Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Формирование иммунопатологического предрасположения у детей (патогенетические механизмы, диагностика, прогноз и профилактика)

На правах рукописи Б АКЛУ ШИН Алексей Евгеньевич Р Г 5 О Д

1 5 Ш

ФОРМИРОВАНИЕ ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРЕДРАСПОЛОЖЕНИЯ У ДЕТЕЙ (патогенетические механизмы, диагностика, прогноз и профилактика)

14.00.09. - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Иваново 2002

А Г

Работа выполнена в Ивановской государственной медицинской академии на кафедре детских болезней педиатрического факультета

Научные консультанты:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Р.Р.Шиляев,

доктор медицинских наук, профессор В.В.Чемоданов Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Л.С.Балева доктор медицинских наук, профессор Е.В.Неудахин доктор медицинских наук, профессор Е.М.Спивак

Ведущая организация: Научный центр здоровья детей РАМН, г. Москва.

о

Защита состоится ...........2002 г. в час.

на заседании диссертационного совета Д 208.027.01 в Ивановской государственной медицинской академии (153462, Иваново, проспект Ф. Энгельса, 8)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ивановской государственной медицинской академии

Автореферат разослан

и

/6 „ с-е-^-Сг*?,

,2002г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Л.А.Жданова

/>9"3 3

/

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Большинство хронических болезней человека, имея мультифакгориальную природу, развиваются при наличии наследственного предрасположения (диатезов) при соответствующем воздействии повреждающих агентов.

Среди всего многообразия наследственного предрасположения особое место занимает иммунопатологический диатез, который представлен рядом разновидностей, объединенных тем, что в их основе лежит конституционально обусловленная, врожденная или приобретенная иммунопатия. Среди них одним из наиболее часто встречаемых у детей вариантов иммунодиатезов является лимфатический диатез.

Лимфатический диатез - особая форма иммунопатологического предрасположения организма к тяжелому или хроническому течению воспалительных процессов (Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е., 1996)

По данным H.A. Алексеева, И.М. Воронцова (1979, 1988), Н. Kaplan et al. (1951), A. Upton, J. Furth (1954), любой ютинико-патогенетический вариант лимфа-тизма может служить фактором конституционального риска лейкозной трансформации и опухолевой прогрессии у детей.

Выделение у ребенка вида диатеза имеет клиническое значение, так как позволяет определить предрасположенность к различным заболеваниям.

. У детей с лимфатизмом отмечена высокая частота инфекционных заболеваний, которые протекают тяжело, со склонностью к затяжному и осложненному, волнообразному течению без четко выраженной фазности патологического процесса (Матвеев М.П., Чебуркин A.B., 1977; Серов В.В., Зайратьянц О.В., 1986; Матков-ская Т.В., 1988). В постнеонатальном периоде у этих детей нередко отмечаются дисбактериозы, энтероколиты, пневмонии, рецидивирующие бронхолегочные заболевания (Баранов A.A. с соавт., 1996).

По мнению Ю.Е. Вельтищева и В.В. Фокеевой (1996), дети с проявлениями лимфатического диатеза составляют контингент особого риска по развитию вторичной иммунологической недостаточности. Наиболее часто у них развивается по-лигенно наследуемый хронический тонзиллит, свидетельствующий о недостаточности системного и местного иммунитета.

Дети раннего возраста характеризуются недостаточной зрелостью иммунной системы, что определяет снижение резистентности к инфекции (Каганов С.Ю., Вельтищев Ю.Е., 1995). Особую группу при этом составляют дети с лимфатическим диатезом, отличающиеся своеобразием функций лейкоцитов, обусловливающих особенности иммунитета и неспецифической резистентности (Фадеева О.Ю. с соавт., 1996), что способствует развитию заболеваний.

Существенным пробелом в современной педиатрии является небольшое количество исследований (Ченуша В.П. с соавт., 1984; Усов И.Н., 1985), касающихся всестороннего изучения лимфатизма. Наличие у ребенка того или иного диатеза не означает, что он "обречен" на заболевание, к которому предрасположен. Необходимо разработать систему этапного наблюдения за детьми, их реабилитацию, при которой опасность реализации генетически обусловленного высокого риска заболевания можно полностью предупредить или свести к минимуму (Чемоданов В.В., Шиляев Р.Р., 1996).

Для решения этой проблемы необходимо знать роль и количественный вклад наследственных и внешнесредовых факторов в формирование лимфатического диатеза, отсутствие которых затрудняет разработку алгоритма его прогнозирования.

Недостаточно изучены индивидуальные особенности лейкоцитарной системы крови, обеспечивающей иммунные реакции и неспецифическую резистентность у индивидов с лимфатическим диатезом в критические периоды развития ребенка.

Все это в совокупности позволит разработать программу медико-социального воздействия и управления формированием здоровья детей.

Цель научного исследования:

на основании раскрытия генетических, перинатальных, средовых факторов и изучения механизмов дисфункции лейкоцитов разработать научную концепцию формирования иммунопатологического предрасположения и предупреждения его клинической реализации в респираторную патологию и атопический дерматит у детей до пяти лет.

Задачи научного исследования:

1. Дать характеристику клинических проявлений иммунопатологического предрасположения и состояния здоровья детей первых пяти лет в динамике их роста и развития.

2. Оценить степень участия генетических, перинатальных и средовых факторов в формировании иммунопатологического предрасположения у детей и развитии у них острых респираторных заболеваний и атопического дерматита.

3. Выявить особенности функционального состояния лейкоцитарных клеток периферической крови и установить их значимость в формировании иммунного ответа у детей при острых заболеваниях респираторной системы.

4. Дополнить клинико-лабораторные критерии иммунопатологического предрасположения у детей и разработать способ раннего прогнозирования формирования у них заболеваний бронхолегочной системы и атопического дерматита.

5. Разработать клинико-лабораторное обоснование коррекции преморбидных и патологических состояний путем дифференцированного включения иммунотроп-ных препаратов в комплексную терапию детей с иммунопатологическим предрасположением.

6. Разработать поэтапную систему организационных мероприятий по наблюдению и реабилитации детей с иммунопатологической предрасположенностью.

Научная новизна исследования:

В настоящей работе получены следующие новые теоретические положения:

- выявлена совокупность генетических, реализующих перинатальных, поддерживающих внешнесредовых факторов формирования иммунопатологического предрасположения, даны их количественные и ранговые значения в отдельные периоды детства;

- дана характеристика клинических проявлений острого бронхита, острой пневмонии и аллергического дерматита при иммунопатологическом предрасположении у детей первых пяти лет жизни;

- представлены патогенетические механизмы становления фенотипа и иммунологических нарушений у детей с иммунопатологическим предрасположением;

- предложена научная концепция о роли лейкоцитарных дисфункций в разви-

тии иммунных нарушений при иммунопатологическом предрасположении: депрессия клеточного звена в виде снижения общего числа Т-лимфоцитов, теофиллин-чувствительных клеток и выработки МИФ; изменение способности к адгезии; повышение продукции иммуноглобулинов, способствующих увеличению концентрации ЦИК; достаточное количество С-,, - позитивных нейтрофилов с удовлетворительной реакцией спонтанного и индуцированного "респираторного взрыва" нейтрофилов за счет уменьшения количества нейтрофилов с Е-рецепторами вызывает реакцию незавершенного фагоцитоза;

- раскрыты общие закономерности и возрастные особенности изменений функциональных свойств лейкоцитов, взаимосвязь с клиническими проявлениями и их значимость в развитии иммунологической недостаточности и заболеваний у детей с лимфатическим диатезом;

- установлены межклеточные взаимодействия, для более эффективного ответа системы иммунитета по поддержанию противоинфекционной защиты организма;

- выделены варианты наиболее часто встречающихся сочетаний различных отклонений в отдельных звеньях иммунитета, составляющих сущность синдрома иммунологической недостаточности, и дана их характеристика у детей первых пяти лет жизни;

- показаны типы иммунологических реакций у детей с лимфатическим диатезом при воздействии патогенных факторов: активация моноцитарных клеток при вирусной, снижение адгезивного потенциала крови с перестройкой рецепторного аппарата при бактериальной и активация гуморального иммунитета при аллергической патологии;

- определены патогенетически значимые конституциональные особенности иммунитета, которые составляют основу повреждения бронхолегочной системы, формирования атопического дерматита, обусловливают дополнительный риск развития других иммунопатологических состояний;

- установлена высокая информативная значимость количественных показателей спонтанной и индуцированной адгезии лейкоцитов, миграционной и фагоцитарной активности клеток, которые могут служить доклиническими маркерами иммунопатологической предрасположенности;

- разработана технология дифференцированного наблюдения и оздоровления детей с иммунопатологическим предрасположением, включающая прогнозирование его формирования, этапную диагностику и патогенетически обоснованные превентивные и корригирующие мероприятия при возникновении инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания.

Практическая значимость исследования:

Предложены нормативные показатели, характеризующие Т-, В- и эффектор-ное звенья системы иммунитета детей первых лет жизни с иммунопатологическим предрасположением, которые могут быть использованы в дальнейших научных исследованиях по данной проблеме и при оценке состояния их здоровья.

Представлены диагностический и прогностический комплексы для выявления иммунопатологического предрасположения и риска развития заболеваний.

Разработана система организационно-профилактических мероприятий при лимфатическом диатезе у детей.

Обоснованы иммунокорригирующие свойства парацетамола и пищевой добавки "Бумевит-С", апробировано их применение с целью коррекции нарушений иммунологических параметров у детей с иммунопатологическим предрасположением.

На основании оценки функциональных свойств лейкоцитов разработаны способы диагностики форм аллергодерматоза, воспалительных и невоспалительных процессов в глоточной миндалине у детей.

Апробация работы

Результаты работы доложены на областных научно-практических конференциях ИвГМА, НИИ МиД (Иваново, 1999, 2000, 2001), межрегиональной конференции "Актуальные проблемы педиатрии" (Ярославль, 1997), международной научно-технической конференции "Актуальные проблемы химии и химические технологии" (Иваново, 1997), научно-практической конференции "Новое в диагностике и лечении заболеваний, передающихся половым путем и болезней кожи" (Москва, 1997), научно-практической конференции, посвященной 200-летию Саратовской губернии "Экология, здоровье и природопользование" (Саратов, 1997), научно-практической конференции "Новые технологии охраны здоровья семьи" (Иваново,

1997), научно-практической конференции, посвященной 25-летию республиканской детской клинической больницы "Новые технологии в педиатрии и детской хирургии" (Уфа, 1997), областной конференции "Мониторинг иммунной системы при инфекционной и неинфекционной патологии у детей и взрослых" (Иваново,

1998), VII съезде педиатров России "Современные проблемы педиатрии" (Москва, 1998), Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых медицинских вузов России (Самара, 1999), научно-практической конференции педиатров России "Болезни органов дыхания у детей: диагностика, лечение, профилактика" (Москва, 1999), VI конгрессе педиатров России "Неотложные состояния у детей" (Москва, 2000), международной студенческой конференции "Развитие, окружающая среда. Химическая инженерия" (Иваново, 2000), международной научно-практической конференции "Современные проблемы и перспективы развития региональной системы комплексной помощи ребенку" (Архангельск, 2000), научно-практической конференции, посвященной 30-летию ДКБ №3 и 25-летию кафедры детской хирургии ЯГМА "Актуальные вопросы детской хирургии и педиатрии" (Ярославль, 2000), научно-практической конференции педиатров России "Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии" (Москва, 2000), IX съезде педиатров России "Детское здравоохранение России: стратегия развития" (Москва, 19-22 февраля, 2001).

Реализации результатов работы

Результаты исследований и вытекающие из них рекомендации внедрены в учебный процесс и практическую работу кафедр педиатрии лечебного и педиатрического факультетов, ФППО Ивановской медицинской академии. Изданы учебно-мстодическое пособие "Вторичные иммунодефицитные состояния у детей" (1993), информационно-методическое письмо "Критерии диагностики лимфатизма и особенности иммунотропной терапии острой пневмонии у детей раннего возраста" (1997), методические разработки "Пневмонии у детей (клиника, диагностика, осложнения, лечение)" (1999). Опубликованы руководства для врачей "Болезни детей раннего возраста" (1996), "Диагностика угрожающих состояний и неотложная помощь детям на догоспитальном этапе" (2000), "Лимфоаденопатии у детей" (2002).

В практику работы детских отделений клиники "Мать и дитя" ОКБ, детской клинической больницы № 1 и поликлиник города Иваново внедрена поэтапная организационно-методическая система наблюдения и реабилитации детей с лимфатическим диатезом.

Положение выносимое на защиту

Сочетание генетических (особенности конституции, признаки лимфатизма, высокая частота заболеваний, связанных с нарушением иммунологического надзора в организме у ближайших родственников), перинатальных (анте- и интранаталь-ная гипоксия и антигенная стимуляция плода) и внешнесредовых (частая острая заболеваемость, образ жизни) факторов обусловливает формирование иммунопатологической предрасположенности с присущими ей клинико-иммунологическими вариантами, а их комбинации определяют особенности развития и течения различных заболеваний у детей, что лежит в основе ранней диагностики, прогноза и технологии их предупреждения.

Предлагаемая трехэтапная система организационных мероприятий по наблюдению и реабилитации детей с иммунопатологическим предрасположением позволяет своевременно профилактировать у них развитие патологических состояний.

Объем и структура диссертации

. Диссертация изложена на 363 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 108 таблицами, 35 рисунками, 7 схемами. Библиография включает 265 отечественных и 74 зарубежных публикации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объем и методика исследования

Основу работы составил анализ результатов клинико-анамнестического наблюдения и лабораторно-инструментального исследования 532 детей в возрасте от 1 месяца до 5 лет. Из них 390 ребенка основной группы, в том числе 85 детей с бронхитом, 62 ребенка с пневмонией, 126 детей с атопическим дерматитом на фоне лимфатического диатеза, у 49 детей изучен катамнез, 142 - составили группу сравнения.

Наблюдения проводились в детских отделениях клиники "Мать и дитя" Областной клинической больницы г. Иваново и поликлиниках по месту жительства.

Проводимое исследование включало общеклинические и специальные методы: биологический анамнез изучался по единой схеме, включающей вопросы, ответы на которые позволили однотипно оценить развитие ребенка; состояние здоровья родственников в трех-четырех поколениях; количественную и качественную характеристику его заболеваний; клинический осмотр, функциональные показатели (общий и биохимический анализ крови, данные электрокардиографии, рентгенографии, УЗИ), наблюдение в катамнезе.

Для изучения роли и количественного вклада наследственных факторов в развитие лимфатизма у детей были использованы клинико-генеалогический и статистический методы О.Б.Ракопег (1965), основанные на модели полигенного наследования с пороговым эффектом. При анализе родословных учитывались сведения, полученные при перекрестном опросе родителей и родственников II степени родства, при изучении медицинской документации, а также данные клинического обследования пробандов и их матерей. В выборку как лица с лимфатизмом включались родственники детей, имеющие признаки гиперреактивности и гиперплазии лимфоидной ткани на фоне макросомии в различные периоды онтогенеза, в ряде случаев сочетавшиеся с низкой устойчивостью к острым и высокой частотой хронических заболеваний, что является наиболее информативными проявлениями им-мунодефицитных состояний (Вельтшцев Ю.Е., Фокеева В.В., 1996).

Проводилось сравнение изучаемых признаков лимфатизма в семьях больных и здоровых детей, определение общей частоты патологии среди родственников в обеих группах и их сравнение по степеням родства (1-Н-Ш-1У), определение отяго-щенности генеалогий по отдельным заболеваниям с учетом частоты их встречаемости в родословных и величины индекса отягощенности.

С целью выявления преимущественной подверженности лимфатизму лиц определенного пола использована формула Хаккмана, согласно которой при значении коэффициента 1,045 и менее исключалось преобладание исследуемого признака у лиц определенного пола (Лильия Е.Т. с соавт., 1990; Ма1икс С.Б., 1985).

Для подтверждения полигенного характера наследования лимфатизма применена формула B.Levin (1987). Мультифакториальная гипотеза проверялась с использованием модели с аддитивным действием генов и пороговым эффектом (Falconer D.S., 1965). Величина коэффициента подверженности лимфатизму определялась по коэффициенту корреляции (t) (Д.С.Фолконер, 1985).

Заключение о физическом развитии ребенка делалось на основании антропометрического исследования и сопоставления полученных параметров со стандартами физического развития, а также антропометрических индексов Чулицкой, Эрисмана, Бругша, Рорера, Кетгле, Вервека (Тур А.Ф., 1971; Вельтищев Ю.Е., Бочков Н.П., 1992).

Детям и их матерям проводилось определение типа конституции с использованием сочетанного соматоскопического и соматометрического варианта методики В.Г.Штефко и А.Д.Островского (1929), адаптированной для детей раннего возраста А.Б. Хазановой (1975), и метода И.И.Бахрах (1991).

Объективизация гиперпластического состояния лимфоидных органов достигалась путем применения рентгенологического исследования органов грудной клетки с оценкой размеров тимуса, а также ультразвукового сканирования печени, селезенки, вилочковой железы.

Оценка состояния тимуса на стандартных рентгенограммах грудной клетки в прямой проекции проводилась на основании описанных рядом авторов признаков, характерных для тени увеличенной вилочковой железы (Матковская Т.В., 1983, 1991; Кузьменко Л.Г., 1986; Caffey J., 1978). Степень увеличения вилочковой железы определялась по методике М.И.Мартыновой с соавт. (1993) с выделением трех степеней тимомегалии. Для дополнительной характеристики состояния тимуса проводился расчет морфометрических критериев - кардио-тимико-торакального индекса (КТТИ) (Тюрин H.A. с соавт., 1983; Кусельман А.И. с соавт., 1986), вазо-кардиального индекса (ВКИ) (Кузьменко Л.Г., 1986; Мартынова М.И. с соавт., 1993). Диагностика увеличенной вилочковой железы осуществлялась при величине КТТИ, превышавшем 0,38 у детей первого года жизни и 0,35 у детей более старших возрастных групп, и ВКИ, равном 60% и более (Тюрин H.A. с соавт., 1983; Кузьменко Л.Г. с соавт., 1985; Кузьменко Л.Г., 1986; Бондаренко Г.П. с соавт., 1989;

Мартынова М.И. с соавт., 1993).

Определение размеров печени и селезенки методом ультразвукового сканирования проводилось по стандартной методике (Дворяковский И.В., 1994) опытным специалистом по УЗИ-диагностике.

Состояние иммунитета оценивалось по устойчивости организма к вирусным, бактериальным, вирусно-бактериальным и аллергическим заболеваниям, по характеру их течения и состоянию системы иммунитета.

Методология исследования предполагала комплексное изучение показателей трех популяций лейкоцитарных клеток, характеризующих звенья системы иммунитета, с учетом деления отдельных параметров на адаптивные и базисные.

Для решения этих задач определен диагностический комплекс, включавший исследование следующих показателей:

- адгезия (спонтанная, ФГА-, теофиллин, тималин - индуцированная, расчет функционального потенциала клеток): определение спонтанной адгезии проводили раздельно для каждого вида популяций лейкоцитов по методу М.Н.йоМгозеп (1979) в модификации Н.Л.Вартаняна и соавт. (1988); оценку функциональных свойств нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов осуществляли исследованием адгезивной способности клеток с индукторами адгезии, в качестве которых использовали теофиллин и фитогемагтлютинин, тималин; чувствительность клеток к указанным веществам оценивали по одноименному индексу через отношение показателя индуцированной адгезии к спонтанной; показатель функционального потенциала позволяет оценить способность клеток к дальнейшей активации, напряжение и истощение резервных возможностей отдельных популяций лейкоцитов;

- миграция (индекс миграции): оценку миграционной способности лейкоцитов проводили через определение продукции миграцию ингибирующего фактора (,1еог§е М., Уаг^Иап I., 1962) капиллярным микрометодом с цельной кровью по А.Г.Артомовой (1973) в модификации А.А.Польнера, Т.Н. Серовой (1976);

- фагоцитоз: фагоцитарную активность клеток оценивали по поглотительной и переваривающей способности нейтрофилов с частицами латекса, с подсчетом фагоцитарного числа (Сюч Н.И. и соавт., 1992); исследование рецепторного аппарата нейтрофилов включало изучение розеткообразующей способности в тестах Е- и

ЕАС-рон (Дзержинская И.И., 1974, 1982); для оценки реакций респираторного взрыва использовали тест с нитротетразолиевым синим ( НСТ- тест) по Park в модификации В.В.Климова, Т.В. Комовкиной (1982); ЦИК - элиминирующую способность нейтрофилов определяли по показателю элиминирующей емкости этих клеток по отношению к ЦИК (Виноградова Т.В. с соавт., 1986).

- параметры клеточного звена иммунитета (Т-, О-лимфоциты, ТФР- и ТФЧ-лимфоциты, миграцию ингибирующий фактор): реакция спонтанного розеткообра-зования с эритроцитами барана по M.Jondal (1972) в модификации Р.В.Петрова и соавт. (1986), которая позволяет оценить способность клетки к адгезии и кооперации в иммунном ответе (Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е., 1996), с определением ре-гуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов в теофиллиновом тесте (Shore S. et al., 1978). Содержание активных лимфоцитов и индекс чувствительности лимфоцитов к тималину определяли в реакции спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана и добавлением 0,02 мл 0,01% раствора тималина в среде 199 (Тяжкая А.В. с соавт., 1983; Петров Р.В. с соавт., 1984; Жиляев Е.Г., Чернецов А.А., 1992); продукцию лимфоцитами фактора угнетающего миграцию лейкоцитов оценивали косвенным способом по показателю торможения миграции (ПТМ), который рассчитывали по формуле: ПТМ = 100 - ПМ (%), где ПМ- показатель миграции;

- параметры гуморального звена иммунитета (В-лимфоциты, Ig, ЦИК): число В- лимфоцитов оценивалось по реакции розеткообразования с эритроцитами мыши (Mendes M.F. et al.,1973); уровень иммуноглобулинов A, G, М определяли методом радиальной иммунодиффузии в агаровом геле по Mancini (Mancini G. et al.,1965); концентрацию циркулирующих иммунных комплексов - методом преципитации их 4% раствором полиэтиленгликоля с последующим спектрофотометрическим исследованием осадка (Digeon М. et al., 1977);

- липиды мембран клеток: методом тонкослойной хроматографии общих ли-пидов на пластинах "Сорбтон" (Ростовцев В.Н., Резник Г.Е., 1982) определяли ли-пидный компонент мембран клеток крови (нейтрофилы, моноциты, лимфоциты).

Для изучения структурно-морфологического состояния лейкоцитарных клеток мазки периферической крови изготовлялись по стандартной методике, окрашивались азур-эозиновой смесью и изучались с помощью светооптического микро-

скопа БИ-15 под иммерсионным увеличением. Площадь цитоплазмы и ядра лейкоцитарных клеток определяли с помощью компьютерной морфометрии с использованием анализатора изображений (программа "Видео-Тест-Мастер")

Статистический анализ полученных данных проводился с использованием пакетов прикладных программ EXCEL версия 7.0, STATISTICA for WINDOWS версия 5.3 с учетом вычислительных методов, рекомендованных для биологии и медицины (Гублер Е.В., 1987, 1990; Гельман BJL, 2001).

Из совокупности данных рассчитывались следующие показатели: средняя арифметическая вариационного ряда (М), ошибка средней арифметической (ш), дисперсия и среднее квадратичное отклонение (8), матрица парных коэффициентов корреляции и регрессии (г, Ь). Достоверность различий оценивалась по критерию Стьюдента. Оценка влияния факторов проводилась путем расчета критерия Фишера (F) методом дисперсионного анализа. Достоверность критерия F проверялась путем сравнения с величиной F критической для рассчитанного числа степеней свободы при р < 0,05. Влияние независимых переменных на зависимые для разработки .модели прогноза вероятности развития патологического состояния определялось методом множественного регрессионного анализа по уровню значимости критерия Фишера (р<0,05) и степени описания моделью процесса R2. Результаты исследования и их обсуждение • Для раскрытия патогенетических механизмов формирования лимфатического диатеза были изучены показатели здоровья и заболеваемость родственников, факторы генеалогического анамнеза, течения беременности и родов, воздействия внешней среды, а также состояние здоровья ребенка.

Признаки лимфатизма в раннем детском возрасте отмечались у 31% матерей в виде выраженной гиперреакгивности лимфоидной ткани (частые ангины, хронический тонзиллит, лимфадениты), несколько преобладающей над ее гиперпластическими процессами. Для них характерны склонность к формированию эндокрино-патий (ожирение, заболевания щитовидной железы, гинекологические заболевания с эндокринной дисфункцией - бесплодие, выкидыши), аллергических заболеваний и вегетативного дисбаланса с развитием артериальной гипертензии. У отцов детей с лимфатическим диатезом также достаточно часто отмечались явления гиперреак-

тивности и гиперплазии лимфоидной ткани на фоне склонности к частым острым респираторным, бронхолегочным и аллергическим заболеваниям, формирования хронической ЛОР-патологии.

У матерей детей с лимфатическим диатезом регистрировался преимущественно макросоматический тип телосложения, подтвержденный более частым выявлением дигестивного (24,3%) и мышечного (36,8%) соматотипов на фоне высоких значений массы и поверхности тела, индексов Рорера, Кеттле. При этом совпадение этих соматотипов у матери и ребенка имело место почти в половине случаев, что указывает на конституциональную природу формирования макросомии.

Состояние лимфатизма диагностировано у 17,2% родных сибсов. У них выявлены макросомия при рождении, низкая резистентность организма по отношению к острым заболеваниям в 30,4%, склонность к формированию аденоидов, ти-момегалии, лимфаденитов.

Для генеалогического анамнеза, помимо отмеченной выше подверженности частым респираторным заболеваниям и эндокринопатиям, характерно наличие у родственников 1-Н степени родства в анамнезе хронической патологии ЛОР-органов, желудочно-кишечного тракта, печени и поджелудочной железы, макросомии при рождении, у родственников П-Ш степени родства - артериальной гипер-тензии, онкологических и аллергических заболеваний, а у женщин - бесплодия, выкидышей. Выявлена высокая отягощенность генеалогий лимфатизмом и отдельными его проявлениями преимущественно у лиц 1-И степени родства. При этом накопление генетического груза по основному набору заболеваний идет по обеим линиям, за исключением онкопатологии, чаще выявляемой по материнской линии, и хронических заболеваний органов дыхания, характерных для отцовской линии наследования.

Приведенные данные свидетельствуют о генетической предрасположенности к иммунопатии и наличии особенностей в семейном фоне заболеваний у детей с лимфатическим диатезом. Свидетельством этому служат данные о высокой частоте заболеваний, связанных с нарушением иммунологического надзора в организме (гиперреактивность и гиперплазия лимфоидной ткани, онкологические, аллергические заболевания, хроническая патология ЛОР-органов и дыхательных путей и т.д.)

у ближайших родственников, уменьшающаяся по мере снижения степени родства, а также наличие порога, связанного с полом.

Полигенный характер предрасположенности к лимфатическому диатезу подтвержден путем проверки доминантного и рецессивного типов наследования при полном и исчерпывающем способе регистрации методом В.Ьеут (1987). С целью определения количественного вклада наследственности в генез лимфатического диатеза произведен расчет коэффициента подверженности по методу П.Б.Ракопег (1965), составляющий 89,7%.

Наличие генетической подоплеки в особенностях функционирования иммунитета, с одной стороны, предопределяет склонность к лимфопролиферации на фоне действия провоцирующих факторов, а, с другой, обусловливает сходство ряда показателей у матерей и детей, что может быть следствием действия одних и тех же внешнесредовых причин (повышенная антигенная стимуляция - частая острая заболеваемость, аллергия и др.).

Неблагоприятное течение антенатального периода развития (частые терапевтические воздействия в течение всей беременности и, особенно, в III триместре, злоупотребление алкоголем, курение, токсикоз первой и гестоз второй половины беременности) создает условия для гипоксического поражения структур оси гипо-таламус-гипофиз-надпочечники-тимус (ГГНТ), обусловливая состояние внутриутробного гипокортицизма и лимфопролиферации, также способствует формированию недостаточности плаценты и повышенной ее проницаемости, что приводит к антигенному воздействию на формирующуюся иммунную систему.

Внутриутробная антигенная стимуляция на фоне дисфункции ГГН системы вызывает неадекватную реакцию с формированием картины "'замершей" иммунной системы (в тимусе - акцидентальная трансформация I фазы, в периферических органах - выраженная пролиферация В-зон на фоне задержки плазматизации и невыраженной макрофагальной реакции).

Снижение функции тимуса стимулирует рост периферической лимфоидной ткани - миндалин, селезенки, лимфоузлов, - с расширением их Т-зависимых зон, накоплением в них незрелых Т-лимфоцитов, задержкой их эмиграции в условиях инфекционных заболеваний, преждевременным созреванием и гиперплазией В-зависимых зон.

Дополнительный чрезмерный родовый стресс (оперативные пособия в родах, длительные роды с развитием слабости родовой деятельности и острая гипоксия плода) способствует истощению надпочечников и дальнейшей стимуляции лимфо-идной пролиферации.

Все это предопределяет осложненное течение периода новорождекности (инфекционно-воспалительные заболевания, длительный кандидоз) и высокий уровень заболеваемости в последующие возрастные периоды.

С учетом всего вышесказанного, можно сделать вывод, что в формировании лимфатического диатеза определяющее значение имеют генетические предикторы (особенности конституции, признаки лимфатизма в генеалогическом анамнезе) на фоне факторов неблагополучного течения беременности, вызывающих анте- и ин-транатальную гипоксию плода и антигенную стимуляцию, патологическое течение периода новорожденности. К поддерживающим факторам следует отнести аномалии вскармливания и аллергические реакции.

В целом, все перечисленные факторы приводят к формированию особенностей фенотипа и гиперплазии лимфоидной ткани, а также к развитию дисбаланса звеньев системы иммунитета с нарушением взаимодействия различных клеток. Это, в свою очередь, приводит к недифференцированному иммунодефицитному состоянию, обусловливающему частую острую заболеваемость и формирование хронических заболеваний.

Анализ факторов, обусловливающих возникновение заболеваний у детей с лимфатическим диатезом в течение первых пяти лет жизни, позволил установить три группы воздействий (генетические, пери- и постнатальные), определяющие формирование и становление иммунореактивности у детей первых лет жизни.

В первом полугодии жизни на частоту возникновения заболеваний преимущественно (до 80%) оказывали влияние наследственные конституционально-типологические признаки. У детей второго полугодия отмечалось возрастание влияния перинатальных, а также постнатальных факторов на частоту развития заболеваний за счет уменьшения значений генетического компонента предрасположения, что способствовало снижению иммунореактивности и, как следствие, подъему заболеваемости.

В возрастной период от 1 до 2 лет жизни отмечалось примерно равное воздействие всех трех групп факторов.

В возрастном периоде от 2 до 3 лет значительно повышается роль постна-тальных экзогенных факторов в формировании заболеваемости при сохранении влияния конституционально-типологических признаков. В период от трех до четырех лет возрастала в 3 раза зависимость частоты заболеваний от средовых факторов.

На четвертом-пятом году по величине влияний на развитие заболеваний ведущую роль сохраняют постнатальные факторы, при уменьшении значения развертывающейся генетической программы и нивелировании перинатальных воздействий.

Таким образом, можно говорить о том, что у детей с лимфатическим диатезом в первые пять лет жизни прослеживается влияние различных по силе факторов, воздействующих на резистентность организма. Роль перинатальных факторов достигает своего максимума в период от 6 месяцев до 2 лет, с последующим постепенным уменьшением к 4-5 годам жизни. На смену им в определенный период выходят постнатальные, достигающие максимума влияния к третьему году жизни, с сохранением его в последующем. Особенностью реализации генетической программы у лимфатиков, с одной стороны, является ее незавершенность к пятилетнему возрасту, а, с другой, - усиление конституционально-типологических влияний. Это, по-видимому, является компенсаторно-приспособительным механизмом, способствующим уменьшению заболеваемости.

Частота формирования патологических состояний у детей зависит во многом от функционального состояния системы иммунитета.

Состояние клеточного иммунитета у детей с лимфатическим диатезом характеризуется снижением показателей Т-лимфоцитов, повышением показателя 0-лимфоцитов (р<0,05). Уменьшение числа теофиллин-чувствительных лимфоцитов (р<0,05) указывает на блокирование появления на поверхности предшественников Т-лимфоцитов маркеров, свойственных зрелым Т-лимфоцитам. Снижение выработки МИФ (р<0,05) свидетельствует о снижении активности клеточного иммунитета.

У детей с лимфатическим диатезом уровень иммуноглобулинов значительно (р<0,05) превышает показатели здоровых детей, отражая реакцию периферических лимфоидных органов на антигенные раздражители и, прежде всего, - наличие в этих органах иммунокомпетентных предшественников антителообразующих клеток, относящихся к лимфоцитам костномозгового происхождения. Повышение уровня продукции иммуноглобулинов свидетельствует о функциональной активности различных лимфоидных органов.

Повышение миграционной активности лейкоцитов (р<0,05), наряду с увеличением спонтанной адгезии нейтрофилов и моноцитов, указывает на их изначально активированное состояние, вызванное наличием патогенного агента. У детей с лимфатическим диатезом, при отсутствии явной инфекционной агрессии, в роли индуктора реакций фагоцитоза выступают ЦИК (р<0,05). Достаточное число Сзь-позитивных нейтрофилов, удовлетворительная реакция "респираторного взрыва" нейтрофилов, оцениваемая по НСТ-тесту, подтверждают готовность клеток к активному процессу уничтожения агента. В то же время, уменьшение количества нейтрофилов с Е-рецепторами (р<0,05), обеспечивающих поглощение фагоцитируемого материала, вызывает незавершенность фагоцитоза.

Данное обстоятельство приводит к сохранению достаточного для повреждения органов-мишеней уровня циркулирующих иммунных комплексов. При этом не исключено, что изменения в альвеолах и дыхательном аппарате за счет токсического воздействия ЦИК являются важным фактором в генезе частой заболеваемости, значительно снижая сопротивляемость к респираторным инфекциям, рост которых отмечается у детей в прогрессии уже с первого полугодия жизни.

При индивидуальном исследовании функциональных свойств лейкоцитов выявлены три типа их функционального состояния.

Первый тип характеризуется низкой адгезивной активностью всех клеток, высоким функциональным резервом, значительным напряжением в системе Т-клеточного иммунитета, увеличением продукции иммуноглобулинов, пониженной элиминационной способностью, низкими показателями респираторного взрыва. Скорее всего, подобная ситуация обусловлена блокированием рецепторного аппарата клеток и изменением клеточной мембраны, а не связана с первичным дефек-

том адгезивной способности.

Второй тип характеризуется средними показателями как адгезии лейкоцитов, так и других функциональных элементов единой системы иммунитета детей с лим-фатизмом, за исключением высоких цифр содержания циркулирующих иммунных комплексов.

При третьем типе отмечаются активизация нейтрофилов, повышение показателей гуморального иммунитета, включая ЦИК, при снижении их элиминации, низкие резервные возможности нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов при адекватном функционировании рецепторного аппарата клеток.

С учетом установленных типов реагирования лейкоцитов выявлены возрастные особенности иммунной системы у детей с лимфатическим диатезом.

В первом полугодии и на втором году жизни отмечается преимущественно гипериммунопатологический вариант, характеризующийся активацией гуморального и депрессией клеточного звена, гиперадгезивностью нейтрофилов и моноцитов в сочетании с незавершенным фагоцитозом при сохраненной бактерицидности, снижением поглощения и/или прикрепления фагоцитируемого материала.

Во втором полугодии первого года и на третьем году формируется нормоим-мунный вариант реагирования, выражающийся сбалансированной реакцией гуморального и клеточного звеньев в комбинации с активацией эффекторного звена и/или отклонением показателей фагоцитоза.

Следовательно, при лимфатическом диатезе на формирование системы иммунитета оказывают сочетанное влияние наследственные, пери- и постнатальные факторы, формируются врожденная депрессия клеточного и активация гуморального звеньев иммунитета в сочетании с извращением фагоцитарной активности клеток, связанной со снижением субпопуляций нейтрофилов, участвующих в формировании фагоцитарного ответа, а также с нарушением бактерицидных свойств макрофагов.

Можно полагать, что формирование лимфатической конституции с присущей ей гипертрофией лимфоидной ткани, в том числе, гипертрофией тимуса, является одним из наиболее значимых компенсаторно-приспособительных механизмов, направленных на улучшение функционирования иммунной системы и снижение за-

болеваемости в целом.

У детей с лимфатическим диатезом существующая активация адаптивных показателей (уровень иммуноглобулинов, гипертрофия лимфоидной ткани, в том числе, тимуса), подтверждает значительные эндогенные воздействия, начиная с антенатального периода развития. Но, учитывая депрессию Т-звена, следует говорить о низкой способности системы противостоять внешним воздействиям. В сочетании с повышенным уровнем ЦИК и нарушениями в фагоцитарной системе, данные изменения создают высокий риск развития скрытых и явных заболеваний, имеющих в своем генезе иммунную основу.

Нарушение взаимодействия различных звеньев иммунной системы приводит к снижению ответной реакции лимфоцитов на антигенные возбудители инфекции, что неизбежно влечет за собой формирование вторичной иммунологической недостаточности. Ее можно расценивать как конечный результат функциональных расстройств иммунной системы на органном уровне, а не как самостоятельную патологию. Способность различных патологических факторов (в том числе, и контакт с возбудителями) искажать иммунный ответ относят к фактору патогенности. Таким образом, наличие подобного патологического фона, присоединяющиеся повторные заболевания следует рассматривать как факторы высокого риска формирования вторичной иммунологической недостаточности.

В настоящем исследовании установлено своеобразие функциональных свойств лейкоцитов у детей с лимфатическим диатезом, обусловливающее особенности иммунитета и неспецифической резистентности. Чем раньше организм ребенка подвергается антигенной стимуляции, тем более функционально гетерогенной является популяция лейкоцитарных клеток и выше вероятность заболеваний. В этой связи, данная категория детей представляет группу риска повышенной заболеваемости, поскольку они отличаются снижением приспособительных реакций. Воздействие патогенных факторов бактериальной, вирусной и аллергической природы вызывает углубление имеющихся нарушений в лейкоцитарной системе, что определяет своеобразие адаптационных реакций организма.

При пневмониях в ответ на инфекционно-бактериальную агрессию усугубляется дисфункция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниково-тимусной системы, что

приводит к развитию тимус-надпочечниковой недостаточности, проявляющейся у 16,4% детей синдромом сдавления, у 2/3 - сердечно-сосудистыми нарушениями.

Отмечается низкая реактивность Т-клеток в связи с сочетанием врожденной и инфекционной депрессий клеточного звена, что значительно уменьшает стимулирующее влияние на гуморальное и эффекторное звено, снижая, в целом, противо-инфекционную защиту.

Уменьшение стимуляции В-лимфоцитов со стороны Т-лимфоцитов не вызывает резкого снижения уровня иммуноглобулинов в крови. Видимо, это связано с изначальной стимуляцией гуморального звена и выраженным лимфопролифера-тивным синдромом, что позволяет сохранять достаточно высокие уровни иммуноглобулинов й и М. В свою очередь, снижение иммунологического надзора и функциональная неполноценность нейтрофил-макрофагальной системы при сохраняющейся активации 1^0 способствует поддержанию достаточно высокого уровня ЦИК, что, безусловно, способствует повреждению тканей, прежде всего, бронхоле-гочной системы.

Наиболее значительные изменения претерпевают функции нейтрофильных клеток, проявляющиеся перестройкой рецепторного аппарата, что приводит к снижению адгезивных свойств на фоне высокой миграционной способности, стремящейся компенсировать низкую фагоцитарную активность вследствие незавершенного фагоцитоза.

Моноцитарные и лимфоцитарные клетки у детей с лимфатическим диатезом с пневмонией находятся в "относительно" стабильном функциональном состоянии, с измененным рецепторным аппаратом, что проявляется увеличением функционального резерва, и за счет этого сохраняется возможность принимать участие в воспалительном процессе.

Компенсировать "провалы" в системе иммунитета призваны гипертрофия лимфоидных органов и тимуса, что вносит определенные особенности в клиническую картину пневмоний.

Особенности функционирования эндокринной и иммунных систем во многом обусловливают пролонгированное, осложненное течение пневмоний. Снижение активности бактериального процесса и уменьшение воспалительных изменений

в легочной ткани у больных острой пневмонии на фоне лимфатического диатеза происходят значительно медленнее, как правило, лишь на второй-третьей неделе заболевания.

В ответ на вирусную инфекцию - основную причину развития бронхита, -усугубляется тимус-надпочечниковая недостаточность, проявляющаяся чаще синдромом сдавления, что обусловливает возникновение и тяжесть бронхообструктив-ного синдрома. Отдельные проявления лимфатического фенотипа в сочетании с лимфопролиферативным синдромом направлены на компенсацию нарушенных звеньев системы иммунитета.

На фоне вирусной стимуляции у детей с лимфатическим диатезом не происходило изменения параметров клеточного звена иммунитета, сохранялось низкое число Т-лимфоцитов, повышалось количество 0-лимфоцитов, снижалась выработка лимфокинов и число теофиллин-чувствительных лимфоцитов. Развитие воспалительного заболевания вирусной этиологии у лимфатиков не приводило к значимым изменениям функционального состояния и рецепторного аппарата лимфоцитов, поскольку клетки находились в изначально угнетенном состоянии. Новое антигенное стимулирование не вызывало у них перестройки клеточной организации и извращения регуляторных функций системного иммунного ответа.

Вместе с тем, если вирусная инфекция, при отсутствии у детей лимфатизма, стимулирует функциональное состояние Т-лимфоцитов, увеличивая выработку лимфокинов и В-клеток, снижая количество иммуноглобулина А, то у лимфатиков при обструкгивном бронхите уровень иммуноглобулинов А, О, М и показателя миграции лейкоцитов сохранялись на прежнем уровне, следовательно, система клеточного иммунитета не оказывает стимулирующего влияния на гуморальное звено.

У больных бронхитом на фоне лимфатизма сохранялся высокий уровень активации нейтрофильных клеток при низком функциональном резерве за счет активации моноцитов. Моноцитарная клетка выполняла роль индуктора нейтрофилов в ответ на снижение координирующей роли Т-звена. Отмеченные изменения рецепторного аппарата нейтрофилов и моноцитов в определенной мере связаны с его блокированием антигенами. Выявленные нарушения нейтрофилов и моноцитов не обеспечивали должной реакции фагоцитоза и удаления из организма циркулирую-

щих иммунных комплексов. В организме накапливались продукты острой фазы воспалительной реакции, что компенсировалось увеличением активности ретикуло-эндотелиальной системы. Подобная ситуация способствовала затягиванию патологического процесса и стимуляции рецепторов бронхов, формируя их гиперреактивность к антигенам.

Изначальную несостоятельность иммунной системы, которую организм стремится компенсировать гиперплазией лимфоидной ткани, во многом обусловливают пролонгированное и тяжелое течение бронхитов с развитием синдрома сдав-ления увеличенным тимусом. Снижение активности воспалительного процесса и уменьшение обструктивного синдрома у больных бронхитами на фоне лимфатического диатеза происходят значительно медленнее, как правило, лишь к концу первой и второй недели заболевания.

Концентрация различных неблагоприятных факторов, воздействующих на ребенка при прочих равных условиях, создает практически во всех случаях предпосылки для изменения типичного течения заболевания, что справедливо и в отношении атопического дерматита при наличии у индивида лимфатического диатеза.

Наибольшую вероятность возникновения атопического дерматита имеют лимфатики с сочетанием факторов риска: патологическое течение беременности у матери, рождение детей от четвертой и более беременностей, связанное с высоким процентом прерываний предшествующих, применение лекарственных препаратов в III триместре беременности, воздействие пассивного курения, стремительные роды и рождение детей в состоянии асфиксии, развитие в грудном возрасте паратрофии и анемии. Неблагоприятные преморбидные условия оказывают влияние на адаптационные возможности организма и, в сочетании с факторами, определяющими формирование у ребенка лимфатического диатеза, приводят к определенному своеобразию течения атопического дерматита.

К особенностям течения атопического дерматита при наличии лимфатического диатеза следует отнести раннее начало с вовлечения кожных покровов щек и складок, слабым зудом в момент высыпаний, выраженным утром и вечером. Преимущественная локализация кожных поражений - лицо, шея, грудь, живот, локтевые и подколенные складки, стопы с формированием вторичных элементов в виде

чешуек, корок, трещин и лихенификаций.

Состояние иммунной системы характеризуется депрессией клеточного звена иммунитета, активированным состоянием нейтрофильных клеток с низким функциональным резервом и снижением активности моноцитов, влекущими за собой недостаточное выполнение специфических функций, прежде всего, фагоцитоза, с ослаблением контроля за уровнем циркулирующих иммунных комплексов, что влечет формирование острофазных воспалительных повреждений в шоковом органе -коже. Процесс сопровождается активацией В-лимфоцитов с адаптационной мобилизацией гуморального звена, прежде всего, гиперпродукцией иммуноглобулинов О-класса. Появление антигенов в крови вызывает мобилизацию в результате чего создается барьер на путях контакта антигена с 1!^Е-вооруженными базофилами и тучными клетками.

Суммируя результаты проведенного исследования, можно говорить, что ато-пический дерматит, имея в своей основе патогенетическое единство, при наличии лимфатического диатеза (конституционально обусловленных дефектов иммунной, эндокринной и метаболической систем) придает течению данной патологии ряд принципиальных особенностей, создавая патоморфологическую основу развития более тяжелых форм в последующие возрастные периоды.

Наличие лимфатического диатеза оказывает значительное влияние на состояние здоровья детей, во многом определяя их рост и развитие. Следовательно, необходимо проводить раннюю диагностику этого состояния. Разработана прогностическая таблица риска формирования лимфатического диатеза у детей раннего возраста, позволяющая на основе выявления информативных предикторов уже на ранних этапах развития ребенка предсказать вероятность развития иммунопатологического предрасположения.

Для оценки и предупреждения влияний патогенных факторов в генезе формирования заболеваний у детей с лимфатическим диатезом разработаны таблицы, позволяющие с достаточной надежностью предсказать вероятность развития заболеваний.

Следовательно, формирование у ребенка лимфатического диатеза в силу взаимовлияний генетической предрасположенности, неблагоприятных факторов

пери- и постнатального периодов развития приводит к формированию своеобразной иммунореактивности, способствующей стимулирующему действию на лимфо-идные органы, а также повреждению структурных образований внутренних органов, прежде всего слизистой оболочки дыхательных путей. Снижение базовых иммунологических показателей фагоцитоза, при увеличении концентрации циркулирующих иммунных комплексов и выработке иммуноглобулинов подчеркивают неспособность иммунной системы противостоять не только экзогенным, но и эндогенным повреждающим факторам. Это ведет к формированию сначала скрытых, а впоследствии, с увеличением возраста детей и роста внешнесредовых влияний, острых заболеваний, с высокой вероятностью в последующем сформировать хронические заболевания бронхолегочной системы и тяжелые формы атопического дерматита.

Необходимость наблюдения и проведения превентивных профилактических мероприятий у детей с лимфатическим диатезом продиктована высокой вероятностью формирования острой заболеваемости и хронической патологии.

Так, лимфатический диатез предрасполагает к частым острым респираторным и хроническим бронхолегочным заболеваниям, патологии ЛОР-органов с формированием в них персистирующих очагов инфекции. Имеющийся явный или латентный гипокортицизм обусловливает патологическое течение адаптации к изменяющимся условиям внешней среды, особенно при поступлении в детские учреждения. При возникновении заболеваний инфекционной этиологии часто наблюдаются первичный инфекционный токсикоз и прогрессирование надпочечниковой недостаточности. Дети с лимфатическим диатезом угрожаемы по формированию хронической патологии желудочно-кишечного тракта, аллергических заболеваний, эндокринопатий (ожирение) с диэнцефальными расстройствами. Наличие у ребенка данного вида иммуннопатии предрасполагает к онкопатологии, при этом ребенок с лимфатическим диатезом должен рассматриваться как угрожаемый по развитию острого гемобластоза.

На основе данных литературы и собственных клинических наблюдений нами разработана тактика дифференцированного наблюдения детей с лимфатизмом, при этом предложенная система включает три этапа наблюдения и решает следующие

задачи:

- первый поликлинический этап наблюдения обеспечивает первичный скрининг наследственной предрасположенности;

- на стационарном этапе наблюдения проводится верификация типов имму-нореактивности, выявление нарушений эндокринной системы, установление лимфатического диатеза, иммунокоррекция, эффективное лечение заболеваний, профилактика осложнений и рецидивов;

- постстационарный (поликлинический) этап наблюдения решает задачи "инженерии среды" и предупреждения манифестации диатеза в заболевания.

Кроме того, предложены и апробированы препараты, рекомендуемые для коррекции иммунологических нарушений при лимфатическом диатезе.

Назначение пищевой добавки "Бумевит-С" в течение 10 дней оказывает ре-кондиционирующий эффект в отношении нейтрофилов и мононуклеаров, способствует повышению иммунных свойств, уменьшешпо межклеточных взаимодействий, оказывает модулирующее воздействие на бактерицидную активность нейтрофилов.

При развитии острых инфекционно-воспалительных заболеваний назначение парацетамола в возрастной дозировке оказывает отчетливое рекондиционирующее влияние в отношении лейкоцитов, восстанавливая их адгезивную способность при исходно сниженной или повышенной функции.

Апробация и внедрение предложенной тактики включения иммунотропных средств в лечебные комплексы детям с лимфатическим диатезом позволили сократить длительность их лечения в стационаре в среднем на 4,2 дня на каждый случай, а также уменьшить частоту развития осложнений в среднем на 29,7%.

ВЫВОДЫ

1. Формирование иммунопатологического предрасположения происходит с участием генетических предикторов (коэффициент подверженности 89,7%); под влиянием неблагополучного течения перинатального периода с развитием анте- и интранатальной гипоксии и антигенной стимуляции плода; патологии периода но-ворожденности, которые являются реализующими факторами; к поддерживающим факторам следует отнести дефекты вскармливания, аллергические и инфекционно-воспалнтельные заболевания.

2. Лимфатический диатез выявляется уже в раннем возрасте по сочетанию определенного фенотипа (макросоматический тип конституции, высокие массо-ростовые показатели, широкий костяк, коническая форма грудной клетки, О-образная форма ног, избыточное развитие дряблой подкожно-жировой клетчатки и пастозность тканей; повышенная влажность и бледность кожных покровов с "мраморным рисунком", периорбитальные тени, белый дермографизм и низкий мышечный тонус) с генерализованным лимфопролиферативным синдромом (гиперплазия большого числа периферических групп лимфоузлов, небных и глоточной миндалин, фолликулов языка, увеличение размеров тимуса) и измененной иммунореак-тивностью.

3. У детей с иммунопатологическим предрасположением в первые пять лет жизни выявляются клинические признаки вторичной иммунной недостаточности, проявляющейся высоким уровнем острой и рецидивирующей бронхолегочной заболеваемости (обструкгивные бронхиты, пневмонии), патологией ЛОР-органов (аденоидиты, гипертрофия глоточных миндалин, хронический тонзиллит), афтоз-ньши стоматитами в сочетании с повышенной чувствительностью к ОРВИ; часто встречающимися осложненными формами респираторных заболеваний, развивающихся преимущественно на фоне неадекватной температурной реакции организма; неблагоприятным типом адаптации к изменению условий внешней среды; сенсибилизацией, являющейся основой для формирования аллергических заболеваний; затяжным, торпидным течением инфекционных процессов; повышенной частотой гнойничковых болезней кожи; нарушениями микробиоценоза кишечника в форме энтероколитов.

4. При лимфатическом диатезе отмечаются расстройства функциональных свойств лейкоцитов, приводящие к развитию нарушений отдельных звеньев иммунитета. Депрессию клеточного звена характеризуют повышение показателя 0-лимфоцитов, снижение содержания Т-лимфоцитов, угнетение выработки МИФ, числа теофиллин-чувствительных лимфоцитов, способности лимфоцитов к адгезии, чувствительности клегок к ФГА и тималину. Гиперреакгивность гуморального звена проявляется гиперпродукцией иммуноглобулинов А, в, М в ответ на антигенную стимуляцию лнмфоидных органов в сочетании с увеличением конце1гграции ЦИК.

5. Повышение миграционной активности лейкоцитов и спонтанной адгезии нейтрофилов и моноцитов характеризует их изначальную активацию, что, по-видимому, отражает изменение конформации поверхностных рецепторов клеток.

Достаточное число С3ь-псзитивных нейтрофилов, удовлетворительная реакция спонтанного и индуцированного "респираторного взрыва" определяют фагоцитарные реакции, которые при уменьшении числа полиморфно-ядерных лейкоцитов с Е-рецегггорами, протекают в виде незавершенного фагоцитоза.

6. При лимфатическом диатезе у детей формируются изолированные или комбинированные иммунопатологические варианты: преимущественно гипериммунный, характеризующийся компенсаторно-приспособительной активацией гуморального звена, гиперадгезивностью нейтрофилов и моноцитов в сочетании с нарушением фагоцитарных реакций, депрессией клеточного звена иммунитета, и нормоиммунный, выражающийся сбалансированной реакцией гуморального и клеточного звеньев в комбинации с активацией эффекторного звена и/или с отклонением показателей фагоцитоза.

7. Свойственная для лимфатического диатеза конституционально обусловленная иммунопатия, в основе которой лежат различные иммунопатологические варианты и типы реагирования лейкоцитов, является фоном для развития острых и хронических заболеваний ребенка.

8. Прогноз формирования инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания у детей с лимфатическим диатезом основывается на комплексе клини-ко-лабораторных критериев, отражающих информативную значимость комбинаций генетических, перинатальных и внешнесредовых факторов.

9. При воздействии патогенных факторов бактериальной, вирусной и аллергической природы у детей с иммунопатологическими вариантами наблюдается сочетание дизадаптивных и компенсаторно-приспособительных реакций. При бактериальной инфекции преобладает снижение адгезивного потенциала лейкоцитов при повышении миграционной способности клеток. При вирусной агрессии происходит компенсаторная активация моноцитарных клеток, направленная на поддержание фагоцитарных функций; при аллергических заболеваниях защитно-приспособительной реакцией является активация гуморального иммунитета и, пре-

жде всего, повышение иммуноглобулина О.

10. Технология дифференцированного наблюдения и профилактики реализации иммунопатологического предрасположения в заболевания у детей включает прогнозирование его формирования, этапную диагностику и патогенетически обоснованные превентивные и корригирующие мероприятия при возникновении клинических проявлений иммунологической недостаточности, позволяет сократить длительность их лечения и уменьшить частоту развития осложнений. Включение пищевой добавки "Бумевит-С" и парацетамола, обладающих иммуномодулирую-щими эффектами, обеспечивает коррекцию нарушенных функций лейкоцитов у детей в период становления иммунитета, более редкое развитие и благоприятное течение заболеваний.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется проводить комплексную оценку генеалогического анамнеза, выявление особенностей анте-, интра- и неонатального периодов развития, определение лимфатического фенотипа, выраженности лимфопролиферативного синдрома и резистентности организма для раннего выявления лимфатического диатеза.

2. С целью предсказания вероятности клинической манифестации лимфатического диатеза у детей раннего возраста рекомендуется использовать прогностические таблицы риска его развития на антенатальном этапе и раннем постнаталь-ном периоде жизни.

3. Для оптимизации прогнозирования развития острых и хронических заболеваний, наиболее часто встречающихся у детей с иммунопатологическим предрасположением, предлагается использование таблиц, разработанных на основе регрессионных уравнений.

4. Для своевременной профилактики различных патологических состояний у детей с лимфатическим диатезом предложена трехэтапная система организационных мероприятий по их наблюдению и реабилитации.

5. Для восстановления нарушенной функции иммунной системы у детей с иммунопатологическим предрасположением показано применение парацетамола в возрастной дозировке сроком на 3 дня в период лихорадки на фоне острого инфек-ционно-воспалительного процесса и пищевой добавки "Бумевит-С" на 10 дней.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Функциональное состояние нейтрофилов у детей раннего возраста с лимфатической конституцией при пневмонии // Вестник Ивановской медицинской академии.- 1996.- № 3-4,- С. 83-85.(Соавт.: Фадеева О.Ю., Шиляев P.P., Чемоданов В.В.)

2. Использование препарата "Детский панадол" в комплексной терапии гипертермических состояний при острых заболеваниях респираторной системы у детей раннего возраста//Российский вестник перинатологии и педиатрии,- 1996.Т. 41,- № 6,- С. 62.(Соавт.: Шиляев P.P., Чемоданов В.В., Фадеева О.Ю.)

3. Реактивность нейтрофилов у детей с пневмонией на фоне лимфатиз-ма/Национальный конгресс по болезням органов дыхания.-7-й.: Сборник резюме. -Москва, 1997. -№ 1036. (Соавт.: Фадеева О.Ю., Шиляев P.P., Чемоданов В.В.).

4. Клиническая характеристика детей раннего возраста с различными вариантами лимфатизма // Вестник Ивановской медицинской академии.-1997.-Т.2.- № 1-2,- С.50-55.(Соавт.: Фадеева О.Ю., Шиляев P.P., Чемоданов В.В.).

5. Циркулирующие иммунные комплексы у детей с лимфатизмом // Актуальные проблемы педиатрии: Межрегиональный сб. науч. тр.. — Ярославль, 1997.- С. 121-122.(Соавт.: Фадеева О.Ю., Чемоданов В.В.).

6. Показатель гемоглобина - как критерий здоровья детей раннего возраста с лимфатизмом в зависимости от места жительства/ Актуальные проблемы химии и химические технологии: Тез. докл. международной научно-техн. конференции,-Иваново, 1997.- С. 10-11. (Соавт.: Фадеева О.Ю., Шиляев P.P., Чемоданов В.В. и др.).

7. О функциональном состоянии нейтрофилов у детей с герпетиформной экземой Капоши/ Новое в диагностике и лечении заболеваний, передающихся половым путем и болезней кожи: Тезисы докл. науч-практ. конф. -Москва, 1997.- С.98-99. (Соавт.: Сучкова Т.Д., Головинов Э.Д., Шиляев P.P., Чемоданов В.В.).

8. Течение перинатального периода у детей с лимфатизмом/ Экология, здоровье и природопользование: Тезисы докл. Рос. Научно - практ. конф., посвящ. 200-летию Саратовской губернии. - Саратов, 1997. - С.107-108. (Соавт.: Фадеева О.Ю., Шиляев P.P., Чемоданов В.В.).

9. Критерии диагностики различных вариантов лимфатизма у детей раннего возраста/ Новые технологии охраны здоровья семьи: Сб. науч. трудов.- Иваново, 1997,- С. 315-320. (Соавт.: Фадеева О.Ю., Шиляев P.P., Чемоданов В.В.).

10. Факторы риска формирования тимомегалии у детей раннего возраста с различными конституциональными типами/ Новые технологии охраны здоровья семьи: Сб. науч. трудов.- Иваново, 1997.- С. 320-327. (Соавт.: Федорова М.Ю., Шиляев P.P., Чемоданов В.В.).

11. Методологические аспекты нейтрофилобусловленных реакций организма у детей/ Новые технологии в педиатрии и детской хирургии. Матер, науч.- практ. конф., посвящ. 25-летию респуб. дет. клинической больницы.-Уфа, 1997. - С. 95. (Соавт.: Чемоданов В.В., Фадеева О.Ю., Шиляев P.P.)

12. Влияние Бумевита-С на лейкоцитарные функции у детей раннего возраста с пониженной противоинфекционной резистентностью// Вестник Ивановской медицинской академии.- 1997.- Т.2.- № 3,- С. 37-41.(Соавт.: Морозова И.М., Фадеева О.Ю., Сотникова Н.Ю. и др.).

13. Программа инфузионной терапии в клинике детских болезней // Вестник Ивановской медицинской академии. - 1997.- Т.2.- № 4.- С.104-111.(Соавт.: Чемоданов В.В.).

14. Адгезивный потенциал лейкоцитарных клеток у детей раннего возраста с лимфатизмом/ Мониторинг иммунной системы при инфекционной и неинфекционной патологии у детей и взрослых: Матер, области, науч.-практ. конф. - Иваново, 1998,- С. 87-89.(Соавт.: Фадеева О.Ю., Шиляев P.P., Чемоданов В.В.).

15. Варианты реакции лейкоцитарных клеток на инфекционную агрессию у детей с токсическим течением острых пневмоний/ Мониторинг иммунной системы при инфекционной и неинфекционной патологии у детей и взрослых: Матер, области, науч.-практ. конф.- Иваново, 1998.- С101-103.(Соавт.: Шиляев P.P., Чемоданов В.В.).

16. Конституционально - типологические сопоставления детей раннего возраста с конституциональным лимфатизмом их матерей/ Современные проблемы педиатрии: Матер. 7 съезда педиатров России,- Москва, 1998.- № 583.(Соавт.: Шиляев P.P., Федорова М.Ю., Чемоданов В.В.).

17. Особенности течения пневмонии у детей с лимфатизмом/ Современные проблемы педиатрии: Матер. VII съезда педиатров России.- Москва, 1998.- № 584.(Соавт.: Шиляев P.P., Фадеева О.Ю., Чемоданов В.В.).

18. Особенности иммуно - фагоцитарного ответа при острой пневмонии у детей раннего возраста с лимфатизмом/ Современные проблемы педиатрии: Матер. VII съезда педиатров России.- Москва, 1998.- № 585.(Соавт.: Шиляев P.P., Фадеева О.Ю., Чемоданов В.В.).

19. Роль наследственных факторов в возникновении различных клинико-патогенетических вариантов лимфатизма у детей раннего возраста // Вестник Ивановской мед. академии.- 1998.-Т.З.-ЖЗ. - с. 38-43. (Соавт.: Федорова М.Ю., Чемоданов В.В., Шиляев P.P.).

20. Морфо-функциональные особенности клеток крови у детей с различными вариантами лимфатизма/ Медико-биологические, клинические и социальные вопросы здоровья и патологии человека. Ежегодный сборник научных трудов. - Иваново, 1999.-С.67-70. (Соавт.: Фадеева О.Ю., Федорова М.Ю. и др.).

21. Наследственные факторы в генезе лимфатизма у детей раннего возраста/ Республиканская научная конференция студентов и молодых ученых медицинских вузов России: Тезисы докладов. - Самара, СамГМУ, 1999. - с. 226 (Соавт.: Федорова М.Ю., Чемоданов В.В., Шиляев P.P.).

22. Пневмония у детей с лимфатизмом (особенности течения)/ Научно-практическая конференция педиатров России: Болезни органов дыхания у детей: диагностика, лечение, профилактика. - Москва, 1999. - С.77. (Соавт.: Шиляев P.P., Фадеева О.Ю., Заводина А.И., Кухта С.Е. и др.).

23. Социально-психологические аспекты применения панадола// Вестник Ивановской медицинской академии. - 1999. Т.4. -№ 1-2. - С.27-31. (Соавт.: Шиляев P.P., Чемоданов В.В., Баклушина Е.К. и др.).

24. Влияние тималина на способность клеток к адгезии у детей с лимфатизмом и изолированной тимомегалией // Клиническая лабораторная диагностика. -1999.-№11.-С.43-44. (Соавт.: Федорова М.Ю., Чемоданов В.В.).

25. Лечение "тимической астмы" и профилактика острой надпочечниковой

недостаточности у детей раннего возраста с лимфатизмом при острых бронхоле-гочных заболеваниях/ Материалы VI конгресса педиатров России: Неотложные состояния у детей. - Москва, 6-9 февраля 2000. - С. 293. (Соавт.: Федорова М.Ю., Чемоданов В.В.).

26. Клинико-патогенетические варианты лимфатизма и изолированный синдром увеличенной вилочковой железы у детей раннего возраста/ Актуальные проблемы здоровья семьи/Сб.науч. трудов, посвященный 20-летию основания института,- Иваново, 2000. - С. 307-313 (Соавт.: Федорова М.Ю., Чемоданов В.В.).

27. Неблагоприятная экологическая обстановка как один из факторов риска развития органопатологии у детей с лимфатизмом/ Международная студенческая конференция "Развитие, окружающая среда. Химическая инженерия". - Иваново, 2000. - С. 158-159 (Соавт.: Иванов С.К., Федорова М.Ю.).

28. Особенности течения заболеваний у детей с различными вариантами лимфатизма/ Медико-биологические, клинические и социальные вопросы здоровья и патологии человека/Ежегодный сборник научных трудов. - Иваново, 2000. - 1619. (Соавт.: Выборнова Н.В., Иванов С.К., Федорова М.Ю.).

29. Типы конституции и физическое развитие детей с различными вариантами лимфатизма и изолированной тимомегалии/ Современные проблемы и перспективы развития региональной системы комплексной помощи ребенку/Сборник материалов международной научно-практической конференции. - Архангельск, 2000. -С.231-235 (Соавт.: Федорова М.Ю., Чемоданов В.В.).

30. Особенности течения аллергодерматозов у детей с лимфатизмом/ Актуальные вопросы детской хирургии и педиатрии/Сб.науч.работ, посвященных 30-летию ДКБ №3 и 25-летию кафедры детской хирургии ЯГМА. - Ярославль, 2000. -С.165-167. (Соавт.: Иванов С.К., Фадеева О.Ю., Сучкова Г.Д., Федорова М.Ю.).

31. Конституционально-типологические особенности функциональной активности лейкоцитов и иммунитета у детей с лимфатизмом/ Актуальные вопросы детской хирургии и педиатрии/Сб.науч.работ, посвященных 30-летию ДКБ №3 и 25-летию кафедры детской хирургии ЯГМА. - Ярославль, 2000. - С.201-203. (Соавт.: Федорова М.Ю., Чемоданов В.В.).

32. Цитомодулирующее средство для лечения острых респираторных заболеваний у детей раннего возраста/ Материалы научно-практической конференции педиатров России "Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии". - Москва, 2000. - С. 187-188. (Соавт.: Шиляев P.P., Чемоданов В.В., Фадеева О.Ю., Ломосков В.А.).

33. Особенности нервно-психического развития детей раннего возраста с различными клннико-патогенетическими вариантами лимфатизма/ Актуальные вопросы клинической медицины и организации здравоохранения /Сб. науч. тр., по-свящ. 140-летию Ивановской клинической больницы. - Иваново 2001. - С. 465-467. (Соавт.: Иванов С.К. и др.).

34. Показатель гемоглобина - как критерий здоровья детей раннего возраста с лимфатизмом в зависимости от места жительства/ Актуальные вопросы клинической медицины и организации здравоохранения /Сб. науч. тр., посвящ.140-летию Ивановской клинической больницы. - Иваново 2001. - С. 500-502. (Соавт.: Фадеева О.Ю., Шиляев P.P., Чемоданов В.В. и др.)

35. Вклад наследственности и среды в генез клинических вариантов лимфатического диатеза у детей раннего возраста/ Материалы IX съезда педиатров Рос-

сии "Детское здравоохранение России: стратегия развития". - Москва, 19-22 февраля. -2001. - С.593. (Соавт.: Федорова М.Ю., Чемоданов В.В.).

36. Способ диагностики формы аллергодерматоза у детей раннего возраста. Патент № 2140082 от 20.10.1999 г. (Соавт.: Сучкова Г.Д., Чемоданов В.В., Шиляев P.P.).

37. Иммуномодулирующие свойства парацетамола при лечении острых воспалительных заболеваний у детей. Патент № 2150939 от 20.06.2000 г.. (Соавт.: Шиляев P.P., Фадеева О.Ю., Чемоданов В.В. и др.).

38. Способ диагностики воспалительных и невоспалительных процессов в глоточной миндалине у детей. Патент № 2174232 от 27.09.2001 г. (Соавт.: Борзов Е.В., Кузнецова Е.В., Чемоданов В.В.).

39. Вторичные иммунодефицитные состояния у детей/ Учебно-методическое пособие. - Иваново, 1993 (Соавт.: Шиляев P.P., Копилова Е.Б., Чемоданов В.В.)

40. Болезни детей раннего возраста/ Руководство для врачей. -2-е изд., пере-раб. и доп.- Москва-Иваново, 1997,- 392 с. (Соавт.: Баранов A.A., Шиляев P.P., Рыбкин А.И., Чемоданов В.В, и др.).

41. Критерии диагностики лимфатизма и особенности иммунотропной терапии острой пневмонии у детей раннего возраста/ Информационно-методическое письмо. - Иваново, 1997. (Соавт.: Фадеева О.Ю., Чемоданов В.В.).

42. Пневмонии у детей (клиника, диагностика, осложнения, лечение)/ Методические разработки. - Иваново, 1999. (Соавт.: Копилова Е.Б., Смирнова Т.Л., Чемоданов В.В.).

43. Диагностика угрожающих состояний и неотложная помощь детям на догоспитальном этапе/ Практическое руководство. - Иваново, 2000. (Соавт.: Шиляев P.P., Чемоданов В.В. и др.).

44. Лимфатический диатез. Иммунодефицитные состояния /Монография: Лимфоаденопатии у детей / Г.А.Рахманова, А.И.Рывкин, Р.Р.Шиляев, О.Ю.Фадеева. - Иваново, 2002. - С. 93-103 (Соавт.: Шиляев P.P., Фадеева О.Ю.).

Формат бумаги 60x84 1/16. Тираж 75 экз.

Печать плоская. Заказ 547

Отпечатано в ОМТ МИБИФ 153003, г. Иваново, ул. Рабфаковская, 34, оф. 101, тел. (0932) 38-37-36