Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Ферменты метаболизма эстрогенов у больных раком тела матки. Молекулярно-эпидемиологическое исследование
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.14
Оглавление диссертации Герасимов, Алексей Владимирович :: 2006 :: Томск
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ
СЛАВА 1- ОКЭОР ЛИТЕРАТУРЫ
1,2 Диагностика и лсчсиис ыокачеспюмих и .^рохачссгкнных олуходеВ магки
1 3 Фкторы риск» рлшпик pan ie-'in мптки и чтимы
1.4.1 S
1.4-2 CHHTCI *
1.1 Мсчамиш шпкропсисм, обуелошсмшЙ метаболической
1.51 Окисление kijkhciio* мпидомми F450 иолгсмсйспа IA
1.52 Стероидные сулифо трансфере 153 Стероидная сульфлш
1,6 ГснеппкжмЯ полиморфном фсртюп»
MrtaCcininu» mpo генов
ГЛАВА 2, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2 2 Мисриплы
13 I liu:ic.icn>ic гстшмноИ ДЗIX 2 3 2 Ишсркк шпюпраши ДНК 2.3.3 ЛлшлифнЮши фрИшпоя rnioi
2.3.4 Лиялю продукта» HUP 2.3 5 Пиралм I ДНК л
2 3.6 Лиоли) продукта» рестрикции 2.37 Ввдяляне РНК" iviniliiiii-фстг 2 ? В Очистка РНК от примеси ДНК е о 2.3.9 Электрофоре* РНК к 2-3.10 Определен miaicinpaaiinr РНК 2.3.11 Реакция обратив* трааасршшяи 23,12 М>.и>пплп1сяы тюдичерпиоя делим реакция 2,1,14 Анит црацти мультиплексной ПЦР 2-3.1 S ВнавН» 54 фракции т шыорлжаглых тканеЛ 2-Я6 Онрокяеиие «оипецтфясшк белш iw чст.чЧ ьрилфорда 2.3.(7 Определение ипписга сгсронлчоа фпфаязы методам взжх
2-3 ItСАШСТНЧССШЯ обработка лимит
ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ
J, I Клэткческм xnpflicTepiKTOwa бОйМЫЯ и iimqtiaiejHi iji шипения шниини. основных фохтйроа риска paiiucnu tuKMIlJ и 60 рай I си нитки в Новосибирской области
3.2 Апипа шнсльнм* мртитов генов штиромп» f-150 СУР IА /, CYPUZ CYPJ9 к п.ифогражфсраш SULTIA/ у блчьных 75 рлкоч идометрия и миомой тела Mirrm
3.3 OitpcitCiiauic iKciipCL'ClEli (снон hSULTlEI и hSTS в шдоыстрим при мномс и роке ки tunui SO
J,4 Измерение фсрмеитялнЩой anmuincrir hXFS в илроисформирйвашш* и опуходешик iKiuttx эидометрил Я
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ PI SVJIb ГАТОВ
Эшжншк
ВЫВОДЫ
Введение диссертации по теме "Онкология", Герасимов, Алексей Владимирович, автореферат
Рок тела члKii (эндометрия) является ишбоям распространенным злоичссгвсэшым Ийвоойражыннсм жснскоА половой сферы На протяжении последних 20 лет ВО многих жщмж1пссп jttlkuiuh CtydlUX Европы и Северной Америки (пмсисгея неуклонные повышение заболеваемости горыонамтсииы ми опухолями opiaitoa репролукппнюй системы у жешщш раком молочной жслеты. лдоыетрм н игпшкоп. Эти тенденции не могут- быть обмакни только уяеличсиием средней продолжительности жиии, д связаны с нарастанием и нопулянин таких «Солоней цивилизации» как ашну.нинп, ХрОШРКСШ гиперктрогеиия, бесплодие. чггочв метки И генитпльиый т«лоыетрио1 (Мввшац 1994) Они сочетаются с четябал нческими нгрутаеммыи (ожирение. гилерлипнлемия. гипсрннсулинечия. сахарный диабет). образуя по существу хорошо очерченный сиидроч системных нарушений ■ трек пииеостяия; репродуктивном. пчсргетичсском и влантшиичнюч (Днлъмк. 19S3. 1987) Зв последние 30 лет тяболеысмость роком эндометрии во> росла в 3 рта (Чиссов, 2002; Пинком и Чулкова, 2005).
Такая же «пунща отмечается а США, Швеции, Италии, Фраи. Англии
Barber, 1951; Di Saia and Cieeman, 1992; Herbst. 1»2; Максимов, 1994),
Поката гель иИхисмсмоСти рлкоч шаометрия в Западной Европе составляет Ю. в США н Канн* 25 на 100 000 женскою населят* (Emeus el aL. 2000)- В России ра» тя Mimi пннмает в to рое место среди одпгиестяенпы* новообразований у Шеншин, уступая лишь раку молочной желеш В 2000 г число ИбоЛетШм этнма новообразованиями во всех wnpacniui, группах, в пересчете ua 100 ООО женскшо населения России, равнялось 25. а среднегодовой прирост мболеваемоаи а интервале 1991-2000 п. наммидс* на уровне 3,13 % (Бернгкйн, 2004) На яыю РТМ приходится 6,5% всех случаев злокачественных новообразовании выявленных среди женски а населения Росаш (Даниле* и Аксель, 2002; Давило*. 2006) н 5.9 % среди женекио лвтелявя Сибири и Дальнего Востока <Чой«ьшиив и лр, 2004) Доля женщин. мбалемотст РЭ в ренролурпмяиоч и а пермнооципим возрасте, соспыкг почт 40 % от общо числи больных (Нониюищ. 1995, 2005. ГлЬпи till- 2001),
Мнома мига ««мнете» олиой m наиболее распространенных доброкачественных апуколеО репродуктивной системы и встречаете* у 25 30% жезещнн репродуктивного возраст* (Andeiwn. 1948) Биолмтгческос своеобршне мдомегриа состоит в том. что "по горноночувсплттелтюг ткань, очень динамично 1» с not II природе. Она обладает способностью не только циклически обновлять cio'rtH весь свой клеточный состав, ito и ч>тко реагировать на все шчснснии тормоналышк влииисП иа уровне Целого организма (Бохман н Максимов, 1992) Ito данным Сидоренко ЮС. (1946), у ЖСНЩИН UuuvJiho МфКП tf ОкачесТВСННиП процесс Н матке развивается на фомС сНижснш Секреции иолппыу ctepou.uiu всех классов ■ ктрсиСНов, «рогеетнноа. андропнюв, а у иожнлих отмечаете* четко выраженное повышение урони хггрот енных тормонов. И. tew не менее, кик молодым, так и пожилым болышы ракой тела матки присуще нарушение равновесна между огдыьншш ■редстввитслхын пшших стероидов, которое у пожилых выражено ■ тле сочстлинпП гинерюрогинтавв» оргвтпмв. прммпоикйо noniliuciuicw абсылюпнно уровня кггралшпла И опюстелиюнг» Преобладания его над прогвепшаыи. У молодых каление относительной тетрогпптошш iipoamacica благодаря наиболее выряженному, в сравнении со всеми трендами, снижением уровня вндряпмик гормоне*. сдвигу лнлрогеиио-эегрогенного равновесна в старому эстраллол», в также в нарушении (сгротенно-нроюстинтняо баланса Не вызывает сочнпвм тот факт, что еодержшвк а адсноклрпииоме аидометри* рецепторов прогестерона и эстрадном шляется важным прогностическим фихтором. определяющим чувствительность X гормонотерапии (Кутнешь Ьарнноя. КушлянсюШ. 1999)
Многочисленные «ссделовшва ветшали. что злокачественные опухоли женской репродукпшно* сферы, в том числе рлк тидочетрна. тлиже в большинстве случка авланяев гпрмшигшвисимими (Fmofii rt «I. 2000). Особое место в 1Том процессе танимам» эстрогены. играющие важную роль в стимуляции меточной пролиферации в ор<амах-мишен*х (Henderson and
CnnelbH. ВД) II юл p молекулярных механиках яеЯегюи стером.** накоплен большей эгакримснплывЛ материал, вопрос о том. гак ™ гормоны стимулируют пралифершао и раконых кликах, шжи оспин открытым Покати роль эстрогенов в МСТИЫЩИИ рСИССПОрОЙ. ПрМОШШОЦИХ участие • ряуляшш троискрклшн июли гемовс учшцющи в клночмоП нралифераини (Enmark end Gustifswn. IW9) Вес ant игглддомшм объединяет -гот факт, что необходимым условием эапуска процессам тршфршш ■ ияеттах-мпшеиях ашш увеличение содержания стероиден*, в частности эстрогенов В последнее времл появилась юиттт доятьмяга синтега эстрогенов а отдельных клетках, влекущее отйпнеие содержания icipoitimn и, кя* следствие этого, усиление процессов прОяифсрашн (Sumo and f Undo. 199*. Simpson, 2003). Метаболизм эстрогенов m situ, «ключи «к сяитет н инмтишию. играет важную роль в росте и развитии миопге гормодатвисимык опухолеЛ человека, ак.иочая рак (ела матки (Miller and SJinipc. 1998). Известно, что мстабоднэм эстрогенов осуществляется двумя основными ферментативными якпшш: I. Систола еинтсм горний» Эстрогены образуются путем коширсин дмропмн в рпульптс сложноII пени биохимичеепк гсреобраэлщяиий Ключевую роль в конечцоЛ кепи преврщнстиЛ Играет фермент оромагом {иитохром Р450 J9.JO семсИина, CYPI9) (Simpww, 3000, Колонией и лр . 2ВДЗ) 2 Система деградации эстрогелоа, осупюсталяемая ЦИЮХромаы Г450 В последние гиды В этом Процессе докатана рвдъ таких форм нитохрона Р*50. как CVPlAI. CYPIA2. CVP1BI, которое окисляют эстрогены с образованием субстратов дм 2-й фалл метаболизма (I-ee el al„ 2003), Дальнейшая деградация метаболитов гормоиоп осуществляете! с помощью судьфотраисфераз (SULT) Стероидные судьфотрвисфералм судьфоиируктт хтрвтш до их СуЛЪфМШПЖ, биплоппссхи НСИКТИВНЫХ форм JCTpOTCHO* (Hebkrfc, 1993). Сульфаты эстрогенов имеют ватШИЙ период полураспада, и ЭТО ll03Sd.Uct |тре,Т1 ВОД ОЖИТЬ. ЧТО сульфаты эсгрогеипв могут служить режрвуаром для образования биологически лкгтияягых эстрогенов шкрсдспюн леЯстана СКроМДИОП Сульфатам* (STS1 (Sugawata anil f'ujimoto. 2004). Соолюшение между }poluliui[ етероидноЛ сульфатам и x-tpoi еиовоЫ сульфотршкфераэы к опухоли, может также шрам, пожну» роль в регудаиим уровней к I роге нов to ttiu. Любое нарушение в Сшшй m ттнх систем вызывает изменение в содержании эстригеиов, чп> может выть одной да причта вшннкпоьенш злокачественных опухолей
Вопрос о существовании вмимоеаязи между остбяптегями мстаболитщ кгршяюй и риском гининкпиылми рай теля маттск все «не остается саабомаучеиимм- lliv'iciHic и вившигюк нарушений в метаболизме тстрогеиои позволит не nub» yciiimurtv их роль в процессе опухолеобразовання. но и и дальнейшем найти подходи к .качению Кроме того, в люследмес время расширенна нсслсловаши, стланные с поиском н характеристикой полиморфных вориыгтов ДНК в мпрпнш н иекодируиицнк раВонвх генов, в той ilih иноО лакни вовлеченных в taLmcpoicieci Оти исследования покатывают^ что полиморфизм ДНК лаже вне кодирующей облает ho*ci быть шин с ослаблением или усилением функции iciia. Определение гаки» вариантов ДНК В группах риски ПОПОМеГ своевременно выявить начало табопснания щи проводить профилактическую терапию
В Новосибирской обльми исследования НО выявлению факторов рнска. ■ том числе и нарушению метаболачма эстрогенов, у больных раком геля матки н чиомоЛ не проводилось. Проведение -ншдемнологических неелдавыма в таких случаях помотает itc только выявить основные факторы риска заболевания, но н также охарактеризовать жешшш но горычМЕальныч) посязатглам. таянм как: вопрает менархе менопауза. количество вбортов ОЯНИИ № факторов VLHwinti Продукции ЭСТрОГИМа является нарушение 1К МеГабаЛжма. >т«у МОГУТ способствовать тсцстИЧСекИ .игтсрминИроваштыс нарушении в активности ферментов Тогда целесообразный предспнияется проведение: ком иле ко ют моясауикрно-н шлейная отческого исследования бальных раком телв нспи жсипшм
Цель работы: последовать ферменты метаболизме эстрогенов у больных раком тела матки и миамоЛ матки
Для достижения челн решались следуюниис маачи:
1. Ha ocieuBc ялииикьэпидемнодтогичсского лиа-ши оценил. факторы риска у жсишян Новосибирской области с диапюхш рак. -села маши и ииош muikii.
2. OucHklt Частот ВДЛеЙЧРЫХ Вариаиюй 1С1КА, Ш1ИрУ»ВВ0С фермат* мггпбоаил-иа эстротнюр: СГР/AI. CYPiAl СУР 19 И SULTlAl у больных ракой 1елв MaiMi Л Ыиачой 4nri.it
3. Оцсиип. экспрессию генов hSULTIEt и HS7S и впнпцосп. ахроидиоЯ сульфаты ■ нормальных тканях эндометрия и в доброкачественны*. и вдотачесткнии* тквихх матки
Нцчип Новиша работы
Впервые у жяпшш Новосибирской области с миомоП и ралом теп мягки проклей к.тнпиго-тгписчно.кхютсскн'! амгап факторов рНСКЛ рвмгю этих тпйсшсминй Пошию. что фпиорачтг риска являются средний возраст. возраст нмтуаэения менархе н меноиау-ил, отсутствие ролов и бесплодие, наличие в начнете ожирения и еахаранчо диабета. применение шцдеппыьной гормонотерапии и наличие сопутствуют»» зявоясааний плпйвоД сферы
Впервые у тдороми жешшш и больных рвдлч тело члпи II мчрмрй Hpiwe.tcnn исследование теиетнче<когта пвдчмррфипчл ферментов ылиболктча эстрогенов шпохромол P45D (CYPiAl. CYP1A2. CYP19). сульфотрансфериы (SlFJ.TtAI) при миоче н раке телв мвтжи Покатано. что женщины с С аллелем ггаа CYPIA2 н>'илн G вялелем гена SULTlAl в Новосибирской области имеют шшшпсшшП риск ранили :>i нх нбмсааниЯ
Впервые у женшин оценена пктнвность н меярсссия ichb стероидноА сулкфлпгш • нормальных тканях эндометрия и а доброкачественных н эло*ячествевных тканях маски Показано, что акнрессня гена и вяпивиоеть в опухолевой ткани лоньшкиа в сравнении с нпрансфорчиропамиой тканый.
Hayiuo Практические ии-шнопь
I Li осиолаикм шмучсшшк данных покиию. что целесообразно выделение групп риска но развит» лоброгачесгаениых к моквчествеииык оцутгалсй матки у женского населении различных возрастных трупа.
Л Наш J частот аллельных ujniaJrtOB icitoe CYP1A2 И SULTMi у больных миимЫ) и ракой тела иаткн целесообразно нмюльхпатъ для Прожданы ;|а.сыкПии1х исследований 1Ю винысиит дополнительного ДЦВПНСГНЧЩаХКО чирксра.
Уканмнис уровня экспрессии ГЯ» hSTS И иаЯЬШИенМ ИКТХВНОСТИ фермат tt пит зндомсгрия рассматривать кш иредизсторный фактор риска ролвития pax* геле мотал
Основные положении, гыиш ичыг на защиту
1- Факторами риска развития рака тела матки являются возраст (от 40 до 60 iter), 1КП.ШСС наступление менархе. поздняя менопауи. отсутствие ролов, бесплодие, ожирение, сахарный диабет, заболевания серлсшю-сосудистой актам (кюеыичкш боленн. серлш. атеросклеротичсекиЯ гарлиоааерот). замссгигсльиая гормонотерапия Бвпыпмиспр m этих факторов может евидетслзлгвоватз. о сутнсственкой роли юрмоналщых факторов и формировании опухолей
2, V женшин больных ииомой и раком ic.tr матки, в озлнчие от здоровых* выявлено достшкршк снижение частоты встречаемости мутвппиио аллсла гаа щцшфоиа Р450 СУР 142 и сульфотроисферям* SULTIAI
3 Уровень экспрессии тени стероидной сульфотозы hSTS в опухолевых ланях ииичсзрил в 1,5 J рк» вы те относительно нормолыиЛ ткани. тогда как экспрессия эстрогеиомй сульфотршкфератч .WLTIE не меняется.
4. Фсриетитияная активность стероидной сульфатны hSTS зависит or ттвпа опухоли. В опухолевых ткшнх эндометрия пня в 2 - 5 раз выше, тогда как в мношзозних утл ах мягки яктнвнопз» распределена нераниомерио: у 50 % больных к шмеияется, повышается у 14 % больных и попихается у 36 *к
Лиробяикв работы
Основные результаты работ биян предспнлснны н обсуждены на Российской мучио-прюпичееюоИ конференции, посвяикнноА 25-летию НИИ ошааогнн ТНЦ СО РАМН (Томск, 20М>, на вцчян^ашчсш! конференции оАнуалыше проблемы омимннс«1логин& (Кемерово. 2004); ни чсжрссиональноЛ юбилейной мучно-лрвгтчсскоЛ конференции (Новокузнецк, 2006); iu региональной конференции молодых ученыхчннсодогов "Акту ал тыс вопросы экспериментальной и клинической онкологии» t Iomck. 2906). hi I съеххе .тимфеенхгов с международным участием «I [роблсмы жепериментал ьноП, клипичссхой И профилактической лнмфологнмв < Новосибирск. ЛЮ6)
Публикации reiy.'iLiirvi нкждонми опубликованы а 13 печатных работах отражающих основные положения диссертации, из них а 3 статьях в центральной печати
Обьем И структура цвссертаиии
Днессртшпкитвя работа изложена на (22 страницах машинописной печати и состоит иг введения, трех глав, шшпоченна, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы Работа ил:постркрованй 4 таблицами. 4? рисунками и 9 фотографиами Библиографически!! ука«атель содержит 157 источников, и* которых 64 отечественных л 121 торубежны.х
Аитир искренне благодарен научным руководителям ды.и. С-Э, Красил ьиикову, д.б.н, профессору Д.Ф, Гуляевой, коллективу лаборатории молекулярных механихмон клнцерозенеш НИИ МЬБ СО РАМН м помощь в проведении жепернмеитальиых исслсдоавнЛ и обе>ткдснии полученных результатов, а также всему коллектив) Новое ибирского области ого онкологического диспансера
Заключение диссертационного исследования на тему "Ферменты метаболизма эстрогенов у больных раком тела матки. Молекулярно-эпидемиологическое исследование"
выводы
I При анализе анамнестических данных у больных иконой и раком тела матки и клинического течения заболеваний выявлены факторы риска, связанные е во трастом менархе н менопаузы, отсутствием родов н бесплодием, наличием а анамнезе ожирения и сахарного диабета, применение заместительной гормонтерапни и наличием сопутствувдиих забо.квагшЯ
2. V больных и номой маткн. в отличие от моровых жеилигн, выявлено достоверное снижение частоты встречаемости муттппиосо аллели теня су.тьфотранеферазы (SULTIAl), тогда Как у больных раком тела матки, выхолено достзмкриос синжеилс частоты встречаемости мутагпных адлелсП гении циттнроод Р450 1А2 (CYP1A7) и с*льфотрансфе|Я1Ы.
3. Уровень иссирсссин теиа стероидной еудьфотрвисфсркм hSULTlEl * «гухозсаых тканях эндометрия практически не меняется, тогдд как уровень экспрессии гена стероидной су льфиты hSTS a 1.5 3 раза выше относительно исфансформированной тквии
4 Фсрмснтотивная активность hSTS во всех онухо.тсвых тканях эндометрии в 2 - 5 раз выше относительно нстрансфарчз1роваиной ткани у пациентов с диагнозом pax тела матки, а у пациенток с миомой тела матки активность повышается у 14 % больных, понижается у 36 % и у 50 % больных не изменяется
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1 Анамнестические н клинические данные пациентов целесообразно использовать для формироввюн групп риска но рнипя» рака тела мягки н чномы матки
2 Анализ аллельных вариантов генов CYPIA2 и SULTlAl > (шшх с ыиочоП к раком тела матки целесообразно использовать для проведения дальнейших исследования по выявлению допаиппвдъного диагностического маркера.
3 Увеличение уровня зкенрессии ictia hSTS и повышение активное ш фермента в тканях эндометрия paccMaipiiaatb как ире;шкторныЙ факюр развития рока тела маткн
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Герасимов, Алексей Владимирович
1. Аксель К М, Давыдов М.И, Стпжгаю тайолеваемостн и емсртосш от ьтокачесгвекных новообразований в 2 ООО голу. Злокачественные заболевания в Росеин н СНГ Москва. ГОНЦ ни. Н И Блозсмва РАМП 2002,-С.в5-106
2. Барнноя В Й. Рак te.ia мант {дназностика, лечение, факторы прогноза I Автореферат дикдокт. мед. паук. М^ 1999 - 48е.,
3. ЬсринсПи JIM. ЧериоСровкииа А Е. Гамамновл В Ь н лр Активность ароматы, тканевое содержание эетрогаюв и особенности течения рака тела матки II Вопросы онкатотин 2003 - Т 49 (I > - С. 53-59.
4. БсршкЯн Л.М. Виегонвдняя продукция эстрогенов {роль и фитологии и патологии) -Спб Наука. 199S 172с
5. БсрштеЯн JI M Вылс.кние классических эстрогенов н суммарных фсиопекрокдоя у больных раком тела матки. Автореферат дне канд. мед. тук. JL, 1967
6. Берштейн Л.М t ормонадьлый канцерогене i СПС Наука. 2000. 199 с.
7. ВсрилеАн Л М. Нмяннгов t II /I Вопросы онкологии 1994 - Г 45, N 3. - С 142-146.
8. Сс|1Ш1с1н Л M Энндемнмопн, гопргсиет и пут профкимгтнкк ражи ЧНДОМеТрИЯ: стабильность ИЙМ мюликши. И Пра«МЧССКвЯ СЛгкодопи. -200Т T.S.-C 1-S,
9. Боша» ЯЛ. Клинические и «втшетчсскме обоснования рационального аечеша больных раком телп матки: Дне докт мод. lay*. -Л, 1971.-«9 с.
10. Бохыан ЯЛ. Сгодарова И В Влиятпк адномнтноЦ горммютералии на результаты лучевого лечении больных раком тела матки 0 Вопросы онкологии 1987 Т. 33, N 4, -49-52с,
11. Бохыан Я.В Рак тела матхн Кишинев Штнииш, 1972.
12. Бохыан Я. Н Руководство по оккошискодогон .'-Л. Медицина. 1989.
13. Ьохман Я Н, Ышп Я, НшииевскиП Л С. Волкова A T. Гормонотерапия рака иидометрия. СПб. Гиппократ. 1992, -162 с
14. Бочкарсва Н.В. Колоипсц Л А- Кондакова ИИ Патогенетическое обоснование нстюльсовання ингнбпгоров аромагазы а лечении рака лЦДОМстрНЯ. И Вопросы нШсхплосии, акушерства и ПСрИиатологии 2003 -Г. 2 С- 57-60.
15. Кочкарсва И1, Коломиец Л-Л , Коидакши ИЗ, СтукаИов СJ1. Сгарова Л.К. Ферменты метабалнтмв лстропаша v больных раком эндампрпя в сочетании с миомоЛ матки И Медншню в Кутбассе Спецвыпуск №112004- АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ОНКОГПНЕКОЛОГТШ 2IXM С. 10-14.
16. Васшьев ДЛ, Ковалемко И Г. Берштейи Л-М "ктрогипависимад перокеидам и юрмоиадьмыП кшщерогснс. И Вопросы онкологии 1994 -Т.45 -3SJ-360e.
17. Вихляеаа EM., Василевская ЛИ Миома магси. М. Мсдииииа -1981 -159 с.
18. Ви.икы ЕМ. Палладии ГА Flaramicj, клиника и лечение миомы ыатк». Кишинев, 1982. ЗЮОс,
19. Вишневская Е.Б., Бсжмвн Я.С Ошибки в mlkoi ннекологичсской irpjuHKc Минск, "Вышэйшая школа", 1994. 2Я8 е.
20. Вишневский А.С, 1мброа Ю.Ф, Остроумова МП. "Знлокрииио-мстаболнчсскис нарушения > болЬНЫХ раком кап ШЛИ ДПвтогеметичвсик подходы к профилактике и лечению торчо|Юивпсишхо«)-холеП.-Л.1 Мелинита, 1983. 103-11 Зс
21. ГиЛПуШИЮв» 3.IIU Михайлов М.К, ОНКОГНКСКОЛОПЯ. Руководство дли врачей-'.1 Москва, 2000. 3» е.27,Двойрик В-В-, Церковный 1"Ф. Гули В,И. Максимова ВЛ19В1 1985ГГ-J Ч Вопр. онкологии 1988.-ЛИ -С. 1301-1334
22. Дилюып В,М Эндокринологических онкология U Л.: Медицина, 1983 95-112.
23. Дильмяи В.М Четыре модели медицины ■ .'I Мелшпиа, I9S7 100 с.
24. К Кавеютй РЕ, Взаимодействие организма и опухоли. Киев, 1977. - 235 в,
25. ЗЭ.КозачснкоВЛ. Ракматки М : Медицина. 1983 110е
26. Коичешсо ВЛ, Клчннчссквя онкниискодогня Ру ководство для врачей М. 2005.-376 С.
27. Мерббкипилн ИМ. Злокачественные новообразованна в Санкт-Петербурге. 2001. - Cnfi - 219 е.
28. МцрдыяспШ Ю-С, Титова НА, Крикуэюва ЛИ, Рак эндометрия Клиника, диагностика, лучевое н комплексное лечение Обиинс*. 2002 -1143*.
29. Наназкои НИ- Бохчал Я В. Ссмиглазов ВФ Вагнер Р.И. Патогенетические подходы к диагностике и лечению гермонозавмеичых опухолей Л. 1983. - С, 1S2-IS4.
30. Розен В Б. Основы лилокрпнологин: Учебник i-c |вд перерпб и лоп -М . Ии-ьо МГУ. 1994. - 3*4 с.
31. СшицнЙ Г.А. Миоыа матки: Пвпигиетчсские и терапевтические аспекты С.-Петербург: - Пуп., 1994. - 216с4{L Савицкий ГА- Савицкий А.Г. Мзюма мата (проблемы патогенеза и нятогенсгачоскай терапии )>ЭЛБИ-С1Ц»: СПб 2ООО - 2Э7с.
32. СеНйШМ В Ф-, Веснин АХ Мопсесико В М Минимальный рак молочной железы. -СПб. 1992- 240с.
33. Сидоренко Ю.С. Чирвиив ЕД. Тютоиова A M Эилокркшия система и рак легкого • Роегов-иа-Дону. 1994
34. Сидоренко Ю.С. Шурыгииа ') Л Тег IV Всероссийского скип онкологов Проблемы совремешюЛ онкозогни Ростов-на-Дону 1995 - 389 с
35. Сидоренко Ю.С. Рубцов В.Р. Борлкицкои Ю Н Консервативное лечение McciiHy-pBciipocipaitciiiKHо рака пишетзда. Росгоа-иа-Доиу - 199И
36. Сидоренко Ю-С. Эияодимфмпчеекая полихичиптератм в клинике Ростов-на-Дому. 199S.
37. Сидорова И,С. Миома матки (современные проблемы этиологии, паю)сиси, диагностики и лечении) М Мелииинское 1шфорчн1шоиное шеиство. 2002. - 256.
38. Упоров А,В, СемигЛавдВ В.Ф, Пожвриеекий К.М. Иччуиопктсчимическре изучение ticiet рака маточной железы с использованием маркеров пролиферации У Арх tiat 2000 Вып. 2. -26-Ме.
39. Цыбулниа Л И Сочстаннпл лучсааа тераина рака тела ыагкн с использованием источников ылсокоц активности на аппарате АГАТ-Н Дне. кайл мед. наук. Обиииск, 1983 - 132с
40. Чиссоя В И Комбинированное и комплексное лечение больных со тлокачеетвеиными оиухоаяни И М, Меяшииа I9S9
41. Чиосю» В И . СтаринекиВ ЙВ 1зокачественные новообразования ■ России в 2000 голу (мболевасмосгь и смертность}. М.: МКИОИ им ILA Герпсио. 2002 - 264 с
42. Berslein L.M. Imyanitov EN. Gannjunova V.B. et al. CYP17 genetic polymorphism in endometrinl cancer are only steroids involved? II Canccr Lett. 2002 . - Vol 180. - P. 47-53.
43. Bradford M M A rapid and sensitive method for the qwrntiiation of microgram quantities of protein utilizing the principle of prolein-dye binding II Anal Bioebcm. 1976. - V. 72. - P 248-254.
44. Bragg D.G, Ilricak H Intagnig in gynecologic malignancies Canccr ■ 1993 -V 71.-P 1648-1651.
45. Bruuofl LA, Herman ML. Mortd R, Iwiggs LB, Вален RJ. Wtlbanks GD, Lannoen L. Hoover RN. Reproductive. incmwuaL and medical nsk factor» for endometrial canccr. results from a case-control «udy ■■>' Ani J Obsjct Gynecol. 1992 -V.167.-P. 1317-1325.
46. Bulun S. Noble L, Takayaioa K. et al. Endocrine disorders associated with inappropriaiely lugli атташе expression II J. Steroid Btochem. Biol 1997 V.6I.-P. 133-139.
47. Butlcrwonh M , Lan S.S. Monlts TJ. Pormauon of catcchnl estrogen glutathione conjugates and Y-gluiamyl trnnspcptidasc-dcpcndent nephrotoxity of l?p-cstndiol in the golden Syrian hamster Carcinogenesis. 1997 - V, 18. - P 561-567
48. Coughlnc M W, Johnston L E. laicractwins between dietaa} chemicals and human iii!(dironilcnoci-molecular mechanisms and clinical significance Drug Mclah LhspCH-2001.-V 29. P 522-52»
49. Cough trie M W, Shaip S. Maxwell К, Innes N P Biology and function of the rcveisihle sulfation pathway catalysed by human чи1Го4гво»Гспве» and Hiltonse* II Chem Biol Interact. 199» - V. 109 P 3-27.
50. Pi Sain PJ,. Стаипяп W Г. Clinical Gynecologic Oncology S|. Levis M.O : Mority С V. 1992,
51. LXMateau-Sikou, NT. Sergio, CM, Carroll. JS, et al Ktfragen and anuestrogen regulation of cell cycle progression in hreau cancer cells 1 Hndocr Kelat Cancer 2003. - V. 10. - P 17»-IM,
52. W Hwood J.ftt, Cole P. Rothmari KJ. Kaplan S.D, Epidemiology оГ endometrial cancer H British 1 Hospital Medicine 1997, - V.59. - P 10551060,
53. Кгояи G, rieckeiuiein G„ Hmney I!. Huschmand A- Hey I W Hormonal interactions in endometrial cancer. V Endocrine-Rclatcd Cancer. 2000. - V.7 - P-227.242.
54. Йб-EjMttaiti F, GuttalMon J.-A-T Oestrogen receptors an overview // J. пи Med - 1999. - V. 246. - P-133-138.
55. К7 I nrnaA Ё, Pelto-Huikko М . tliandten К. Л nt. Human estrogen receptor fl -gene unieture. chromosomal localisation ami expression ponem, It J Clin Endocrinol. Met -!W- V. «2.- P. 425S-I265.
56. KK Ennori С L, RcfofTQ Membnvcx J. Peripheral anxmaLi/aiion as а гик facto* for bre»i and endimctrial cancer in posimetiopaifial women: a review. // GyncCalcqpc Oncology. 19B4 V. 17. - P- 1-21.
57. ЯЧ Ewertz M. Sclwo 0, Baicc JII Jr. The joint effect of risk factors on endometrial cancer H Europ, i Cancer and Clinical Oncology. 1988 - V.24.1. P 189-194
58. Faersicio E, Szklo M , Rosenshein N Risk factor* for Шелк leiomyoma: a pruetiee-bascd case-control study 1 African- American heritage, reptoduciise history. body shc, and smoking.Am. J Epidemiol 2001. - V. 153. - P 1' 10.
59. Sl.Oeurls JM, Schocnmakcrs E.E. Van de Ven WJ, Molecular charaeteri/Jiiion of a complex chromosomal rearrangement in a pleomorphic salivary gland adenoma involving the З'-UTR of HMG1C Cancer Genet. Cytogentf 1997 -V, 95 -P 198-205
60. Goodman MX, MeDufEle K, Koloocl L.N. ct al Case-mnlrol study of ovarian cancer and polymorphisms ■» genes involved in coledwicstrogett formation and metabolism. 0 Cancer Epidemiol Btomarkere Piev. 2001 . - V. 10 - P. 209-216
61. Giady D, Gcbreisadik Г, Kerltk.ows.ke K. Emstcr V, Pctitu D. Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis tl ОЬм Gy necol 1995. - V- 85- - P. 304-313
62. Grevcn K, Old* Vr'. Isolated vaginal гсСсигспСсь of endometrial adenocarcinoma and Ihcir mnrtaeeincnl ■■' Cancer. 1987. - V 60. - P. 419421.
63. Gntbcr S В , Iboettpwfl W.D. A population-based study of endometrial cancer and familial risk m younger women. Cancer and Stcruwt Hormone Group. ■■'• Cancer. Epidemiology, Biomarkcra and Prevention 1996 - V-5- - P.4II-417.
64. Han Df. Zbou X. Hu MB. d tl Solfoiransfcnsc 1AI (SULT1AI) polymorphism and brenst «пест risk in Chinese women H Taxied Leii. 2004 V, 150. - N 2, - P 167-177.
65. Halving It V. Haekett R J. Canick J A SkictJ sulfttase ui the hitnan ovary ami plecccTla enzyme kinetic» and phosphate inhibition a J Sienml Bfocfcem. Mot,Biol 1992 -V.41.-P 161-165,
66. Hatagtma A. Genrtk polymoipJiisms and metabolran of endocrine disruptorx tn cancer susceptibility // Cad Saudc Public* 2002 V 18 - P- 357-377.
67. Hobfcifk R StcftBii sulfation. 1! Trends Endoermol. Metab 1993 - V 4.-P.M-74.
68. Wan К. Javahen O, Rin* 0, l-ndametrial adenocarcinoma and Stein' Uvenlhal syndrome II Obstetrics and Gynecology 197Я V.5I P 97100.
69. James V. 11. T- McNeLlI J. M, 1-ai I. C„ Newton С-1. Glrilchik M W . Reed M. J. Aromatase acoviiy щ normal breast and breast tumor Us«ic in rno and m vjfro studies tt Steroid». 1987. - V. 50. - P 269 279
70. Kagawn N. Иол II, Watetmw M R. Yosbioka S Characterization оГ sta^Ce human aromalase exprexied m £ colt, li Steroids 2004. V 69. - P. 235-243.
71. Kawajin, K., Nafcaehi, K. Identification оГ genetically high risk individuals u> lung cancer by 1>NA polymorphism of the cytochrome P450 IAl genetlFEBS E,e«t. 1990. - V.263. - P. 131-133.
72. Le Bail. J.C, Allen. K, Nicolas, J.C-. Slabrioux. G. Ddiydroepiandroslerone wlfale estrogenic action at its physiological plasma concentration in human breast cancer cell line» Anticancer Res 199& V 1Й--Р 1683-1688
73. Mahcndroo M.S., Mendclsoo C.R. Simp*on K.R. I tisuc-specilk and hncmanaJly controlled alternative promoter* regulate аготтам» cytochrome P450 gene expression m human adipose tissue W J. Biol. Chem 1993 - V. 261.- P. 19463-19470.
74. Matthew* J. Gustafsson J-A Eitrogcn signaling a subtle toalace between FRo и FR£. Я Molecular imeiYcitfMW 2W3 V. 3. - P 2Я1-292
75. McPliereon CP, Sellers ТА. Potter ID, Bostick RM. Folsotn AR. Reproductive factors and risk of emlomctrtal cancer. The Iowa Women's HealthStudy. "Am I Epidemiol 1996.- V ИЗ. - P. 1195-1202.
76. Michael M.D, Michael LF-. Simpson ER A CRE-likc sequence (bat binds CREB and eontnhuto lo cAMP-dcpcndcnl regulation of the proximal promoter of (he human огоомнюс P450 (CYPI9) gene U Mol Cell Endocrinol 1997 V, 134 -P 147056
77. Mifcwich 1-, Porter У С. Ы лт steroid sulfaiasc activity in human epithelial carcinoma cells of vaginal, ovarian and endometrial origin t. Clin. Endocrinol, Mctab 1987 -V.65.-P 164-169.
78. Miller WR„ Sharpe R.M , Environmental oestrogen* and human reproductive cancer Jl Endocrinc-Relotcd Cancer. I99H - V. 5. - P. 69-96.
79. Miyoshj Y. Iw*n К . Ikeda N . et al Urce&l cancer risk awdated и ith polymorphism in CYPI9 in Japanese women Inc. J. Cancer (Pred. Oncol) -2000, V. 89. - P. 325-328,
80. Modesitl S.C, van NogcSI J,R. h. Tlic impact of obesity on the incidence and treatment of gynecologic cancers, a review Ohstct Gynecol, Surv 20O5- - V. 60. - P. 683-692119
81. ModugiW. F Wcissfckt. J-L. Allelic variants оГ птотаДим: and the androgen mid estrogen K«.D№: iwiril я multigcnie model of proeMc canccr гик. tl Clin. Cancer Res 2001. - V. 7. ^ P 3042-3096.
82. Ncdclcheva V , Gut I. Cytochromes P450 in (Ik rai and тал. methods of investigation, substrate spccitk'Hies and relevance to canccr f> Xenobiotica. 1994 -V 24.-P. 115.
83. Ohsaki M . Maisumota I . Sakura N. Ueda К ICitjtymatic diagnosis of steroid Mil|alose deficiency by high performance liquid chromatography Clin. Chim. Ado- 1993. - V, 215- F, 165-171.
84. Pnech К . Webb P. Kuiper G C, Nilsson S., Gustnfsson J -A. Kushner PJ. Scanlan T.S. Differential Iigand activation of estrogen receptors ERe and fiRflat API sites. //Science (997 -V 277 P 1508-1510
85. J 30 Ралкэтго F. La VcccJiin C, Negri E. Riboldr Gl. Suracc ML Вели G, Mains Л. ChiafTarmo F, l>iabetc* and endometrial cancer, an Italian case-control study, If Int I, Cancer 1999, - V. SI. - P. 539-Я2.
86. Раганни F„ La Vecchia C„ Negri E. CcedWti G. Fcdele L, Epidemiologic characteristics of women w ith uterine fibroids: a case-control Study-1) Oh*W. GynecoL I9B8. - V. 72 - P. 853-857,
87. Feral ov M. Lidegttfd Q, Klmtorp s. Pedersen B. Jonsson L, Eriksen PS. Otlesen В Risk fadom among young «omen with endometrial cancer a Danish case-control study JVAm J, Ofcrtet. Gy necol 2000 V 182. - P. 2329,
88. Pcttcrsson В. Berg si кип R., Johansson ED. Scnim estrogens and androgens in women with endometrial carcinoma i Gynecologic Oncology 1986, V 25. - P- 223-233.
89. Ptllay O.C,t Те Fcwg L F, Crow J.C., Benjamin E, Mould T, Atiomo W, Menon P-A , Leonard AJ., Kardiman P. The association between polycystic wanes and endomeoial cancer. II Hum. Rcprod. 2006. - V. 21. -P. 924-929.
90. Probst-1 leruch N M. Ingles SA. Dicp А Т. et al Aromatusc and breast canccr susceptibility. II Ember. Relat. Cancer 1999 V 6 P-165-173
91. Purdie D M. Green Л.С Epidemiology of endometrial cancer. It Best Practice and Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 2001. - V. 51. P 341-354.
92. Pwohit A, Reed MJ. Morris N.C, Wlllims GJ., Potter B.V.L. Regulation and inhibition of steroid wilfotase activity in breast cancer II Ann NYAcad-Sci -1996,-V-784. P. 40-49
93. Raftogianu RB, Wood T-C„ Ouemcss D M. et al. Phenol Nullutransfcrasc pharmacogenetics m human»: association of common SULTlAl alleles unfa TS PST phenotype // Biochcm Biuphys Res. Conunun 1997. - V. 239. - P 298-304.
94. Kced MJ., Purobil A., Woo L.WI Newman SP, Poller В ,VL, Steroid Sulfates* molecular biology, regulation, and inhibition /I Endocrine Rev -2005 V 26- P 171-202
95. Rcningcr SA, Stares E-V, Mohiuddin M Survival and Failure Analy&is in Stage 11 Endometrial Cancer Using the Revised 1988 F1GO Staging System, it Rad- Oncol Biol. Phys. 1991 - V 21, - P. 1027- №32
96. Ricck G . . under A The effect of lifestyle factors on gynaecological cancer 't Best Pract- Rei Clin. Obsid- Gynaecol 2006. V. 20. - P. 227251.
97. Roy D- tjebr J (j temporary decrease in rctul quioone reductase activity induced by chronic administration of estradiol io mate Syrian homstos Increased superoxide formation by redox cycling of estrogen II I. Biof Chem, I9gg - V. 263. - P. 3640-3651
98. Rush» Т.Н., Rusu» J. Role of hormones in cancer initiation and progression. I' I Mammary Gland Biol Neoplasia 1998 - V. 3. - P. 49-61
99. Saegusa M . Kamata Y . bono M. Okayasu 1. Bcl-2 expression is correlated With a low apoptOtK index and associated with progesterone receptor lmmunorcactivity in endometrial carcinomas J I'alhol. 1996. V. 180. - P. 275-282.
100. O. Santner SJ., Pauley RJ. Тай t. et al. Ammatasie activity and expression in biesst cancer and benign breast tisaue stromal cell», f) J. Clin, lindocnnol Metab. 1997 V И. — P. 200-20»
101. Sasann II. Elands N Inlratumoral aromalasc en human breast, cndootetnal, and ovarian malignancies <t 1 jidocrine Кед 1998. V.19. - I' 593-607.
102. Sauno H, Honda N Imratumoral aromatnse in human bread, endometrial and ovarian malignancies H Endocr Rex 1997. V. 19 - P 593-607.
103. Schtneler К M f Solimnn P T. Sun C.C, Slomovitz B.M Gcrshcnson D.M, I.u КЛ Endometrial cancer in young, normal-weight women * Gynecol Oncol. 2005, - V, 99, - P. 388-392.
104. Seymour AJK Banajce P. Power A. Miles P M SNPs: A hitman genette tool for the nirw millennium if Annual Reports in Med, Chctn. 2003, - V 38 -P 249-259.
105. Swschnann-Dartieli N. Buetosv К H Constitutional genetic variation at ■be human атташе gene (CYP19) and breast cancer risk , Br. J Cancer. -1999 -V. 79 P. 456-463.
106. Simpson Eft. Мок агадмше in wx steroid action. f> J. Mol. Endocrinol 2000. - V. 25. - P. 49-156.
107. Simpson Eft. Sources of estrogen and their importance- tl J- Steroid Biocbem Л Mol. Biol. 2003. - V 86 - P. 225-230
108. Simpson EJL. Davis S R. Msitlrevie* Aromatase and Lhe regulation of estrogen bwsyntbesis some new perspectives !/ Endocrinology - 2001 V. 142, - P, 458*4594
109. Song N , Tan W. Xing D. Lin D. CYP1AI pdymorphuffli and risk of lung cancer in relation to tobacco smoking, a case-control study in China.''.' Carcinogenesis -2001V.22-P 11-16.
110. Steiner M,4 Bastion M. Schulz W.A. et a|. Pbenol sulphoinmsleraie SULTI A1 polymorphism in prostate cancer lock of association. H Arch. Toxicol. 2000. - V, 74- - P. 222-225.
111. Sugauara T. Funmoio S, The potentinl function of steroid sulphatase activity in steroid production and steroidogenic acute regulatory protein expression, Я Biocbem- J. 2004. - V. 380. - P. 153-160.
112. Taioli E., Crofts F, Trachmon I. Bayo S , Tonioto P. Garte SJ. Radical differences in CYPIAI genotype and ftinction Toxicol. Lett 1995 V. 77. -P. 357-362.
113. Taioli E, Ford J, Tmduwi J„ Li Y. Dcmopoulos R- Carte S- Lunc cancer risk and CYPtAl genotype in African Americans U Care ovogenesis IWI.-V 19. Р.81Э-Я17.
114. Turning S.'V Carslenscn JM. Relationship between Ouclelei's index and cancer of breast and fctnak genual tract in 47.000 women fallowed for 25 years. It Br. J. Cancer. 1994 - V. 69 p 358-361
115. Tseng L. Ciurpidc L. Effect of progetfms on estradiol receptor level in human eftttonwfium J, Clin Endoc, Mciab 1975 - V 41 - P 402-404
116. Twomger S, ClwbakJ„ Aiello F et al Association of CYPI7. CYP CYPIBI and COMT polymorptiHrns v.uh serum and urinary sex hormone concentration in рой menopausal women <> Cancer Epidemiol Biomark. Prev. -2004 -V 13.-P 94-101
117. Vadlamari S.V. Glover D D. Turner 1Sarkar M A ReSi*«pccalk expression of cytochrome P450IAI and IB! in human mcruic tissue '. Cancer Lett. 1998. - V. 122 - P 143-150,
118. Vinfcer S. Sham A. Open M. Fenig i:, Dgani К Cunscrvalive treatment of adenocarcinoma of the endometrium In young patients U и appropriate'' Eur, J. Obslet Gynecol Reprod. Biol. J994 V. S3 - P 63-65,
119. Watanabe J., Honda N. Suenwu K- et al Arginine-cy^teinc polymorphism at codon 264 of ihe human CYPI9 gene doca not alTcct активе activity //Pharmacogenetics 1997 -V. 7. P 419-424
120. Wotanalsc K Sasano R, Hamda N ct aJ АгопшСаК in human endometrial carcinoma and hyperplasia. Jmmuiwhistocheroical. in sunt КуЬпЛяйюг, and biochemical studies <t Лта. J. Path (995. - V. 146 - P. 491-500.
121. Wetdcrpass E. Adaani 1Ю, Baron J A. Magnusson С I-indgren A, Регион I- Use of oral contraceptive» and endometrial cancer risk t Sweden) Cancer Свете» Control. 1999 V. 10. P. 277-284.
122. WeitJerpaja E. Репнар I Adami lit), Magnusson C, Lindgren A, Baron JA Body so* in JiHetent periods of life, diabetes mellitus, hypertension, and risk of postmenopausal endometrial cancer (Sweden) ; Cancer Causes Control 2000. - V, J I. - P. IfJ-m,
123. Weiss J.M, Saltzmm B.S. Doherty J.A. Voigt UF-. Cbeo C. Bercsford SA, Kill DA. Weiss NS Bisk factor* for the incidence of endometrial cancer According to the aggressiveness of disease, it Am J-Eptdcnuol 2006, - V 164. - P. 56-62,
124. Wong C.F. Liyeu N. Lcggeti В., ct al, Association of ibe SULTIAl R2I3II polymorphism with colorectal cancer ■ Clin. Exp. Pharmacol Physiol -2002 -V.2S.-P 754-758.
125. O Wong M- Anderson W. I). Cheng Г, Raibowl К. I Monitoting mRNA expression by polymerase chain reaction the 'primer-dropping' method Anat Biochcm 1994 - V. 223, - P 251-258.
126. HI Yager JD Endogenous estrogens as carcmogctu through metabolic Klivatjon Hi, Natl. Cancer Inst. Monogr 2000. ■ V. 27 - p 67-73.
127. Й5 /Jiang /. Yamasbrta H, Тоуоии Т. of af Quant flat Ac licfcmiiriarjivi. by real-time reverse transcription polymerase chain reaction, of aroraauue mRN'A in invasive ductal cjsvinoma of the breast Breast Cancer Res. 2003, V. S. P 25G-256.
128. Zheng W Xie D„ Cerium J.R, et oJ Sul transferase 1Л1 polymorphism, endogenous estrogen exposure, well-done meat intake, and breast cancer п*. I/ Cancer Epidemiol. Biomarkers Pro 2001, V, . 0. P 89-94.
129. Лю В T, Conncy A.H. Functional role of estrogen metabolism in targcl eetls review and perspectives, .V Corcmogenes» I99S V. 19. P. 1-27.b