Фармакологическое прекондиционирование миокарда во время операций аортокоронарного шунтирования

Задорожный, Михаил Васильевич

Диссертации по медицине → Анестезиология и реаниматология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Фармакологическое прекондиционирование миокарда во время операций аортокоронарного шунтирования

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Задорожный, Михаил Васильевич Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.37

Автореферат диссертации по медицине на тему Фармакологическое прекондиционирование миокарда во время операций аортокоронарного шунтирования

На правах рукописи

Задорожный Михаил Васильевич

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ МИОКАРДА ВО ВРЕМЯ ОПЕРАЦИЙ АОРТОКОРОНАРНОГО ШУНТИРОВАНИЯ

14.00.37 - Анестезиология и реаниматология

Автореферат

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2008

з гл:с Г-З

003460159

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Московская медицинская академия имени И.М.Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор медицинских наук

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Яворовский Андрей Георгиевич

Лепилин Михаил Григорьевич Кожевников Владимир Андреевич

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Научный Центр сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева РАМН

Защита диссертации состоится ¿Ууъ^'а.^ 2009 г. в [^ч. на заседании диссертационного совета Д.208.040.11 при Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова (119991, г. Москва, ул. Малая Трубецкая, дом 8, строение 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, дом 49).

Автореферат разослан «'.?> декабря 2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Тельпухов Владимир Иванович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность исследования. Большинство кардиохирургических операций проходит в условиях полного или частичного прекращения коронарного кровотока, и как следствие - ишемии миокарда. Дисфункция миокарда вследствие его ишемического повреждения является одной из самых частых проблем у кардиохирургических пациентов [A.A. Бунятян, 2004; JI.A. Бокерия, 2007]. В связи с этим, проблема защиты миокарда от ишемических и реперфузионных повреждений, а также разработка вопросов профилактики и лечения последствий этих повреждений является актуальной задачей, решение которой позволит повысить безопасность больного во время и после кардиохирургических операций.

В настоящее время основным способом защиты миокарда при кардиохирургических операциях является методика кардиоплегии -фармакологически вызванная остановка сердца (часто в сочетании с его охлаждением). На сегодняшний день предложен целый ряд методик проведения кардиоплегии, различающихся по механизму воздействия на миокард, по составу кардиоплегического раствора, по способу его доставки и температурному режиму, по содержанию в нем различных фармакологических и биологически активных веществ [Г.В. Бабалян, 1981; Э.К. Ширвинскас, 1981; H.A. Трекова, 1995; Baines СР, 1997].

Применение кардиоплегии не может полностью предохранить миокард от ишемических повреждений, что ставит вопрос о поиске дополнительных мер защиты миокарда. Более того, методика кардиоплегии совершенно не применима при кардиохирургических операциях на работающем сердце и в частности при операциях реваскуляризации миокарда без искусственного кровообращения. Операции коронарного шунтирования на работающем сердце предъявляют новые требования к анестезиологическому обеспечению и защите миокарда. Это связано с рядом особенностей операций, когда во время дислокации сердца из физиологической позиции происходят изменения внутрисердечной и центральной гемодинамики, а во время вынужденной хирургической окклюзии коронарной артерии возникает тепловая ишемия миокарда. Поэтому, несомненно, актуальным является разработка альтернативных кардиоплегии методов защиты миокарда, повышающих толерантность миокарда к ишемии и уменьшающих ее последствия.

практику [liles RW, 1998]. В то же время эффект фармакологического прекондиционирования миокарда (ФПМ), когда защитный эффект возникает в ответ на использование тех или иных препаратов, на данный момент изучен недостаточно, в основном - в экспериментальных исследованиях [Zaugg М., 2003].

В последнее время в зарубежных работах появились сведения о кардиопротективных свойствах различных ингаляционных и внутривенных анестетиков, используемых в качестве фармакологического прекондиционирования. Большинство исследований в этой области посвящено изучению защитных свойств галогенсодержащих анестетиков, в частности - изофлурану и севофлурану. Выбор именно этих препаратов, очевидно, связан с тем, что на данный момент эти препараты широко внедрены в анестезиологическую практику и являются наиболее современными представителями своей группы [В.М. Мизиков, А.А. Бунятян, 2005; Smith, 1996]. Информация о степени кардиопротективных эффектов этих препаратов противоречива, а методика их применения в клинической практике для защиты миокарда к настоящему времени не разработана. В этой связи исследования относительно выявления эффекта фармакологического прекондиционирования галогенсодержащими анестетиками весьма актуальны и полезны для клинической практики. Более того, на основе таких исследований возможна разработка методик клинического применения фармакологического прекондиционирования и в частности использования для этого галогеносодержащих анестетиков.

Цель исследования. Изучение кардиопротективных свойств галогенсодержащих анестетиков и возможности их применения для фармакологического прекондиционирования миокарда во время операций реваскуляризации миокарда.

Задачи исследования. В ходе подготовки к исследованию нами были сформулированы следующие задачи:

1. Выяснить, обладают ли препараты группы галогенсодержащих анестетиков (изофлуран и севофлуран) кардиопротективными свойствами при их применении во время операций реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения и на работающем сердце.

2. Сравнить кардиопротективные свойства изофлурана и севофлурана.

3. Определить длительность эффекта фармакологического прекондиционирования галогенсодержащими анестетиками.

4. Разработать методику проведения фармакологического прекондиционирования миокарда при выполнении операций

реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения и на работающем сердце.

Научная новизна темы исследования. Впервые в России в клинических условиях, при проведении операций реваскуляризации миокарда, выявлен и изучен эффект фармакологического прекондиционирования миокарда, достигаемый с помощью изофлурана и севофлурана.

Доказано, что использование этих препаратов при операциях реваскуляризации миокарда, выполненных как в условиях искусственного кровообращения, так и на работающем сердце, повышает толерантность миокарда к ишемии и способствует повышению степени его защиты.

Показано, что изофлуран и севофлуран в равной степени способствуют развитию эффекта фармакологического

прекондиционирования миокарда.

Установлено, что для обеспечения эффекта фармакологического прекондиционирования миокарда необязательно применять указанные препараты в течение всей операции, а достаточно 15-минутного применения препарата перед наступлением ишемии миокарда.

Установлено, что эффект фармакологического прекондиционирования ослабевает или исчезает совсем через 70,0±8,6 минут после прекращения инсуфляции севофлурана либо изофлурана.

Практическая значимость исследования. Разработаны практические рекомендации по применению методики фармакологического прекондиционирования миокарда севофлураном и изофлураном для защиты миокарда от ишемического повреждения при проведении операций аортокоронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения и на работающем сердце.

Показано, что данная методика является дополнительным компонентом защиты миокарда от интраоперационного ишемического повреждения, на что указывает снижение частоты периоперационной ишемии и инфаркта миокарда, уменьшение потребности в применении кардиотонических препаратов.

Особенно важна эта методика при проведении операций реваскуляризации миокарда на работающем сердце, поскольку в данных условиях только она может повысить толерантность миокарда к ишемии произвести защитный эффект.

Реализация результатов работы. Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в клиническую практику и нашли применение в отделе анестезиологии Российского научного центра хирургии им. академика Б.В. Петровского

РАМН, а также в клинической работе кафедры анестезиологии и реаниматологии ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова.

Положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Изофлуран и севофлуран обладают кардиопротективными свойствами при их применении во время операций реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения и на работающем сердце.

2. Изофлуран и севофлуран в равной степени способствуют развитию эффекта фармакологического прекондиционирования миокарда.

3. Необходимые условия для достижения эффекта фармакологического прекондиционирования при применении изофлурана и севофлурана.

Апробация диссертации состоялась 25 июня 2008 года на заседании кафедры анестезиологии-реаниматологии ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова с участием сотрудников отдела анестезиологии РНЦХ им. академика Б.В. Петровского РАМН. Основные положения и результаты работы доложены 29.10.2006 на XII Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов (Москва, Россия); 14.06.2007 на 22-м ежегодном заседании Европейского общества кардиоторакальных анестезиологов (Краков, Польша); 25.11.2007 на XIII Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов (Москва, Россия); 13.06.2008 на 23-м ежегодном заседании Европейского общества кардиоторакальных анестезиологов (Анталия, Турция).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 113 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав, посвященных результатам исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 11 отечественных и 110 зарубежных источников. Иллюстративный материал представлен 3-мя рисунками и 18-ю таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика пациентов и методы исследования

Для достижения цели и решения поставленных задач в работу были включены клинические наблюдения 167 пациентов с ИБС, которым были выполнены операции реваскуляризации миокарда как в условиях ИК, так и на работающем сердце. Все пациенты относились к категории IV по классификации анестезиологического риска АБА.

Большинство пациентов имели длительный анамнез ИБС, 64% пациентов перенесли инфаркт миокарда, причем 22% - менее чем за 6

месяцев до операции. 91% пациентов страдали гипертонической болезнью, у 46% пациентов отмечали признаки хронической сердечной недостаточности, соответствующие классу Ш-1У по ЫУНА. По данным трансторакального эхокардиографического исследования 32% пациентов имели ФИ ЛЖ менее 40%.

Группы исследования. Для того чтобы выяснить проявляется ли защитный антиишемический эффект севофлурана и изофлурана при кардиохирургических операциях, выполненных на работающем сердце или в условиях полного пережатии аорты, все больные, в зависимости от вида оперативного вмешательства, были разделены на 2 группы. I группа (п=75) - операции реваскуляризации миокарда, выполненные на работающем сердце, II группа (п=92) - операции реваскуляризации миокарда, выполненные в условиях искусственного кровообращения.

Таблица 1

Группы пациентов, включенные в исследование_

Методика ФПМ операции без ИК (группа I, п=75) операции с ИК (группа II, п=92)

Севофлуран постоянно подгруппа 1.1 (п=18) подгруппа 2.1 (п=19)

15 минут подгруппа 1.3 (п=19) подгруппа 2.3 (п=20)

индукция подгруппа 2.4 (п=14)

Изофлуран постоянно подгруппа 1.2 (п=18) подгруппа 2.2 (п=19)

Пропофол (контрольная) подгруппа 1.4 (п=20) подгруппа 2.5 (п=20)

Для решения вопроса - обладает ли севофлуран и изофлуран эффектом фармакологического прекондиционирования при реваскуляризации миокарда на работающем сердце и, если да, то какой препарат в этом отношении более эффективен, из больных I группы были сформированы подгруппа 1.1 и подгруппа 1.2.

В подгруппе 1.1 для прекондиционирования миокарда применялся севофлуран, ингаляция которого начиналась сразу после введения в анестезию в концентрации 0,8-1,3 МАК и продолжалась до окончания операции. В подгруппе 1.2 с этой же целью по аналогичной схеме использовался изофлуран.

Кроме того, для решения вопроса - зависит ли антиишемический эффект используемых нами галогеносодержащих анестетиков от методики их применения при операциях реваскуляризации миокарда на работающем сердце, в I группе была выделена подгруппа 1.3, у пациентов которой подача севофлурана в концентрации 0,8-1,3 МАК проводилась не в течение всей операции (как в подгруппе 1.1), а только в течение 15 минут перед пережатием отдельных коронарных артерий.

Подгруппа 1.4 служила контрольной, у этих пациентов при операциях реваскуляризации миокарда на работающем сердце галогенсодержащие анестетики не применялись, а проводилась тотальная внутривенная анестезия на основе пропофола и фентанила.

Для выяснения вопроса - проявляется ли защитный антиишемический эффект севофлурана и изофлурана при кардиохирургических операциях, выполненных в условиях искусственного кровообращения и полного пережатия аорты, среди больных II группы были также сформированы подгруппы.

Подгруппа 2.1. В данной группе пациентов для прекондиционирования миокарда применялся севофлуран, ингаляция которого начиналась сразу после введения в анестезию в концентрации 0,8-1,3 МАК и продолжалась до окончания операции.

Подгруппа 2.2. - у этих больных для ФПМ применялся изофлуран, ингаляция которого начиналась сразу после введения в анестезию в концентрации 0,8-1,3 МАК и продолжалась до окончания операции.

Для решения вопроса - зависит ли антиишемический эффект севофлурана от методики его применения при операциях реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения и полного пережатия аорты, во II группе была выделены подгруппа 2.3, и 2.4. У пациентов подгруппы 2.3 подача севофлурана в концентрации 0,8-1,3 МАК проводилась не в течение всей операции (как в подгруппе 2.1), а только в течение 15 минут перед пережатием аорты. А у больных подгруппы 2.4 севофлуран применялся только для индукции в анестезию, длительность его применения составляла 15 минут, после чего ингаляция севофлурана прекращалась и далее проводилась тотальная внутривенная анестезия на основе пропофола и фентанила. Методика проведения вводной анестезии севофлураном описана ниже.

Подгруппа 2.5 служила контрольной, у пациентов которой при операциях реваскуляризации миокарда с искусственным кровообращением, галогенсодержащие анестетики не применялись, а проводилась тотальная внутривенная анестезия на основе пропофола и фентанила.

Пациенты исследуемых подгрупп были сопоставимы по демографическим показателям, исходному состоянию, частоте сопутствующих заболеваний и объему оперативного вмешательства (количество дистальных анастомозов, длительность ИК и ишемии миокарда).

Анестезиологическое обеспечение операций. Все пациенты получали стандартную премедикацию: феназепам 1,0 мг, фамотидин 20 мг рег об на ночь накануне операции и утром перед операцией; а также

диазепам 0,15 мг/кг, промедол 0,3 мг/кг и хлорпирамина гидрохлорид 20 мг внутримышечно за 30 минут до операции.

Операции выполнялись в условиях многокомпонентной сбалансированной анестезии по принятой в РНЦХ им. академика Б.В. Петровского РАМН методике. После поступления в операционную всем пациентам проводилась катетеризация периферической вены и начиналась инфузия раствора гидроксиэтилкрахмала (НАЕБ 10%) либо кристаллоидных растворов (Плазмалит, раствор Рингера) со скоростью 810 мл/кг*ч.

Введение в анестезию осуществлялось болюсным введением мидазолама (0,05-0,15 мг/кг), пропофола (0,7-1,5 мг/кг), фентанила (5-7 мкг/кг). В качестве миорелаксанта у всех пациентов применялся пипекурония бромид (0,1 мг/кг).

В подгруппе 2.4, для введения в анестезию применялся севофлуран в концентрации 4-6 об.% в потоке свежего газа 6-8 л/мин через лицевую маску в течение 2-3 минут. После достижения гипнотического эффекта вводились фентанил и пипекурония бромид.

В контрольной группе поддержание анестезии обеспечивалось инфузией пропофола (2-5 мг/кг*ч), фентанила (3-5мкг/кг*ч) через шприцевые насосы ВВгаип регй^ог, а в целевых группах - дополнительной ингаляцией севофлурана или изофлурана в концентрации 0,8-1,3 МАК с поправкой на возраст. Поддержание миорелаксации проводилось с помощью болюсного введения пипекурония бромида. На травматичные этапы дробно добавляли фентанил по 0,2-0,3 мг.

Мониторинг гемодинамики проводили с помощью отечественной мониторной системы МХ-04. Проводилась постоянная запись ЭКГ в стандартных, усиленных и грудных отведениях. После катетеризации яремной вены проводилось постоянное измерение ЦВД. Производили катетеризацию легочной артерии катетером Свана-Ганца с последующим измерением ■ давления в легочной артерии и сердечного выброса термодилюционным методом. У некоторых пациентов для определения параметров центральной гемодинамики применяли монитор «Р1ССО-Р1ш», для чего в бедренную артерию вводили оригинальный катетер с датчиком давления и термистором, измерения сердечного выброса проводились методом транспульмональной термодилюции.

В группе И, где операции выполнялись на остановленном сердце, искусственное кровообращение осуществляли по методике, принятой в РНЦХ РАМН. ИК проводили в непульсирующем режиме с перфузионным индексом 2.5 л/мин/м2, АДср 60-80 мм.рт.ст. в условиях нормотермии либо умеренной гипотермии (32-34С"), гематокрит поддерживали на уровне 26-

31%. Для защиты миокарда от аноксического повреждения применяли фармакохолодовую кардиоплегию препаратом «Консол» (Россия).

Методика проведения исследования. Оценка кардиопротективных свойств изофлурана и севофлурана у оперированных пациентов была основана на клинических и лабораторных показателях:

1. лабораторные:

Измерение уровня кардиоспецифических ферментов в периоперационном периоде: тропонина Т, тропонина I, миоглобина, КФК (с определением МВ-фракции).

Забор проб крови в стерильные вакуумные контейнеры производился на следующих этапах: PI - исход (в операционной после постановки центрального венозного катетера), Р2 - через 6 часов, РЗ - через 16 часов после основного этапа операции.

2. клинические:

• частота периоперационной ишемии и инфаркта миокарда.

• потребность в инотропной поддержке в периоперационном периоде.

• частота возникновения нарушений ритма сердца.

• потребность в дефибрилляции для восстановления ритма сердца после снятия зажима с аорты при выполнении операций в условиях искусственного кровообращения.

• потребность в использовании ВАБК в периоперационном периоде.

• частота экстренного подключения ИК по причине нестабильности гемодинамики.

• длительность ИВЛ в послеоперационном периоде

• время, проведенное пациентом в отделении интенсивной терапии.

Для оценки сократительной функции миокарда измеряли сердечный

индекс.

Статистическую обработку материала исследования осуществляли на персональном компьютере с помощью программ Microsoft Excel 2002, Primer of Biostatistics 4.03. Вычисляли среднюю арифметическую величину (M) для данного ряда чисел, величину среднего квадратического отклонения (о). Вычисляли критерии Стьюдента (t) и Манна-Уитни, для качественных признаков - критерий Отклонения считали достоверными при р<0.05, когда вероятность различий была больше 95%. При изложении материала данной работы в тексте и в таблицах приведены данные средних арифметических величин и стандартного отклонения (М±о).

Полученные результаты и их обсуждение

1. Эффект фармакологического прекондиционирования миокарда галогенсодержащими анестетиками во время операций реваскуляризации миокарда на работающем сердце

Изучение эффекта ФПМ у пациентов, которым проводились операции на работающем сердце, представляло особый интерес. Это связано с тем, что, с одной стороны, при этих операциях для защиты миокарда от ишемии использовать кардиоплегию не возможно, а с другой - необходимость пережатия той или иной коронарной артерии для выполнения сосудистого анастомоза создает острую тепловую ишемию на фоне работающего миокарда, что требует применения мер повышающих толерантность миокарда к ишемии. Такая ситуация является оптимальной моделью для изучения противоишемической защиты, создаваемой с помощью ФПМ.

Для изучения эффекта ФПМ в этих условиях из пациентов группы 1 мы отобрали 4 равнозначные подгруппы (см. табл. 1). В двух подгруппах прекондиционирование миокарда проводили севофлураном (подгруппа 1.1) и изофлураном (подгруппа 1.2) в течение всей анестезии, в подгруппе 1.3 использовали севофлуран, но только в течение 15-ти минут перед ишемией. В контрольной подгруппе 1.4 проводилась тотальная внутривенная анестезия пропофолом.

Во всех подгруппах уровень биохимических маркеров повреждения миокарда закономерно повышался в послеоперационном периоде по сравнению с исходом, причем исходные показатели в группах не различались. В подгруппах 1.1-1.3 была обнаружена более низкая концентрация тропонина Т и тропонина I по сравнению с контрольной подгруппой 1.4, что свидетельствует о меньшем повреждении кардиомиоцитов (таблица 2).

Так, на этапе Р2 (через 6 часов после основного этапа операции) концентрация тропонина Т в подгруппах 1.1-1.3 была ниже, чем в контрольной подгруппе 1.4, и не различалась при сравнении подгрупп 1.11.3 между собой. На этапе Р3(через 16 часов после основного этапа операции) уровень тропонина Т стал еще выше во всех подгруппах, при этом прирост показателя в подгруппах 1.1-1.3 по сравнению с этапом Р2 составил 30-33%, тогда как уровень маркера в контрольной группе 1.4 вырос в 2,9 раза. На данном этапе концентрации тропонина Т в подгруппах 1.1-1.3 не различались между собой и были ниже при сравнении с контрольной подгруппой 1.4. Уровень тропонина I также вырос во всех группах, степень его увеличения по сравнению с этапом Р2 составила 13%, 10% и 73% в подгруппах 1.1, 1.2, 1.3 соответственно, а в контрольной

подгруппе 1.4 - 95%. Концентрации тропонина I в подгруппах 1.1-1.3 не различались между собой и были ниже при сравнении с подгруппой 1.4.

Таблица 2

Изменение концентрации биохимических маркеров повреждения миокарда на этапах исследования у пациентов, оперированных на _ работающем сердце, М±о__

Показатель подгруппа 1.1 (п=18) подгруппа 1.2 (п=18) подгруппа 1.3 (п=19) подгруппа 1.4 (п=20), контрольная

Тропонин Т, нг/мл Р1 0,01±0,01 0,01 ±0,01 0,01±0,01 0,02±0,01

Р2 0,10±0,01#* 0,09±0,03 #* 0,10±0,01 #* 0,20±0,05 #

РЗ 0,13±0,02 #* 0,12±0,01 #* 0,13±0,01#* 0,73±0,25 #

Тропонин I, нг/мл Р1 0,12±0,1 0,12±0,01 0,11 ±0,02 0,1±0,01

Р2 1,48±0,29# 1,78±0,55 # 2,61±0,61 # 3,34±1,21 #

РЗ 2,57±1,15 #* 2,01±0,43 #* 2,87±1,3 # * 6,51±2,21#

КФК, ед/л Р1 60,1 ±21,2 45,8±18,5 54±17,3 57,2±18,2

Р2 223±81,3 # 201,9±84,4# 251,8±74,3 # 267±154,8#

РЗ 301±84,3 # 234±98,4 # 291±77,6# 354±161,6 #

МВ-КФК, % Р2 2,2±0,8 2,5±0,9 2,3±0,8 2,9±1,7

РЗ 2,3±0,6 2,6±0,8 2,5±0,6 3,1±1,9

Миоглобин, нг/мл Р1 137±19 124±18 140±30 113±34

Р2 124±36# 307±41 # 244±48# 387±66#

РЗ 263±41# 380±68# 271±45# 401±52#

Примечание. р<0,05 при сравнении: * - с контрольной подгруппой, # - в

сравнении с исходом (Р1) внутри подгрупп.

Концентрации других маркеров повреждения миокарда (КФК и МВ-фракция, миоглобин) также возрастали на этапах исследования во всех подгруппах, причем наибольшие показатели этих маркеров и степень прироста концентраций отмечались в группе 1.4, но достоверных различий при сравнении подгрупп между собой обнаружено не было.

С нашей точки зрения, динамика концентрации КФК, МВ-фракции КФК и миоглобина говорит не об отсутствии эффекта прекондиционирования, а скорее о невозможности использования этих маркеров для диагностики повреждения миокарда у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство, в силу их недостаточной специфичности.

При проведении любого хирургического вмешательства происходит более или менее выраженное повреждение скелетной мускулатуры, которое приводит к выбросу в кровоток внутриклеточных ферментов, именно поэтому все прочие маркеры повреждения миокарда (КФК, ЛДГ, ACT, АЛТ, миоглобин), кроме тропонина, не могут быть использованы у хирургических пациентов для достоверной диагностики повреждения

миокарда, или, по крайней мере, необходимо критично относиться к результатам • подобных измерений. Тропонин же, в свою очередь, содержится только в кардиомиоцитах, поэтому при диагностике повреждения миокарда не может быть сомнений в его происхождении [Kemp М., 1994].

Важно отметить, что концентрации тропонина Т и тропонина I при сравнении подгрупп 1.1 (применялся севофлуран) и 1.2 (применялся изофлуран) не различались ни по абсолютным значениям, ни по динамике их прироста (таблица 2), что позволяет нам сделать вывод о равных кардиопротективных свойствах севофлурана и изофлурана. При сравнении между собой подгрупп 1.1 (севофлуран применялся в течение всей операции) и 1.3 (севофлуран применялся в течение 15 минут перед наступлением ишемии) также не было обнаружено различий в концентрации тропонина Т и динамике ее прироста (таблица 2). Это позволяет нам сделать заключение о возможности достижения эффекта фармакологического прекондиционирования при инсуфляции севофлурана не только в течение длительного времени, но и при его использовании в течение 15 минут перед наступлением ишемии.

При анализе данных постоянного ЭКГ мониторинга (таблица 3) в контрольной подгруппе 1.4 отмечалось более частое развитие периоперационной ишемии миокарда, выражающейся в стойком смещении сегмента ST. Подобные изменения электрокардиографической кривой были зафиксированы в контрольной подгруппе (1.4) в 40% случаев, тогда как в других подгруппах - достоверно реже: 11%, 16%, 22% в подгруппах 1.1, 1.2, 1.3 соответственно, при этом частота ишемии в подгруппах 1.1-1.3 не различалась.

Кроме того, в подгруппе 1.4 было зарегистрировано 3 случая инфаркта миокарда, обнаруженных в раннем послеоперационном периоде и подтвержденных изменениями на ЭКГ и значительным повышением уровня биохимических маркеров, тогда как в подгруппах 1.1,1.3 - было зафиксировано только по одному случаю инфаркта миокарда, в подгруппе 1.2 таких случаев не было.

В трех случаях в подгруппе 1.4 группе возникала необходимость в экстренном подключении искусственного кровообращения вследствие развившейся нестабильности гемодинамики в результате выраженной ишемии миокарда, толерантной к антиишемической терапии. В подгруппах 1.1-1.3 таких случаев не было. Эти клинические данные еще раз подтверясдают эффективность ФПМ, обеспечиваемого изофлураном и севофлураном, в отношении защиты миокарда от ишемии.

В подгруппе 1.4 для поддержания насосной функции сердца чаще приходилось применять кардиотонические препараты (допамин), причем дозы препарата были выше, чем в подгруппах, где проводилось ФПМ севофлураном или изофлураном (таблица 3). Частота использования инотропной поддержки в подгруппах 1.1, 1.2, 1.3 составила 17%, 21%, 22% случаев соответственно и не различалась при сравнении подгрупп между собой, тогда как в контрольной подгруппе 1.4 была выше (45%, р<0,05).

Таблица 3

Частота проявлений ишемии миокарда и потребность в поддержании насосной функции сердца у пациентов, оперированных на

работающем сердце

Показатель подгруппа 1.1 (п=18) подгруппа 1.2 (п=18) подгруппа 1.3 (п=19) подгруппа 1.4 (п=20), контроль

Ишемия миокарда, п (%) 2(11%)* 4 (22%)* 3 (16%)* 8 (40%)

Инфаркт миокарда, п (%) 1 (6%) 1 (6%) 0 3 (15%)

переход на ИК, п (%) 0 0 0 3 (15%)

Инотропная поддержка, п (%) 3 (17%)* 4 (22%)* 4(21%)* 9 (45%)

в т.ч. доза допамина - малая 3 (17%) 3 (17%) 3 (16%) 4 (20%)

- средняя 0 1 (6%) 1 (5%) 3 (15%)

- большая 0 0 0 2 (10%)

Постановка ВАБК, п(%) 0 1 (6%) 0 2 (10%)

Примечание. * - р<0,05 при сравнении с контрольной подгруппой

В подгруппе 1.4 было отмечено 2 случая, когда мы сталкивались с сердечной недостаточностью, обусловленной выраженной ишемией миокарда, рефрактерной к кардиотонической терапии. При этом для поддержания насосной функции сердца и улучшения коронарного кровотока возникала необходимость в подключении ВАБК. Следует подчеркнуть, что в подгруппах 1.1-1.3 пациентов, нуждающихся в использовании внутриаортальной контрпульсации, не было.

Показатели сердечного индекса на различных этапах исследования отражены в таблице 4. СИ снижался в контрольной подгруппе 1.4 после наложения коронарных анастомозов по сравнению с исходом на 28 % (р<0,05). Такой отрицательной динамики производительности сердца в подгруппах 1.1-1.3 обнаружено не было. При сравнении подгрупп между собой СИ был выше в подгруппах 1.1-1.3 по сравнению с подгруппой 1.4 на этапах после выполнения анастомозов и кожных швах (р<0,05).

Длительность ИВЛ в подгруппах 1.1-1.3, где проводилось ФПМ, имела тенденцию к снижению (6,1+2,4, 7,1±2,5, 6,8±2,2, часов

соответственно) по сравнению в подгруппой 1.4 (9,2+4,6), но достоверно не отличалась. Длительность пребывания в ОРИТ в подгруппах также не отличалась. В подгруппе 1.4 в 2-х случаях ИВЛ в послеоперационном периоде проводилась более 24 часов, в подгруппах 1.1-1.3 таких случаев не было.

Таблица 4

Динамика сердечного индекса у пациентов, оперированных на _работающем сердце, л/мни*м2, М±о_

Этап подгруппа 1.1 (п=18) подгруппа 1.2 (п=18) подгруппа 1.3 (п=19) подгруппа 1.4 (п=20), контрольная

исход 2,7±0,3 2,6±0,2 2,8±0,3 2,9±0,2

перикардотомия 2,9±0,2 2,7±0,1 2,5±0,3 2,7±0,2

после наложения шунтов 2,6±0,2* 2,8±0,2* 2,7±0,2* 2,1 ±0,3**

кожные швы 2,8±0,3* 2,5±0,3* 2,6±0,3* 2,3±0,5**

Примечание. р<0,05 при сравнении: * - с контрольной подгруппой, ** - при

сравнении с исходом

Таким образом, полученные нами данные позволяют сделать вывод, что применение галогенсодержащих анестетиков во время операций реваскуляризации миокарда на работающем сердце уменьшает степень ишемического повреждения миокарда. Это подтверждается более низким уровнем специфических маркеров повреждения миокарда, снижением частоты ишемии и инфаркта миокарда в периоперационном периоде и, как следствие, снижением частоты использования инотропной поддержки.

Следует подчеркнуть, что в нашем исследовании не было обнаружено различий между подгруппами, в которых применялся севофлуран и изофлуран, что свидетельствует о том, что эффект ФПМ характерен в равной степени для обоих препаратов.

Также нашла подтверждение гипотеза о независимости развития эффекта фармакологического прекондиционирования миокарда от режима введения анестетика - в течение всей анестезии либо в течение 15 минут перед пережатием коронарных артерий. Как видно из таблиц 2-4 по динамике биохимических маркеров повреждения миокарда и по клиническим признакам, говорящих об этом повреждении, пациенты подгруппы 1.1 (севофлуран применялся в течение всей операции) и подгруппы 1.3 (севофлуран применялся только в течение 15 минут перед пережатием коронарной артерии) не отличались между собой. С нашей точки зрения это очень важное обстоятельство, поскольку не всегда имеется возможность использовать изофлуран или севофлуран в течение

всей операции (например, из-за нестабильной гемодинамики) и тогда для достижения эффекта прекондиционирования возможно применение методики кратковременной ингаляции этих препаратов.

Современные галогенсодержащие анестетики давно зарекомендовали себя как безопасные, управляемые и эффективные препараты, которые могут с успехом применяться во всех областях анестезиологии, в том числе и во время кардиохирургических вмешательств. Данные, полученные в настоящем исследовании, позволяют заключить, что эти препараты при их применении во время операций на работающем сердце обладают прямым кардиопротективным действием, позволяющим усилить противоишемическую защиту миокарда. Клиническая реализация указанных эффектов обеспечивает дополнительный компонент в профилактике миокардиальной дисфункции в периоперационном периоде.

2. Фармакологическое прекондиционирование миокарда во время

операций реваскуляризации миокарда с искусственным

кровообращением.

Как говорилось выше ФПМ севофлураном или изофлураном при операциях реваскуляризации миокарда с искусственным кровообращением применяли в группах 2.1-2.4. Отличались эти группы только методикой использования севофлурана. Так в подгруппе 2.1 севофлуран применялся в течение всей анестезии, в подгруппе 2.3 - в течение 15 минут перед пережатием аорты, в подгруппе 2.4 - только в течение 15 минут в начале анестезии (у пациентов этой группы индукцию в анестезию осуществляли севофлураном, а затем переходили на инфузию пропофола). В подгруппе 2.2 в течение всей анестезии применяли изофлуран. Подгруппа 2.5 являлась контрольной.

Полученные нами результаты показали, что в группах больных, независимо от того применялся ли севофлуран (подгруппа 2.1) или изофлуран (подгруппа 2.2), различий как в динамике, так и в абсолютных величинах уровня тропонинов, на исследуемых этапах обнаружено не было, что свидетельствует (по крайней мере, исходя из лабораторных данных) о равной способности этих препаратов вызывать эффект ФПМ (таблица 5). Вместе с тем в контрольной подгруппе (2.5) на тех же этапах отмечалось достоверное увеличение концентрации биохимических маркеров повреждения миокарда по сравнению с исходом, причем их абсолютные величины на исследуемых этапах были также достоверно больше относительно аналогичных показателей у больных подгруппы 2.1 и 2.2.

Таблица 5

Изменение концентрации биохимических маркеров повреждения миокарда на этапах исследования у пациентов, оперированных в __условиях ИК, М±о__

Показатель подгруппа 2.1 (п=19) подгруппа 2.2 (п=19) подгруппа 2.3 (п=20) подгруппа 2.4 (п=14) подгруппа 2.5 (п=20),

контроль

Р1 0,01 ±0,01 0,02±0,01 0,01±0,01 0,01±0,01 0.03+0,01

Тропонин Т, нг/мл Р2 0,14±0,1 *#& 0,15±0,1 *#& 0,11±0,07 *#& 0,36±0,1 *# 0,46±0,1 #

РЗ 0,21±0,13 0,17±0,1 0,24±0,12 0,71±0,34 0,95±0,4

*#& *#& *#& # #

Р1 0,11±0,1 0,1±0,01 0,1±0,01 0,1±0,01 0,11 ±0,04

Тропонин I, нг/мл Р2 1,67±0,27 *#& 2,05±0,65 *#& 1,54±0,31 *#& 3,34±1,21 *# 4,78±1,78 *#

РЗ 2,43±1,13 2,65±1,34 2,11 ±0,44 6,51±2,21 8,25±3,09

*#& *#& *#& # #

Р1 41,2±15,3 47,7±19,6 57,4±13,3 54±17,3 31,2±18,1

Р2 257,1±71,3 199,9±71,4 241,9±65,2 241,7±71,7 294,4±171,

КФК, ед/л # # # # 3#

РЗ 314,2±96,5 221,4±93,4 282,3±73,3 245,5±79,6 367,1±155

# # # # #

МВ- Р2 2,1 ±0,4 2,2±0,8 2,1±0,7 2,5±1,3 2,6±1,8

фр акция КФК, % РЗ 2,4±0,7 2,4±0,6 2,2±0,8 2,9±0,9 3,0±1,7

Миоглоби Р1 141±22 131±21 152±33 137±25 107±27

н Р2 131±42# 295±52# 234±54# 315±75 # 361±71#

нг/мл РЗ 241±54 # 334±83# 261±65# 396±91# 387±88#

Примечание. р<0,05 при сравнении: * - с контрольной подгруппой, # - в

сравнении с исходом (Т1) внутри подгрупп, & - при сравнении подгрупп 2.1-2.3 с подгруппой 2.4

Так, на этапе Р2 концентрация тропонина Т в подгруппах 2.1-2.3 была ниже, чем в подгруппах 2.4, 2.5, на этапе РЗ эта разница стала еще более ощутимой - увеличение через 16 часов после окончания основного этапа операции по сравнению с этапом Р2 (6 часов после окончания основного этапа операции) составило в подгруппе 2.1 50%, в подгруппе 2.2 13%, а в подгруппе 2.3 18%, тогда как в подгруппах 2.4 и 2.5 - 97% и 106% соответственно (р<0,05). Таким образом, более выраженная динамика роста и абсолютные значения этого маркера отмечались в подгруппах 2.4 и 2.5. Необходимо отметить, что концентрация тропонина Т и динамика ее прироста при сравнении между собой подгрупп 2.4 (севофлуран только для

индукции) и 2.5 (контрольная) не различались. Аналогичная динамика в исследуемых подгруппах определялась и в отношении другого маркера повреждения миокарда - тропонина I.

Таким образом, установленная динамика биохимических маркеров в группах 2.1, 2.2 и 2.5 свидетельствует о том, что: (1) и севофлуран, и изофлуран при использовании их в течение всей операции обеспечивают эффект фармакологического прекондиционирования и (2) эффект ФПМ у обоих препаратов выражен в равной степени.

В группе 2.4, где мы также использовали севофлуран в течение 15 минут, но только на этапе вводной анестезии, эффекта фармакологического прекондиционирования получено не было. Об этом свидетельствует динамика маркеров ишемического повреждения миокарда в этой группе.

Так, уровень тропонинов в группе 2.4 был выше, чем в группах, в которых также применяли севофлуран, но по иной методике (либо в течение всей операции, либо в течение 15 минут перед наступлением ишемии миокарда). В указанной группе (2.4) уровень тропонинов и величина прироста их концентрации на сравниваемых этапах, не отличались от контрольной группы (таблица 5).

Исходя из вышеприведенных данных относительно динамики маркеров повреждения миокарда у исследуемых больных, можно сделать вывод о том, что применение и изофлурана и севофлурана в течение всей операции (подгруппы 2.1 и 2.3), либо в течение 15 минут до пережатия аорты (подгруппа 2.2) улучшает антиишемическую защиту миокарда, причем в одинаковой степени.

Использование севофлурана только в период индукции (подгруппа 2.4) не сопровождается эффектом фармакологического прекондиционирования, о чем свидетельствует выраженное увеличение маркеров повреждения миокарда у больных этой группы, сходное с изменениями этих же маркеров у пациентов контрольной подгруппы (2.5).

Эффект ФПМ севофлураном или изофлураном проявляется не только в улучшении динамики биохимических маркеров, но и улучшает клиническое течение периоперационного периода, что очень важно с практической точки зрения (таблица 6).

Так у пациентов, где мы использовали галогеносодержащие анестетики отмечалось уменьшение частоты периоперационной ишемии и инфаркта миокарда - основных причин развития синдрома низкого сердечного выброса при операциях реваскуляризации миокарда. Если в контрольной подгруппе (подгруппа 2.5) ишемия была зафиксирована в 30% наблюдений, то у пациентов с фармакологическим

прекондиционированием (подгруппы 2.1-2.3) она снижалась почти в 3 раза (Р<0,05).

У больных контрольной группы было зарегистрировано 4 (20%) случая инфаркта миокарда, подтвержденных изменениями на ЭКГ и значительным повышением уровня биохимических маркеров. Напротив, среди пациентов с ФПМ частота его была достоверно ниже (в подгруппах 2.3, 2.4 -5% и 7% соответственно, в подгруппах - 2.1, 2.2 инфарктов миокарда не было).

Мы также проанализировали частоту восстановления сердечного ритма через фибрилляцию желудочков, поскольку такой характер восстановления ритма считается одним из признаков неадекватной противоишемической защиты. При этом были получены следующие данные - в подгруппе 2.5 было 3 (15%) случая фибрилляции, в группах 2.1, 2.2, 2.4 - по одному (5%, 5%, 7%).

Таблица 6

Частота проявлений ишемии миокарда и потребность в поддержании насосной функции сердца у пациентов, оперированных в условиях

искусственного кровообращения

Показатель подгруппа 2.1 (п=19) подгруппа 2.2 (п=19) подгруппа 2.3 (п=20) подгруппа 2.4 (п=14) подгруппа 2.5 (п=20), контр.

Ишемия миокарда, п (%) 2 (11%)* 2(11%)* 1 (5%)* 2 (14%)* 6 (30%)

Инфаркт миокарда, п (%) 0 0 1 (5%)* 1 (7%)* 4 (20%)

восстановление ритма через фибрилляцию желудочков п (%) 1 (5%) 1 (5%) 0 1 (7%) 3(15%)

Инотропная поддержка, п (%) 2 (10%)* 2 (12%)* 3 (15%)* 4 (29%) 7 (35%)

в т.ч. доза допамина - малая 2(100%) 2 (100%) 2 (66%) 1 (25%) 3 (43%)

- средняя 0 0 1 (33%) 2 (50%) 2 (29%)

- большая 0 0 0 1 (25%) 2 (29%)

ВАБК, п (%) 0 0 0 1 (7%) 3 (15%)

Примечание. *- р<0,05 при сравнении с контрольной подгруппой

В подгруппе 2.5 для поддержания насосной функции сердца чаще приходилось использовать введение допамина, причем дозы препарата были выше, чем в подгруппах, где проводилось ФПМ севофлураном или

изофлураном, кроме подгруппы 2.4, где инотропная поддержка применялась в 4 (29%) случаях, т.е. частота применения кардиотонической поддержки была практически такой же, как и в контрольной группе.

Как известно ВАБК применяется в случаях ишемии миокарда, рефрактерной к антиишемической терапии и сопровождающейся синдромом низкого сердечного выброса. Иными словами использование ВАБК свидетельствует, во-первых, о недостаточной защите миокарда от ишемии (при условии адекватности коронарной операции), а, во-вторых, о выраженном ишемическом повреждении миокарда. При анализе частоты применения ВАБК в исследуемых группах получены следующие результаты - ВАБК применялась у 7% и 15% больных в подгруппах 2.4 и 2.5 соответственно, в остальных подгруппах такой потребности не было.

Показатели сердечного индекса на различных этапах исследования отражены в таблице 7. Если в контрольной подгруппе (подгруппа 2.5) СИ снижался после искусственного кровообращения по сравнению с исходом на 20% (р<0,05), то в подгруппах 2.1-2.4 достоверных изменений производительности сердца на этих же этапах не отмечалось. В конце операции величина СИ в группах 2.1-2.4 была достоверно выше по сравнению с контрольной группой.

Таблица 7

Динамика сердечного индекса у пациентов, оперированных в условиях

ИК, л/мин*м2, М±о

Этап подгруппа 2.1 (п=19) подгруппа 2.2 (п=19) подгруппа 2.3 (п=20) подгруппа 2.4 (п=14) подгруппа 2.5 (п=20), контроль

исход 2,8+0,4 з,о+о,з 2,9+0,3 2,8+0,4 2,6+0,3

перикардотомия 2,7±0,3 2,7±0,4 2,7±0,2 2,9+0,2 2,8+0,4

после наложения шунтов 2,7±0,3* 2,7+0,4* 2,8+0,3* 2,3+0,4* 2,1+0,2**

кожные швы 2,8±0,4* 2,6+0,3* 2,5+0,3* 2,2+0,3* 2,1+0,3**

Примечание. р<0,05 при сравнении: * - с контрольной подгруппой, ** - при сравнении с исходом.

Длительность пребывания пациентов на искусственной вентиляции легких имела тенденцию к снижению в подгруппах 2.1-2.3 (6,9+2,7, 5,8+1,7, 7,2±2,2 часов соответственно), но достоверных различий с контрольной подгруппой 2.5 (8,3+3,7), а также с подгруппой 2.4 (8,9±4,4) выявлено не было. При анализе длительности пребывания в ОРИТ исследуемые подгруппы между собой также не отличались.

С нашей точки зрения следует более подробно остановиться на результатах, полученных при использовании севофлурана в подгруппе 2.4.

Как было сказано выше, в этой подгруппе полученные данные, касающиеся маркеров повреждения миокарда и частоты возникновения ишемии, не отличались от контрольной группы и были выше, чем в подгруппах 2.1-2.3, где также проводилось фармакологическое прекондиционирование миокарда. Также обращает на себя внимание большая частота применения кардиотонической поддержки в подгруппе 2.4 по сравнению с группами 2.1-2.3.

Мы провели дополнительный индивидуальный анализ случаев, входящих в подгруппу 2.4 и выяснили, что длительность периода между окончанием подачи севофлурана после индукции и наложением зажима на аорту составила 86,7±19,1 минут. Мы распределили пациентов этой группы в порядке возрастания этого периода на две равные подгруппы 2.4а и 2.46. В подгруппе 2.4 у пациентов длительность периода между окончанием подачи севофлурана и наложением зажима на аорту составила 70,0±8,6 минут, а в подгруппе 2.46 - 103,4±9,8 минут.

В подгруппе 2.4а уровень и степень увеличения биохимических маркеров повреждения миокарда практически не отличался от таковых, зафиксированных в группах 2.1-2.3. Кроме того, ни у одного из этих пациентов не было зафиксировано ишемии и инфаркта миокарда, и только одному из них требовалась инотропная поддержка. Проведя анализ аналогичных данных в подгруппе 2.46, мы выявили, что по величине уровня тропонина Т и I, по степени увеличения их концентрации через 6 и 16 часов после окончания основного этапа, эти больные, несмотря на применение севофлурана, не отличались от пациентов контрольной группы. У 2-х пациентов этой подгруппы была зафиксирована ишемия миокарда, а у одного больного был поставлен диагноз - инфаркт миокарда.

Мы считаем, что причиной такой разницы между указанными подгруппами 2.4а и 2.46 является величина временного интервала от окончания ингаляции севофлурана до пережатия аорты. Как говорилось выше, в группе 2.46 у всех больных интервал времени от окончания ингаляции севофлурана до пережатия аорты превышал 90 минут и в среднем составил 103,4±9,8 мин., тогда как у больных подгруппы 2.4а этот же интервал был менее 85 мин. и составил в среднем 70,0±8,6 , что достоверно меньше по сравнению подгруппой 2.46. Другими словами, в подгруппе 2.46 до момента наступления ишемии миокарда (пережатие аорты), была превышена длительность эффекта фармакологического прекондиционирования. Т.е. к моменту пережатия аорты эффект фармакологического прекондиционирования уже исчез.

Вышеизложенные данные позволяют сделать вывод о том, что кратковременный фармакологический стимул (в нашем случае 15-минутная

ингаляция севофлурана) индуцирует эффект ФПМ, но этот эффект сохраняется только определенное время. Исходя из полученных нами результатов, этот интервал составляет не более 70,0±8,6 минут, что соответствовало длительности периода между окончанием подачи севофлурана и наложением зажима на аорту в подгруппе 2.4а.

Как показали приведенные в данном исследовании результаты, прекондиционирование севофлураном и изофлураном оказывает несомненный антиишемический эффект, как при операциях реваскуляризации миокарда на работающем сердце, так и при операциях в условиях искусственного кровообращения и пережатия аорты. Проявляется это не только в снижении концентрации биохимических маркеров повреждения миокарда, но, что самое главное, в улучшении клинического течения периоперационного периода. Ниже представлена объединенная итоговая таблица, в которой отражены клинические результаты проведения ФПМ у больных, включенных в данное исследование, в сравнении с пациентами, которым прекондиционирование не использовали.

Таблица 8

Клинические результаты проведения ФПМ у пациентов, включенных в исследование

Показатель ФПМ, (п=113) без ФПМ, (п=40) Р

Ишемия миокарда, п (%) 12 (10,6%) 14 (35,0%) 0,009 *

Инфаркт миокарда, п (%) 3 (2,7%) 7 (17,5%) 0,009 *

Инотропная поддержка, п (%) 18(15,9%) 16 (40%) 0,046 *

в т.ч. доза допамина -малая 15(13,3%) 7 (17,5%) 0,761

- средняя 3 (2,7%) 5 (12,5%) 0,067

- большая 0 4 (10,0%) 0,07*

Постановка ВАБК 1 (0,9%) 5 (12,5%) 0,01 *

Примечание. * - р<0,05

Таким образом, данные, полученные в настоящей работе, позволяют заключить, что клиническая реализация эффектов фармакологического прекондиционирования при использовании севофлурана и изофлурана выражается в улучшении течения периоперационного периода. Поэтому предлагаемую методику следует рекомендовать, как дополнительный компонент в программе защиты миокарда от ишемии при кардиохирургических вмешательствах.

ВЫВОДЫ

1. Применение севофлурана (0,8-1,3 МАК) и изофлурана (0,8-1,3 МАК) при выполнении операций реваскуляризации миокарда, как в условиях искусственного кровообращения, так и на работающем сердце, вызывает эффект фармакологического прекондиционирования и уменьшает степень ишемического повреждения миокарда. Это подтверждается не только более низким уровнем специфических маркеров повреждения миокарда, но и снижением в периоперационном периоде частоты ишемии и инфаркта миокарда, снижением частоты использования инотропной поддержки в сравнении с контрольной группой.

2. Использование изофлурана (0,8-1,3 МАК) и севофлурана (0,8-1,3 МАК) при операциях аортокоронарного шунтирования, в равной степени вызывает эффект фармакологического прекондиционирования миокарда.

3. Применение севофлурана и изофлурана в различных режимах введения: (а) в течение всей операции, (б) в течение 15 минут перед пережатием коронарных артерий, (в) в течение такого же времени перед пережатием аорты, обеспечивает одинаковый защитный эффект.

4. Эффект прекондиционирования миокарда вызываемый его 15-минутной ингаляцией в дозе 0,8-1,3 МАК сохраняется только в течение 70,0±8,6 минут после окончания введения препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Для проведения фармакологического прекондиционирования миокарда при операциях аортокоронарного шунтирования на работающем сердце или в условиях искусственного кровообращения следует применять севофлуран или изофлуран в концентрации 0,8-1,3 МАК.

2. Для развития эффекта фармакологического прекондиционирования возможно использование препаратов в трех вариантах:

• в течение всей операции.

• в течение 15 минут перед пережатием коронарных артерий (при операциях на работающем сердце).

• в течение такого же времени перед пережатием аорты (при операциях с искусственным кровообращением).

3. Необходимо учитывать, что эффект фармакологического прекондиционирования имеет свою длительность, которая составляет по нашим данным не менее 70,0±8,6 минут, при превышении этого интервала времени эффект ФПМ как минимум значительно ослабевает, либо исчезает полностью.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Возможные пути и механизмы прекондиционирования миокарда. Задорожный М.В., Яворовский А.Г., Журнал "Анестезиология и реаниматология", 2006, № 5, стр. 95-98.

2. Опыт использования фармакологического прекондиционирования миокарда севофлураном при операциях реваскуляризации миокарда на работающем сердце. Задорожный М.В., Яворовский А.Г., Зюляева Т.П., Зайцева C.B., Исаева A.M., Жбанов И.В., Винницкий Л.И., Бунятян A.A. Материалы региональной научно-практической конференции с международным участием "Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии", Кемерово, Россия. 2006, стр. 137

3.Севофлюран как средство для фармакологического прекондиционирования миокарда при операциях коронарного шунтирования на работающем сердце. Задорожный М.В., Яворовский А.Г., Зюляева Т.П., Зайцева C.B., Исаева A.M., Жбанов И.В., Винницкий Л.И., Бунятян A.A., XII Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов (28-31.10.2006), Москва, Россия. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, том 5, №5, сентябрь-отябрь 2006, стр. 197.

4. Усиление кардиопротекции с помощью фармакологического прекондиционирования миокарда галогенсодержащими анестетиками у кардиохирургических пациентов. Задорожный М.В., Яворовский А.Г., Зайцева С.В., Винницкий Л.И., Исаева A.M., Бунятян А.А. Материалы региональной научно-практической конференции с международным участием "Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии", Кемерово, Россия. 2006, стр. 138.

5. Фармакологическое прекондиционирование миокарда с использованием севофлюрана и изофлюрана у кардиохирургических пациентов. Яворовский А.Г., Задорожный М.В., Винницкий Л.И., Исаева A.M., Бунятян А.А., XII Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов (28-31.10.2006), Москва, Россия. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, том 5, №5, сентябрь-отябрь 2006, стр. 201.

6. Методика проведения фармакологического прекондиционирования миокарда галогенсодержащими анестетиками. Задорожный М.В., Яворовский А.Г., Зюляева Т.П., Зайцева С.В., Исаева A.M., Винницкий Л.И., Бунятян А.А., XIII Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов (25-28.11.2007), Москва, Россия. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, том 8, №6, ноябрь-декабрь 2007, стр. 212.

7. Фармакологическое прекондиционирование миокарда галогенсодержащими анестетиками. II конференция «Проблема безопасности в анестезиологии», 2007, Яворовский А.Г., Задорожный М.В., Зюляева Т.П., Исаева A.M., Винницкий Л.И., Бунятян А.А., материалы конференции.

8. Cardioprotective properties of sevoflurane in patients undergoing off-pump coronary surgery. A.Yavorovsky, M. Zadorozhny, A. Isaeva, N. Trekova, A. Bunyatyan. 22-я ежегодная конференция Европейского общества кардиоторакальных анестезиологов, Краков, Польша (13-16 июня 2007), European Journal of Anaesthesiology (EACTA 2007 Abstracts), Volume 24 Supplement 41,2007, Pages 1-49 (p. 4).

9. Методика фармакологического прекондиционирования миокарда галогенсодержащими анестетиками у кардиохирургических пациентов. Задорожный М.В., Яворовский А.Г., Зюляева Т.П., Исаева A.M., Винницкий Л.И., Бунятян А.А., Журнал "Анестезиология и реаниматология", 2008, № 5., с 31-37.

10. Possible technique of myocardial preconditioning by sevoflurane in patients undergoing coronary surgery. M. Zadorozhny, A. Yavorovsky, N. Trekova, L. Vinnitsky, A. Isaeva, A. Bunyatyan. 23-я ежегодная конференция Европейского общества кардиоторакальных анестезиологов, Анталия, Турция (11-14 июня 2008), Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia (EACTA 2008 abstracts) Volume 22, No 3S (Supplement) 2008 P. S29.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВАБК внутриаортальный баллонный контрпульсатор

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИВЛ искусственная вентиляция легких

ИК искусственное кровообращение

СИ сердечный индекс

КФК креатинфосфокиназа

ЛДГ лактатдегидрогеназа

лж левый желудочек

МАК минимальная альвеолярная концентрация

ФИ фракция изгнания

ФПМ фармакологическое прекондиционирование миокарда

ФХКП фармакохолодовая кардиоплегия

ХСН хроничекая сердечная недостаточность

ЭКГ электрокардиография

ASA American Society of Anesthesiologists - Американское

общество анестезиологов

NYHA New York Heart Association - Нью-Йоркская

ассоциация кардиологов

Заказ № 123/12/08 Подписано в печать 16.12.2008 Тираж 100 зкз. Усл. пл. 1,5

ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 778-22-20 www.cfr.ru; е-таП:info@cfr.ru

Оглавление диссертации Задорожный, Михаил Васильевич :: 2009 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ВОЗМОЖНЫЕ ПУТИ И МЕХАНИЗМЫ

ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ МИОКАРДА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Механизмы ишемического и реперфузионного повреждения миокарда.

1.2. Методы защиты миокарда от ишемии.

1.3. Методики прекондиционирования миокарда.

1.4. Механизмы прекондиционирования миокарда.

1.5. Опыт клинических исследований эффекта фармакологического прекондиционирования миокарда.

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП ПАЦИЕНТОВ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика обследованных пациентов.

2.2. Группы исследования.

2.3. Анестезиологическое обеспечение операций.

2.4. Методика проведения исследования.

Глава 3. ЭФФЕКТ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО

ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ МИОКАРДА ГАЛОГЕНСОДЕРЖАЩИМИ АНЕСТЕТИКАМИ ВО ВРЕМЯ

ОПЕРАЦИЙ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ МИОКАРДА НА

РАБОТАЮЩЕМ СЕРДЦЕ.

3.1. Динамика концентрации биохимических маркеров повреждения миокарда в послеоперационном периоде.

3.2. Анализ инструментальных и клинических признаков повреждения миокарда.

3.3. Обсуждение результатов.

Глава 4. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ

МИОКАРДА ВО ВРЕМЯ ОПЕРАЦИЙ

РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ МИОКАРДА С ИСКУССТВЕННЫМ

КРОВООБРАЩЕНИЕМ.

4.1 Динамика концентрации маркеров повреждения миокарда в послеоперационном периоде.

4.2 Инструментальных и клинические данные, свидетельствующие о возможном ишемическом повреждении миокарда.

4.3. Обсуждение результатов.

Введение диссертации по теме "Анестезиология и реаниматология", Задорожный, Михаил Васильевич, автореферат

Актуальность исследования

Большинство кардиохирургических операций проходит в условиях полного или частичного прекращения коронарного кровотока, и как следствие - ишемии миокарда. Дисфункция миокарда вследствие его ишемического повреждения является одной из самых частых проблем у кардиохирургических пациентов [3]. В связи с этим, проблема защиты миокарда от ишемических и реперфузионных повреждений, а также разработка вопросов профилактики и лечения последствий этих повреждений является актуальной задачей, решение которой позволит повысить безопасность больного во время и после кардиохирургических операций.

В настоящее время основным способом защиты миокарда при кардиохирургических операциях является методика кардиоплегии — фармакологически вызванная остановка сердца (часто в сочетании с его охлаждением). На сегодняшний день предложен целый ряд методик проведения кардиоплегии, различающихся по механизму воздействия на миокард, по составу кардиоплегического раствора, по способу его доставки и температурному режиму, по содержанию в нем различных фармакологических и биологически активных веществ [1,2,7,10,11].

Применение кардиоплегии не может полностью предохранить миокард от ишемических повреждений, что ставит вопрос о поиске дополнительных мер защиты миокарда. Более того, методика кардиоплегии совершенно не применима при кардиохирургических операциях на работающем сердце и в частности при операциях реваскуляризации миокарда без искусственного кровообращения. Операции коронарного шунтирования на работающем сердце предъявляют новые требования к анестезиологическому обеспечению и защите миокарда. Это связано с рядом особенностей операций, когда во время дислокации сердца из- физиологической позиции происходят изменения внутрисердечной и центральной гемодинамики, а во время вынужденной хирургической окклюзии коронарной артерии возникает тепловая ишемия миокарда. Поэтому, несомненно; актуальным является разработка альтернативных кардиоплегии методов защиты миокарда, повышающих толерантность миокарда к ишемии и уменьшающих ее последствия.

Одним из методов такой защиты является прекондиционирование миокарда. Известно два вида прекондиционирования миокарда - ишемическое и фармакологическое. Ишемическое прекондиционирование миокарда достаточно давно и с успехом внедрено в кардиохирургическую практику [46]. В то же время эффект фармакологического прекондиционирования миокарда, когда защитный эффект возникает в ответ на использование тех или иных препаратов, на данный момент изучен недостаточно, в основном — в экспериментальных исследованиях [119].

В последнее время в зарубежных работах появились сведения о кардиопротективных свойствах различных ингаляционных и внутривенных анестетиков, используемых в качестве фармакологического прекондиционирования. Большинство исследований в этой области посвящено изучению защитных свойств галогенсодержащих анестетиков, в частности -изофлурану и севофлурану. Выбор именно этих препаратов, очевидно, связан с тем, что на данный момент эти препараты широко внедрены в анестезиологическую практику и являются наиболее современными представителями своей группы [4,99]. Информация о степени кардиопротективных эффектов этих препаратов противоречива, а методика их применения в клинической практике для защиты миокарда к настоящему времени не разработана. В этой связи исследования относительно выявления эффекта фармакологического прекондиционирования галогенсодержащими анестетиками весьма актуальны и полезны для клинической практики. Более того, на основе таких исследований возможна разработка методик клинического применения фармакологического прекондиционирования и, в частности, использования для этого галогеносодержащих анестетиков.

Цель исследования

Изучение кардиопротективных свойств галогенсодержащих анестетиков и возможности их применения для фармакологического прекондиционирования миокарда во время операций реваскуляризации миокарда.

Задачи исследования

В ходе подготовки к исследованию нами были сформулированы следующие задачи:

2. Сравнить кардиопротективные свойства изофлурана и севофлурана.

4. Разработать методику проведения фармакологического прекондиционирования миокарда при выполнении операций реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения и на работающем сердце.

Научная новизна темы исследования

Впервые в России в клинических условиях, при проведении операций реваскуляризации миокарда, выявлен и изучен эффект фармакологического прекондиционирования миокарда, достигаемый с помощью изофлурана и севофлурана.

Показано, что изофлуран и севофлуран в равной степени способствуют развитию эффекта фармакологического прекондиционирования миокарда.

Установлено, что для обеспечения эффекта фармакологического прекондиционирования миокарда необязательно применять указанные препараты в течение всей операции, а достаточно 15-минутного применения-препарата перед наступлением ишемии миокарда.

Практическая значимость исследования

Разработана методика применения севофлурана и изофлурана для защиты миокарда от ишемического повреждения при проведении операций аортокоронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения и на работающем сердце.

Реализация результатов работы

Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в клиническую практику и нашли применение в отделе анестезиологии Российского научного центра хирургии им. академика Б.В. Петровского РАМН, а также в клинической работе кафедры анестезиологии и реаниматологии ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Апробация работы состоялась 25 июня 2008 года на заседании кафедры анестезиологии-реаниматологии ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ. Основные положения и результаты работы доложены 29.10.2006 на XII Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов (Москва, Россия);

14.06.2007 на 22-м ежегодном заседании Европейского общества кардиоторакальных анестезиологов (Краков, Польша); 25.11.2007 на XIII Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов (Москва, Россия);

13.06.2008 на 23-м ежегодном заседании Европейского общества кардиоторакальных анестезиологов (Анталия, Турция).

Диссертация изложена на ИЗ страницах, состоит из введения, 4-х глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Иллюстративный материал представлен 3-мя рисунками и 18-ю таблицами.

Заключение диссертационного исследования на тему "Фармакологическое прекондиционирование миокарда во время операций аортокоронарного шунтирования"

ВЫВОДЫ

1. Применение севофлурана (0,8-1,3 МАК) и изофлурана (0,8-1,3 МАК) при выполнении операций реваскуляризации миокарда, как в условиях искусственного кровообращения, так и на работающем сердце, вызывает эффект фармакологического прекондиционирования и уменьшает степень ишемического повреждения миокарда. Это подтверждается не только более низким уровнем специфических маркеров повреждения миокарда, но и снижением, в периоперационном периоде частоты ишемии и инфаркта миокарда, снижением частоты использования инотропной поддержки в сравнении с контрольной группой.

4. Эффект прекондиционирования миокарда вызываемый его 15-минутной ингаляцией в дозе 0,8—1,3 МАК сохраняется только в течение 70,0±8,б минут после окончания введения препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для проведения фармакологического прекондиционирования миокарда при операциях аортокоронарного шунтирования на работающем сердце или в условиях искусственного кровообращения следует применять севофлуран или изофлуран в концентрации 0,8-1,3 МАК.

• в течение всей операции.

• в течение 15 минут перед пережатием коронарных артерий (при операциях на работающем сердце).

• в течение такого же времени перед пережатием аорты (при операциях с искусственным кровообращением).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Задорожный, Михаил Васильевич

1. Бабалян Г.В., Константинов Б.А., Бунятян А.А. и др. Защита миокарда при операциях на открытом сердце // Вестник АМН СССР. 1981. - №2. -С. 15-22.

2. Бабалян Г.В. Защита миокарда при операциях на открытом сердце: Автореф. дис. к.м.н. -М., 1981.

3. Бокерия JI.A., Чичерин И.Н. Природа и клиническое значение «новых ишемических синдромов». М., НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, 2007. -302 с.

4. Мизиков В.М., Бунятян А.А. Тематический обзор: Возможности и перспективы применения севофлурана в отечественной анестезиологической практике. -М., Типография «Информ-Право», 2005. -32 с.

5. Пашеев А.В., Баялиева А.Ж., Шпанер Р.Я. Влияние современных ингаляционных анестетиков на прекондиционирование и защиту миокарда. // Вестник интенсивной терапии. 2007. - №4. -С. 67-75.

6. Сидоренко Г.И., Турин А.В., Сополева Ю.В., Иосава И.К. Феномен прерывистой ишемии у человека и его роль в клинических проявлениях ишемической болезни сердца // Кардиология. 1997. - № 10. - С. 4-16.

7. Трекова Н.А., Яворовский А.Г., Белоус А.Е. и др. Защита миокарда от ишемических и реперфузионных повреждений при реконструктивныхоперациях на сердце. // Анестезиология и рениматология. 1995. - №2. -С. 8-14.

8. Хаткевич А.Н., Дворянцев С.Н., Капелько В.И., Рууге Э.К. Защитный эффект ишемической предпосылки (прекондиционирования): влияние длительности ишемии. // Кардиология. 1998. - № 5. - С. 4-8.

9. Швец О.И., Мазур Н.А., Танхилевич Б.М., Арифуллин Ш.С., Ибрагимова Г.В. Сердечный тропонин I у больных инфарктом миокарда, динамика его содержания в крови и связь с объемами некроза. // Кардиология. 1998. -№ 9 - С. 23 - 26.

10. Ширвинскас Э.К. Оптимальный температурный режим миокарда во время фармакологической холодовой кардиоплегии при операциях на сердце: Автореф. дис. к.м.н. М., 1981.

11. Ширвинскас Э.К., Бабалян Г.В., Шабалкин Б.В. Динамика температуры миокарда во время фармакологической Холодовой кардиоплегии // Кровообращение. 1983. - Т. XVI. - №3. - С. 23-30.

12. An J, Varadarajan SG, Novalija E, Stowe DF. Ischemic and anesthetic preconditioning reduces cytosolic Ca . and improves Ca responses m intact hearts. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2001. - Vol. 281. - P. 1508-1523.

13. Auchampach JA, Grover CJ, Gross GJ. Blockade of ischemic preconditioning in dogs by the novel ATP dependent potassium channel antagonist sodium 5-hydroxydecanoate. // Cardiovasc Res. 1992. - Vol. 26. - P. 1054-1062.

14. Baines CP, Goto M, Downey JM. Oxygen radicals released during ischemic preconditioning contribute to cardioprotection in the rabbit myocardium. // J Mol Cell Cardiol. 1997. - Vol.29. - P. 207-216.

15. Barthel H., D. Ebel, J. Mullenheim, D. Obal, B. Preckel, and W. Schlack Effect of lidocaine on ischaemic preconditioning in isolated rat heart // Br. J. Anaesth.- 2004. Vol. 93 - P. 698 - 704

16. Belhomme D, Peynet J, Louzy M, Launay JM, Kitakaze M, Menasche P. Evidence for preconditioning by isoflurane in coronary artery bypass graft surgery. // Circulation. 1999. - Vol. 100. - P. 340-344.

17. Bolli R. Cardioprotective function of inducible nitric oxide synthase and role of nitric oxide in myocardial ischemia and preconditioning: an overview of a decade of research. J Mol Cell Cardiol. 2001. -Vol. 33. - P. 1897-1918.

18. Bolli R. The late phase of preconditioning. // Circ Res. 2000. - Vol. 87. - P. 972-983.

19. Boutros A, Wang J, Capuano C. Isoflurane and halothane increase adenosine triphosphate preservation, but do not provide additive recovery of function after ischemia, in preconditioned rat hearts. // Anesthesiology. 1997. - Vol. 86-P. 109-117.

20. Brady PA, Terzic A. The sulfonylurea controversy: more questions from the heart. // J Am Coll Cardiol. 1998. - Vol. 31. - P. 950-956.

21. Brew EC, Mitchell MB, Rehring TF, et al. Role of bradykinin in cardiac functional protection after global ischemia-reperfusion in rat heart. // Am J Physiol. 1995. - Vol. 269 - P. 1370-1378.

22. Cason BA, Gamperl AK, Slocum RE, Hickey RF. Anesthetic-induced preconditioning: previous administration of isoflurane decreases myocardial infarct size in rabbits. // Anesthesiology. 1997. - Vol. 87. - P. 1182-1190.

23. Cleveland JC Jr., Meldrum DR, Cain BS, Banerjee A, Harken AH. Oral sulfonylurea hypoglycemic agents prevent ischemic preconditioning in human myocardium. Two paradoxes revisited. // Circulation. 1997. - Vol. 96 - P. 29-32.

24. Coetzee A, Moolman J. Halothane and the reperfusion injury in the intact animal model. // Anesth Analg. 1993. - Vol. 76. - P. 734-744.

25. Cole WC, McPherson CD, Sontag D. ATP-regulated K+ channels protect the myocardium against ischemia/reperfusion damage. // Circ Res. 1991. - Vol. 69.-P. 571-581.

26. Conzen P.F., Fischer S., Detter C., Peter K. Sevoflurane provides greater protection of the myocardium than propofol in patients undergoing off-pump coronary artery bypass surgery // Anesthesiology. 2003. - Vol. 99, №4.

27. Cope DK, Impastato WK, Cohen MV, Downey JM. Volatile anesthetics protect the ischemic rabbit myocardium from infarction. // Anesthesiology. -1997. -Vol. 86.-P. 699-709.

28. Cromheecke S. Cardioprotective properties of sevoflurane in patients undergoing aortic valve replacement with cardiopulmonary bypass // Anesth. Analg. 2006. - Vol. 103, №2. - P. 289-296.

29. Downey JM, Cohen MV. Signal transduction in ischemic preconditioning. // Adv Exp Med Biol. 1997. - Vol. 430. - P. 39^15.

30. Fleet WF, Johnson ТА, Graebner CA, et al. Effect of serial brief ischemic episodes on extracellular K+, pH, and activation in the pig. // Circulation. -1985 Vol. 72 - P. 922-932.

31. Frances C, Nazeyrollas P, Prevost A, et al. Role of B1- and B2-adrenoceptor subtypes in preconditioning against myocardial dysfunction after ischemia and reperfusion. // J Cardiovasc Pharmacol. 2003. - Vol. 41/ - P. 396-405.

32. Garlid KD, Paucek P, Yarov-Yarovoy V, et al. The mitochondrial KATP channel as a receptor for potassium channel openers. // J Biol Chem. 1996. -Vol. 271.-P. 8796-8799.

33. Garlid KD, Paucek P, Yarov-Yarovoy V, et al. Cardioprotective effect of diazoxide and its interaction with mitochondrial ATP-sensitive К channels. // Circ Res. 1997. - Vol. 81. - P. 1072-1082.

34. Gerhardt W, Ljungdahl L, Herbert A-K. Troponin T and CK-MB (mass) in early diagnosis of ischemic myocardial injury. The Helsingborg Study, 1992. // Clin Biochem. 1993. - Vol. 26 - P. 231-240.

35. Gerhardt W, Ljungdahl L. Detection of myocardial damage by serial determinations of cardiac troponin T, CK-MB mass, and TROPT rapid test. // Cardiovasc Drugs Ther. 1997. - Vol. 11. - P. 227-240.

36. Goto M, Liu Y, Yang XM, et al. Role of bradykinin in protection of ischemic preconditioning in rabbit hearts. // Circ Res. 1995. - Vol. 77 - P. 611-621.

37. Haroun-Bizri S, Khoury SS, Chehab IR, Kassas CM, Baraka A. Does isoflurane optimize myocardial protection during cardiopulmonary bypass. // J Cardiothorac Vase Anesth. 2001. - Vol. 15. - P. 418-421.

38. Hearse D.J., S.M. Humphrey, E.B. Chain. Abrupt reoxygenation of the anoxic potassium-arrested perfused rat heart: A study of myocardial enzyme release. // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 1973. - Vol. 5. - Issue 4. - P. 395-407.

39. Hem S, Scheffold T, Schaffer J. Ischemia induces early changes to the cytoskeletal and contractile proteins in diseased human myocardium. // J Thorac Cardiovasc Surg. 1995. - Vol. 110. - P. 89-98.

40. Heurteaux C, Lauritzen I, Widmann C, Lazdunski M. Essential role of adenosine, adenosine Aj receptors, and ATP-sensitive K+ channels in cerebral ischemic preconditioning. // Pharmacology. 1996. - Vol. 92. - P. 4666-4670.

41. Hirano M, Fujigaki T, Shibata O, Sumikawa K. A comparison of coronary hemodynamics during isoflurane and sevoflurane anesthesia in dogs. // Anesthesia and Analgesia. 1995. - Vol. 80 - P. 651-656.

42. Iliodromitis EK, Kremastinos DT, Katritsis DG, Papadopoulos CC, Hearse DJ. Multiple cycles of preconditioning cause loss of protection in open-chest rabbits. // J Mol Cell Cardiol. 1997. -Vol. 29. - P. 915-920.

43. Illes RW, Swoyer KD. Prospective, randomized clinical study of ischemicpreconditioning as an adjunct to intermittent cold blood cardioplegia. Ann. Thorac Surg 1998; 65: 748-52.

44. Ismaeil MS, Tkachenko I, Gamperl AK, Hickey RF, Cason В A. Mechanisms of isoflurane-induced myocardial preconditioning in rabbits. // Anesthesiology. 1999.-Vol. 90.-P. 812-821.

45. Jacobson E, Young С J, Aronson S, Ferdinand FD, Albertucci M. The role of ischemic preconditioning during minimally invasive coronary artery bypass surgery. // J Cardiothorac Vase Anesth. 1997. - Vol. 11. - P. 787-792.

46. Jenkins DP, Pugsley WB, Alkhulaifi AM, Kemp M, Hooper J, Yellon DM. Ischaemic preconditioning reduces troponin T release in patients undergoing coronary artery bypass surgery. // Heart. 1997. - Vol. 77. - P. 314-318.

47. Jennings RB, Reimer KA, Steenbergen С Jr. Myocardial ischemia revisited: the osmolar load, membrane damage, and reperfusion. // J MolCell Cardiol. -1986.- Vol. 18.-P. 769-780.

48. Jennings RB. Role of protein kinase С in preconditioning with ischemia against lethal cell injury. // Basic Res Cardiol. 1997.- Vol. 92 (suppl. 2) - P. 40-42.

49. Jennings RB, Sebbag L, Schwartz LM, et al. Metabolism of preconditioned myocardium: effect of loss and reinstatement of cardioprotection. // J Mol Cell Cardiol. -2001. Vol. 33. - P. 1571-1588.

50. Kato R, Foex P. Myocardial protection by anesthetic agents against ischemia-reperfusion injury: an update for anesthesiologists. // Can J Anaesth. 2002. -Vol. 49.-P. 777-791.

51. Katus HA, Remppis A, Neumann FJ, Scheffold T, Diederich KW, Vinar G et al. Diagnostic efficiency of troponin T measurements in acute myocardial infarction. // Circulation. 1991. -Vol. 83. - P. 902-912.

52. Kawano T, Oshita S, Tsutsumi Y, et al. Clinically relevant concentrations of propofol have no effect on adenosine triphosphate-sensitive potassium channels in rat ventricular myocytes. // Anesthesiology. 2002. - Vol. 96 - P. 1472-1477.

53. Kemp M., J. Donovan, H. Higham, and J. Hooper. Biochemical markers of myocardial injury. // Br. J. Anaesth. 2004. - Vol. 93. - P. 63 - 73.

54. Kersten JR, Bayer AP, Pagel PS, Tessmer JP, Warltier DC. Perfusion of ischemic myocardium during anesthesia with sevoflurane. // Anesthesiology. -1994. Vol. 81 - P. 995-1004.

55. Kersten JR, Schmeling TJ, Pagel PS, Gross GJ, Warltier DC. Isoflurane mimics ischemic preconditioning via activation of KATP channels: reduction of myocardial infarct size with an acute memory phase. // Anesthesiology 1997.-Vol. 87.-P. 361-370.

56. Kirsch GE, Codina J, Birnbaumer L, Brown AM. Coupling of ATP-sensitive K+ channels to Al receptors by G proteins in rat ventricular myocytes. // Am J Physiol. 1990. - Vol. 259. - P. 820-826.

57. Kloner RA, Yellon D. Does ischemic preconditioning occur in patients. // J Am Coll Cardiol. 1994.- Vol. 24. - P. 1133-1142.

58. Kloner RA, Bolli R, Marban E, et al. Medical and cellular implications of stunning, hibernation, and preconditioning: an NHLBI Workshop. // Circulation. 1998. - Vol. 97. - P. 1848-1867.

59. Kuzuya T, Hoshida S, Yamashita N, et al. Delayed effects of sublethal ischemia on the acquisition of tolerance to ischemia. // Circ Res. 1993. - Vol. 72.-P. 1293-1299.

60. Lam C.R., Gahagan Т., Sergeant K., Green E. Eperience in the use of cardioplegia (induced cardiac arrest) in the repair of intraventricular septal defects // J. Thorac. Surg. 1957 - Vol. 34. - P. 509-520.

61. Laurikka J, Wu Z-K, Lisalo P, et al. Regional ischemic preconditioning enhances myocardial performance in off-pump coronary artery bypass grafting. // Chest. 2002. - Vol. 121.-P. 1183-1189.

62. Li G, Chen S, Lu E, Luo W. Cardiac ischemic preconditioning improves lung preservation in valve replacement operations. // Ann Thorac Surg. 2001. -Vol. 71.-P. 631-635.

63. Marber MS, Latchman DS, Walker JM, Yellon DM. Cardiac stress protein elevation 24 h after brief ischemia or heat stress is associated with resistance to myocardial infarction. // Circulation. 1993. - Vol. 88. - P. 1264-1272.

64. Melrose D.G., Dreyer В., Bentall H.H., Baker J.B.E. Elective cardiac arrest // Lancet. 1955 - Vol. 2 - P. 21-22.

65. Metzler H., M. Gries, P. Rehak, T. Lang, S. Fruhwald, and W. Toller. Perioperative myocardial cell injury: the role of troponins // Br. J. Anaesth. -1997.-Vol. 78-P. 386-390.

66. Miki T, Cohen MV, Downey JM. Opioid receptor contributes to ischemic preconditioning through protein kinase С activation in rabbits. // Mol Cell Biochem. 1998. - Vol. 186. - P. 3-12.ij i

67. Miyawaki H, Ashraf M. Ca as a mediator of ischemic preconditioning. // Circ Res. 1997. - Vol. 80. - P. 790-799.

68. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. // Circulation. 1986. - Vol. 74 -P. 1124-1136.

69. Murry CE, Richard VJ, Reimer KA, et al. Ischemic preconditioning slows energy metabolism and delays ultrastructural damage during a sustained ischemic episode. // Circ Res. 1990. - Vol. 66. - P. 913-931.

70. Noble J.S., A.M. Reid, LVM. Jordan et al. Troponin I and myocardial injury in the ICU. // Br. J. Anaesth. 1999. - Vol. 82. - P. 41 - 46.

71. Obal D., N. C. Weber, K. Zacharowski, O. Toma, S. Dettwiler, J. I. Wolter, M. Kratz, J. Miillenheim, B. Preckel, and W. Schlack. Role of protein kinase C-t (PKCe) in isoflurane-induced cardioprotection. // Br. J. Anaesth. 2005. - Vol. 94.-P. 166- 173.

72. Oguchi T, Kashimoto S, Yamaguchi T, Nakamura T, Kumazawa T. Comparative effects of halothane, enflurane, isoflurane and sevoflurane on function and metabolism in the ischaemic rat heart. // Br J Anaesth. 1995.-Vol. 74. - P. 569-575.

73. Osborne DL, Aw TY, Cepinskas G, Kvietys PR. Development of ischemia/reperfusion tolerance in the rat small intestine. An epithelium-independent event. // J Clin Invest. 1994. - Vol. 94 - P. 1910-1918.

74. Penta de Peppo A, Polisca P, Tomai F, et al. Recovery of LV contractility in man is enhanced by preischemic administration of enflurane. // Ann Thorac Surg. 1999. - Vol. 68. - P. 112-128.

75. Peralta C, Closa D, Xaus C, Gelpi E, Rosello-Catafau J, Hotter G. Hepatic preconditioning in rats is defined by a balance of adenosine and xanthine. // Hepatology. 1998. - Vol. 28 - P. 768-773.

76. Perrault LP, Menasche P, Bel A, et al. Ischemic preconditioning in cardiac surgery: a word of caution. // J Thorac Cardiovasc Surg. 1996. - Vol. 112 -P.1378-8136.

77. Ping P, Zhang J, Qiu Y, et al. Ischemic preconditioning induces selective translocation of PKC isoforms and in the heart of conscious rabbits without subcellular redistribution of total PKC activity. // Circ Res. 1997. - Vol. 81. -P. 404-^114.

78. Ping P, Zhang J, Zheng YT, et al. Demonstration of selective protein kinase C-dependent activation of Src and Lck tyrosine kinases during ischemicpreconditioning in conscious rabbits. // Circ Res. 1999. - Vol. 85. - P. 542550.

79. Ping P, Takano H, Zhang J, et al. Isoform-selective activation of protein kinase С by nitric oxide in the heart of conscious rabbits. // Circ Res. 1999. -Vol. 84. -P. 587-604.

80. Preckel B, Schlack W, Comfere T, et al. Effects of enflurane, isoflurane, sevoflurane and desflurane on reperfusion injury after regional myocardial ischaemia in the rabbit heart in vivo. // Br J Anaesth. 1998. - Vol. 81. - P. 905-912.

81. Przyklenk K, Bauer B, Ovize M, Kloner RA, Whittaker P. Regional ischemic 'preconditioning' protects remote virgin myocardium from subsequent sustained coronary occlusion. // Circulation. 1993. - Vol. 87. - P. 893-899.

82. Przyklenk K, Sussman MA, Simkhovich BZ, et al. Does ischemic preconditioning trigger translocation of protein kinase С in the canine model. // Circulation. 1995. - Vol. 921. - P. 1546-1557.

83. Przyklenk K, Kloner RA. Ischemic preconditioning: exploring the paradox. // Prog Cardiovasc Dis. 1998. - Vol. 40. - P. 517-547.

84. Regien G. Schoemaker and Caroline L. van Heijningen. Bradykinin mediates cardiac preconditioning at a distance. // Am J Heart Circ Physiol. 2000. -Vol. 5-P. 1571-1576.

85. Reimer KA, Murry CE, Yamasawa I, Hill ML, Jennings RB. Four brief periods of myocardial ischemia cause no cumulative ATP loss or necrosis. // Am J Physiol. 1986. - Vol. 251 - P. 1306-1315.

86. Roscoe AK, Christensen JD, Lynch C, 3rd. Isoflurane, but not halothane, induces protection of human myocardium via adenosine Al receptors and adenosine triphosphate-sensitive potassium channels. // Anesthesiology. -2000.-Vol. 92.-P. 1692-701.

87. Ross S, Foex P. Protective effects of anaesthetics in reversible and irreversible ischaemia-reperfusion injury. // Br J Anaesth. 1999. - Vol. 82. - P. 622-632.

88. Sahlman L, Waagstein L, Haljamae H, Ricksten SE. Protective effects of halothane but not isoflurane against global ischaemic injury in the isolated working rat heart. // Acta Anaesthesiol Scand. 1995. - Vol. 39. - P. 312-316.

89. Schultz JE, Hsu AK, Gross GJ. Morphine mimics the cardioprotective effect of ischemic preconditioning via a glibenclamide-sensitive mechanism in the rat heart. // Circ Res. 1996. - Vol. 78. - P. 1100-1104.

90. Schultz JJ, Hsu AK, Gross GJ. Ischemic preconditioning and morphine-induced cardioprotection involve the delta-opioid receptor in the intact rat heart. // J Mol Cell Cardiol. 1997. - Vol. 29. - P. 2187-2195.

91. Sirvinskas E, Borutaite V, Lenkutis T, Trumbeckaite S, Paplauskas G, Baublys A, Samalavicius R, Raliene L. Cardioprotective effect of volatile anaesthetics on mito-chondrial respiratory function. // J Cardioth. Vase. Anesth. 2008. -Vol. 22,№3S.-P. 29

92. Smith, M. Nathanson, P. F. White. Sevoflurane a long-awaited volatile anaesthetic. // Br. J. Anaesth. - 1996. - Vol. 76 - P. 435^145.

93. Suleiman MS, Halestrap AP, Griffiths EJ. Mitochondria: a target for myocardial protection. // Pharmacol Ther. 2001. - Vol. 89. - P. 29-46.

94. Timmermans A, Dubois Y, Bach V, Durand M, Chavanon O. Troponin I is an independent predictor of long term out-come after off-pump coronary surgery. // J Cardioth. Vase. Anesth. 2008. - Vol. 22, №3S. - P. 27-28.

95. Toller WG, Montgomery MW, Pagel PS, et al. Isoflurane-enhanced recovery of canine stunned myocardium: role for protein kinase C. // Anesthesiology. -1999.-Vol. 91.-P. 713-722.

96. Toller WG, Kersten JR, Pagel PS, Hettrick DA, Warltier DC. Sevoflurane reduces myocardial infarct size and decreases the time threshold for ischemic preconditioning in dogs. // Anesthesiology. 1999. - Vol. 91. - P. 1437-1446.

97. Tomai F, Crea F, Chiariello L. Et al. Ischemic preconditioning in humans // Circulation. 1999. - Vol. 100 (5). - P. 559-563.

98. Tomai F, De Paulis R, Penta de Peppo A, et al. Beneficial impact of isoflurane during coronary bypass surgery on troponin I release. // G Ital Cardiol. 1999. -Vol. 29.-P. 1007-1014.

99. Torras J, Herrero-Fresneda I, Lloberas N, Riera M, Cruzado JM, Grinyo JM. Promising effects of ischemic preconditioning in renal transplantation. // Kidney Int. 2002. - Vol. 61. - P. 2218-2227.

100. Tristani-Firouzi M, Chen J, Mitcheson JS, Sanguinetti MC. Molecular biology of K+ channels and their role in cardiac arrhythmias. //Am J Med. 2001. -Vol. 110-P. 50-59.

101. Wang Y, Ashraf M. Role of protein kinase С in mitochondrial KATP channel-mediated protection against Ca2+ overload injury in rat myocardium. // Circ Res.-1999.-Vol. 84. P. 1156-1165.

102. Warltier DC, al-Wathiqui MH, Kampine JP, Schmeling WT. Recovery of contractile function of stunned myocardium in chronically instrumented dogs is enhanced by halothane or isoflurane. // Anesthesiology. 1988.- Vol. 69.- P. 552-565.

103. Weiss RG, de Albuquerque CP, Vandegaer K, et al. Attenuated glycogenolysis reduces glycolytic catabolite accumulation during ischemia in preconditioned rat hearts. // Circ Res. 1996.- Vol. 79. - P. 435-446.

104. Yao Z, Cavero I, Gross GJ. Activation of cardiac KATP channels: an endogenous protective mechanism during repetitive ischemia. // Am J Physiol. 1993. - Vol. 264 - P. 495-504.

105. Yao Z, Gross GJ. Activation of ATP-sensitive potassium channels lowers threshold for ischemic preconditioning in dogs. // Am J Physiol. 1994. - Vol. 267.-P. 1888-1894.

106. Yildirimer M, Sahin N, Kabukcu HK, Titiz ТА, Akkoyunlu G. Pharmacological preconditioning effect of isoflurane in the model of cardiac ischaemia-reperfusion in guinea pigs // J Cardioth. Vase. Anesth. 2008. - Vol. 22, №3S. - P. 32

107. Ytrehus K, Liu Y, Downey JM. Preconditioning protects ischemic rabbit heart by protein kinase С activation. // Am J Physiol. 1994. - Vol. 266. - P. 1145— 1152.

108. Zaugg M, Lucchinetti E, Spahn DR, Pasch T, Schaub MC. Volatile anesthetics mimic cardiac preconditioning by priming the activation of mitochondrial KATP channels via multiple signaling pathways. // Anesthesiology. 2002. -Vol. 97. - P. 4-14.

109. Zaugg M, Lucchinetti E, Spahn D-R, et al. Differential effects of anesthetics on mitochondrial K+atp channel activity and cardiomyocyte protection. // Anesthesiology. 2002. - Vol. 97. - P. 15-23.

110. Zaugg M, Lucchinetti E, Uecker M, Pasch T, Schaub MC. Anaesthetics and cardiac preconditioning. Part I. Signalling and cytoprotective mechanisms. // Br J Anaesth. 2003. - Vol. 91. - P. 551-565.

111. Zaugg M., E. Lucchinetti, C. Garcia, T. Pasch, D. R. Spahn, and M. C. Schaub.Anaesthetics and cardiac preconditioning. Part II. Clinical implications // Br. J. Anaesth. 2003. - Vol. 91. - P. 566 - 576.

112. Zhu L, Haelewyn B, Hanouz JL, Persehaye E, Roussel S, Ducouret P, Gerard JL. Cardioprotective effects of desflurane: effect of timing and duration of administration in rat myocardium. // Br. J. Anaesth. 2004. - Vol. 92. - P. 552 -557.

113. Zimmerman A., Hulsmann W. Paradoxical influence of calcium ions in the permeability of the cell membranes of the isolated rat heart // Nature (London). 1966. - Vol. 211. - P. 646-647.