Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Фиброзно-кистозная болезнь молочных желез в практике гинеколога (диагностика, прогнозирование, тактика ведения)

□03466702

На правах рукописи

ТАГИЕВА ТАРАНА ТЕИМУР КЫЗЫ

ФИБРОЗНО-КИСТОЗНАЯ БОЛЕЗНЬ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ В ПРАКТИКЕ ГИНЕКОЛОГА (диагностика, прогнозирование, тактика ведения)

14.00.01 - Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

* ^ [■ 1 О >'•■

Москва, 2009 г.

003466702

Работа выполнена в научно-поликлиническом отделении ФГУ « НЦ АГиП им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий» и в лаборатории клинической биохимии Российского Онкологического Научного Центра им. Н.Н.Блохина Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор Прилепская В.Н

Член-корр. РАМН, Кушлинский Н.Е.

доктор биологических наук, профессор

(руководитель лаборатории клинической биохимии ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН)

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук., профессор Ашрафян Л.А

(РНЦ рентгенрадиологии МЗСР РФ) Доктор медицинских наук., профессор Подзолкова Н.М.

( РМАПО)

Доктор медицинских наук, профессор Летягин В.П.

(ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН)

Ведущая организация:

Московский государственный медико -стоматологический университет

Защита диссертации состоится «_»__ 2009 г. на заседании

совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.125.01 при ФГУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий» ( 117997, Москва, ул. Академика Опарина,4)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий»

Автореферат разослан "_"_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Калинина Е.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

По данным многочисленных исследований, фиброзно-кистозная болезнь (ФКБ) является наиболее распространенным доброкачественным заболеванием молочных желез. Частота ФКБ в популяции постоянно растет и в настоящее время по данным различных авторов составляет 20-60%, а у женщин репродуктивного возраста, с различными гинекологическими заболевашшми, достигает 95% (А.В.Антонова с соавт., 1996; Л.М.Бурдина, 1996, 1998; В.Н. Прилепская, 2000, 2002; В.Е.Радзинский с соавт., 2003; И.С.Сидорова, М.И.Пиддубный с соавт., 1996 и др.), что обуславливает чрезвычайную актуальность проблемы, в том числе для гинекологов.

Несмотря на всеми признанную связь заболеваний молочных желез с гинекологической патологией, в большинстве акушерско-гинекологических учреждений России отсутствует единая диагностическая и лечебная тактика ведения пациенток с сочетанной гинекологической и маммологической патологией.

В тоже время рак молочной железы (РМЖ) в структуре онкологической патологии у женщин прочно удерживает первое место, и его частота растет параллельно росту доброкачественных заболеваний молочных желез, среди которых преобладает ФКБ. Современные данные литературы свидетельствуют о том, что РМЖ «помолодел» и значительно чаще развивается на фоне ФКБ, особенно ее пролиферативных форм или сочетается с ними, что свидетельствует об общности механизмов, лежащих в их основе. Тем не менее, до настоящего времени обсуждается вопрос о том, является ли ФКБ предшественником рака, иди злокачественные опухоли развиваются на фоне неизмененных тканей молочных желез.

Фиброзно-кистозная болезнь не имеет патогноманичных симптомов, а традиционные клиншсо-инструментальные методы обследования молочных желез не всегда позволяют достоверно оценить степень выраженности

пролиферативных процессов в молочных железах. Поэтому весьма актуальной является проблема разработки не только новых технологий диагностики, но и в большой мере возможностей прогнозирования течения ФКБ с применением молекулярно-биологических методов.

Многочисленные данные литературы убедительно свидетельствуют о том, что процессы, происходящие в молочных железах, находятся в тесной взаимосвязи с функцией репродуктивной системы (Л.М.Бурдина, 1996, 1998; М.С.Габуния, 2001;В.Н. Прилепская, 2000, 2002 и др.). Известно, что молочная железа- не только мишень для стероидных, но и для гипофизариых гормонов, гормонов щитовидной железы, надпочечников и т.д. Это существенно повышает вероятность развития патологии молочных желез при нарушениях функции репродуктивной системы и у больных с гормонально-зависимыми гинекологическими заболеваниями. В частности, сочетание ФКБ молочных желез с миомой матки встречается у 86% больных, с генитальным эндометриозом - оно достигает 90%, при гиперплазии эндометрия - у 60,5% пациенток, при поликистозе яичников ФКБ выявляется у каждой четвертой пациентки. В.Е.Радзинский, И.М.Ордиянц (2003 г.) выявили патологические изменения молочных желез у 81% гинекологических больных, а гинекологические заболевания - у 85% женщин с доброкачественной патологией молочных желез. Практически у половины из них диагностирована миома матки, аденомиоз и гиперплазия эндометрия, у каждой третьей наблюдалось сочетание этих заболеваний.

Однако работ по изучению состояния и диагностики патологии молочных желез у больных с гинекологической патологией недостаточно, они являются фрагментарными и не затрагивают проблемы возможного прогнозирования течения фиброзно-кистозной болезни молочных желез с использованием новейших молекулярно-биологических маркеров.

Известно, что в большинстве случаев ФКБ по своему течению является доброкачественной патологией, однако в определенных случаях она может

стать промежуточной стадией или фоном для развития злокачественного процесса, что определяет необходимость своевременной диагностики пролиферативной активности в тканях молочных желез, в том числе и в гинекологической практике.

В связи с вышеизложенным представляется перспективным дальнейшее изучение ФКБ молочных желез, особенно её узловой формы, у женщин с гинекологическими заболеваниями. В настоящее время многие исследователи пытаются найти молекулярно-биологические маркеры-предикторы, необходимые для выявления пролиферативных процессов в молочной железе с целью профилактики ранних стадий рака молочной железы путем выявления факторов риска их развития.

Как известно, опухолевая трансформация клетки является многоступенчатым процессом, растянутым во времени. Молекулярно-биологические факторы, связанные с приобретением клетками эпителия молочной железы пролиферативного потенциала при узловой ФКБ, до настоящего времени не известны. Идентификация молекул-предикторов этого процесса и их количественная оценка позволяет выделить среди гинекологических больных пациентов с узловой формой ФКБ, которым на ранних этапах можно провести соответствующее лечение, значительно снизив опасность злокачественной трансформации.

Цель исследования

Повышение эффективности ра1шей диагностики пролиферативных процессов при узловой формы ФКБ молочных желез у женщин репродуктивного возраста, страдающих миомой матки и внутренним эндометриозом, путем выявления прогностических молекулярно-биологических маркеров и формирования групп повышенного риска опухолевой трансформации.

Задачи исследования

1. Определить частоту и сроки формирования пролиферативиых процессов в молочных железах женщин репродуктивного возраста с узловой фиброзно-кистозной болезнью в зависимости от вида гинекологической патологии (миома матки, внутренний эндометриоз и их сочетание). 2.Определить основные факторы риска развития пролиферативиых процессов в молочных железах у больных с узловой ФКБ и гинекологической патологией ( миома матки, внутренний эндометриоз и их сочетание).

3.Определить гормональный статус больных пролиферативной формой узловой ФКБ с миомой матки и внутренним эндометриозом и больных узловой ФКБ, не имеющих гинекологических заболеваний.

4. Изучить комплекс сывороточных молекулярно-биологических маркеров, участвующих в развитии РМЖ у пациенток с узловой ФКБ с целью расширения возможностей диагностики пролиферативной трансформации и РМЖ.

5. Провести сравнительное изучение уровней молекулярно-биологических маркеров (эУСАМ, зРаэ, ИФР-П, ИФРСБ-3, ИЛ-6, ИЛ-1(3, лептин) в сыворотке крови больных узловой ФКБ в сочетании с миомой матки и внутренним эндометриозом, раком молочной железы и практически здоровых женщин аналогичного репродуктивного возраста.

6. Провести анализ корреляционных связей между маркерами эУСАМ, эРаз, ИФР-П, ИФРСБ-3, ИЛ-б, ИЛ-ф и лептином у больных узловой ФКБ, раком молочной железы и практически здоровых женщин.

7 Разработать алгоритм диспансерного наблюдения женщин с узловыми формами ФКБ в зависимости от наличия гинекологической' патологии (миома матки и внутренний эндометриоз) с целью раннего выявления пролиферативной активности в узловых образованиях и определения тактики их дальнейшего ведения .

Научная новизна исследования

Впервые проведено многолетнее наблюдение за женщинами репродуктивного возраста с узловой ФКБ (образования в молочных железах не более 2 см), выявлены особенности течения заболевания у гинекологических больных. Показано, что при узловой ФКБ, сочетанной с миомой матки и/или внутренним эндометриозом частота пролиферативных процессов в узловых образованиях молочных желез значительно выше ( 14,7%), чем у больных без гинекологической патологии (4%), в связи с чем данную группу пациенток следует относить к группе высокого риска формирования пролиферативнош фенотипа. Выявлены характерные для этих больных гормональные нарушения, основными из которых являются гиперэстрогенемия и гипопролактинемия, прогрессирующие при формировании пролиферативнош фенотипа. Определены факторы риска развития пролиферативных изменений в молочных железах при узловой форме ФКБ, к которым относятся: отягощенная наследственность в отношении злокачественных заболеваний; наличие двух и более узловых образований ( более 1 см.) в молочной железе, возраст больных старше 40 лет; наличие гинекологической патологии, особенно миомы матки; поздняя первая беременность; многочисленные аборты (> 3); травмы молочной железы; курение и хронический стресс.

Для повышения эффективности ранней диагностики пролиферативных процессов у больных с узловой формой ФКБ репродуктивного возраста впервые проведено динамическое исследование комплекса сывороточных молекулярно-биологических факторов, вовлеченных в патогенез развития РМЖ путем исследования уровней растворимой формы молекулы адгезии эндотелия сосудов 1 типа эУСАМ и ингибитора апоптоза - растворимого Раз-антиген - зРаэ, активаторов и ингибиторов роста ИФР-П и ИФРСБ-3, цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-1 р, гормона жировой ткани лептина.

Впервые проведено сравнительное изучение уровней молекулярно-биологических маркеров (вУСАМ, яРая, ИФР-П, ИФРСБ-3, ИЛ-6, ШТ-ф, лептин) в сыворотке крови больных узловой ФКБ, раком молочной железы и практически здоровых женщин репродуктивного возраста. Выявлены корреляционные связи между исследуемыми сывороточными маркерами.

Доказано, что динамическое определение в сыворотке крови больных узловой ФКБ молекулярно-биологаческих маркеров ярая, яУСАМ-1, ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИФР-И и ИФРСБ-3 может рассматриваться как дополнительный метод диагностики пролиферативной активности в узловых образованиях молочных желез.

Предложена общая схема активации пролиферативных процессов в эпителии молочных желез у больных узловой фиброзно-кистозной болезнью. Разработан алгоритм обследования и тактика введения пациенток с узловой формой ФКБ при наличии миомы матки и внутреннего эндометриоза.

Практическая значимость исследования

Впервые на большом клиническом материале в результате многолетнего динамического клинико-инструментального и лабораторного обследования одной кагорты больных показано, что частота перехода непролиферативной формы узловой ФКБ (образования не более 2 см) в пролиферативную у больных миомой матки и/или внутренним эндометриозом составляет 14,7%, у женщин без гинекологической патологии - только 4%. Определены факторы риска формирования пролиферативного фенотипа и показано, что больные узловой ФКБ нуждаются в своевременном и адекватном лечении гинекологических заболеваний и диспансерном наблюдении у маммолога и гинеколога, что определяет успех лечения и эффективность профилактики развития РМЖ.

Впервые рекомендована ежегодная схема наблюдения больных с узловой ФКБ включающая клиническое, маммологическое, пшекологичес-

кос обследование, ультразвуковое исследование молочных желез и органов малого таза, рентгеномаммографшо молочных желез (после 35 лет), биопсию узловых образований молочных желез с последующим цитологическим исследованием полученного материала и динамическим количественным определением сывороточных молекулярно-биологических маркеров: зРаэ, бУСАМ-1, ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИФР-И и ИФРСБ-3. Повышение исходного уровня одного из маркеров: ИЛ-1Р на 26%, зРах - на 21%, ИЛ-6 - на 21%, зУСАМ-1 -на 25% и более свидетельствует о возможной пролиферативной активности в узловых образованиях молочных желез. Одновременное повышение нескольких маркеров, например ИЛ-6, Брав, ИЛ-1Р, является показанием для проведения срочной биопсии узловых образований молочных желез с последующим цитологическим исследованием полученного материала для уточнения пролиферативного фенотипа.

Впервые по результатам исследования составлен алгоритм диспансерного наблюдения женщин с узловой ФКБ в зависимости от наличия гинекологической патологии (миома матки и внутренний эндометриоз), который дает возможность провести раннюю диагностику пролиферативной активности в узловых образованиях молочных желез и определить показания к хирургическому лечению.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1.Больные репродуктивного возраста с узловой формой ФКБ, сочетанной с миомой матки и/или внутренним эндометриозом входят в группу высокого риска по развитию пролиферативных изменений в молочных железах. Частота диагностировашюй пролиферации в узловых образованиях у таких больных составляет 14,7%, у больных узловой формой ФКБ без гинекологической патологии - 4%

2. Регулярное комплексное клинико-инструментальное обследование с определением молекулярно-биологических маркеров у больных узловой формой фиброзно-кистозной болезни, сочетанной с миомой матки и/или внутренним эндометриозом, позволяет выявить пролиферативный процесс на ранней стадии развития.

3. Ведущее место в диагностике пролиферативной активности в узловых образованиях молочных желез принадлежит биопсии с последующим цитологическим исследованием полученного материала. Дополнительным методом диагностики может быть динамическое количественное определение молекулярно-биологических маркеров, вовлеченных в патогенез РМЖ: эКаы, бУСАМ-1, ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИФР-П и ИФРСБ-3.

4. Одновременное повышение уровня нескольких молекулярно-биологических маркеров (зРаэ, ИЛ-1Р, ИЛ-6) является показанием к проведению пункциопной биопсии узловых образований молочных желез.

5. Факторами риска развития пролиферативных изменений в молочных железах у женщин с узловой ФКБ и гинекологической патологией являются отягощенная наследственность, наличие двух и более узловых образований в молочной железе, размерами более 1 см, возраст старше 40 лет, наличие гинекологической патологии, особенно миомы матки, нарушения менструального цикла, гиперэстрогенемия, гипопрогестеронемия, поздняя первая беремешюсть, многочисленные аборты, травма молочной железы, курение и хронический стресс.

6. Динамическое наблюдение у гинеколога и маммолога больных репродуктивного возраста с узловой фиброзно-кистозной болезнью, сочетанной с миомой матки и/или внутренним эндометриозом позволяет с большой точностью выявлять пролиферативные процессы на ранних стадиях и контролировать эффективность последующего хирургического лечения.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Основные положения и результаты диссертационного исследования внедрены в практику обследования и ведение больных ФГУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий» и Российского Онкологического Научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН и учебный процесс при проведении циклов повышения квалификации врачей.

Подготовлены методические рекомендации для врачей-гинекологов и маммологов по оптимизации клинико-ипструме1гталыюй и лабораторной диагностики пролиферативных процессов у больных узловой ФКБ репродуктивного возраста. Составлен алгоритм диспансерного наблюдения женщин с узловой ФКБ в зависимости от наличия гинекологической патологии (миома матки и внутренний эндометриоз), который повышает эффективность ранней диагностики пролиферативной активности в узловых образованиях и позволяет определить показания к хирургическому лечению.

Объем п структура диссертации.

Диссертация изложена на 294 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, включающих обзор литературы, описание материала, методов и результатов исследования, обсуждение полученных данных, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 509 источников (219 работ отечественных авторов и 290 -иностранных). Текст иллюстрирован 49 таблицами и 47 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

В исследование включено 935 женщин в возрасте от 30 до 45 лет, у 885 из них были различные узловые образования в молочных железах (785 -доброкачественные узловые образования и 100 - рак молочной железы) и 50 женщин были практически здоровы и составили Группу контроля (рис. 1).

Рисунок 1. Материал исследования.

Все 935 женщин были обследованы в ФГУ «НЦАГиП им.В.И.Кулакова Росмедтехнологий» и в ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в 1996-2006 гг.

Проводилось комплексное клинико-инструментальное обследование, включавшее клиническое исследование молочных желез, гинекологическое исследование, ультразвуковое исследование молочных желез и органов малого таза (аппарат "SONOLINE Elegra" фирмы SIEMENS), рентгеномаммографию (аппарат "Mammodiagnost UC" фирмы " Filips"), пункционную биопсию с цитологическим исследованием пунктатов (экспресс-метод Астраханцева Ф.А. и Нечаевой Т.И., окраска по Романовскому-Гимза), дуктографию (76% раствор верографина гаи уротраста), изучение уровня гормонов в плазме крови (общий эстрадиол, прогестерон, пролактин, ПССГ) и молекулярно-биологических маркеров sVCAM, sFas, ИФР-И, ИФРСБ-3, ИЛ-6, ИЛ-lß, лептина. Все исследования проводили в I фазу менструального цикла (на 5-7 дни).

Для определения половых стероидных гормонов использовали стандартизованные методы конкурентного иммунолюминисцентного анализа. Исследования проводили на анализаторе «ACS-180» фирмы «Bayer HealthCare» (Германия) с помощью соответствующих наборов реактивов.

Концентрации бУСАМ-!, ИЛ-6, ИЛ-1|3, крае, дентина, ИФР-2 и ИФРСБ-3 определяли иммупоферментшлм методом с помощью стандартных наборов реактивов, производимых фирмами, представленными в табл. 1.

Таблица 1

Фирмы-производители наборов реактивов для определения в крови концентрации молекулярно-биологических маркеров, использованных в исследовании

Маркер ®HpMa-irp0ii3B03iiTejib Страна

sVCAM-1 Bender MedSystems Австрия

ИЛ-б R&D Systems Inc. США

ИЛ-lß Bender MedSystems Австрия

sFas HEX hm.M.M.IlIeMaKHHa h IO.A.OBHHHHHKOBa Россия

Лептин R&D Systems Inc. США

ИФР-2 DSL США

ИФРСБ-3 DSL США

Все больные узловой ФКБ в течение 5 лет наблюдения получали курсы лечения витаминами А, Е, С, группы В и препараты растительного происхождения, нормализующие функциональное состояние центральной и вегетативной нервной системы. Схема лечения была следующей:

- витамин А в дозе 50000 ед. в день в течение 3 мес. 2 раза в год,

- витамин Е в дозе 400 мг в день в течение 3 мес. 2 раза в год, -«Мульти-табс В-Комплекс»(кроме витаминов группы В содержит фолиевую и пантотеновую кислоты) 2 таб. в день, в течение 2 мес.курсами 3 раза в год,

- витамин С в дозе 100 мг в день в течение 3 мес. 3 раза в год,

- Деприм (экстракт зверобоя) 2 таб. в день в течение 2 мес. 3-5 раз в год.

Часть пациентов вместо витаминов А, Е и С получали комплексный препарат «Три-Ви-Плюс» (кроме перечисленных витаминов содержит 40 мкг селена) по 1 таб. в день в течение 3 мес. 2-3 раза в год.

Полученные результаты исследования обрабатывали стандартным шкетом 8ТАТ18Т1СА 6.0. Анализ распределений изучаемых признаков

проводили с помощью критерия согласия Колмогорова-Смирнова. Достоверность различий между количественными показателями вычисляли по критерию t Стьюдента для нормально распределенных величин или по непараметрическому критерию Манна-Уитни. Для сравнения качественных параметров применяли точный критерий Фишера и у! с учетом непараметрических данных и нормального распределения Пуассона. Различия признавали значимыми при р<0,05. Меру линейной связи оценивали с помощью коэффициента корреляции Пирсона и непараметрического коэффициента корреляции рангов Спирмена. Использовали программы однофакторного и многофакторного ре1рессионного анализа, метод логистической регрессии.

Результаты исследования.

В результате комплексного клинико-инструментального обследования и пункционной аспирационной биопсии узловых образований молочных желез с цитологическим исследованием пунктатов у 100 (11,3%) из 885 женщин диагностирован РМЖ, у 785 (88,7%) - различные доброкачественные узловые образования в молочных железах (рис.2).

Больные склерозирующим аденозом (N=63), пролиферативной формой узловой ФКБ (N=45), фиброаденомой (N=28), впутрипротоковой папилломой (N=16) и липомой (N=10) были направлены па хирургическое лечение. Пациентки с очагами хронического воспаления в молочных железах (N=25) и выраженной диффузной ФКБ (N=37) получили необходимое консервативное лечение и в дальнейшем находились на диспансерном наблюдении у маммолога по месту жительства.

Тактика ведения 526 из 785 (67%) больных непролиферативной формой узловой ФКБ (МКБ-10) была различной (рис.2):

Рисунок 2. Тактика ведения больных в зависимости от характера узловых образований в молочных железах.

- 79 (15,02%) женщин с узловыми образованиями в молочных железах более 2 см. были направлены на хирургическое лечение (размеры узловых образований уточнялись ежегодно во время клинико-инструментального обследования на протяжении 5-летнего периода наблюдения),

- из 447 больных с узловыми образованиями менее 2см 115 были оперированы по поводу сопутствующей миомы матки размерами более 8 нед., остальные 332 пациентки, у которых в течение 5 лет размеры узловых образований в молочных железах не превышали 2 см, ежегодно проходили комплексное клинико-инструментальное обследование молочных желез и органов малого таза в ФГУ «НЦ АГиП им.В.И.Кулакова Росмедтехнологий» и в ГУ РОНЦ нм.Н.Н.Блохина РАМН.

В зависимости от наличия гинекологической патологии эти женщины были разделены на две группы:

- Группу 1 составили 109 больных узловой формой ФКБ без гинекологической патологии,

- Группу 2 - 223 больные узловой формой ФКБ, сочетанной с внутренним эндометриозом и/или миомой матки размерами до 8 нед. беременности

Из 332 женщин 132 (39,76%) находились под наблюдением менее 5 лет в связи с наступлением беременности, началом использования ВМС или гормональной контрацепции, хирургическими вмешательствами по поводу прогрессирования узловых образований молочных желез. Кроме того, у больных 1 группы наблюдение было прервано после диагностики генитального эндометриоза или миомы матки, у больных 2 группы - при увеличении размеров миомы матки более 8-9 нед. Основные причины досрочного прекращения диспансерного наблюдения отражены в табл. 2.

Таким образом, мы проанализировали пятилетнее течение и исходы узловой формы ФКБ у 200 больных: 50 пациенток без гинекологической патологии (Группа 1) и 150 больных внутренним эндометриозом и/или миомой матки (Группа 2). Размеры узловых образований в молочных

железах не превышали 2 см на протяжении всего периода наблюдения. Из 150 женщин 2 Группы у 27 (18%) был диагностирован генитальный эндометриоз, у 55 (36,67%) - миома матки, у 68 (45,33%) - сочетанная гинекологическая патология (внутренний эндометриоз и миома матки).

Таблица 2.

Причины исключения из исследования пациенток с узловой ФКБ

Причины Группа 1 Группа2 Всего

(N= 109) (N=223) (N=332)

Абс. % Абс. % Абс. %

Хирургические вмешательства в 6 5,5 19 8,52 25 7,5

связи с прогрессированием узловых

образований молочной железы

Беременность 19 17,43 13 5,83 32 9,64

Использование ВМС 6 5,5 12 5,38 18 5,42

Гормональная контрацепция 12 11,07 18 8,07 30 9,04

Диагностика миомы матки 5 4,59 - - 5 1,51

Диагностика эидометриоза 4 3,67 - - 4 1,20

Увеличение размеров миомы матки - - 6 2,69 6 1,81

более 8-9 нед.

Диагностика других 6 5,5 3 1,34 9 2,71

гинекологических заболеваний

Другие причины 1 0,91 2 0,89 3 0,90

Всего 59 54 73 32,73 132 39,76

Во время 5-летнего динамического наблюдения всем больным узловой формой ФКБ ежегодно проводили комплексное клинико-инструментальное

обследование, включавшее пункционную биопсию узловых образований молочных желез с последующим цитологическим исследованием пункциоппого материала. По результатам биопсии, в различные сроки наблюдегаи у 24 из 200(12%) пациенток выявлен переход непролиферативной формы узловой ФКБ в пролиферативную. В последующем все эти больные были прооперированы.

У женщин без гинекологической патологии (Группа 1) частота возникновения явлений пролиферации в узловых образованиях составила 4%, у больных внутренним эндометриозом и/или миомой матки (Группа 2) -14,67%. Различия статистически достоверны (р<0,05). Частота развития

пролиферативных процессов в зависимости от вида гинекологической патологии представлена в табл. 3.

Таблица 3.

Частота пролиферативной формы узловой ФКБ в зависимости от вида гинекологической патологии

Вид гинекологической патологии Группа 1 (N=50) Группа 2 (N=150) Всего (N=200)

Абс. % Абс. % . Абс. %

Нет патологии 2 4 - - 2 1

Миома матки - - 8 5,33 8 4

Внутренний эндометриоз - - 3 . 2,0 3 1,5

Миома + эндометриоз - - 11 7,37 11 5,5

За 5 лет динамического наблюдения зафиксирован переход непролиферативной формы узловой ФКБ в пролиферативную у 8 из 55 (14,55%) пациенток с миомой матки, у 3 из 27(11,11%) женщин с внутренним эндометриозом и 11 из 68(16,17%) пациенток, имевших сочетанную гинекологическую патологию (миома матки иэндометриоз).

ХОО :::::::::::::::::::::::::::: Частота выявления' проЛйфираЦий:;:::::.::::::::::::::::: :о Пролиферация: ^: Без пролиферации: -

"" ----- ;

0,98 --------!.........- „.„.„.„........................-! .........

0.06 1 1 г 4 --•

0.5Л ■...........'......................;............................;.........................£................

* 0.62 - - - • ■ р«0,04...... -......-......-■■ - --......... - • • - --- - - : £

С КО 0,86 о'.еН | —— Без гинекологической патологии | -л... в с> ...........»............. е> *

; ; ! ; 5 .

С.32 ; ' ; ]

;:: Сроки выявления пролиферации— ■ ■; ; 60 |:::;::::

Рисунок 3. Частота и сроки выявления пролиферативной формы узловой ФКБ у больных внутренним эндометриозом и/или миомой матки (Группа 2) и у женщин без гинекологической патологии (Группа 1).

У женщин без гинекологической патологии (Груши 1) процессы пролиферации в молочных железах были выявлены только па пятом году наблюдения, тогда как у больных эндометриозом и/или миомой матки (Группа 2) они проявлялись на протяжении всех 5 лет наблюдения (рис.3).

Среди женщин с гинекологической патологией в первый год наблюдения пролиферативная активность отмечена у 1 из 150(0,67%) больных внутренним эндометриозом и/или миомой матки (табл. 4), в течение второго года - у 2 (1,33%), третьего - у 5 (3,33%), четвертого - у 6 (4%) пациенток, пятого - у 8 (5,34%).

Таблица 4.

Сроки и частота выявления пролиферативной узловой ФКБ

у женщин с гинекологической патологией

Срок наблюдения (годы) Гинекологическая патология

Миома матки (N=55) Генитальный эндометриоз (N=27) Миома + эндометриоз (N=68) Всего (N=150)

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

1 - - ■ - -' 1 1,47 1 0,67

2 - - 1 3,7 1 1,47 2 1,33

3 2 3,64 1 3,7 2 2,94 5 3,33

4 3 5,45 - - 3 4,41 6 4

5 3 5,45 1 3,7 4 5,88 8 5,34

Всего 8 14,55 3 11,11 11 16,17 22 14,67

Из 22 женщин с гинекологической патологией и пролиферативной узловой ФКБ у 8 (36,36%) была миома матки, у 3 (13,63%) - внутренний эндометриоз, у 11 (50%) - сочетанная гинекологическая патология (миома и эндометриоз).

Пролиферативная активность в протоковых структурах молочных желез выявлена у 16 из 24 (66,67%) больных обеих групп, в дольковых структурах - у 8 (33,33%). Статистически значимых различий в зависимости от наличия гинекологической патологии между группами не было.

В период диагностики пролиферативной активности 4 из 24(16,67%) женщин были в возрасте 35-39 лет, 15 (62,5%) - 40-45 лет и 5 (20,8%) - в возрасте от 46 до 50 лет. Средний возраст больных с выявленной пролиферативной активностью в молочных железах был достоверно выше по сравнению с остальными женщинами и составил 41,9±2,9 лет (медиана 42,5 года), при этом все пациентки были старше 35 лет (табл. 5).

Таблица 5.

Распределение больных по возрасту в период диагностики пролиферативной узловой ФКБ

Показатель (ВГОДАХ) Непролиферативная форма (N=176) Пролиферативная форма (N=24)

Абс. % Абс. %

Ср. возраст 36,8±4,5 41,9±2,9*

Мах-тт 30-45 35-45

Медиана возраста 37 42,5*

Возрастная группа 30-34 35-39 40-45 46-50 64 36,36 0 0*

56 31,82 4 16,67

51 28,98 15 62,5*

5 2,84 5 20,83*

* - различия достоверны (р<0,05) по сравнению непролиферативной формой

Результаты анализа семейного анамнеза показали что, все больные с пролиферативной активностью имели отягощенную наследственность в отношении опухолевых заболеваний. Различия с остальными женщинами, у которых наследственную предрасположенность имели 79,6%), оказались статистически значимы (р=0,01). РМЖ встречался у 45,8% женщин семей пациенток с процессами пролиферации в молочных железах и только у 13,07% семей остальных женщин, злокачественные опухоли женской репродуктивной системы соответственно у 25% и 10,8% (табл. 6).

Пациентки с пролиферативной активностью в узловых образованиях имели статистически значимые различия в частоте встречаемости различных сопутствующих соматических заболеваний. Это касается заболеваний

щитовидной железы, которые выявлялось у 41,67% больных с пролиферацией, (у пациенток с отсутствием пролиферации - 18,70%), ожирения (соответственно 45,8% и 14,8%), диффузной ФКБ (75% и 35,8%), мастита (16,7% и 1,7%) и травм молочных желез (20,8% и 3,4%).

Таблица 6

Частота доброкачественных и злокачественных новообразований у родственников больных узловой ФКБ в зависимости от наличия

пролифератшзной активности в молочных железах

Новообразования Ненролифератив ная форма (N=176) Пролиферативная форма (N=24) Всего (N=200)

Абс. % Абс. % Абс. %

Доброкачественные опухоли молочной железы 36 20,45 3 12,5 39 19,5

Доброкачественные опухоли женской репродуктивной системы 25 14,2 _ 25 12,5

Другие доброкачественные опухоли 20 11,36 - - 20 10

Рак молочной железы 23 13,07 11 45,8* 34 17

Злокачественные опухоли женской репродуктивной системы 19 10,8 6 25* 25 12,5

Другие злокачественные опухоли 17 9,66 4 16,7 21 10,5

* - различия достоверны (р<0,05) по сравнению непролиферативной формой

Проведенный анализ акушсрско-гинекологического анамнеза показал, что у всех больных узловой ФКБ и выявленной пролиферативной активностью была нарушена менструальная функция, в то время как у женщин без развития пролиферации, частота этих нарушений составила только 35,2% (р=0,0001). У пациенток с пролиферативной формой узловой ФКБ достоверно чаще было раннее менархе (41,67%). У 45,83% этих больных длительность менструального цикла превышала 30 дней, у 70,93% длительность менструации составляла более 5 дней (табл. 7). Как показал анализ анамнестических данных, способ контрацепции больных пролиферативной узловой ФКБ до диагностики заболевания статистически

значимо отличался от остальных женщин. 45,83% из них применяли ВМС, и никто пе пользовался гормональными препаратами (табл. 8).

Таблица 7

Характеристика менструального цикла

у больных пролиферативной и непролиферативной узловой ФКБ

Показатель Непролифератив- Пролиферативная Всего (N=200)

ная форма (N=176) форма (N=24)

Абс. % Абс. % Абс. %

Возраст наступления менархе

менее 12 лет 10 5,68 10 41,67* 20 10

12-14 лет 154 87,5 14 58,33* 168 84

15 лети старше 12 6,82 0 0 12 6

Длительность менструального цикла (дни)

до 22 4 2,27 1 4,17 5 2,5

26 7 3,98 2 8,33 9 4,5

28-30 138 78,41 10 41,67* 148 74

более 30 27 15,34 11 45,83* 38 19

Длительность менструации (дни)

до 5 140 79,55 3 12,5* 143 71,5

более 5 36 20,45 17 70,83* 53 26,5

Предменструальный синдром 136 77,27 18 75 154 77

* - различия достоверны (р<0,05) по сравнению непролиферативной формой

Таблица 8.

Способы контрацепции, применявшиеся до диагностики узловой ФКБ

Способ контрацепции Непролифера-тивная форма (N=176) Пролиферативная форма (N=24) Всего (N=200)

Абс. % Абс. % Абс. %

Не предохранялись 2 1Д4 4 16,67* 6 3

Прерванный половой акт 29 16,48 3 12,5 32 16

Презерватив 25 14,2 2 8,33 27 13,5

ВМС 2 1,14 11 45,83* 13 6,5

Гормональные препараты 90 51,14 0 0* 90 45

Физиологический метод 8 4,55 2 8,33 10 5

Спермициды 20 11,36 2 8,33 22 11

* - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с непролиферативной юрмой

Длительность контрацепции с помощью ВМС колебалась у этих пациенток от 4 до 8 лет. Во время нашего исследования 62,5% больных пролиферативной формой узловой ФКБ не предохранялись, 12,5% использовали прерванный половой акт, 16,67% - презерватив, 4,17% -спермициды и 4,17% предохранялись физиологическим методом. У остальных женщин частота применения аналогичных методов контрацепции составила соответственно 7,39%, 27,27%, 38,07%, 16,48% и 10,8%.

Среди больных пролиферативной узловой ФКБ было достоверно больше (р=0,00001) женщин, не имевших беременностей (29,17%), а также тех, у кого первая беременность наступила в возрасте до 17 лет (20,83%) или после 35 лет (25%).

Таблица 9

Акушерский анамнез больных

пролиферативной и непролиферативной формой узловой ФКБ

Показа! ель Непролифератив - Пролифератив ная Всего (N=200)

ная форма (N=176) форма (N=24)

Абс. % Абс. % Абс. %

Возраст первой беременности:

отсутствие

беременностей 3 1,7 7 29,17* 10 5

до 17 лет 7 3,98 5 20,83* 12 6

17-35 лет 168 95,45 3 12,5* 171 85,5

старше 35лет 1 0,6 7 25* 7 3,5

Количество родов:

Нерожавшие 17 9,66 12 50* 29 14,5

1 154 87,5 12 50* 166 83

2 5 2,84 0 0 5 2,5

3 17 9,66 12 50* 29 14,5

Возраст первых родов:

17-35 лет 159 90,34 5 20,83* 164 82

старше 35 лет 0 0 7 29,17* 7 3,5

Лактация:

Отсутствие лактации 4 8 20 18 31 15,5

менее 6 мес. 4 8 13 8,67 17 8,5

до 12 мес. 40 80 104 69,33 144 72

более 12 мес. 2 4 6 4 8 4

* - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с непролис еративной формой

Аналогичные показатели у женщин с непролиферативной формой заболевания составили соответственно 1,7%, 3,98% и 0,6%.

Следует отметить, что в анамнезе 50% женщин с пролиферативной активностью в узловых образованиях наблюдались роды. 29,17% больных с пролиферативной узловой ФКБ впервые рожали в возрасте старше 35 лет У остальных женщин с узловой ФКБ без явлений пролиферации частота родов в анамнезе была достоверно выше (р=0,00001) и составила 90,34%; (табл. 9).

Аборты в анамнезе отметили 102 из 176(58%) пациенток с непролиферативной узловой ФКБ и 16 из 24 (66,7%) больных с пролиферативной формой заболевания (рис. 4), при этом у последних достоверно чаще встречались различные осложнения после абортов воспалительного характера (68,75% и 38,24%, соответственно). Среди нерожавших женщин аборты достоверно чаще были в анамнезе у больных с диагностированной пролиферативной активностью в молочных железах (20,83% и 7,95% соответственно).

Нет

беременностей

Роды+аборт

Аборты

Роды

Е

45,8

50

Ш Непролиферативная □ Пролиферативная

0

20

40

60

80

100

Частота(%)

Рисунок 4. Исходы беременностей у больных пролиферативной и непролиферативной узловой ФКБ.

По данным клинического и инструментального обследования, достоверных различий в локализации узловых образоваггай в молочных железах в зависимости от наличия в них пролиферативной активности не было. По результатам ультразвукового исследования молочных желез (табл. 10), у больных пролиферативной формой ФКБ достоверно чаще встречались инволютивные изменения ткани молочной железы (45,83%), множественные узловые образования (25%), пшернлазированные дольки (41,67%), крупные кисты (16,67%), расширение протоков (29,17%).

Таблица 10

Характеристика узловых образований, выявленных при УЗИ молочных

желез больных пролиферативной и непролиферативной узловой ФКБ

Показатель Нспролифсра- Пролиферативная Всего (N=200)

тивная форма форма (N=24)

(N=176)

Абс. о/о Абс. % Абс. %

Характеристика ткани молочной железы:

фиброзная фиброзно-жировая жировая трансформация узловые изменения инволютивные изменения фиброзно-кистозные изменения 21 11,93 3 12,5 24 12

93 52,84 7 29,17* 100 50

9 5,11 0 0 9 4,5

7 3,98 1 4,17 8 4

30 17,05 11 45,83* 41 20,5

16 9,09 2 8,33 18 9

Гиперплазированные дольки 22 12,5 10 41,67* 32 16

Кистозные изменения:

нет мелкие кисты крупные кисты 123 69,89 9 37,5* 132 66

52 29,55 11 45,83 63 31,5

1 0,57 4 16,67* 5 2,5

Количество узловых образований

узел не визуализируется единичный множественные 1 0,57 0 0 1 0,5

171 97,16 18 75* 189 94,5

4 2,27 6 25* 10 5

Расширение протоков:

нет есть 165 93,75 17 70,83* 182 91

11 6,25 7 29,17* 18 9

Васку ляризация

нет единичный сосуд 173 98,3 19 79,17* 192 96

3 1,7 5 20,83* 8 4

* - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с непролиферативной формой

Уже при первом УЗ обследовании средние максимальные размеры узлов при пролиферативной узловой ФКБ были достоверно больше (1,06±0,21 см) по сравнению с непролиферативной формой заболевания (0,86±0,22 см). Различия между группами сохранялась на протяжении всего периода динамического наблюдения. За 5 лет средние размеры узлов у больных с пролиферативной активностью увеличились до 1,43±0.36 см, у остальных женщин - до 1,04±0,30 см (табл. 11).

Таблица 11

Динамика размеров узловых образований, выявленных при УЗИ молочных

желез больных пролиферативной и непролиферативной узловой ФКБ

Срок динамического наблюдения Размер (см)

Непролиферативная форма Пролиферативная форма

Начало наблюдения 0,86±0,22 1,06±0,21*

1 год 0,88±0,22 1,08±0.26

2 года 0,91 ±0,24 1,12±0.24

3 года 0,93±0,25л 1,20±0.29

4 года 0,98±0,28А 1,30±0.36*л

5 лет 1,04±0,30л 1,43±0.36*л

* - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с непролиферативной формой л - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с началом наблюдения

При диагностике пролиферативной активности средние максимальные размеры узловых образований достигали 1,39±0,32 см и были достоверно больше, чем в начале динамического наблюдения (1,06±0,21 см).

Результаты маммографического исследования (табл. 12) подтвердили тот факт, что при пролиферативной форме заболевания достоверно чаще встречались множественные узловые образования, инволютивные изменения ткани молочных желез и размеры узлов были достоверно больше (1,07±0,21 см), чем у остальных пациенток (0,88±0,2 см).

В течение 5 лет наблюдения средние максимальные размеры узловых образований у больных с пролиферативной активностью постоянно увеличивались. С начала наблюдения они достоверно увеличились с

1,07±0,21 до 1,44±0,37 см. При диагностике пролиферативной активности средние максимальные размеры узловых образований составляли 1,40±0,33 см, что было достоверно больше, чем в начале наблюдения (рис. 5).

Таблица 12

Характеристика узловых образований, выявленных при маммографии

у больных пролиферативной и непролиферативной узловой ФКБ

Показатель Непролифера-тивная форма (N=176) Пролиферативная форма (N=24) Всего (N-200)

Абс. % Абс. % Абс. %

Характеристика ткани молочной железы:

фиброзная 13 8,67 3 12,5 16 9,2

фиброзно-жировая 86 57,33 7 29,17* 93 53,45

жировая трансформация 8 5,33 0 0 8 4,6

узловые изменения 7 4,67 3 12,5 10 5,75

инволютивные изменения 31 20,67 10 41,67* 41 23,56

фиброзно-кистозные изменения 5 3,33 1 4,17 6 3,45

Характеристика узлового образования:

бугристый 44 29,33 11 45,83 55 31,61

дольчатый 9 6 2 8,33 11 6,32

округлый 95 63,33 10 41,67* 105 60,34

тяжистый 2 1,33 1 4,17 3 1,72

Количество узловых образований:

единичный 144 96 20 83,33* 164 94,25

множественные 6 4 4 16,67* 10 5,75

Контуры узлового образования:

четкие 109 72,67 16 66,67 125 71,84

нечеткие 41 27,33 8 33,33 49 28,16

* - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с непролиферативной формой

Оценка гормонального фона при диагностике узловой ФКБ показала, что для большинства женщин, у которых в течение 5 лет наблюдения была установлена пролиферативная активность, характерна гиперэстрогенемия и гипопрогестеронемия (70,83%).

1,6 1,4 1,2 1

0,8 0,6 0,4

оа 0

—♦— Пролиферативная ■■«■•■ Непролифсративная

0 1 2 3 4 5

Срок наблюдения (год)

Рисунок 5. Динамика размеров (см) узловых образований, выявлешгых при маммографии у больных пролиферативной и непролиферативной узловой

ФКБ

Увеличение уровня эстрогенов в крови встречалось у 75% этих больных и только у 42,61% пациенток с непролиферативной формой ФКБ. Снижение уровня прогестерона во вторую фазу цикла отмечено соответственно у 70,83% и 40,91% женщин (табл. 13).

Исходные значения общего эстрадиола у 24 больных узловой ФКБ, у которых при последующем наблюдении обнаружена пролиферация, составили 0,436+0,23 нмоль/л и достоверно отличались от показателя больных непролиферативной формой узловой ФКБ (0,360+0,29 нмоль/л).

На фоне развития процессов пролиферации концентрация общего эстрадиола у больных ФКБ достоверно (р<0,01) повысилась (0,47+0,24 нмоль/л) относительно исходного уровня (0,43+0,23 нмоль/л).

Исходшя ко1щептрация прогестерона 24 больных узловой ФКБ, у которых были обнаружены процессы пролиферации, составила 1,76+1,3 нмоль/л и достоверно не отличалась от остальных 176 больных узловой ФКБ (2,05+1,1 нмоль/л).

Таблица 13

Характеристика гормонального фона больных пролиферативной и непролиферативной формой узловой ФКБ

Показатель 11епролиферативная Пролиферативная Всего (N=200)

форма (N=176) форма (N=24)

Лбе. % Абс. % Абс. %

Уровень общего эстрадиола в крови

в пределах нормы 39 22,16 2 8,33 41 20,5

Гиперэстрогенемия 74 42,04 18 75* 92 46

гипоэстрогенемия 62 35,23 5 20,83 67 33,5

Уровень прогестерона в крови

в пределах нормы 50 28,41 3 12,5 53 26,5

Гиперпрогестеронемия 54 30,68 4 16,67 58 29

Гипопрогестеронемия 72 40,91 17 70,83* 89 44,5

Уровень пролактина в крови

в пределах нормы 158 89,77 21 87,5 179 89,5

Гиперпролактинемия 18 10,23 3 12,5 21 10,5

* - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с непролж )еративной формой

При выявлении пролиферации уровень прогестерона практически не изменился (исходный уровень 1,76+1,3 нмоль/л; на этапе выявления пролиферации - 1,62+1,4 нмоль/л). Достоверных различий среднего уровня ПССГ на фоне пролиферации также не было (исходно 69,8+17,7 нмоль/л, при пролиферации - 75,2+16,5 нмоль/л). Концентрация пролактина на этапе пролиферации достоверно (р<0,01) повысилась с 203,0+101,1 до 273,2+130,0 мкЕ/мл.

На этапе пролиферации выявлена положительная достоверная корреляционная зависимость (г=0,66) между уровнями общего эстрадиола и пролактина. Наиболее высокие показатели общего эстрадиола (0,572+0,198 нмоль/л) и пролактина (360+127 мкЕ/мл) в это время обнаружены у больных миомой матки.

Для выявления факторов риска перехода непролиферативной формы узловой ФКБ в пролиферативную мы использовали одно- и многофакторный регрессионный анализ. Далее с помощью метода логистической регрессии оценили, во сколько раз каждый из значимых факторов риска способен увеличить вероятность развития пролиферативных изменений в молочных железах больных узловой ФКБ.

При однофакторном анализе проанализировано 34 фактора, значимыми из них оказались (табл. 14) наличие злокачественных новообразований в семье (р=0,000001), нарушения менструального цикла (р=0,00002), два и более узловых образования в молочной железе (р=0,000035), размеры узлового образования в молочной железе >1 см (р=0,00004), возраст более 40 лет (р=0,0001), сочетанная гинекологическая патология - генитальный эндометриоз и миома матки - (р-0,0004), гипопрогестеронемия (р=0,0005), пшсрэстрогенемия (р=0,0006), миома матки (р=0,002), ранние менархе (р=0,0019), стресс (р=0,0017), поздняя первая беременность (р=0,0014), курение (р=0,0011), 3 и более абортов 3 (р=0,001), травма молочной железы (р=0,001), прерывание первой беременности (р=0,01), отсутствие беременностей (р=0,01), первые роды после 30-35 лет (р=0,027), гипотиреоз (р=0,03), отсутствие послеродовой лактации (р=0,03), ожирение (р=0,04), длительное течение узловой ФКБ (р=0,04).

При многофакторном анализе проанализировано 22 фактора, уровень значимости которых при однофакторном анализе превышал 0,05. В результате многофакторного анализа выделено 14 значимых факторов риска перехода непролиферативной формы узловой ФКБ в пролиферативную.

С помощью метода логистической регрессии определено, во сколько раз каждый из значимых факторов риска способен увеличить вероятность развития пролиферации в молочных железах больных узловой ФКБ.

Таблица 14

Значимые прогностические факторы риска перехода непролиферативной формы узловой мастопатии в нролиферативную

(результаты однофакторнош анализа)

Прогностические Дикторы Уровень значимости (р)

Отягощенная наследственность (наличие злокачественных новообразований в семье) 0,000001

Нарушения менструального цикла 0,00002

Два и более узловых образования в молочной железе 0,000035

Размеры узлового образования в молочной железе >1 см 0,00004

Возраст более 40 лет 0,0001

Сочетанная гинекологическая патология (гениальный 0,0004

зндометриоз и миома матки)

Гипопрогестеронемия 0,0005

Гиперэстрогенемия 0,0006

Миома матки 0,002

Раннее менархе (до 12 лет) 0,0019

Стресс 0,0017

Поздняя первая беременность 0,0014

Курение 0,0011

Аборты (> 3) 0,001

Травма молочной железы 0,001

Прерывание первой беременности 0.01

Отсутствие беременностей 0,01

Первые роды после 30-35 лет 0,027

Гипотиреоз 0,03

Отсутствие послеродовой лактации 0,03

Ожирение 0,04

Длительность узловой мастопатии 0,04

Результаты логистической регрессии показали, что отягощенная наследственность в отношении злокачественных опухолей повышает риск развития пролиферации в 86 раз, нарушения менструального цикла - в 53,5 раза, наличие двух и более узловых образований в молочных железах - в 48,2 раза, наличие узловых образований размерами более 1 см - в 44,2 раза, возраст более 40 лет - в 40 раз. Следует обратить внимание, что наличие миомы матки повышает риск развития пролиферативных процессов в 14,4 раза, в то время как наличие изолированного внутреннего эндометриоза не является значимым фактором риска. Другими факторами, увеличивающими вероятность развития пролиферативных изменений в молочных железах у

пациенток с узловой ФКБ, являются гипопрогестеронемия, гиперэстрогенемия, миома матки, раннее менархе, поздняя беременность, курение, многочисленные аборты (> 3), травма молочной железы и стресс (табл. 15).

Таблица 15

Величина относительного риска перехода непролиферативной формы

узловой мастопатии в пролиферативную.

Фактор риска Величина относительного риска развития пролиферагивных изменений

Отягощенная наследственность (наличие злокачественных новообразований в семье) 86

Нарушения менструального цикла 53,5

Два и более узловых образования в молочной железе 48,2

Размеры узлового образования в молочной железе, превышающие 1 см 44,2

Возраст более 40 лет 40

Гипопрогестеронемия 14,9

Гиперэстрогенемия 14,4

Миома матки 14,4

Раннее менархе (до 12 лет) 11,8

Поздняя беременность 10,4

Курение 10,3

Многочисленные аборты (> 3) 10,3

Травма молочной железы 8,9

Стресс 3,3

Уровень молекулярно-биологических маркеров зУСАМ-1, ИЛ-1 ¡3, ИЛ-6, вРаэ, лептина, ИФР-2 и ИФРСБ-3 был исследован в динамике у 200 больных узловой ФКБ. Для оценки прогностической значимости изученных маркеров полученные результаты сопоставлены с уровнем маркеров 100 больных РМЖ и 50 практически здоровых женщин аналогичного репродуктивного возраста, включенных в Группу контроля. У больных узловой ФКБ исследования проводили ежегодно в течение 5 лет наблюдения. Больных РМЖ и здоровых женщин обследовали однократно. У больных РМЖ все исследования выполняли на дооперационном этапе.

По результатам исследования, вУСАМ определялся в сыворотке крови всех обследованных женщин. Средние значения маркера у больных узловой

ФКБ в начале наблюдения и больных РМЖ были достоверно выше, чем в группе контроля и составили соответственно 322,4±132,6 нг/мл и 429,8±38,7 нг/мл; у здоровых женщин - 264,0+112,2 нг/мл. У больных РМЖ уровень зУСАМ был достоверно выше, чем при узловой ФКБ. Анализ уровня зУСАМ у больных узловой ФКБ в зависимости от наличия гинекологической патологии не выявил достоверных различий между группами. Учитывая, что в течение 5 летнего наблюдения у 24 из 200 (12%) больных узловой ФКБ выявлен переход непролиферативной формы заболевания в пролиферативную, на следующем этапе мы сравнили уровни бУСАМ у этих больных в начале исследования и при выявлении пролиферации в молочных железах в различные сроки наблюдения (рис. 6). Полученные результаты сопоставили с уровнем бУСАМ у больных непролиферативной узловой ФКБ (N=176), РМЖ (N=100) и здоровыми женщинами (N=50). Проведенный анализ не выявил статистически значимых различий исходного уровня зУСАМ у 176 больных непролиферативной узловой ФКБ (340±138,8 нг/мл) и 24 больных, у которых в процессе наблюдения выявлена пролиферативная активность (316,8±143,3 нг/мл).

Обращает внимание наличие тенденции (р=0,06) к статистической достоверности увеличения уровня бУСАМ при выявлении пролиферативной активности в узловых образованиях . Так, при диагностике пролиферативной узловой ФКБ параллельно обнаружено увеличение концентрации бУСАМ с 316,8±143,3 до 410,8±253,8 нг/мл (рис. 6). При этом средний уровень маркера у больных пролиферативной узловой ФКБ вплотную приблизился к среднему уровню $УСАМ у больных РМЖ (429,8±38,7 нг/мл).

500

^Исходный уровень □ При выявлении пролиферации

430

и

о

2 <

|

I

о

Рисунок 6. Уровень вУСАМ у больных пролиферативной и непролиферативной формой узловой ФКБ (объяснения в тексте). Анализ динамики вУСАМ у больных пролиферативной формой узловой ФКБ в зависимости от вида гинекологической патологии показал, что достоверное увеличение средних значений уровня маркера наблюдалась только у больных миомой матки. При выявлении пролиферативной активности в молочных железах концентрация бУСАМ у больных узловой ФКБ, сочетанной с миомой матки, возросла с 330±143,6 нг/мл до 420^ 133,7 нг/мл, у больных узловой ФКБ, сочетанной с миомой матки и внутренним эндометриозом, - с 343±141,1 нг/мл до 460±204,6 нг/мл.

Анализ корреляционных связей между бУСАМ и другими молекулярными маркерами у больных пролиферативной узловой ФКБ выявил следующие тенденции к положительной зависимости: 1) между бУСАМ и лептином (г=0,35, р=0,07), 2) между вУСАМ и ИЛ-1р (г=0,54, р=0,06).

Результаты сравнительного иммуноферментного анализа уровней ИФР-11 и ИФРСБ-3 в сыворотке крови больных узловой ФКБ, РМЖ и здоровых женщин показали, что эти маркеры определяются во всех исследованных образцах сыворотки крови. При этом средняя концентрация ИФР-П у здоровых женщин (813,4±340,5 нг/мл) достоверно ниже (р<0,01) по сравнению с больными узловой ФКБ (1002,6±410,0 нг/мл) и РМЖ

(1120,6±385,0 нг/мл). Обнаружено достоверное различие (р<0,01) в исходных средних уровгах ИФР-Н между больными узловой ФКБ и РМЖ.

Исходное содержание ИФРСБ-3 в сыворотке крови больных узловой ФКБ составило 1992,6±989,4 нг/мл и было достоверно ниже, чем у здоровых женщин (2733,2±1050,0 нг/мл, р<0,01), но статистически значимо не отличалось от показателей больных РМЖ (2237,2±995,6 нг/мл).

У больных узловой ФКБ не отмечено достоверной зависимости уровней ИФР-П и ИФРСБ-3 от наличия и вида сопутствующей гинекологической патологии. Исходные уровни маркеров у 24 пациенток с пролиферативной узловой ФКБ и 176 женщин, у которых в последствии пролиферация не обнаружена, были аналогичными. Однако при выявлении пролиферативного фенотипа среднее содержание ИФР-П достоверно повысилось по сравнению с исходным уровнем с 953 до 1170 нг/мл, в то же время средний уровень ИФРСБ-3 достоверно снизился с 1980 до 1508 нг/мл (рис.7). У большинства этих женщин узловая ФКБ сочеталась с миомой матки.

ИФР-11 ИФРСБ-3

Рисунок 7. Уровень ИФР-И и ИФРСБ-3 у больных пролиферативной узловой ФКБ в начале динамического наблюдения и при выявлении пролиферации

Ингибитор апоптоза растворимый Раз-антиген исходно выявлялся не у всех женщин, однако в сыворотке крови больных узловой ФКБ его обнаруживали чаще (67,5%), чем у здоровых женщин (36%), при этом

средние значения маркера были достоверно выше (1,51+0,50 нг/мл) по сравнению с контрольной группой (0,76+0,25 нг/мл).

Статистически значимой зависимости исходного уровня эРав от наличия и вида гинекологической патологии у больных узловой ФКБ не отмечено.

Проведенный анализ не выявил статистически значимых различий исходного уровня эРаз у 176 больных узловой ФКБ (1,51+0,50 нг/мл) и 24 больных, у которых в процессе 5-летнеш наблюдения выявлено развитие пролиферативной активности (1,50+0,50 нг/мл).

Однако при диагностике пролиферативнош фенотипа было отмечено достоверное повышение средней концентрации вРаэ с 1,5 до 1,84 нг/мл (рис. 8), при этом уровень маркера практически достиг среднего значения аналогичного показателя у больных РМЖ (1,87 нг/мл). Наиболее значительное повышение среднего уровня маркера на этапе пролиферации также отмечено у больных миомой матки.

Анализ корреляционных связей между вРаэ и другими исследованными молекулярными маркерами выявил тенденцию к отрицательной корреляционной зависимости (г=-0,41) между эРая и ИФР-П и прямую корреляцию между вРаэ иИЛ-1р (г=0,52).

Анализ корреляционных связей между врав и другими молекулярными маркерами выявил тенденцию к отрицательной корреляционной зависимости (г=-0,41) между вРав и ИФР-П и прямую между зРаз и ИЛ-1 р (г=0,52).

Сравнительное иммуноферментное исследование ИЛ-6 в сыворотке крови 200 больных узловой ФКБ, ЮОбольных РМЖ и 50 здоровых женщин выявило значительные колебания уровня ИЛ-6 у больных узловой ФКБ (от 0,7 до 8,2 нг/мл) и РМЖ (от 0,8 до 12,0 нг/мл).

□ Г£иа>«гант [фотрера^ж

Рисунок 8. Уровни ярая у больных пролиферативной и непролиферативной формой узловой ФКБ.

В то же время, у здоровых женщин значения цитокина находились в узких пределах от 0,8 до 2,1 нг/мл. Исходные уровни ИЛ-6 у больных узловой ФКБ не зависели от наличия у них гинекологической патологии и составили в среднем 2,73-2,76 нг/мл, что было достоверно выше контроля (1 нг/мл; р<0,01). Не отмечено статистически значимых различий исходного уровня ИЛ-6 у 176 больных узловой ФКБ (2,71+1,46 нг/мл) и 24 больных, у которых в течение 5-летнего наблюдения выявлена пролифератшзная активность (2,90+1,40 нг/мл).

Выявлена тенденция к повышению концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови больных узловой ФКБ при диагностике пролиферативной активности в молочных желез. Средний уровень маркера на этом этапе составил 3,4 нг/мл и практически достиг среднего уровня цитокина у больных РМЖ. Проведенный анализ индивидуальной динамики маркера показал, что за время наблюдения его уровень увеличивался у 58,4% женщин с пролиферативным фенотипом, в основном, у больных миомой матки. Уровень ИЛ-1Р на этапе развития пролиферации возрос с 2,9 до 3,5 нг/мл и практически достиг аналогичного показателя у больных РМЖ, однако эти

данные не имеют статистической достоверности. Следует отметить, что ни у одной практически здоровой женщины цитокин ИЛ-1(3 не был обнаружен.

Анализ корреляционных связей между цитокинами и другими молекулярными маркерами выявил корреляционную зависимость между ИЛ-1 р и ИЛ-6 (г=0,51), ИЛ-1 Р и эРая (г=0,52), ИЛ-ф и бУСАМ (г=0,54)

Исследование уровней лептина в различные сроки наблюдения показало, что его средний уровень статистически не различался у больных узловой ФКБ, РМЖ и практически здоровых женщин репродуктивного возраста и не зависел от наличия сопутствующей гинекологической патологии. На этапе выявления пролиферации в ткани молочных желез показатели гормона достоверно не отличались от исходных значений.

Исследование уровней молекулярно-биологических маркеров эУСАМ-1, вРаэ, ИФР-И и ИФРСБ-3, ИЛ-6 ИЛ-1(3 и лептина показало, что для выявления пролиферативной активности в молочных железах у больных узловой ФКБ целесообразно проводить динамическое количественное определение таких маркеров как вУСАМ-1, вРаэ, ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИФР-П и ИФРСБ-3. Так как повышение исходного уровня ИЛ-1Р на 26%, эРаэ - на 21%, ИЛ-6 - на 21%, яУСЛМ-1 - на 25% и более свидетельствует о возможной пролиферативпой активности в узловых образованиях молочных желез, а одновременное повышение нескольких маркеров, например ИЛ-6, вРав, ИЛ-1(3, является прямым показанием для проведения срочной биопсии узловых образований с последующим цитологическим исследованием полученного материала для диагностики пролиферативного фенотипа.

ВЫВОДЫ

1. Узловая форма ФКБ сочетается с миомой матки у 34,5% женщин, с внутренним эндометриозом у 16,1% и наиболее часто встречается при сочетанной патологии (миома матки и эндометриоз) - у 49,4% женщин.

2. Больные с узловой формой ФКБ и с сопутствующей гинекологической патологией (миома матки и внутренний эндометриоз) относятся к группе высокого риска развития пролиферативных процессов в молочных железах. Частота пролиферации у этих женщин в три раза (14,7%) выше, чем у больных с узловой мастопатией без гинекологической патологии (4%).

3. Наиболее значимыми факторами риска развития пролиферативных процессов в молочных железах являются: наличие гинекологической патологии (внутренний эндометриоз и миома матки), возраст старше 40 лет, наличие шперэстрогении, гипопрогестеронемия, многократные аборты, отягощенная наследствешюсть, наличие нескольких узловых образований в молочных железах, травмы молочной железы, курение и хронический стресс.

4. При узловой форме ФКБ наблюдается повышение среднего уровня ИФР-П до 1002 нг/мл (норма 813 нг/мл) и снижение уровня ИФРСБ-3 до 1992 нг/мл (норма 2733,2 нг/мл) в сыворотке крови. На этапе развития пролиферации у больных с миомой матки средний уровень ИФР-Н достоверно повышается до 1171,5 нг/мл, а уровень ИФРСБ-3, наоборот, снижается до 1508,2 нг/мл.

5. зРаэ-атиген определяется у 67,5% больных с узловой формой ФКБ и только у трети здоровых женщин аналогичного репродуктивного возраста, его средняя концентрация составляет 1,51 нг/мл и достоверно превышает аналогичный показатель в группе контроля (0,76 нг/мл), приближаясь к среднему уровню маркера у больных РМЖ (1,87 нг/мл). Пролиферативный процесс сопровождается дальнейшим повышение вРаэ у 62,5% больных с

узловой формой ФКБ с 1,51 до 1,84 нг/мл. Наиболее значительное повышение уровня маркера отмечено у больных с миомой матки (2,01 нг/мл).

6. При узловой форме ФКБ средний уровень сывороточного ИЛ-6 увеличен до 2,75 нг/мл (норма 1,0 нг/мл). У женщин с пролиферативной формой заболевания (особенно у больных с миомой матки) концентрация цитокина повышена до 3,4 нг/мл и соответствует среднему уровню ИЛ-6 у больных РМЖ (3,4 нг/мл).

7. При узловой форме ФКБ ИЛ-1(3 определяется в сыворотке крови 14,829% больных с миомой матки и/или внутренним эндометриозом (средняя концентрация 3,04 нг/мл), 32% больных РМЖ (3,53 нг/мл) и не обнаруживается в у практически здоровых женщин. Пролиферативная активность в узловых образованиях молочных желез не сопровождается достоверными изменениями уровня ИЛ-1р.

8. У больных с узловой ФКБ уровень зУСАМ-1 достоверно выше (321 нг/мл), чем у практически здоровых женщин (264 нг/мл), но ниже чем у больных с РМЖ (429,8 нг/мл). Развитие пролиферации в узловых образованиях молочных желез у больных миомой матки сопровождается достоверным увеличение уровня эУСАМ-1 до 401 нг/мл.

9. Содержание лептина у больных с узловой ФКБ достоверно не отличается от аналогичного значения у больных РМЖ и практически здоровых женщин того же возраста и достоверно не изменяется при переходе непролиферативной формы ФКБ в пролиферативную.

10. Динамическое наблюдение у гинеколога и маммолога больных репродуктивного возраста с узловой ФКБ, сочетанной с миомой матки и/или внутренним эндометриозом, дает возможность ранней диагностики пролиферативного процесса. Дополнительным методом диагностики пролиферации в узловых образованиях молочных желез является определение молекулярно-биологических маркеров (яРаз, вУСАМ-!, ИЛ-1р, ИЛ-6, ИФР-П и ИФРСБ-3).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Женщины репродуктивного возраста с узловой формой ФКБ (особенно в сочетании с миомой матки и внутренним эндометриозом) входят в группу высокого риска развития пролиферативной формы ФКБ. В тех случаях, когда узловые образования в молочных железах не превышают 2 см, рекомендуется проводить регулярное обследование пациенток.

2. Ежегодно больным с узловой формой ФКБ рекомендуется проводить клиническое, маммологическое, гинекологическое обследование, ультразвуковое исследование молочных желез, рептгеномаммографшо (после 35 лет), пункционную биопсию узловых образований молочных желез с последующим цитологическим исследованием полученного материала и динамическое количественное определение молекулярно-биологических маркеров зГаэ, ЯУСАМ-1, ИЛ-1р, ИЛ-6, ИФР-И и ИФРСБ-3.

3. Рекомендуется учитывать, что повышение исходного уровня ИЛ-1 на 26%, вРав - на 21%, ИЛ-6 - на 21%, вУСАМ-! - на 25% и более свидетельствует о возможной пролиферативной активности в узловых образованиях молочных желез и является показанием к проведению пункционной биопсии узловых образований молочных желез с последующим цитологическим исследованием полученного материала для диагностики пролиферативной активности.

4. Женщинам с пролиферативной формой узловой ФКБ рекомендуется проводить хирургическое лечение.

5. При определении риска развития пролиферативной формы узловой ФКБ рекомендуется принимать во внимание наличие у больных следующих факторов: отягощенной наследственности в отношении злокачественных опухолей, двух и более узловых образований в молочной железе размеры которых превышают 1 см, наличие гинекологической патологии, особешю миомы матки и/или внутреннего эндометриоза, возраст старше 40 лет, гиперэстрогенемию, шпопрогестеронемию, позднюю первую беременность,

многочисленные аборты, травмы молочной железы, курение и хронический стресс.

6. Учитывая тот факт, что частота перехода непролиферативной формы узловой ФКБ в пролиферативную у больных миомой матки и внутренним эндометриозом составляет 14,7%, а при отсутствии гинекологической патологии - только 4%, рекомендуется проводить лечение сопутствующей гинекологической патологии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Фактор роста эндотелия сосудов в сыворотке крови и опухолях больных РМЖ как показатель активности неоангиогенеза [Текст]: Сборник научных трудов конференции « Проблемы патологии сосудов у онкологических больных»/; под. Ред. Проф. А.Н.Фокина.- [Челябинск ]: 2002.-44с.

2. Уровень ингибитора апаптоза - растворимого фас антигена в сыворотке крови больных РМЖ [Текст]: Тезисы докладов 9 Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство».(8-12 апреля)/ Российский Онкологический Научный Центр им. Н.Н.Блохина- Москва: [ б.и], 2002.-.514с.

3. Фактор роста эндотелия сосудов при РМЖ [Текст]: Тезисы докладов 9 Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство» (8-12апреля)./ Российский Онкологический Научный Центр им. Н.Н.Блохина- Москва: [ б.и],2002.-101с.

4. Тагиева Т.Т. Современные аспекты лечения заболевашй молочных желез. Материалы научно-практической конференции [Текст] /Т. Т. Тагиева, А.И.Волобуев//Гинекология,- 2004.-№,- С. 28-30.

5.Анализ прогностической значимости индекса пролиферагивной активности и фактора роста эндотелия сосудов в опухолях молочной железы [Текст]: Материалы первой международной ежегодной онкологической конференции «Проблемы диагностики и лечения РМЖ»(24-25 июня)/ [Санкт-Петербург],-2004.-131с.

6.Система активации плазминогена при РМЖ [Текст]:. Матер налы Российской научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии» (24-25 июня 2004г.)/ [Томск],-2004,- С. 162-163.

7. Растворимый фас антиген у больных РМЖ [Текст]: Материалы 3 съезда онкологов и радиологов СНГ. Материалы съезда (25-28 мая 2004г.) [ Минск]: 2004,-65с.

8. Ключевые маркеры ангиогенеза и пролиферативной активности в опухолях молочных желез.[Текст]: Материалы 3 съезда онкологов и радиологов СНГ.( 25-28 мая .2004 г.) [Минск], 2004,- 87с.

9. VEGF в сыворотке крови и опухолях больных РМЖ [Текст] : Тезисы Российского онкологического конгресса/ [Москва]: .2004.- 205с. Ю.Тагиева Т.Т. Факторы возникновения и лечение мастопатии [Текст]/ Н.А.Огнерубов, Т.Т.Тагиева// Рак молочной железы/ Т.Т.Тагиева,- М., 2005,-С.67-75.

11. Новообразопапия молочных желез и интерлейкина -6 [Текст]: Материалы 9 Российского онкологического конгресса.( 22-24 ноября 2005г.) [Москва], 2005,- 136с.

12.Тагиева Т.Т. Доброкачественные узловые образования молочных желез у женщин репродуктивного возраста [Текст] /Т.Т.Тагиева// Вестник РОНЦ им H.H. Блохина РАМН.-2007,- № 4.-С.54-59/

13.Тагиева Т.Т. Исходы узловой мастопатии у жептцин репродуктивного возраста [Текст] /Т.Т.Тагиева//Врач.-2007. №.12,С.76-78.

14.Тагиева Т.Т. Факторы риска развития фиброзно-кистозной мастопатии [Текст] / В.Н.Прилепская, Т.Т.Тагиева// Гинекология. Материалы симпозиума-

2007,-С. 3-7.

15.Тагиева Т.Т. Факторы риска развития заболеваний молочных желез [Текст] /Т.Т.Тагиева// Вестник РОЩ им H.H. Блохина РАМН,- 2007.-N 3,-С.68-72.

16. Интерлейкин -6 и растворимый FAS антиген в крови больных новообразованиями молочных желез [Текст]/ Бабкина И.В.и др.// Маммолошя,-2007.-N 1.С.45.

17. Тагиева Т.Т. Факторы риска развития пролиферативных процессов у женщин с узловой формой фиброзно-кистозной болезни [Текст] /Т.Т.Тагиева, Н.Е.Кушлинский// Вестник Российского университета дружбы народов.-

2008,- N 5.-С.269-281.

18. Тагиева Т.Т. Прогностическое значение растворимого Раз-антигена у больных узловой формой ФКМ [Текст] / Т.Т.Тагиева, Н.Е.Кушлинский// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии,- 2008.-N1.-0.38-43.

19. Тагиева Т.Т. Растворимый Раз-антиген в сыворотке крови больных узловой формой фиброзно-кистозной мастопатии [Текст]: Т.Т.Тагиева// Паллиативная медицина и реабилитация.-2008.-N2.-С.21-25.

20. Тагиева Т.Т.Связь гормона жировой ткани лептина с развитием пролиферативных процессов в узловых образованиях молочных желез [Текст] / Т.Т.Тагиева, Н.Е.Кушлинский// Вестник Российского университета дружбы народов,- 2008,- N 5.С.281-288.

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ИПФ-П -инсулиноподобный фактор роста Брав- растворимый Раз-антиген ИЛ-1Р- интерлейкин -1Р ИЛ-6 -интерлейкин-6

ИПФРСБ-3 - инсулиноподобный фактор роста э УСАМ-1 - молекула адгезии эндотелия сосудов 1 типа РМЖ - рак молочной железы ФКБ-фиброзно-кистозная болезнь ВМС- внутриматочная спираль УЗ- ультразвуковое исследование

Подп. к печати 27 марта 2009 г. Объем 2 п. л. Заказ № 258 Тираж 100 экз.

Типография Управления «Реалпроект» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 93 корп. 1. Тел.433-12-13

Актуальность проблемы

По данным многочисленных исследований, фиброзно-кистозная болезнь - мастопатия - является-наиболее распространенным доброкачественным заболеванием женских молочных желез. Частота мастопатии в популяции постоянно растет и в настоящее время составляет 20-60%, а у женщин репродуктивного возраста, страдающих различными гинекологическими заболеваниями, достигает 95% [4, 6, 16, 20, 21, 62, 72, 135, 144, 164, 169, 170, 214, 215, 171 и др.]. Поэтому в последние десятилетия гинекологи начали^активно заниматься этой проблемой.

Несмотря на признанную всеми связь заболеваний молочных желез с гинекологической патологией, в большинстве медицинских учреждений России до сих пор не регламентировано обследование и наблюдение женщин? с доброкачественными заболеваниями молочных желез. Нет единой диагностической и лечебной тактики ведения таких пациенток.

Как показывают статистические данные, в последние годы в России, как и во всем мире, наблюдается неуклонный рост заболеваний молочных желез. Рак молочной железы в структуре онкологической патологии женщин прочно удерживает первое место, его частота растет параллельно с доброкачественными заболеваниями молочных желез, среди которых преобладает фиброзно-кистозная болезнь.

Современные данные литературы свидетельствуют о том, что РМЖ во много раз чаще развивается на фоне различных форм фиброзно-кистозной болезни, особенно пролиферативных. Нередкое сочетание этих патологических состояний свидетельствует об общности механизмов, лежащих в их основе. Тем не менее, до настоящего времени вопрос о том, являются ли доброкачественные заболевания молочных желез предшественником рака или злокачественные опухоли могут развиваться3 на фоне неизмененных тканей молочных железу является предметом дискуссии;

Фиброзно-кистозная болезнь может длительно протекать бессимптомно, и традиционные клинико-инструментальные методы обследования; молочных желез не всегда позволяют достоверно оценить степень выраженности. пролиферативных процессов в молочных железах на ранней стадии развития. Поэтому разработка методов диагностики и прогнозирования течения доброкачественных заболеваний молочных желез является одной из актуальных задач.

Многочисленные данные литературы убедительно доказывают, что-процессы, происходящие в молочных железах, находятся в; тесной взаимосвязи с циклическими, изменениями в репродуктивной системе [20, 21, 36, 141 и- др.]. Известно, что молочные: железы являются органом-мишенью не только для; половых стероидных, но п гипофизарных гормонов, гормонов щитовидной железы, надпочечников и т.д., что* повышает вероятность развития патологии молочных желез' при гормонально-зависимых заболеваниях репродуктивной системы. Сочетание фиброзно-кистозной болезни с: миомой матки составляет 86%,. с генитальным эндометриозом - 86%-90%, с дисфункцией яичников - 74%, с доброкачественными; опухолями яичников -69%, с хроническим аднекситом — 65%, с гиперплазией эндометрия — 60,-5%, с поликистозом яичников - 25% [146, 171]. В.Е.Радзинский, И.М:Ордиянц. [144] выявили патологические; изменения , молочных желез у 81% гинекологических больных, а гинекологические заболевания - у 85% женщина доброкачественной патологией молочных желез. Практически у половины из них диагностирована миома матки, аденомиоз и гиперплазия эндометрия, у каждой третьей наблюдалось сочетание этих заболеваний.

Однако работ по изучению взаимосвязи заболеваний молочных желез с гинекологической* патологией крайне мало, и практически нет исследований, посвященных прогнозированию течения фиброзно-кистозной болезни, в особенности у женщин с сопутствующей гинекологической патологией с использованием новейших молекулярно-биологических методов.

Как известно, фиброзно-кистозная болезнь является доброкачественным заболеванием, однако в ряде случаев она может стать промежуточной стадией в развитии злокачественного процесса. Поэтому своевременная диагностика пролиферативной активности в молочных железах является профилактикой дальнейшего развития злокачественных заболеваний молочных желез.

В связи с вышесказанным, представляется перспективным дальнейшее изучение фиброзно-кистозной болезни, особенно её узловой формы у женщин с гинекологической патологией. В настоящее время многие исследователи пытаются найти молекулярно-биологические маркеры-предикторы, необходимые для выявления пролиферативных процессов в молочной железе и диагностики опухолей в ранней стадии. Сравнительное изучение таких маркеров поможет детально понять прогноз дальнейшего течения фиброзно-кистозной болезни и выявить факторы повышенного риска развития рака молочной железы на фоне мастопатии.

Как известно, опухолевая трансформация клетки является многоступенчатым процессом, растянутым во времени. Молекулярно-биологические факторы, связанные с приобретением клетками эпителия молочной железы пролиферативного потенциала при узловой мастопатии, до настоящего времени не известны. Поэтому изучение данной патологии, как одного из начальных этапов опухолевой трансформации, и идентификация молекул-предикторов этого процесса у женщин с гинекологической патологией и без ,нее является актуальной задачей современной медицины. Количественная оценка маркеров позволяет выделить больных узловой формой фиброзно-кистозной болезни, которым на ранних этапах можно провести лечение и снизить риск развития рака молочной железы.

Цель исследования

Повышение эффективности диагностики узловой формы ФКБ молочных желез у женщин репродуктивного возраста, страдающих миомой матки и внутренним эндометриозом, путем выявления прогностических молеку-лярно-биологических маркеров и формирования групп повышенного рискам опухолевой трансформации.

Задачи исследования

1.Определить частоту и сроки формирования пролиферативных процессов в молочных железах женщин репродуктивного возраста с узловой фиброзно-кистозной болезнью в зависимости от вида гинекологической патологии (миома матки и внутренний эндометриоз).

2,Определить основные факторы риска развития пролиферативных процессов в молочных железах у больных с узловой ФКБ и гинекологической пато-' логией (миома матки, внутренний эндометриоз и,их сочетание). 3.Определить гормональный статус больных пролиферативной формой узловой ФКБ с миомой матки и внутренним эндометриозом и больных узловой1 ФКБ, не имеющих гинекологических заболеваний.

4.Изучить комплекс сывороточных молекулярно-биологических маркеров, участвующих в развитии PJVDfG у пациенток с узловой ФКБ с целью расширения возможностей диагностики пролиферативной трансформации и РМЖ.

5.Провести сравнительное изучение уровней молекулярно-биологических маркеров (sVCAM, sFas, ИФР-И, ИФРСБ-3, ИЛ-6, ИЛ-1(3, лептин) в сыворотке крови больных узловой ФКБ в сочетании с миомой матки и внутренним f эндометриозом, раком молочной железы и практически здоровых женщин аналогичного репродуктивного возраста.

6.Провести анализ корреляционных связей между маркерами sVCAM, sFas, ИФР-П, ИФРСБ-3, ИЛ-6, ИЛ-1р, лептином у больных узловой ФКБ, раком молочной железы и практически здоровых женщин.

7.Разработать алгоритм диспансерного наблюдения женщин с узловыми формами ФКБ в зависимости от наличия гинекологической патологии (миома матки и внутренний эндометриоз) с целью раннего выявления пролифера-тивной активности в узловых образованиях и определения тактики их дальнейшего ведения.

Научная новизна исследования

Впервые проведено многолетнее наблюдение за женщинами репродуктивного возраста с узловой ФКБ (образования в молочных железах не более 2 см), выявлены особенности течения заболевания у гинекологических больных. Показано, что при узловой ФКБ, сочетанной с миомой матки и/или внутренним эндометриозом частота пролиферативных процессов в узловых образованиях молочных желез значительно выше ( 14,7%), чем у больных без гинекологической патологии (4%), в связи с чем данную группу пациенток следует относить к группе высокого риска формирования пролиферативного фенотипа. Выявлены характерные для этих больных гормональные нарушения, основными из которых являются гиперэстрогенемия и гипопролактине-мия, прогрессирующие при формировании пролиферативного фенотипа. Определены факторы риска развития пролиферативных изменений в молочных железах при узловой форме ФКБ, к которым относятся: отягощенная-наследственность в отношении злокачественных заболеваний; наличие двух и более узловых образований ( более 1 см.) в молочной железе, возраст больных старше 40 лет; наличие гинекологической патологии, особенно миомы матки; поздняя первая беременность; многочисленные аборты (> 3); травмы молочной железы; курение и хронический стресс.

Для повышения эффективности ранней диагностики пролиферативных процессов у больных с узловой формой ФКБ репродуктивного возраста впервые проведено динамическое исследование комплекса сывороточных молекулярно-биологических факторов, вовлеченных в патогенез развития РМЖ путем исследования уровней растворимой формы молекулы адгезии эндотелия сосудов 1 типа sVCAM и ингибитора апоптоза - растворимого Fas-антиген - sFas, активаторов и ингибиторов роста ИФР-П и ИФРСБ-3, ци-токинов ИЛ-6 и ИЛ-1(3, гормона жировой ткани- лептина.

Впервые проведено сравнительное изучение уровней молекулярно-биологических маркеров (sVCAM, sFas, ИФР-II, ИФРСБ-3, ИЛ-6, ИЛ-1(3, лептин) в сыворотке крови больных узловой ФКБ, раком молочной железы и практически здоровых женщин репродуктивного возраста. Выявлены корреляционные связи между исследуемыми сывороточными маркерами.

Доказано, что динамическое определение в сыворотке крови больных узловой ФКБ молекулярно-биологических маркеров sFas, sVCAM-1, ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИФР-II и ИФРСБ-3 может рассматриваться как дополнительный метод диагностики пролиферативной активности в узловых образованиях молочных желез.

Предложена общая схема активации пролиферативных процессов в эпителии молочных желез у больных узловой фиброзно-кистозной болезнью. Разработан алгоритм обследования и тактика введения пациенток с узловой формой ФКБ при наличии миомы матки и внутреннего эндометриоза.

Практическая значимость исследования

Впервые на большом клиническом материале в результате многолетнего динамического клинико-инструментального и лабораторного обследования одной кагорты больных показано, что частота перехода непролифера-тивной формы узловой ФКБ (образования не более 2 см) в пролиферативную у больных миомой матки и/или внутренним эндометриозом составляет 14,7%, у женщин без гинекологической патологии — только 4%. Определены факторы риска формирования пролиферативного фенотипа и показано, что больные узловой ФКБ нуждаются в своевременном и адекватном лечении гинекологических заболеваний и диспансерном наблюдении у маммолога и гинеколога, что определяет в целом успех лечения и эффективность профилактики развития РМЖ.

Впервые рекомендована ежегодная схема наблюдения больных с узловой ФКБ включающая клиническое, маммологическое, гинекологическое обследование, ультразвуковое исследование молочных желез и органов малого таза, рентгенмаммографию молочных желез (после 35 лет), биопсию узловых образований молочных желез с последующим цитологическим исследованием полученного материала и динамическим количественным определением сывороточных молекулярно-биологических маркеров sFas, sVCAM-1, ИЛ-ip, ИЛ-6, Р1ФР-П и ИФРСБ-3. Повышение исходного уровня одного из маркеров :ИЛ-1(3 на 26%, sFas - на 21%, ИЛ-6 - на 21%, sVCAM-1 - на 25% и более свидетельствует о возможном усилении пролиферативной активности в узловых образованиях молочных желез. Одновременное повышение нескольких маркеров, например ИЛ-6, sFas, ИЛ-1(3, является показанием для проведения срочной биопсии узловых образований молочных желез с последующим цитологическим исследованием полученного материала для уточнения проли-феративного фенотипа.

Впервые по результатам исследования составлен алгоритм диспансерного наблюдения женщин с узловой ФКБ в зависимости от наличия гинекологической патологии (миома матки и внутренний эндометриоз), который дает возможность провести раннюю диагностику пролиферативной активности в узловых образованиях молочных желез и определить показания к хирургическому лечению.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1.Больные репродуктивного возраста с узловой формой ФКБ, сочетан-ной с миомой матки и/или внутренним эндометриозом входят в группу высокого риска по развитию пролиферативных изменений в молочных железах. Частота диагностированной пролиферации в узловых образованиях у таких больных составляет 14,7%, у больных узловой формой ФКБ без гинекологической патологии - 4%

2. Регулярное комплексное клинико-инструментальное обследование с определением молекулярно-биологических маркеров у больных узловой формой фиброзно-кистозной болезни, сочетанной с миомой матки и/или внутренним эндометриозом, позволяет выявить пролиферативный процесс на ранней стадии развития.

3. Ведущее место в диагностике пролиферативной активности в узловых образованиях молочных желез принадлежит биопсии с последующим цитологическим исследованием полученного материала. Дополнительным методом диагностики может явиться динамическое количественное определение молекулярно-биологических маркеров, вовлеченных в патогенез развития РМЖ: sFas, sVCAM-1, ИЛ-ip, ИЛ-6, ИФР-II и ИФРСБ-3.

4. Одновременное повышение уровня нескольких молекулярно-биологических маркеров (sFas, ИЛ-ip, ИЛ-6) является показанием к проведению пункционной биопсии узловых образований молочных желез.

5. Факторами риска развития пролиферативных изменений в молочных железах у женщин с узловой ФКБ и гинекологической патологией являются отягощенная наследственность, наличие двух и более узловых образований в молочной железе, размерами более 1 см, возраст старше 40 лет, наличие гинекологической патологии, особенно миомы матки, нарушения менструального цикла, гиперэстрогенемия, гипопрогестеронемия, поздняя первая беременность, многочисленные аборты, травма молочной железы, курение и хронический стресс.

6. Динамическое наблюдение у гинеколога и маммолога больных репродуктивного возраста с узловой фиброзно-кистозной болезнью, сочетанной с миомой матки и/или внутренним эндометриозом позволяет с большой точностью выявлять пролиферативные процессы на ранних стадиях и контролировать эффективность последующего хирургического лечения.

238 ВЫВОДЫ

1. Узловая форма фиброзно-кистозной болезни сочетается с миомой матки у 34,5% женщин, с внутренним эндометриозом у 16,1% и наиболее часто встречается при сочетанной патологии (миома матки и эндометриоз) — у 49,4% женщин.

2. Больные с узловой формой фиброзно-кистозной болезни и с сопутствующей гинекологической патологией (миома матки и внутренний эндометриоз) относятся к группе высокого риска развития пролиферативных процессов в молочных железах. Частота пролиферации у этих женщин в три раза (14,7%) выше, чем у больных с узловой формой мастопатии без гинекологической патологии (4%).

3. Наиболее значимыми факторами риска развития пролиферативных процессов в молочных железах являются: наличие гинекологической патологии (внутренний эндометриоз и миома матки), возраст старше 40 лет, наличие гиперэстрогении, гипопрогестеронемия, многократные аборты, отягощенная наследственность, наличие нескольких узловых образований в молочных железах, травмы молочной железы, курение и хронический стресс.

4. При узловой форме фиброзно-кистозной болезни наблюдается повышение среднего уровня ИФР-II до 1002 нг/мл (норма 813 нг/мл) и снижение уровня ИФРСБ-3 до 1992 нг/мл (норма12733,2 нг/мл) в сыворотке крови. На этапе развития пролиферации у больных с миомой матки средний уровень ИФР-II достоверно повышается до 1171,5 нг/мл, а уровень ИФРСБ-3, наоборот, снижается до 1508,2 нг/мл.

5. sFas-антиген определяется у 67,5% больных с узловой формой фиброзно-кистозной болезни и только у трети здоровых женщин аналогичного репродуктивного возраста, его средняя концентрация составляет 1,51 нг/мл и достоверно превышает аналогичный показатель в группе контроля (0,76 нг/мл), приближаясь к среднему уровню маркера у больных раком молочных желез (1,87 нг/мл). Пролиферативный процесс сопровождается дальнейшим повышение sFas у 62,5% больных с узловой*формой фиброзно-кистозной болезни с 1,51 до 1,84 нг/мл. Наиболее значительное повышение уровня маркера отмечено у больных с миомой матки (2,01 нг/мл).

6. При узловой форме фиброзно-кистозной болезни средний уровень сывороточного ИЛ-6 увеличен до 2',75 нг/мл (норма 1,0 нг/мл). У женщин с пролиферативной формой заболевания (особенно у больных с миомой матки) концентрация цитокина повышена до 3,4 нг/мл и соответствует среднему уровню ИЛ-6 у больных раком молочных желез (3,4 нг/мл).

7. При узловой форме фиброзно-кистозной болезни KJI-ip определяется в сыворотке крови 14,8-29% больных с миомой маткши/или внутренним>эн-дометриозом (средняя концсптрация'3,04' нг/мл), 32% больных раком молочных желез (3,53 нг/мл) и не обнаруживается у практически здоровых женщин. Пролиферативная активность в узловых образованиях молочных желез не сопровождается достоверными'изменениями уровня ИЛ-ip.

8: У больных с узловой» формой фиброзно-кистозной болезни уровень sVCAM-1 достоверно выше (321 нг/мл); чем у практически здоровых женщин- (264 нг/мл), но ниже чем у больных с раком молочных желез (429,8 нг/мл). Развитие пролиферации в узловых образованиях молочных желез у больных миомой матки сопровождается- достоверным увеличение уровня sVCAM-1 до 401 нг/мл.

9. Содержание лептина у больных с узловой формой фиброзно-кистозной болезни достоверно не отличается от аналогичного значения у больных раком молочных желез и практически здоровых женщин5 того же возраста и достоверно не изменяется при переходе непролиферативной формы ФКБ в пролиферативную.

10. Динамическое наблюдение у гинеколога и маммолога больных репродуктивного возраста с узловой формой фиброзно-кистозной болезни, со-четанной с миомой матки и/или внутренним эндометриозом, дает возможность ранней диагностики пролиферативного процесса. Дополнительным методом диагностики пролиферации в узловых образованиях молочных желез является определение молекулярно-биологических маркеров (sFas, sVCAM-1, ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИФР-II и ИФРСБ-3).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Женщины репродуктивного возраста с узловой формой фиброзно-кистозной болезни (особенно в сочетании с миомой матки и внутренним эндометриозом) входят вs группу высокого риска развития пролиферативной формы, фиброзно-кистозной болезни . В тех случаях, когда узловые образования в молочных железах не превышают 2 см, рекомендуется проводить регулярное обследование пациенток. .

2. Ежегодно* больным с узловой формой фиброзно-кистозной болезни рекомендуется проводить клиническое, маммологическое, гинекологическое обследование, ультразвуковое исследование молочных желез, рентгеномам-мографию (после 35 лет); пункционную биопсию узловых образований молочных желез с последующими цитологическим исследованием полученного материала и динамическое количественное определение; молекулярно-биологических маркеров sFas, sVCAM-1,'ИЛ-1 Р, ИЛ-6, ИФР-II и ИФРСБ-3.

3. Рекомендуется учитывать, что повышение исходного уровня ИЛ-1 на 26%, sFas - на 21%, ИЛ-6 - на 21%, sVCAM-1 - на 25% и более свидетельствует о возможной пролиферативной активности в узловых образованиях молочных желез и является прямым показанием к. проведению пункционной биопсии узловых образований молочных желез с последующим цитологическим исследованием полученного материала для диагностики пролиферативной активности.

4. Женщинам с пролиферативной формой узловой фиброзно-кистозной болезни рекомендуется проводить хирургическое лечение.

5. При определении риска развития пролиферативной формы узловой фиброзно-кистозной болезни рекомендуется принимать во внимание наличие у больных следующих факторов: отягощенной наследственности в отношении злокачественных опухолей, двух и: более узловых образований в молочной железе, размеры; которых превышают 1 см, наличие гинекологической патологии, особенно миомы матки и/или внутреннего эндометриоза, возраст старше 40 лет, гиперэстрогенемию, гипопрогестеронемию, позднюю первую беременность, многочисленные аборты, травмы молочной железы, курение и хронический стресс.

6. Учитывая тот факт, что частота перехода непролиферативной формы узловой фиброзно-кистозной болезни в пролиферативную у больных миомой матки и внутренним эндометриозом составляет 14,7%, а при отсутствии гинекологической патологии - только 4%, рекомендуется проводить лечение сопутствующей гинекологической патологии.