 1(9): 1034-44.
166. Van Vugt DA, Krzemien A, Roy BN, Fletcher WA, Foster W, Lundahl S, Marcus SL, Reid RL. Photodynamic endometrial ablation in the nonhuman primate.//J Soc Gynecol Investig. 2000., Mar-Apr;7(2): 125-30.
167. Verma S, Watt GM, Mai Z, Hasan T. Strategies for enhanced photodynamic therapy effects.//Photochem Photobiol.-2007.,Sep-0ct;83(5):996-1005.
168. Viherkoski E. Lasers in medicine.//Ann Chir Gynaecol. 1990;79(4):176-81.
169. Vilos G.A., Vilos E.C., Pendley L. Endometrial ablation with a thermal balloon for the treatment of menorrhagia.//J Am Assoc Gynec Laparosc.-1996;3:383-87.
170. Wainwright M. Photodynamic therapy: the development of new photosensitisers.//Anticancer Agents Med Chem. 2008 Apr.- 8(3):280-91.
171. Walt H. Photomedicine in gynecology.//Schweiz Med Wochenschr. 1998 Oct 24.- 128(43): 1690-6.
172. Wamsteker K. International congress of Gynecological Endoscopy. //New York.- 1994.- P.33-38.
173. Wilson ВС, Patterson MS. The physics, biophysics and technology of photodynamic therapy.//Phys Med Biol.- 2008 May.- 7;53(9):R61-109.
174. Wolfsen HC. Endoscopic ablation therapy: imaging and advanced technology in action.//Gastroenterology. 2009 Oct.- 137(4): 1225-8.
175. Wood C., Maher P., Hill D. Replasement of abdominal hysterectomy by the vaginal technique its success and limitation.//Australian and New Zealand J. Obstetrics and Gynecology - 1994 -34. -P. 571-575.
176. Wyld L.,Reed M.W., Brown N.J. Differential cell death respons to photodynamic therapy is dependent on dose and cell type.//Br J Cancer .-2001.-84:1384-1386.
177. Wyss P, Fehr M, Van den Bergh H, Haller U: Feasibility of photodynamic endometrial ablation without anesthesia.//Int J Gynecol Obstet 1998; 60:287-288.
178. Wyss P, Fehr M.K., Tadir Y. et al. Photodynamic Endometrial Ablation: morphological and functional results. In: Photomedicine in Gynecology and Reproduction. // Basel, Karger, -2000.- P.234-242.
179. Wyss P, Steiner R, Liaw LH, Wyss MT, Ghazarians A, Berns MW, Tromberg BJ, Tadir Y: Regeneration processes in the rabbit endometrium: A photodynamic therapy model.//Hum Reprod.- 1996; 11: 1992-1997.
180. Wyss P., Caduff R., Tadir Y., Degen A. et al. Photodynamic endometrial ablation: morphological study .//Laser Surg Med.- 2003; 32(4):305-9.
181. Yamaguchi S, Tsuda H, Takemori M, Nakata S, Nishimura S, Kawamura N, Hanioka K, Inoue T, Nishimura R. Photodynamic therapy for cervical intraepithelial neoplasia.//Oncology. 2005;69(2): 110-6.
182. Yang J.Z., Van Vugt D.A., Kennedy J.C. et al. Intrauterine 5-aminolevulinic acid induces selective fluorescence and photodynamic ablation of the rat endometrium.//Photochem Photobiol. -1993 May;57(5):803-7.
183. Zak H, Baranowski W. Cryoablation of endometrium in the treatment of pathological metrorrhagia.//Pol Merkur Lekarski. 2005, Nov;19(l 13):716-8.