Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Фармакотерапевтическая эффективность тизоля в комплексном лечении больных с доброкачественными стриктурами пищевода

На правах рукописи

Бальжинимаев Зоригто Батоевич

Фармакотерапевтическая эффективность тизоля в комплексном лечении больных с доброкачественными стриктурами пищевода

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Улан-Удэ-2010

003493711

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Бурятский государственный университет Федерального агентства по образованию» и МУЗ «Республиканская клиническая больница им. Н.А.Семашко».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ

Жигаев Геннадий Федорович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РБ

Усов Лев Акимович

доктор медицинских наук Шурыгина Юлия Юрьевна

Ведущая организация: ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Защита диссертации состоится « 09 » апреля 2010 в 14 часов на заседании Диссертационного совета ДМ 003.028.02 при Институте общей и экспериментальной биологии СО РАН по адресу: 670047, г. Улан-Удэ, ул. Сахьяновой, 6.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной библиотеке Бурятского научного центра СО РАН.

С авторефератом диссертации можно ознакомиться на сайте Института общей и экспериментальной биологии СО РАН http://igaeb.bol.ru

Автореферат разослан «_» марта 2010 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат биологических наук

ХобраковаВ.Б.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Фармакотерапия доброкачественных стриктур пищевода до настоящего времени остается актуальной медико-социальной и медико-экономической проблемой (Черноусов и др., 1991; Скворцов и др., 1997; Абакумов и др., 2008; Selighsohn et al., 1995). Прием внутрь «агрессивных» факторов (кислотный, щелочной, термический и др.) или эндогенных (рефлюкс) вызывает различные структурные изменения пищевода (Бурмистрова, 1997; Балуда, 1999), которые сопровождаются активацией процессов свободнорадикального окисления биомембран (Жолнин и др., 1995; Васильев, 2002), развитием функциональной недостаточности иммунной системы, нарушением в системе гемостаза (Новиков, 2000; Баяковская, 2006; Дмитриева, 2009). За последние десятилетия отмечается тенденция к увеличению заболеваемости и значительных затрат на лечение данной категории больных: от 700,0 млн. до 3,1 млрд. долларов в год (Статистические..., 2000; Охлобыстин, 2001; Циммерман и др., 2006). Во многих странах мира, в том числе, России, наблюдается положительная корреляция между смертностью и патологией пищевода (Долгоруков и др., 2000; Исаков, 2003; Stepp et al., 1998; Penadini, 2000; Laine, 2002).

Сегодня в клинической медицине используется ряд методов лечения повреждений и заболеваний пищевода (Новиков, 2000; Бирагова, 2002), однако частота развития побочных эффектов достигает 40 % и более (Очиров и др., 2003; Ходжиев и др., 2006). В настоящее время применение в клинической практике традиционных методов лечения доброкачественных стриктур пищевода не обеспечивает достаточно эффективной фармакотерапии указанной нозологической формы, в связи с чем требуется дальнейшая разработка рациональных методов лечения стенозов пищевода.

Все большее внимание исследователей привлекают препараты, которые могут быть использованы в комплексном лечении больных со стриктурами пищевода различной этиологии. Такими средствами считаются органические соединения, которые являются эффективными биостимуляторами тканевых процессов и характеризуются малой токсичностью (Емельянов и др., 2001; Ларионов, Емельянова, 2003). Одним из представителей металлокомплексных соединений является аквакомплекс глицеросольвата титана - тизоль. Это препарат, представляет собой густую непрозрачную, тягучую массу белого цвета с сероватым оттенком, со слабым специфическим запахом. Тизоль хорошо сочетается с различными растворами и мазями, обладает выраженным противовоспалительным свойством. Регистрационный № Р 001667/01-010807. Препарат в макси-

мально высоких концентрациях и дозах не вызывает летального исхода при внутрибрюшинном и внутрижелудочном введении мышам и крысам (Ларионов и др., 2003).

Цель исследования: Определить фармакотерапевтическую эффективность тизоля при комплексном лечении больных с доброкачественными стриктурами пищевода.

Задачи:

- Определить влияние тизоля на процессы регенерации слизистой оболочки при доброкачественных стриктурах пищевода при бужиро-вании;

- Оценить антиоксидантную и иммуномодулирующую активности исследуемого препарата и влияние его на систему гемостаза у больных со стенозами пищевода;

- Установить основные механизмы фармакотерапевтической эффективности тизоля на фоне бужирования стриктур пищевода.

Научная новизна. В работе установлена выраженная фармако-терапевтическая эффективность препарата тизоль при комплексном лечении больных с доброкачественными стриктурами пищевода. Показано, что при эрозиях, эзофагитах, после бужирования стриктур пищевода тизоль предупреждает развитие отека слизистой оболочки пищевода, способствует ее регенерации без образования грубого рубца и деформации органа. В основе обнаруженного фармакотерапевтического влияния тизоля лежат иммуномодулирующие и антиоксидантные свойства, а также благоприятное влияние на свертывающую систему крови у больных с доброкачественными стриктурами пищеводами.

Практическая значимость. Показана целесообразность и эффективность местного применения тизоля при комплексном лечении больных с доброкачественными стенозами пищевода. Основные положения диссертационной работы включены в учебный процесс на кафедрах фармакологии, клинической фармакологии и фитотерапии; госпитальной хирургии медицинского факультета Бурятского государственного университета. Результаты исследования внедрены в практику работы хирургического отделения Республиканской клинической больницы им. Н.А.Семашко (г. Улан-Удэ).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Трансэндоскопическое местное применение тизоля при лечении больных с доброкачественными стриктурами пищевода ускоряет репаративные процессы в слизистой оболочке пищевода и сокращает сроки лечения.

2. Тизоль обладает иммуномодулирующим и антиоксидант-ным свойствами, оказывает благоприятное влияние на систему гемостаза у больных со стенозами пищевода.

3. Фармакотерапевтическая эффективность тизоля обусловлена его противовоспалительным и регенерирующим действием.

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, том числе 2 работы - в периодических изданиях, рекомендованных ВАК МО и науки РФ.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы представлены в виде докладов на заседаниях научного общества фармакологов и хирургов (Улан-Удэ, 2007; 2008; 2009); международной медицинской научной конференции АРВМ КНР и Бурятии (г. Маньчжурия, 2007); научно-практической конференции «Эпидемиология основных неинфекционных заболеваний на Севере и в Сибири» (Красноярск, 2008); Пленуме правления проблемной комиссии (Иркутск, 2009).

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, собственных результатов исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 184 литературных источников, из них 144 - отечественных авторов и 40 - на иностранных языках.

Работа изложена на 125 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 17 таблицами и 25 рисунками.

Материалы и методы исследования

Клиническая характеристика больных. Исследования проведены у 167 пациентов с диагнозом: доброкачественные стриктуры пищевода без наличия клинически значимых сопутствующих заболеваний. Все больные находились на лечении в МУЗ «Республиканская клиниче- • екая больница им. Н.А. Семашко» (г. Улан-Удэ) в период с 2006 по 2009 гг.

В работе с пациентами соблюдались этические принципы, предъявляемые ст. 24 конституции РФ и Хельсинкской декларации (Ethical Principles for Medical Research Helsinki, 1964; 2000).

Из общего числа больных 144 (86,2 %) составляли лица мужского пола, женщины - 23 (13,8 %). Возрастной диапазон обследованных больных составлял от 20 до 50 лет.

Были сформированы 3 группы пациентов. Первая (1) группа (контрольная) составляла - 30 (17,9 %) человек со стриктурами пищевода неясной этиологии, которым не назначали тизоль. Второй (2) группе - 88 (52,6 %) человек с ожоговьми стриктурами пищевода, на фоне стандарт-

ной фармакотерапии назначался тизоль. В третью (3) группу входили 49 (29,3 %) пациентов с пептическими стриктурами пищевода, которым в составе комплексной терапии применяли тизоль. Также была сформирована группа практически здоровых добровольцев - 10 мужчин и 10 женщин, которые были сопоставимы по полу и возрасту с указанными группами больных. Всем больным проводили стандартную ФЭГС и визуально осматривали слизистую оболочку пищевода, общеклинический комплекс диагностических мероприятий с использованием функциональных, инструментальных и лабораторных методов обследования. На рентгенограммах определяли степень стеноза пищевода, протяженность стриктуры. Для верификации диагноза, а также контроля эффективности терапии учитывались данные физикального обследования, осуществляли определение общего холестерина (ОХ) и триацилглицеридов (ТГ) на автоанализаторе «HITACHI» - 70, липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) и ли-попротеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) определяли по Assmann (1982); в качестве показателя, отражающего интенсивность перекисного окисления липидов (ПОЛ), определяли содержание малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови по М. Uchigata et al. (1978); концентрацию диеновых конъюгатов (ДК) определяли в плазме крови по К.С Казакову (1985); состояние антиокси-дантного статуса оценивали по активности супероксиддисмутазы (СОД) с помощью набора «Randox laboratories Ltd» (Ardmore, UK), активность каталазы - по М.А. Королюк (1988). Коагулофибринолитические показатели крови определяли по В.В. Меньшикову и др. (1987). Для изучения иммунного статуса больных использовались соответствующие тесты -оценивали количественное содержание иммунокомпетентных клеток в крови на цитометре фирмы «Coulter» (Франция): зрелые Т-лимфоциты (СДЗ+); Т-хелперы (СД4+); Т-киллеры (СД8+); В-лимфоциты (СД21+), соотношение зрелых Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов (СДЗ+/СД21+). Концентрацию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ФНО-а) и иммуноглобулинов G, А, М оценивали на фотометре «ВЮТЕК» EL- 800 (США).

Всем больным назначалась комплексная фармакотерапия: анальгетики, витамины, белковое питание по показаниям, противовоспалительные препараты. Перед бужированием наконечник бужа погружали в гелевый препарат тизоль (экспозиция 2 минуты), а при эндоскопическом лечении в инструментальный канал эндоскопа вводили катетер, через который на поверхность патологического очага наносили тизоль в количестве 2, 0 - 8,0 мл 1 раз в день. Время бужирования с тизолем соответствовало 5-10 мин. Курс лечения был индивидуален в зависимости от тяжести

заболевания, локализации и остроты воспалительного процесса (5-7 аппликаций тизоля).

При морфометрическом исследовании биопсийного материала пищевода оценивалась толщина слизистой оболочки пищевода, плотность воспалительного инфильтрата, высота эпителия слизистой оболочки пищевода. Выявлялись признаки гиперплазии и степень дифференцировки эпителия.

Классическую клиническую картину стенозов пищевода имели 97,7 % пациентов. Для оценки степени дисфагии и объективизации клинических данных использовали классификацию Bown: 0 баллов - нормальное глотание; 1 балл — периодические затруднения при прохождении твердой пищи; 2 балла - питание полужидкой пищей; 3 балла - питание только жидкой пищей; 4 балла - невозможность проглотить слюну. Практически у всех больных наблюдался болевой синдром от сильной - у 69,9 % до умеренной интенсивности - у 19,3 %. Потеря массы у пациентов составляла в среднем от 5 до 35 кг -у 23,3 %.

Статистическую обработку фактического материала проводили с использованием пакета компьютерных программ Microsoft Windows ХР (Professional, версия 2002). Достоверность различий при сравнении средних значений определяли по критерию t- Стьюдента. Различия считались достоверными при р < 0,05.

Результаты исследования

При исследовании влияния тизоля в комплексной терапии стенозов пищевода у больных 2 и 3 группы на стадии воспаления установлено, что он оказывает существенное противовоспалительное действие, способствует уменьшению выраженности воспалительной реакции. В частности, у больных признаки воспалительного процесса уменьшаются и восстановление поврежденных тканей наступает через 5-7 суток. Наблюдали также выраженное антиальтеративное действие тизоля, о чем свидетельствовали ycKopepie заживления поврежденной ткани по сравнению с данными у больных, которым на фоне бужирования не назначали тизоль. В основе обнаруженного противовоспалительного и регенерирующего действия тизоля, очевидно, лежит его способность ингибировать свобод-норадикальное окисление липидов (табл. 1) и стабилизация мембран эпителия.

Таблица 1

Изменение содержания продуктов ПОЛ (МДА и ДК), активностей каталазы и супероксиддисмутазы (СОД) у больных со стриктурами пищевода (7 сутки наблюдения)

Показатели Здоровые добровольцы Контрольная группа (без назначения тизоля) С назначением тизоля при ожоговых стриктурах пищевода С назначением тизоля при пептических стриктурах пищевода

МДА, мкмоль/л ЗД4+0,60 9,06+0,37 3,15± 0,32* 3,81+0,26*

ДК, мкмоль/л 5,65+0,05 12,04+0,41 2,77± 0,15* 3,94+0,08*

Катал аз а, кат/л 314,30+35, 05 217,11+20,23 300,00±0,11* 320,60+17,12*

СОД, у.е /мл 21,23+0,82 10,90+0,68 15Д2± 0,10* 18,34+1,01*

Примечание: - здесь и далее достоверность различий »между контрольными группами больных с назначением тизоля при р < 0,05

Как следует из данных таблицы 1, содержание ДК и МДА при стриктурах пищевода у лиц, не получавших тизоль, превышало их содержание у здоровых добровольцев соответственно в 2,1 и 2,8 раза. На фоне введения больным 2 группы в составе комплексной терапии тизоля содержание в сыворотке крови МДА снижалось в 2,8 раза, ДК в плазме крови - в 4,3 раза. Активность каталазы и СОД возрастала в более выраженной степени у больных с пептической стриктурой пищевода. Это связано с тем, что ожоговые стриктуры пищевода протекают с более выраженным накоплением продуктов пероксидации биомакромолекул.

Наблюдение за больными со стриктурами пищевода у больных 1 группы показало, что уровень триацилглицеридов в крови повышается на 33,3 % по сравнению с показателями у здоровых добровольцев, ЛПОНП - в 2,6 раза, ЛПНП - в 3,8 раза, а содержание ЛПВП снижалось на 32,0 % (табл. 2). При использовании тизоля больным 2 группы с ожоговым сужением пищевода содержание в крови ЛПНП снижалось на 24,0 %, а уровень содержания ЛПВП возрастал на 39,0 %. Включение тизоля в комплексную терапию больных с пептическим сужением пищевода сопровождалось менее выраженным влиянием на содержание ЛПВП и ТГ.

Таблица 2

Содержание липидов в сыворотке крови у больных со стриктурами пищевода (7 сутки наблюдения) _

Показатели Здоровые добровольцы Контрольная группа (без назначения тизоля) С назначением тизоля при ожоговых стриктурах пищевода С назначением тизоля при пепти-ческих стриктурах пищевода

Содержание ОХ моль/л 3,00+0,10 3,65+0,48 3,87+0,33 3,68+0,36

ЛПОНП ммоль/л 0,10+0,01 0,26+0,06 0,30+0,02 0,20+0,03

ЛПНП ммоль/л 0,45± 0,03 1,75+0,31 1,33+0,38 1,60+0,10

ЛПВП ммоль/л 0,50± 0,05 0,34+0,05 0,55+0,05' 0,45±0,15*

ТГ, ммоль/л 0,60± 0,03 0,80+0,06 0,41+0,10* 0,90+0,08

На фоне местного применения тизоля в составе комплексной фармакотерапии больных 2 и 3 групп уменьшалась инфильтрация тканей, в меньшем количестве выявлялись эрозии и дефекты слизистой оболочки пищевода (после бужирования); практически полная эпителизация раневых поверхностей пищевода отмечалась у 6 (4,4 %) больных после 3-х сеансов введения тизоля, у 17 пациентов (12,4 %) - после 5 сеансов, у 41 (29,9 %) пациентов - после 6 сеансов. У остальных больных указанных групп полное восстановление слизистой отмечалось к 7 - 10 дню после начала комплексной терапии с включением тизоля.

100 80 60 40 20 0

дисфагия тяжесть в боль в груди изжога похудение > анемия желудке ' 10кг.

□ до лечения Ш после лечения

Рис. 1. Динамика изменений клинической симптоматики при ожоговых и пептических стриктурных повреждениях пищевода (7 сутки наблюдения).

После двух - трех сеансов введения тизоля во 2 и 3 группах дисфагия уменьшалась у 21(15,3%) пациента, болевой синдром - у 85(62,0%) больных, тяжесть в желудке - у 14 (66,4%) больных. После 5-6-ти сеансов лечения практически исчезали основные симптомы болезни у больных 2 и 3 групп, а у больных 1 группы указанные симптомы сохранялись до 10-14 суток. Особенно был выражен болеутоляющий эффект препарата тизоль, а также в меньшей степени проявлялись изжога и снижалась выраженность анемического синдрома (рис. 1).

Таким образом, анализ данных фармакотерапии больных со стенозами пищевода показал, что включение тизоля при комплексной терапии больных с ожоговыми стриктурами пищевода сопровождается снижением воспалительной реакции, ускорением регенерации, снижением интенсивности свободнорадикальных процессов, повышением активности ферментов антиоксидантной защиты организма и нормализацией липид-ного обмена. Благодаря этому обеспечивается выраженный фармакотера-певтический эффект.

При исследовании показателей свертываемости крови у больных с доброкачественными стриктурами пищевода (контрольная группа) обнаруживались нарушения гемостаза: усиление агрегации тромбоцитов, эритроцитов, удлинение времени свертывания крови на 44 %, фибриноли-за - на 35 %, увеличение содержания продуктов деградации фибрина на 41 %, удлинение времени рекальцификации крови на 34 %, удлинение тром-бинового времени на 35 %, протромбинового времени - на 40 %, что сви-

11Ш

детельствует о развитии ДВС - синдрома при стриктурах пищевода (табл. 3).

Таблица 3

Изменение показателей гемостаза у больных с ожоговыми и пептичесюми стриктурами пищевода (7 сутки наблюдения)

Показатели Здоровые добровольцы Контрольная группа (без назначения тизоля) С назначением • тизоля при ожоговых стриктурах пищевода С назначением тизоля при пептических стриктурах пищевода

Время свертывания крови,с 400,00± 26,10 900,17± 23,00 626,00+37,00' 600,00+21,01*

Время рекальцификации плазмы, с 120,02± 2,11 179,56± 5,77 97,61+1,52' 101,10+2,50*

Тромбиновое время, с 30,04± 0,43 45,88± 3,00 25,80+1,23* 27,40+1,60*

Протромбнновое время, с 20,52± 0,46 33,99± 2,00 18,61+0,35* 19,01+0,33*

Фибриноген, г/л 3,26± 0,06 11,25± 1,50 9,23+0,54 4,11+0,80'

Фибринолиз эуглобу-линовый, мин 154,00± 8,60 233,45± 11,00 208,01±11,32 96,01+14,03'*

Фибринолиз хагеман-зависимый, мин 17,63± 0,81 29,33± 1,10 18,71±5,44 17,32+5,23'

Скорость растворения 1 г фибрина, мин 5,52± 0,33 25,00± 1,12 25,04+0,56 11,31+0,37*

Продукты деградации фибрина (ПДФ), мкг/мл 20,22± 0,62 34,20± 2,22 28,00+1,45* 24,93+3,30*

Концентрация анга- тромбина III (АТ- III), % 100,05± 1,22 72,80+5,04 80,10+5,02

Активированное частичное тромбо-пластиновое время, с 53,60± 1,70 102,45±2,33 60,00± 2,33* 46,80±2,11*

На фоне включения в комплексное лечение больных со стриктурами пищевода (ожоговые и пептические) тизоля при бужировании отмечалась нормализация показателей коагулограммы (табл.3). В частности, при введении больным 2 и 3 группы тизоля время свертывания крови снижалось на 50 %, при пептических стриктурах пищевода - на 50 %, время рекальцификации плазмы сокращалось на 83 и 77 % соответственно. Наряду с этим, в заметной степени снижались показатели тромбинового и протромбинового времени, фибринолиза, снижалось содержание продуктов деградации фибрина на 37 % по сравнению с данными у больных, ко-

торым тизоль в комплексном лечении больных не назначался. Следовательно, при введении в составе комплексной терапии тизоля показатели гемокоагуляции свидетельствовали о предупреждении указанным препаратом развития ДВС-синдрома.

Показатели состояния иммунной системы у больных 1 группы с доброкачественными стриктурами пищевода по сравнению с данными в группе практически здоровых лиц свидетельствовали об отклонениях данных как клеточного, так и гуморального иммунитета (табл. 4). Как следует из приведенной таблицы, при включении тизоля содержание В-клеток в крови возрастает, однако, учитывая увеличение индекса СДЗ+/СД21+, можно полагать, что повышение содержания .циркулирующего пула лимфоцитов обусловлено преобладанием Т-клеточной популяции. Отмечалось повышение содержания субпопуляций СД4+, СД8+, СД16+. Также отмечалось увеличение продукции противовоспалительного интерлейки-на-2 (ИЛ-2). Регистрировался достоверно низкий уровень продукции медиатора гуморального иммунного ответа (ИЛ-4). Выявлено увеличение концентрации .^М, который является отражением поликлональной активации В-клеток и дефицита СД8+. Повышение концентрации указанных иммуноглобулинов служит показателем активации иммунологической защиты.

Таблица 4

Изменение показателей состояния иммунной системы у боль___ных со стриктурами пищевода__

Показатели Здоровые добровольцы Контрольная группа (без назначения тизоля) После назначения тизоля при ожоговых стриктурах пищевода После назначения тизоля при пептиче-ских стриктурах пищевода

Лейкоциты, 109/л 5,10± 0,40 13,96+0,25 9,05+0,22* 10,00+0,24*

Нейтрофилы палочкоядер-ные, % 2,10± 0,11 50,86+1,42 35,58+1,33* 42,48+2,04"

Нейтрофилы сегментоядер-ные, % 50,00± 2,33 89,23± 7,12 60,44± 3,22* 54,56± 4,10*

Лимфоциты, % 38,99± 2,00 14,43+1,54 32,58+1,33 30,44+0,18

СДЗ+, % 58,77±3,11 24,83+2,00 56,46+1,40 57,76+1,42

СД4+, % 46,00± 2,22 21,36+1,40 34,87+1,01* 29,68+1,58

СД8+, % 10,11± 1,00 6,07+1,01 9,57+0,65* 10,01+0,07*

СД21+,% 7,25± 0,60 5,67+0,22 7,36+0,35* 8,78+0,61*

СДЗ+/СД21+ 8,10± 0,23 4,85+0,72 7,67+0,31* 6,57+0,31*

Фагоцитарная активность, 109 /л 5,01± 0,40 1,07+0,04 4,12+0,20* 3,03+0,04*

Фагоцитарное число, микр. част. 8,00+ 0,76 12,58+0,09 7,41+0,09* 6,88+0,10*

ФНО -а, пкг/мл 67,55± 1,22 95,42+76,21 53,26+2,33* 59,08+2,11*

ИЛ-2, Е/л 2,50± 0,02 0,91+0,03 2,23+0,25'* 2,30+0,11*

ИЛ-4, Е/л 1,34± 0,01 0,88+0,01 1,30±0,01" 1,20± 0,01*

^gG, г/л 8,00± 0,10 3,53+0,11 6,34±0,46' 5,73+0,21"

^А, г/л 4,50± 0,02 1,94+0,13 3,20+0,13* 4,62+0,09

.^М, г/л 3,06± 0,02 0,94+0,07 2,82+0,07* 3,30±0,03*

ЦИК, МЕ/мл 76,88± 1,10 99,96+9,97 62,45+3,13* 77,65+6,04*

Таким образом, тизоль при включении его в комплексную терапию больных со стриктурами пищевода оказывает иммуномодулирую-щее действие.

При оценке морфофункционального состояния слизистой пищевода установлено, что на фоне применения тизоля отмечалось уменьшение отека, активная регенерация слизистой, увеличение просвета пищевода, улучшение общего состояния больных.

Заключение

На современном этапе развития медицины проблема терапии стриктур пищевода является одной из актуальных. Это обусловлено, с одной стороны, ростом указанной патологии как у лиц молодого, трудоспособного возраста, так и у пожилых людей, а также частой инвалидиза-цией больных.

Ожоги пищевода вызывают существенные изменения в органах и системах, создают предпосылки для развития вторичной иммунодепрес-сии и усугубляют ее. При стриктурах пищевода происходят различные нарушения в системе гемостаза, которые проявляются в форме повышенной активности свертывания крови, тромбоэмболических осложнений, усиления кровоточивости, а также провоцированием развития диссемини-рованного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), что согласуется с данными ряда авторов (Шашков, 2001; Бенцион и др., 2003; Лященко и др., 2003). Закономерности изменения иммунного статуса у данной категории больных характеризуются усугублением иммунной дисфункции. Проведенные исследования по терапии и предупреждению рецидивов сужения пищевода свидетельствует, что только бужирование и дилатация пищевода недостаточны.

В связи с этим, включение тизоля в комплексную терапию больных со стриктурами пищевода, обосновано. По всей видимости, наличие связанных молекул глицерина и атома титана в молекуле тизоля обеспечивает дегидратирующее, противоотечное и местное анальгези-рующее действие. В молекуле тизоля атом титана, химически связанный с глицерином, является комплексообразующим центром для составляющих молекулу препарата фрагментов: глицерина и воды. Этим взаимодействием определяется гелевая структура тизоля, обеспечивающая его проводимость через биологические ткани и его фармакологические свойства (Ларионов, Емельянова, 2003).

Как металлокомплексное соединение глицеросольвата титана -тизоль обладает противовоспалительным действием, наличие в нем связанных молекул глицерина с атомами титана обеспечивает препарату протекторное действие на слизистую пищевода.

Результаты проведенных исследований показали высокую фар-макотерапевтическую эффективность препарата тизоль в комплексе с принятым в клинике общим лечением больных с доброкачественными стриктурами пищевода: ускорялись репаративные процессы слизистой пищевода, уменьшались воспалительные явления, снижалось количество эрозий и дефектов слизистой оболочки органа. Анализируя морфофунк-циональное состояние слизистой пищевода, следует отметить, что целостность слизистой восстанавливается в местах язвенных дефектов, отмечается разрастание регенерирующего эпителия, в подслизистой оболочке регистрируется умеренная лимфоплазмоцитарная инфильтрация, восстанавливается проходимость пищевода.

Таким образом, тизоль обладает выраженной фармакотерапев-тической эффективностью у больных с Рубцовыми стенозами пищевода, который можно рекомендовать для использования в комплексной терапии доброкачественных стриктур пищевода.

Выводы

1. Тизоль в комплексной терапии больных с доброкачественными стриктурами пищевода и стимулирует процессы регенерации слизистой оболочки пищевода, оказывает противоотечное действие.

2. В основе его действия лежат механизмы угнетения процессов свободнорадикального окисления биомембран, повышения активности ферментов антиоксидантной защиты организма.

3. Включение тизоля в комплексную терапию больных с доброкачественными стриктурами пищевода сопровождается выраженным иммуномодулирующим эффектом.

4. На фоне комплексного лечения больных со стриктурами пищевода применение тизоля способствует нормализации системы гемостаза.

Практические рекомендации

Трансэндоскопическое введение препарата непосредственно в область поврежденной слизистой оболочки пищевода может быть рекомендовано в составе комплексной фармакотерапии больных со стриктурами пищевода.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Кривигина Е.В. Язвенная болезнь желудка и ДПК в сочетании с психическими заболеваниями / Е.В. Кривигина, Г.Ф .Жигаев, З.Б. Бальжинимаев // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. - 2009. - № 3. - С. 338-340.

2. Жигаев Г.Ф. Аквакомплекс глицеросольвата титана - ти-золь в комплексном лечении доброкачественных стриктур пищевода / Г.Ф. Жигаев, З.Б. Бальжинимаев, Е.В. Кривигина // Сиб .мед. журн. -2009.-№6.-С. 47-51.

3. Жигаев Г.Ф. Желудочно-пищеводный рефлюкс и пищевод Баррета / Г.Ф. Жигаев, В.Е. Хитрихеев, З.Б. Бальжинимаев, Т.И. Леля-вина // Материалы научно-практической конференции «Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения». - Красноярск, 2007. - С. 20-29.

4. Лелявина Т.И. Особенности эндоскопической картины верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных / Т.И. Лелявина, Г.Ф. Жигаев, З.Б. Бальжинимаев, Е.В. Кривигина // Материалы научно-практической конференции «Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения». - Красноярск, 2007. - С. 228-235.

5. Жигаев Г.Ф. Дуоденогастральный рефлюкс (обзор литературы) / Г.Ф. Жигаев, Т.И. Лелявина, З.Б. Бальжинимаев, Е.Ю. Лудупова //Сиб. мед. журн. - 2010.-№ 2. - С. 45-50.

Список терминологических сокращений.

1. АТ - III - антитромбин III

2. АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

3. ДК — диеновые конъюгаты

4. ИЛ - интерлейкины

5. ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

6. ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

7. ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

8. МДА - малоновый диальдегид

9. ОХ - общий холестерин

10. ПДФ - продукты деградации фибриногена

11. ПОЛ - перекисное окисление липидов

12. СОД - супероксиддисмутаза

13. ТГ - триацилглицериды

14. ФЭГС - фиброэзофагогастроскопия

15. ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

16. ФИО -а - фактор некроза опухоли а

17. ^-иммуноглобулин

Подписано в печать 04.03.2010 г. формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Объем 1,2 печ. л. Тираж 100. Заказ №7.

Отпечатано в типографии Изд-ва БНЦ СО РАН. 670047 г. Улан-Удэ ул. Сахъяновой, 6.

Фармакотерапия доброкачественных стриктур пищевода до настоящего времени остается актуальной медико-социальной и медико-экономической проблемой в связи с широкой распространенностью, значительным увеличением частоты осложненных форм и неуклонным ростом затрат на лечение: от 700 млн. до 3.1 млрд. долларов в год (статистические материалы МЗ РФ. М., 2000; Охлобыстин, 2001; Циммерман и др., 2006; Laine, 2002). Послеожоговые стриктуры пищевода могут быть вследствие случайного или умышленного (с суицидальной целью) приема агрессивных прижигающих веществ как кислот (уксусная, серная), так и щелочей, которые являются составной частью различных моющих средств, детергентов и других широко употребляемых в быту веществ (Голуб, 1999; Рыгалов и др., 2002; Jai, et al., 1996; Koenig, 2000). Вследствие синергизма действия агрессивных факторов (кислотной, щелочной, термической и др.) или эндогенных (рефлюкс) наступают различные стриктурные изменения пищевода (Белоконев и др., 1999; Долгоруков и др., 2000; Бакиров, 2001; Marcon et al., 1998), которые сопровождаются активацией процессов свободнорадикального окисления биомембран (Жолнин и др., 1995; Васильев, 2002), развитием функциональной недостаточности иммунной системы (Новиков, 2000; Дмитриева, 2009), нарушением в системе гемостаза (Герасимов и др., 2003; Баяковская, 2006; Бурмистрова, 1997).

Основным патогенетическим фактором пептических стриктур пищевода являются моторно-эвакуаторные нарушения и/или ослабление тонуса пищеварительного тракта (Погодина и др., 1999; Мирошников и др., 2000; Трухманов, 2002; Берзин и др., 2003), ассоциированные с рефлюксом (гастроэзофагеальным, дуоденогастроэзофагеальным) и длительно существующим пептическим эзофагитом (Даналкиев, 1995; Исаков, 2003; Abe et al., 1990; Stepp et al, 1998; Penadini, 2001). Рефлюкс приводит к развитию атрофии слизистой пищевода, желудка, гипер-мета-и дисплазии

Годжелло и др., 2001; Stephens, 1996), развитию высокой степени (6-8%), низкой степени (0.5-1%) дисплазии и аденокарциномы нижней трети пищевода (Takeo et al, 2001; Sarbia et al, 2005).

Частота развития аденокарциномы при пищеводе Баррета в 30 — 120 раз выше, чем во всей популяции развития опухолей (Бакиров, 2000; Aartheson et al, 1990; Cooper et al, 1995).

При патологических состояниях эзофагогастродуоденальной зоны, бужировании или дилатации пищевода при стриктурах последнего назначается (с перерывами или без них) прием лекарственных препаратов, который длится месяцами и может вызвать различные негативные реакции, побочные явления, до 40% аллергию и другое (Очиров и др., 2003; Ходжиев и др., 2006).

В настоящее время применение в клинической практике традиционных методов лечения доброкачественных стриктур пищевода не обеспечивает достаточно эффективной нозологической формы, в связи с чем требуется дальнейшая разработка рациональных методов лечения.

В этой связи актуальность поиска новых лекарственных средств, безвредных для организма, не вызывает сомнений.

В последние десять лет привлекли внимание фармакологические препараты из природных средств, которые представлены главным образом титансодержащими органическими соединениями: они являются модуляторами тканевых процессов, гистопротекторами, применяются в комплексной терапии болезней пищеварительного тракта, малотоксичны, обладают сильными биостимуляторными свойствами (Емельянов и др., 2001; Ларионов и др,. 2003).

Выбор того или иного метода лечения стенозов пищевода зависит от общего состояния больных, типа и локализации сужения. Расширение, бужирование стриктур без применения местных лекарственных препаратов неизбежно ведут к травмам слизистой пищевода, рецидивирующему рефлюксу (эзофагит- в 50%, изжога- в 70%), осложняют клиническую картину, приводят к ранней инвалидизации пациентов и служат частой причиной летальных исходов.

Бужирование при стриктурах пищевода в сочетанном медикаментозном лечении желудочно-пищеводного рефлюкса, приводит к удовлетворительным результатам у 36-37% больных, при показателе летальности - 22%. (Афанасьев, 2000; Андреев, 2001; Selighsohn et al, 1995; Seghatchian et al, 1996).

Совершенствование эндоскопических методов диагностики и лекарственной терапии позволили с новых позиций взглянуть на возможность консервативного лечения больных со стриктурами пищевода. В этой связи перспективным методом является эндоскопическое бужирование и дилатация пищевода с применением лекарственных препаратов класса металлокомплексных соединений (Ларионов и др., 2003; Lambert, 1998; Haringsma et al, 1998), одним из представителей которых является аквакомплекс глицеросольвата титана - Тизоль (Р 001667/01-010807). Препарат в максимально высоких концентрациях и дозах не вызывает летального исхода при внутрибрюшинном и внутрижелудочном введении мышам и крысам (Ларионов и др., 2003).

Цель исследования: Определить фармакотерапевтическую эффективность тизоля при комплексном лечении больных с доброкачественными стриктурами пищевода.

Задачи:

Определить влияние тизоля на процессы регенерации слизистой оболочки при доброкачественных стриктурах пищевода при бужировании;

Оценить антиоксидантную и иммуномодулирующую активности исследуемого препарата и влияние его на систему гемостаза у больных со стенозами пищевода;

Установить основные механизмы фармакотерапевтической эффективности тизоля на фоне бужирования стриктур пищевода.

Научная новизна. В работе установлена выраженная фармакотерапевтическая эффективность препарата тизоль при комплексном лечении больных с доброкачественными стриктурами пищевода. Показано, что при эрозиях, эзофагитах, после бужирования стриктур пищевода тизоль предупреждает развитие отека слизистой оболочки пищевода, способствует ее регенерации без образования грубого рубца и деформации органа. В основе обнаруженного фармакотерапевтического влияния тизоля лежат иммуномодулирующие и антиоксидантные свойства, а также благоприятное влияние на свертывающую систему крови у больных с доброкачественными стриктурами пищеводами.

Теоретическая и практическая значимость. Показана целесообразность и эффективность местного применения тизоля при комплексном лечении больных с доброкачественными стенозами пищевода. Основные положения диссертационной работы включены в учебный процесс на кафедрах фармакологии, клинической фармакологии и фитотерапии; госпитальной хирургии медицинского факультета Бурятского государственного университета. Результаты исследования внедрены в практику работы хирургического отделения Республиканской клинической больницы им. Н.А.Семашко (г. Улан-Удэ).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Трансэндоскопическое местное применение тизоля при лечении больных с доброкачественными стриктурами пищевода ускоряет репаративные процессы в слизистой оболочке пищевода и сокращает сроки лечения.

2. Тизоль обладает иммуномодулирующим и антиоксидантным свойствами, оказывает благоприятное влияние на систему гемостаза у больных со стенозами пищевода.

3. Фармакотерапевтическая эффективность тизоля обусловлена его противовоспалительным и регенерирующим действием.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы представлены в виде докладов на заседаниях научного общества фармакологов и хирургов (Улан-Удэ, 2007; 2008; 2009); международной медицинской научной конференции АРВМ КНР и Бурятии (г. Маньчжурия, 2007); научно-практической конференции «Эпидемиология основных неинфекционных заболеваний на Севере и в Сибири» (Красноярск, 2008); Пленуме правления проблемной комиссии (Иркутск, 2009).

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, том числе 2 работы - в периодических изданиях, рекомендованных ВАК МО и науки РФ.

Личный вклад автора. В проведенном исследовании заключался в определении основной идеи, выработке методов ее выполнения, отборе тематических пациентов с учетом разработанных критериев, наборе клинического материала, организации и проведении лабораторно -инструментальных исследований, формирование базы данных, обследование и лечение больных, публикации, оформление и написание диссертации.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, собственных результатов исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 184 литературных источников, из них 144 - отечественных авторов и 40 — на иностранных языках.

Выводы

1. Тизоль в комплексной терапии больных с доброкачественными стриктурами пищевода стимулирует процессы регенерации слизистой оболочки пищевода, оказывает противоотечное действие.

2. В основе его действия лежат механизмы угнетения процессов свободнорадикального окисления липидов биомембран, повышения активности ферментов антиоксидантной защиты организма.

3. Включение тизоля в комплексную терапию больных с доброкачественными стриктурами пищевода сопровождается выраженным иммуномодулирующим эффектом.

4. На фоне комплексного лечения больных со стриктурами пищевода применение тизоля способствует нормализации системы гемостаза.

Практические рекомендации

Трансэндоскопическое введение препарата непосредственно в область поврежденной слизистой оболочки пищевода может быть рекомендовано в составе комплексной фармакотерапии больных со стриктурами пищевода.