Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологическое изучение особенностей действия сердечных гликозидов в условиях иммобилизации

«•л' ^ с о 9

ШЖТЕГОГВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАЙШ

Киевский ордена Трудового Красного Знамени научно-лссдедоватольскяк институт фармакологии и токсикологии

На правах рукописи

ЧЕРКАС ЛАРИСА ПАВЛОВНА

УДК 615.014.32 + 224 + 616

ФАРНАКОЛОГИтаКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ОСОБЕЕЖЭЗЯ ДЕЙСТВИЯ СЗРДЕЧШХ ГЛШШДОЗ 3 УСЛОВИЯХ К.КОБИЕИЗАШИ

14.00.25 - (Т'ардакологпя

. АЗТ0РЕЗЕРАТ

диссертации пэ соискание ученой степени кандидата кедчцилских паук

1СЕЗ - 1?£'3

Работа выполнена на кафедре фармакологии Харьковского медицинского института

Научный руководитель - доктор мед. наук, профессор Л.Т.Кириче] Научный консультант - доктор мед.наук,профессор С.Б.Францу-

зова

Официальные оппоненты: \ доктор мед. наук, профессор Л.А.Громов доктор мед. наук, профессор В.И.Западнюк

Бегущее учреждение: Московский медицинский стоматологический институт ш.Е.А.Семашко.

Залита диссертации состоится "_"_199_г.

в _ часов на заседании Специализированного Совета Д 008.19.01

при Киевском ордена Трудового Красного Знамени научно-исследова-•гельском институте фармакологии я токсикологии 1© Украины / 252057, г.Киев, ул.Эдена ГЬтье, 14/.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Киевского ЕКИ фармакологии и токсикологии.

Автореферат разослан "Д-Г" . К Г/ Л' г.

Учений секретарь Специализированного Совета доктор мед. наук, профессор

В.С.Даниленко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕР® ТИКА РАБОТЫ

, Актуальность проблемы. Влияние экстремальных Факторов внешней • •• <н5вдт;,з том числа и ограничение двигательной активности,влечет за собой временные гункциональные.а затем и глубокие патологические изменения в центральном нервной системе,эндокринной,системе кровообращения и со стороны других жизненно важных функций организм (Е.А.Коваленко, Н.К.Гурозский, 1980). При этом одним из постоянных нарушений жизнедеятельности организма является изменение работа сердца, проявляющееся в прогрессирующем развитии иашмических изменений в миокарде,вплоть до прединфарктного состояния с выраженным нарушением сократительной функции сердца (Я.И.Сябро с соавт.,1979; Л.В.Чорнсбай,1580; А.Я.Сауля,1981;В.И.Инчияа,1989 и др.), и отчетливыми сдвигами гемодинамики в виде снижения ударного объема крови, колебаний артериального давления (Е.А.Коваленко,Н.К.Гуровский, 1980). В основе этих проявлений иммобилизации лепат изменения в обмене веществ организма в целом, в т.ч. и в миокарде (И.В.%ст с соавт., 1975; Ю.П.Рыльников, 1960). Они могут послужить непосред- ' ственным поводом к назначению лекарственных средств, ив частное- • ти, препаратов кардиотонического действия гликозидной структуры. С другой стороны, вынужденная иммобилизация,сопутствующая сердеч-' но-сосудистой патологии, усиливает выражанносгь последней (В.В.Тя-вокин, 1975) и создает условия для развития детренированности сердечно-сосудистой система, в связи с чем в условиях клиники, даже кардиологической, стремятся сократить период иммобилизации• (К. Вопа1. , 1986).

Известно такие, что вынужденная иммобилизация изменяет чувствительность организма к лекарственным препаратам (Р.С.Ииогало-/ ва, 1988; В.В.Тявокин, Л.А.Башмаков", 1989; Л.Т.Киричек.Л.П.Химен-ко,1991). Однако сведепяя об особенностях действия сердечных гли-козидов в условиях вынукдегшой иммобилизации в литературе отсутствуют. Имеются лишь отдельные работы,свидетельствующие о повышении физической работоспособпости(В.М.Боголюбов с соавт.,1977) и активации холииергической спстемн (Г.Д.Реушкипа,1?86) посла ввопоишт серлачпнх ,гликозидов на фоне вынужденной к:.мобп лизании. В ряде работ указывается па полом1толыи:й 6;?<Т<экт кардлотопвчзских средств в условиях воздействия других иоблэшприятных факторов итпшой с ради: г.ов^ссмостп,ускорения, гипоксии,магнитного поля(Е.Е.ГолаЛ,ГТ.В.Ва-сил.св,19С5{ В..'1Крнлзев,1980; Э.Л.Гондонатзйн с соавт., 1931; Д.Н.Лпзарена, 1С50).

В связи с изло~ешш?.1,учнтшая превалирование сердечно-сосудистой патологии в современной структуре заболеваемости и сочетаемость ее с'иммобилизацией,как одним из наиболее распространенных современных (Такторов "риска",изучение фармакологических особенностей действия кардиотонических средств в условиях внкугшеняой иммобилизации представляется чрезвычайно ваглым как с теоретической,так и с практической точки зрения.Несмотря на то,что сердечные гликозиды в настоящее время остается основными средствам лечения сердечной недостаточности и широко применяются в кардиологической клинике, вопрос об особенностях-их действия при вынужденной иммобилизации остается открытым,в то время как его изучение мояет поступить обоснованием рационального применения указанных лекарственных средств у малопошзи.тнкх больных.с сердечно-сосудистой патологией.

1'ель работы. Изучить в эксперименте особенности фармакодина-мпки и кэхагшзма действия двух кардиотонических препаратов глико-зиглой прироли пигоксина и строфантина на фоне внну-денной иммобилизация' и в условиях сочетания последней с сердечно-сосудистой недостаточностью,а так~е экспериментально обосновать их рациональное применение с антагонистом кальция с целью коррекции фармакотерапии моделируемой патологии.

Задачи исследования. Дюг достижения поставленной цели в рабо-то решались следующие задачи:

1. Изучить фармакологическую активность (ЕД^) и острую токсичность (ЛДдд) дигоксина и стройантина при вынужденной иммобилизации разной прояол;:гительпости (1-60 суток).

2. Исследовать кардиотоияческое действие дигоксина и строфантина и их влияние, на гемодидаг.ику у крис при иммобилизации.

3. Проанализировать метаболические показатели механизма кар- ■ диотокического действия дигоксина и строфантина при иммобилизации по влияний па энергетический и электролитами обмен миокарда.

4. Косладовать в условиях вынужденной иммобилизации экстракар-диальнне э ггектн дигоксина и строфантина в виде их центрального и диуретического действия.(

5. Изучить (Тармакотерапевтичаскуга активность и метаболический .-•.еханнзм дш":стг»ия дигоксина и строфантина у крис в условиях иммобилизации на модели подострой сердечко-сосудистой недостаточности.

6. Экспериментально обосновать возможность коррекции примопе-пия дигоксина и строфантина с антагонистом кальция на модели под-сстго;: сорлочпо-сосудисто"' недостаточности в условиях вшукдениоЛ

иммобилизации. •

Научная новизна. Впервые в эксперименте изучены особенности фармакодинамики дигоксина и строфантина в условиях вынужденной иммобилизации.Получены, новые данные о том,что в этих условиях сохраняется характер и изменяется степень выраженности фармакологической активности и острой токсичности сердечных гликозидов,что в значительной мере зависит от продолжительности иммобилизации и видовой чувствительности экспериментальных животных к изученным препаратам. На фоне функционально-метаболических, интра- и зкстракар-диальных сдвигов, вызываемых иммобилизацией,сердечные гликозшш оказывают положительное действие на сократительную функцию миокарда,однако не обеспечивают полное восстановление релаксируюших свойотв миокарда на основе отрицательного метаболизма ионов кальция, что монет явиться предпосылкой к быстрому развитию их токсического действия. Впервые экспериментально показано,что иммобилизация потенцирует выраженность сердечно-сосудистой недостаточности, в связи с чем повышение фармакологической активности изученных препара-_ тов и вероятность развития гликозидной интоксикации в этих уоловиях становятся более реальными. Полученные данные существенно дополняют известные сведения по фармакодинамике сердечных гликозидов и олухат новым научным обоснованием для их рационального применения в уоловиях ограниченного двигательного режима.

Практическая значимость работы состоит в том,что ее результаты могут быть использованы для обоснования практических рекомендаций по рационально^ применении сердечных гликозидов у малоподвижных больных с патологией сердечно-сосудистой система,а также при ( .Функциональных надешениях оо стороны сердца и гемздинамики,вызванных выкупленным обездвиживанием по другим поводам» Во всех этих случаях учет полученных тайных должен обеспечить более высокую эффективность лечения при экономии используемых препаратов на ранних этапах иммобилизации,поскольку их фармакологическая активность: в о тих услопиях повышается. Ваяаюс практическое зпачэпяо пмзют я .выявленные доклинические признаки возможной в этих условиях более ранней гликозидной интоксикация,учет которых позволяет своевременно предупредить ее развитие,особенно при лечении сордочыо-сосудис-Toii недостаточности в условиях вынужденной иммобилизации.^дним из конкретных преллог-саний, основанных ня выявленном п эксперименте повышении сояер-ания калщия и шокардо пол влиянием игмобилтяггаи н нелоотаточном уровно его восстоноплаипя при вппдтяг серттзшх

гликозидов,является рекомендация сочетанного лримэнения их с антагонистом кальция сензитом.что такав получило в работе экспериментальное об основание.

Практически важным для клиницистов является установленный в работе факт усиления сердечно-сосудисто" недостаточности вынужденной иммобилизацией, что подтверждает слоившееся мнение о необходимости сокращения ее периода,в том числе и у нардиальных больных.

Для экспериментаторов,работающих в области фармакологии новых кардиотоническйх средств,полученные данные долит учитываться при оценке эффективности препаратов, изучаемых в остром и подоотром опыте на рпксировашюх животных.

Основные поло-аний, выносимые на защиту:

1. В условиях вынужденной иммобилизации ловшается фармакологическая активность и острая токсичность дигоксина и строфантина, степень которых зависит от продолжительности ишобилизации и от видовой чувствительности яивотных к сердечным глякозидам, приобретая максимальную выраженность на 10 сутки ишобилизации.

2. Особенностью фармакодинамики сердечных глякозидов в условиях вынужденной ишобилизации является недостаточное восстановление релаксиругоших свойств миокарда в связи с чрезмерным накоплением в нем ионов кальция,' что является ранним доклиническим проявлением гликозидной интоксикации.

3. Развитие сердечной недостаточности в условиях выцуетенно," ишобилизации приводит к более глубоким изменениям сТункциональио-го состояния,биоэнергетического и электролитного обмена миокарда. Наблюдаемый при этом электролитный дисбаланс,особенно накопление ионов кальция,потенцирует действие сердечных гликозидов,приводя к возникновению начальных признаков токсической кумуляции.

4. Применение сердечных глякозидов с антагонистом кальция (сонзит) при вынужденной ишобилизации стабилизирует мембранную проницаемость для ионов кальция,что выражается снижением его уровня в миокарде и создает более благоприятные условия для проявления их терапевтического эйТекта.уменьшая вероятность развития гликозидной интоксикации. ,

Апробация работы. Материалы диссертации долог®ни на У Всесоюзном съезде фардакологов (г.Ереван,1982); У съезде Фармакологов УССР (г.Запорожье,1985); "I Всесоюзном съезде фармакологов(г.Ташкент, 1988); ХШ съезде.Украинского физиологического общества (г.Харьков,1990); У1 съезде фармакологов УССР (г.Харьков,1990);

конференциях молодых ученых и специалистов Харьковского медицинского института (г.Харьков, 1983, 1987); на заседаниях Харьковского отделения Гкраинского научного общества фармакологов (г.Харьков, 1983, 1984, 1987).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и библиографического указателя, включающего ¿SV источников, из которых отечественных и -i 2 иностранных авторов. Работа изложена на страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц, 10 рисунков и 10 фото.

Вналренне результатов исследования в практику. Республиканским центром научно-медицинской инфорг-.ации ГО Згкраины издано инфортцион-ное письмо"РеКОмеидации по применении сердечных гликозидов с антагонистами кальция у малоподвижных больных с хронической недостаточностью кровообращения" (Киев, 1990), составленное совместно с клиницистами на основании клинической апробации полученных в эксперименте данных. Имеются положительные результаты их внедрения в ле- ' чебную работу терапевтического отделения ЦРКБ Краснозаводского района г.Харькова,''елезподороглоП больницы г.Харькова и ревматологического отделения Харьковской областной клиничеокой больницы с общим экономическим эффектом 1800 рублей (60 больных в течение 30 . дней пребывания в стационаре).

Излучены удостоверения на рационализаторские предложения: "Экспериментальное обоснование применения дигоксина при гипокинезии и эмоциональном стрессе"(К 1344 от 17.09.1986 г.)- и "Экспериментальное обоснование сочетанного применения сердечных гликозидов о антагонистами кальция при иммобилизации" (й 2158 от 28.05.1990 г.). Последнее внедрено в кардиологическом отделении 4-й городской клинической больницы скорой и неотложной помощи им.профессора А.И.Мещанинова г.Харькова и в неврологическом отделении Хпгьковс-кой ОКБ, что подтверядено актами внедрения.

Кроме того, полученные в работе да шит вошла в мзтодичзскуп разработку для студентов,составленную совместно о кафедрой госпитальной терапии Хярькоиского медицинского института и подготовленную к изданию в 1992 го^.Материалы диссертации внолрепы в учебный процесс кафедр фармакологии Луганского,Полтяпского г.пдицигских институтов и Хярьковского фармацевтического института, о чем такие свидотольстлутт акты г.нодрения.

Осповшю положения диссертации опубликсвппы в по'птИ и обсу?.-

дены на съездах,научных и научно-практических конференциях,а также" на заседаниях ХарькоЕского отделения медицинского общества (фармакологов .3 перспективе внедрение полученных'результатов может быть осуществлено в специализированных кардиологических отделениях районных, городских и областных больниц, где проводится лечение больных о патологией сердца в условиях соблюдения вынужденного постельного режима, а также сердечно-сосудистыми нарушениями эмоционально-стрессового генеза, требующими иармакотерапевтичоско" коррекции сердечщши гликозидами..

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИЗСЛЕДОВАШИ

Работа выполнена на белых половозрелых мышах и крысах линии Вистар обоего пола с массой тела соответственно 20,0-30,0 и 100,0 -250,0.Всего в работе использовано 300 мышей и 450 крыс.

.Экспериментальные животные в большинстве серий опытов были -.разделены на 4 группы: I - ингактные (контроль), содержащиеся в условиях вивария,2 - животные, подвергшиеся воздействию вынужденной иммобилизации и получавшие на -этом фоне изотопический раствор хлорида натрия, 3 и 4 - ::<ивот»ше получавшие после иммобилизации сердечные гликозиды (3 - дигоксин, 4 - строфантин).

Препараты притенялись в виде ампулированиых растворов: дигоксин 0,025^ концентрации производства химического завода Гедеон Рихтер (Венгрия); стройантйн-0^05? концентрации производства объеди-нения"Львовфарм" (Украина). Препараты вводились внутрибргошинно, поскольку у животных этот путь введения по скорости развития эй-, фекта аналогичен внутривенно^, который предпочитают в клинике, особенно при острой сердечной недостаточности.

Вынужденную иммобилизацию (ВИМ) вызывали помещением животных в специальную клетку,состоящую из блоков-пеналов,исключающих вертикальное и горизонтальное перемещение,что позволило резко ограни- ; чить подвижность животных, но не затрудняло уход за ними.

В соответствии.с задачами исследования первоначально проводи- г лось изучение фармакологической активности и острой токсичности ди- ! токсина и строфантина в условиях ВИМ разной продолжительности. Опыты выполнены на мышах и крысах. Продолкительность ВИМ составила 1,5, 10, 15, 20,30,60 сут. у мышей и до 30 сут. - у крас, Препараты вводились за час до окончания ВИЛ и в дозах, равномерно возрастающих от недействующих до максимально действующих и от

максимально переносимых до абсолютно смертельных. О фармакологической активности сердечных гликозидов (СГ) судили, по урежению частоты сердечных сокращений, регистрируемому на ЭКГ в период максимального действия препаратов: через 1,5-3 часа после введения ди-гоксина и 0(5 - 1,5 часа послв введения строфантина.О токсичности , препаратов судили по данным смертности животных. Еа основания полученного ряда доз как у опытных, так и у контрольных животных методом пробит-анализа по Литчфилду и Уилкоксону (1949) вычислялись для каждого препарата величины ЕД^ и ЛД^д , которые служили критериям изучаемых эффектов. Результаты этой серии опытов поло-юны в основу выбора срока ВЙМ и доз препаратов для дальнейших исследований, которые выполнены на фона 10-суточной ВШ с однократным введением дигоксипа - 1,6 мг/кг а строфантина - 3,5 мг/кг.

Специфическое кардиотоническое действие сердечных гликозидов в условиях ВШ изучалось на крысах методом катетеризации сонной артерии левого яелу'дочка ( и.УвгавиЪ вЬ »1. , 1965). Определялось давление в левом яелудотаэ сердца - максимальное (Ршкс ) и развиваемое (Р^.^ ), скорость максимального нарастания и снижения'

[ЯЗВ.

давления (йр /¿^ , - ). Расчетным путем

определяли индекс "Шкратимости (ИЗ )и индекс расслабления (ИР).Регистрация кривых осуществлялась на приборе "Мингограф-34" (фирма Элема-Шенандер-Швеция). Изучаемые показатели регистрировались после введения строфантина через 30 и 60 мин., дигоксина - через 30, 60 й 90 мин. Специфическое кардиотоническое дейотвий СГ изучено на базе лабораторий патофизиология и экспериментальной кардиоло- ■< гм ШПЦ 1Ш под руководством доктора мед. наук, профессора С.Б.Французовой, . /

0 функциональной активности сердечно-сосудистой системы судили по частоте сердечных.сокращений (ЧЗС), ударному объему крови (УОК), минутному объему крови (МОК), артериальное давлениго(АД). ЧЗС определялась методом электрокардиографии ло Л стандартном отводении. УОК и МОК - о помолью га то да интегральной реогрзфии по М.И.Тишенко (1973), АД регистрировалось на хвостовой артерии крис с помэшьп пьезодатчика по методу М.С.Раскна о соавт.(1971).

Метаболическое обеспечение миокарда Изучалось путем опрелеле-! ния гликогена колориметрически антронним методом ( п.С»гг»1 а1. 1956). О процессах окислительного фоо формирования судили по ектив-. пости креатпнкипазы в шокарле, которую определяли с пошпьи набора Био-Ла-Тсст-Сосфор.

Об интенсивности Ькислятвльно-восстанонитоль?'!^ процессов сулили по идентификации к ссяорюнию пикотшшиешх' 1;о?лцяптоп п

миокарде по S*Huff ,'.ï.Perlzwig (1347), рассчитывая сукцу

окисленных я восстановленных форм и их соотношение.

Изучение электролитного обмена миокарда проводили путем определения содержания в нем натрия,калия,кальция и магния методом пламенной фотометрии.

Из экстракардиальных показателей оценивали влияние дигокси-ка й строфантина на центральную нервную систему и их диуретическое действие. О функциональном'состоянии центральной нервной системы судили по. да иным оуммациошю-порогового показателя и эмоцио-налыю-поввяенческих реакций. Ддя оценки суммациопной способности центральной нервной слотами определяли суммационно-пороговый показатель (СШ) по критерию электрооборонительного рефлекса по С. В.Сперанской (1965) с помощью потенциометра IE-64. Змоциональ-но-поведенческие реакции изучались методом "открытого поля" по С.Hall (1934).

О диуретическом действии СГ судили по величине суточного диуреза, который собирали в обменных клетках.

Изучение особенностей фармакотерапевтической'активности ди-гоксипа и строфантина при ВИМ проводили на модели подосттх>й сердечно-сосудистой недостаточности (CCII) гемодинамичоского типа, вызываемой путем дозированного стенозирования брюшного отдела аорты крыс ( V.Beznak , 1947; А.Х.Коган, 1961). Для ВИЛ крыс помещали в клетки-пеналы через 5-7 суток после операции при полном заживлении косной раны. Учитывая, что основой сердечной недостаточности р0зличного генеза являются нарушения энергообеспечения системы ионного транспорта (Д.Н Лазарева, 1990), в этой серии опытов для оценки состояния сердца и действия СГ из описанных выше пока-затем!} использовались показатели ЭКГ, реографии, электропьезогра-фии гликоген миокарда и содержание в нем натрия, калия, кальция,

!:.НГНИЯ.

Заключительным этапом работы явилось изучение коррекции фармакотерапевтической активности СГ на модели CCII при ВИЛ антагонистом кальция - сензитом, который был избран нами в связи с тем, что ему в большей степени присуще "мягкое" отрицатольное инотроп-пое действие, выраяегшый гипотензивный, антиишемйчэскяЗ эффекты (Л.Сам, Л.ТаРДош, 1989). Сензит вводили крысам внутршеелудочно, однократно после окончания ВИМ в дозе 10 мг/кг одновременно с СГ. О "действия СГ в сочетании с сензитом в условиях ОСИ и ВШ 'судили по Даниил ЭКГ, географии, электропьезографии и уровню электролитов в миокарде.

Излученный а работе цифровой материал обработан общепринятыми в модикобиологзческих исследованиях статистическими методами: • пробит-анализа по'Литчфилду и Уилкоксону (1949) и методу вариационного ряда -результаты которых использованы для трактовки наблюдавшихся изменэний только при ?*0,05. ' .

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

БЕЛ по мера увеличения еа продолжительности вызывает статистически достоверное учащение сердечных сокращений на 18,1-21,3$ у мышей (15-60 сутки) и на 12-14$ у крыс (1-30 сутки). IIa фоне Посуточной BIM (табл. I) у крыс, наряду с тахикардией,отмечается существенное ослабление сократительной активности миокарда, о чем свидетельствует статистически достоверное снижение скорости сокращения левого желудочка ( <wdt ) и индекса сократимости на 27, if

Ш8Х

Одновременно отмзчаэтся снижение скорости расслабления миокарда

желудочка ( dp/dt , ) и индекса расслабления на 37$, что от-; min

раяает недостаточно выраженные в этих условиях релакси.гущяа свой-., ства миокарда. Вместе с этим отмечается'тенденция к уменьшению УОК, МОК, к повышению АД и увеличении на 24? общего периферического сопротивления. Запаси гликогена, являющегося существенным источником энергетических потребностей миокарда, в условиях Ю-суточной ВШ истощаются (снижение на 20%). На ослабление процессов окислительного фосфорилирования в условиях нашего опыта указывает падение ' креатинкиназной активности миокарда на 27%. Уровень никотинамидных коферментов в миокарде при этом несколько отличается от контрольного снижением окисленных форм на IE? и радокс-потенциала на Т7%.

Шесте с зтим страдает, и электролитный обмен миокарда, что находит выражение в статистически достоверном росте концентрации попов кальция (в 3 раза) и магния (в 1,5 раза).

При Ю-суточной BIM отмечается некоторое снияениа диуреза,возможно, связанное с увеличением секреции аитидиуретячоского гормона (И.II.Чернов с соавт., 1980), а такао снижонио двигательной активности гявотчшх в "открытом поле", что отраяэет сволго рода адаптацию к непривычным условиям содержания в шлмобилпзационннк клетках П.Л.Глвалзнко, Т'.Г.ГуроппиО, Т980).

Анализ бн11ЮИзло'::опного нооволяот утверждать, что хаглктерным прпзн.чком мололи 10-суточноЧ ЗИМ со стороны сердца у крче является

развитие тахикардии,сникение сократительной способности миокарда ■ и возникновение так назнваемой"незавершешюй диастолы" из-за нарушения релаксирующих свойств миокарда, а такне сопутствующая этому тенденция к снижению УOK, МОК и повышению АД. Это согласуется с наблюдениями А. Д. Роликовой (1988). Пару иен из релаксирующих свойств миокарда характеризует интенсивность функционирования кальциевого насоса и темп ликвидации актомиозиновых связей (Ф.З.Меерсон, 1975). Полученные нами данные указывают на снижение в условиях ИМ активности кальциевого насоса. Изменение процессов биологического окисления й сопряженного с ним фосфорияирования, нарушение электролитного обмена миокарда говорят об ухудшения качественных характеристик мембранных поверхностей митохондрий и структурных компонентов клетки yte в ранние сроки иммобилизации (Е.А.Коваленко с со-авт., 1975).

При изучении на этом фоне действия дигоксина и строфантина отмечается отчетливое, сохранение их кардиотонического действия в виде брадикардии (зшгоксин строфантин) как у мышей, так.и у крыс. Особенностью их действия в этих условиях является изменение степени их фармакологической активности. По сравнению с подвижным . контролем.при ВЙМ в течение,всего периода наблюдения чувствительность к дигоксину у мышей и крас изменяется в виде тенденции к повышению, проявлявшееся некоторым уменьшением ДЦдд. Фармакологическая активность строфантина в этих условиях у миней снияается, а у крыс повышается.

При изучении острой токсичности дигоксина у мышей и крыс отмечается снижение величины ЛДдд с 5 суток ВИМ и до конца опыта. Токсичность строфантина изменяется аналогично.его фармакологической активности, снижаясь у мышей (ЛДдд больше, чем в контроле) и повышаясь у крыс (ЛД50 меньше, чем в контроле). В обеих постановках опытов (ЕД50 и ДД50) изменение действия дигоксина проявляется менее выражено по сравнению со .строфантином, однако к последнему от-"четливо проявляется видовая чувствительность (крысы ■> мыши).

Оценивая полученные данные, следует подчеркнуть, что ВИМ существенно снижает экономичность и увеличивает напряженность Функционирования сердца, приводя к усилению симпатических влияний,что проявляется в виде тахикардии (Е.А.Коваленко, Н.П.Гуровский, 1980). Это создает "благоприятный" фон для более выраженного действия СГ. Кроме того, изменение чувствительности организма к СГ в виде повышения их фармакологической активности и токсичности (строфантин>

Таблица I.,

Действие сердечных гликозидов в условиях вынужденной иммобилизация на показатели центральной и периферической гемодинамики, метаболизм и электролитный обмен миокарда у крыс

Изученные ! Контроль показателя 1__

ВШ

ВШ + дигоксин

! ВШ +

! строфантин

Щс&УМ* 566450

¿^сПшАц 276±32

Индекс

сократимости

Индекс' расслабления

ЧССуд/мйн

УОК,мл

М0К,ш

АД,мм рт.ст.

Гликоген,мг/кг

Креатинкиназа, .

5/л

НАД. + НАДФ, Мкг/г'

НАДН+ НАДФН,-;&г/г

Магний, мг/ЮО, О Кальций,мг/ЮО

12,4±0,8

6,0^0,9

430*10,0 0,13Ю,02 55,9±4,0 8512,5 . 38001286

б,0±0,02

478110

405112 ■

4,810,1

4,0±0,1

412138х

174±22

9,0±1,0

3,810,9х

48012,5х 0,1-0,08 48*4,5 9013,6 . 30401129х

через 30'

528±39 740±64хх через 60'

670181хх 680±64хх

зо-гзг^зэ** 258166

60-208±38 260±60

30-9,6±1,4 13,211,2х* 60^-12,511, Г1® 12, 6±1, 1хх

30и,2±0,4

60^-3,210,6

390120,5

0,27-10,09х*

ЮЗ,2±ИХХ

10514,8х

ЗВбО^ЭЗ3®

4,6±1,4 4,811,2 ' 45713,6 0,36±0,08хх-164,5!9ХХ .9815,3 40001Г47ХХ-

■4,-410,05 5,810,2 7,0±0,04хх 429112х 467±14хх 494±16хх

435117 41818 6,210,4х 5,310,3 12,917,2х 7,810,9ХХ

4051Ц 4,410,1й

х - разница,'статистически достоверная по сравнению о контролем хх- разница, статистически достоверная по сравнению с ВШ.

дигоксин) может быть связано с развитием стрессовом реакции, особенно в первые 10 дней (Е.А.Коваленко, II.II.iypoBcirafl, 1980) с ка-таболическими на рушения,«,и в организме (А.И.Тригорьев с соавт., 1979) и с усиленном захватом СГ миокардом ( s 31oyd et а1 , 1977).

. При изучении кардиотонического действия СГ у обездвиквнных' крыс отшчается, что под влиянием дигоксина у;:в через 30 мин. после'его введения возрастает скорость сокращения желудочка на 28$ и статистически достоверно, на 33$, усиливается расслабление миокарда, ( dp/dt . )» не достигая однако контрольного уровня. К ЛЛ min

60 мин опыта отмечается плавное наростание скорости сокращения желудочка ( dp/dt ), достигающее статистической достоверности (37$). При этом наблюдается аналогичная динамика индекса сократимости с 16?! до 39$ без положительных сдвигов индекса расслабления. В этих условиях дигоксин нормализует ТС, уменьшая ее на 23$, более чем в два раза увеличивает УОК, ШК и, как отражение положительного инотропного действия,, приводит к статистически достоверному увеличению АД и сниаэга® обшего периферического сопротивления на 46$.

В опытах со строфантином также наблюдается отчетливое усиление сократимости миокарда у иммобилйзированннх крыс: прирост на 50$ Ршко , на 69$ Р бо>, на 45,7$ скорости сокращения левого желудочка'( dp/dtmax 1,на 32%. индекса сократимости. Эти эффекты строфантина отмечаются уже на 30 мин после его введения и сохраняются до конца опыта. При этом показатели скорости расслабления миокарда также изменяются менее активно и не достигают статистически достоверной степени. Кардиотоническая активность строфантина проявляется в этих условиях более выразенно, чем у дигоксина, увеличением УОК, ШК, тенденцией к уменьшению ЧЗС, некоторым прессорным эффектом и существенным снижением общего периферического сопротивления на 68$.

Введоние СГ на фона 10-суточной SliM приво;Шт к восстановлению биоэнергетики миокарда по всем изученным показателям: увеличение гликогена," повышение активности креатинкииазы, уволиченио окисленной форми пикотинаглшшх коГормеитов, сткопио амплитуды зубца Т, что отраглот известило представления о мотаболичоском моханизш кардистонического до"ствия иссложжптшх прапа^атоп (В.В."онура, 1980; Л.П.Бударян с с опт-, т., IC05), сохраняемся D условиях ВТГЛ. Срапг.'.'тольноя Глрчакопог'.^пскпя пктгатсито» «т в этих услдаиях так-то сохраняется: стро'-аптгк > д'то'хг1:. Обретает па ce'ln врпгл-пшо

отсутствие восстановления уровня кальция в миокарде, который в опытах с длгоксишм остается повышенным на 89$, а со строфантином - на 32$. Такое увеличение концентрации кальция в миокарде приводит к ослаблению у обоих препаратов выраженности диастолического эффекта ( <Эр/<Ит1п ) • отмоченное нами и при изучении кардиото-пячвското действия(табл. I). '

Мобилизация сократительной функции сердца гопет быть оптимальной только при сочетании сильного -сокращения с повышением интенсивности диастолического расслабления миокарда, достигаемом путем активаций функции кальциевого насоса (В.А.Сролов с соавт.,1981; Ф.З. Меерсон, М.Г.Ппенникова, 1989). Инотропннй эффект дигоксина и строфантина проявляется в большей степени при увеличении уровня как внеклеточного, так и внутриклеточного кальция, учитывая их синергические взаимоотношения (И.С.Чокман с соавт,, 1985). Наблюдаемое в условиях наших опытов под влиянием ЗИМ увеличение уровня кальция в миокарде потенцирует действие СГ, что не только повышает их фармакологическую активность, но шает привести и к ранней гли-козидноч интоксикации.

Из экстракардиальннх эффектов исследованные СГ повышают у крыс диурез в одинаковой степени (?< 0,05) и двигательную активность в "открытом поле", более выраженную под влиянием строфантина. Оба эффекта направлены на восстановление вызванных В1М сдвигов. Однако' только влияние на диурез, отражает типичный для СГ характер диуретического действия, "окоторая активация эмоционально-поведен-'' -ческих реакций под влиянием СГ монет быть связана с улучшением '. мозгового кровообращения, как отражения их общего гешдйнамичес- . • кого действия (Б.Е. Вотчал, М.Е.Слуцкий, 1973), а кроме того, не ' исключено, что г!то монет быть начальным проявлением гликозидной интоксикации (Л.И.БуДарпн с соавт., 1985).

1Та модели С СП в условиях ВКМ были помчаны данные, указывающие на нарастание патологических сдвигов со стороны сердца и гемодинамики, сравнительно с нарушениями, свойственными ка;ядогцу из этих неблагоприятных воздействий в отдельности (табл. 2). Это проявилось в виде отчетливой тенденции к увеличении-ТС на 195?, к уменьшению "ОК на 2-Й и МОК па Г7#, статистически достоверными изменениями показателей ЭКГ в виде сштепия вольтажа зубцов н и а такяе лопшелном АД на 27^, и общего периферического сопротивления на 72^. Параллельно с эттгл изменениями усилились сдвиги со стороны метаболических показателей: уровень гликогена снизился на 34$, обмен электролитов нарушился в виде роста иог.ов иптрпя на 34*,

калия на 275?, магния на 31$, кальция на 36$ (Р < 0,05),

Гипоксия, сочетаясь с функциональным и метаболическим дисбалансом, возникающим при ВИМ, усугубляет нарушение обмена в миокарде и в организме в целом, присущего самой ССН, и наоборот. Т.е. ВИМ является фактором, отягощающим течение ССН, В результате нарушения энергообеспечения и утилизации энергии в миокардиальной клетке возникают существенные нарушения в система ионного транспорта, приводящие к дальнейшее накоплению кальция внутри клетки, что указывает на дестабилизацию мембранных механизмов кардиоцитов (А.Л.Ленян-дкер, 1976).

Введение дигоксина и строфантина на фоне ССН и ВШ вызывает . извеотныэ лармакодинашчоскяе эффекты, выражающиеся отрицательным хро но тройным действием (дигоксин* строфантин), увеличением более, чем в 2 раза, УОК и ЮК, гипотензивным эффектом (23-10$), снижением общего периферического сопротивления на 180-226$, увеличением содержания в. миокарде гликогена на 30-33$, уменьшением явлений гипок- ■ сии (увеличение зубца Т на ЭКГ), более вграженнда в, опытах с дигон- | сином.Наряду с этим,выявлены некоторые особенности действия какдо- ; го препарата на электролитный обман миокарда.Т^к,при введении дигок- ■ сина отмечается существенное снижение ионов натрия до контрольно- ! го уровня,рост калия почти в 2 раза а дальнейшее увеличение ионов кальция до 67$ по сравнению с ССН в условиях ВШ (до 36$) .Строфантин усугубляет изменения электролитного обмана,т.е. наблюдается прогрессирующий, тост уровня .ионов натрия, калия .магния и кальция в миокарде.Нарушенный электролитный обмен указывает'на дестабилизацию мембранных механизмов,особенно опасную для СГ в отношении ионов кальция. По данным А.Б.Гаджиевского(19в6) и О.М.Елисеева (1986), риск развития интоксикации СГ возрастает при гиперкальциемии, гипо-калиемии и увеличении внеклеточной концентрации натрия. При гипоксии Я ишемчи миокарда,ведущих к повре;щзниго митохондрий,высвобождается значительное количество ионизированного кальция (Е.Н.Прзенькина, 1968). Снижение активности кальциевой АТОазы происходит при ССН до развития ее клинических смптомов (К.И.Чазов.О.ХТЗлисеева, 1981),что является од-лш из ведущих признаков развития нарушения насосной .¡[уккцяи сердца . Исходя из этого, надо полагать, что в условиях ССН, сочотавдвйся о ВШ.!, повышение фармакологической активности изученных гллиозидных кардиотоников,особенно строфантина,сопровождается опасностью развития ранних признаков интоксикации.

Введямио антагониста кальция (сензпта) в сочетании с СГ па -'она ССи и ВЖ1 приводит к замв.илонии поведения возбуждения по прол-

Таблица 2.

Действие сердечных глчкооидов'в условиях сердечяо-сосулястой недостаточности и вынужденной пшобилизации на гемодянаглическяе показатели, метаболизм и электро-лятеыЯ обмен адокарда крыс

Изучение ! показатели ! г Контроль ! ССН ! г г | | ССН+Б1-И ! ССЕ+ВШ+ Гдигоксин 1 ! СС Н+Б1М+!ССН+ВШ+ !ССН+ВИМ+ Гстро':антин!дигакс1Ш+.,отро(51антпн+ !сензит {сетит

та ,ул/шш 396±12,е 420*29,4 444*25,2 304*37,8 456*37,8 362±25,2ХХ 444*12,6

ГОК, мл 0,13^0,02 0,16-^0,02 0,1^0,03 0,2740,93 0,29-±0,04 0,28^-0,03^. 0,22^0,06х,хх

МОК, мл 51,5*4,0 67,2*8,3 44,4*8,5 108±19хх гзгьго** 102, 2±13, 4^98, 6Ь18,03™

АД,мм рт.ст. 85,1^2,5 97^7,3 Ю8-±3,2х 92*7,3 '98*3,2 74±4,2Х>ХХ> 77,0ЬЮ,5ХХ • xxx

Гликоген,мщ/кг 4900-±364 3680*290* 3140*140х 4400^"490х 4700±440хх -

пдтрий, ж? 100,0 73 7+4,5 » * 80,0±5,1 98,5±8,0Х 71*0,2ХХ Ш-*7,6Х 99,3±2,8ХХХ 116,544,8*» xxx

Калий, мг/100,0 65,1±4" 55*1,0х 83*7,0 х 119*10,4ХХ124*17ХХ - 92,7^10,7х Ш,6±14,6Х

мг/100,0 .5,1*0,4 5,3*0,2 6,2*0,2 6,0*0,2 9^5*0,6х* 5,^0,5 6,9*0,9х

Кальций, мг/100,0 4,5±0,3 5,2±0,2 б,1*0,6х 6,7*0,7х 7,6*1,0 6,2±0,9 э^.б3^

х - разница, статистически достоверная по сравнению с контролем

хх - разница, статистически достоверная по сравнению с ССН+ВШ ххх - разница статистически достоверная по сравнению о ССН+31М+СГ.

сердаям(интервал гена ЭКГ), и к некоторого (на 9$) снижению хро-нотропного эффекта в опытах с дигоксином по сравнению с контролем. При сочетании -строфантина с сензитом ТО сохраняется на уровне ССН+ВЖЛ. Динамика peo- и электропьезографмческих сдвигов отражает слияние отрицательного инотропного эффекта от введения сензита и-заключается в снижении УОК на 26$ при сочетании его с дигоксином и 'на 27% - со строфантином, а также ЖК- па 32$ и 34$ соответствен но. Однако,несмотря на столь существенное сникенке 70К и МОК,они еще почти в 2 раза превышают контрольные цифры. АД снижается на 17$ в опытах с дигоксином и на I4S? - со строфантином па сравнении с уровнем АД, отмеченным в опытах с гликозидами без сензита. В • целом,гипетензивный эффект сензита отчетливо выражон во всех постановках опытов. Однако на этом фоне наблюдается некоторое повышение общего периферического сопротивления (на 23$ в опытах с дигоксином и на 10$ - со строфантином), как возможный результат ослабления сензитом кардиотонического и гомодинашчоского эффектов СГ. При изучении состояния электролитного обмена миокарда в этих опытах отмечается сохранение направленности их влияния, однако в опытах с дигоксином количество кальция стабилизируется на уровне ССН ■и ВИМ, а в опытах со строфанти ом - на уровне CCII, т.е. на цифрах, более низких, чем при введении толтжо гликозилов (табл. 2).

Ка комбинированное применение сердечных гликозидов и антагонистов кальция в клинике указывают И.С.Чокман с соавт. (1990), Я.Я.Балткайс, В.Л.Сатезв (1991); ГО.Г.Горб с соавт.(1990) при длительном сочетанном введении препаратов этих, групп отмечают отсутствие признаков интоксикации. В отличие от других антагонистов кальция-сензит даже при продолжительном применении совмэстно с дигоксином не влияет на уровень гликозида в крови (Я.Я.Балткайс, В.А.'атеев, 1991).

Введение сензита иммобилизярованным животным с сердечно-сосудистой недостаточностью; получавшим дигокоин или строфантин, оказывает положительное влияние, в результате которого сохраняется высокий уровень ло"ствия СГ И в то же время отмечается выраженный гипотензивный эффокт. Последний имеет особенно важное терапевтическое значение, поскольку CCII в условиях ВШ приводит к развитию стойкой гипертензии, обусловленной увеличенном общего перпфсричоско1 соггротнглеппя, Кроме того, антагонисты кальняя ограничивают сок-pnnin катояолашсов, изменяет нонозш'й возврат крота1* сердцу.'/моиь-м-уг обисз корпТериччс:'оп сопротивление, гс п.г'лл un !.Ш (u.Auetiu I9C6). 1Сч;: ¡гкззаля на.!»! опиты, сочетание сензита с СТ стабилизирует

уровень кальция в миокарде, предупреждая том самнм возникновение наиболее рапного звена развития гликозяпной интоксикаций,

ВКВО.ВД

1. В условиях винудаппой иммобилизации сохраняется характер кардкотоняческого действия изученных сердечных глчкозидоз в виде брадикардяп, степень которой зависит от продолжительности ¡".мобилизации, видовой чувствительности а в- целом более выражена у строфантина, чем у дигоксина.

2. Острая токсичность сердечных гликозидов повышается по мере удлинения сроков иммобилизация,что отчетливо проявляется в опытах с дигоксином на гшшах и со строфантином - на крысах.

3. 1та фоне впну.-денной иммобилизации, приводящей к снижению сократительной способности миокарда и нагуиенм» его релаксируюших свойств, оба препарата лреиг^рлоетвенно лошшаот сократительную активность сердца и не обеспечивают восстановление процесса диас-толпческого расслабления желудочков сердца.

4. Характерной особенностью фаршкоднпашкя соряечних глико-зидов в условиях вынужденной иммобилизации является ус.'Яенио интра-кардиалыюй гемодинамики в виде увеличения ударного и ¡минутного объемов крови (строфантин* дигоксин).

5. Бведоп.че сердечных гл.чкозидов норшлизует нарушенную при . вынужденно') иммзбилкзацил биоэнергетику миокарда, повышая в ном запасы гликогена и его креатинкиназнуя активность,выравнивая соотношение нпкоти.'/ашдных ферме:; топ 'за счет увеличения их окисленных Форм !1 сличая уровень ионов кальция и магния в миокарда.Особенностью действия обоих препаратов в этих условиях является сохранение повышенного сравнительного с контролем уровня кальция в миокарде (дигоксин > строфантин),

6. В условиях вынужденной иммобилизации отчетливо Проявляется диуретической действие сердечных глнкозидов и их нормализующее влияние на состояние центральной нервной системы, которое проявляется активизацией ослабленных двигательных,поведенческих и эмоциональных реакций у иммобилизйрораннах крнс.

7. Сочетание вынужденной иммобилизации с модельной сердечнососудистой недостаточность» приводит у крнс к нарастанию патологических сдвигов со стороны сердца и гемодинамика и создает предпосылки для успленчя фармакотераповтической активности сердечных гликозидов,вплоть до раннего проявления признаков глякозидной ин-

токсикации,возникающих в связи с накоплением в миокарда ионов кальция.

8. Совместное применение сердечных гликозидов с антагонистом кальция (сензит) в условиях сердечно-сосудистой недостаточности на фоне вынужденной иммобилизации смягчает их кардиотоничеокое действие, предупреждая опасность развития гликозидной интоксикации и ' в то не время сохраняя его на статиотичеоки достоверном (терапевтическом) уровне.

9. ГЬлучешшо данные отражают особенности фармакодинамики ди-гоксша я строфантша при иммобилизации и слукат экспериментальным обоснованием необходимости.сочетания их с антагонистами кальция для рациональной фармакотерапии сердечной патологии у больных, соблюдающих строгий постельный режим.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПИЗДГОНЯШ И ШЯЗДИЗГЩ ИХ В ПРАКТИКУ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

I. Экспериментально обосновано применение сердечных гликозидов с целью Фармакотерапии сердечно-сосудистых нарушений в условиях иммобилизации, приводяюой к снижению сократятольной способности миокарда, развитию тахикардии, уменьшению ударного и минутного объемов крови. С этой целью внедрено рационализаторское предложение (Г? 1344 от 17 сентября 1986 г.) "Экспериментальное обоснование применения дигоксина при гипокинезии и эмоциональном стрессе".

,2. Ня фоне вынужденной иммобилизации повышается фарш ко логическая активность дигоксина и строфантина, что выражается в отчетливом восстановлчнии сократительной функции миокарда. Вместе с тем, в этих уолоаиях сердечные гликозиды не обеспечивают полного расслабления левого келудочка в период диастолы, что сопровождается сохранением высокого уровня ионов кальция в миокарде. Последний факт мо-:ет бить расценен, как проявление раннего призпа'ка гликозидной Интоксикации, Га необходимость учета выявленных особенностей действия сердечных гликозидов в условиях вынужденной иммобилизации указано" в информационном письме "Экспоримпитальное обоснование фармакоторатши и ф-армакопрофилактики сердоччо-сосудистих нарушений при ограничения двигатошоР активности и пмоционалыюм стрессе" (Киев, 1990 г.).

3. Дам рокочомлации по сочетанногду применению дигоксина и стро'гштлна с сензитом (антагонистом кальция), что позпочдат про-

дупредить развитие гликозидноч интоксикации у больных при лечении сердечно-сосудисто"; ноиостаточ.''.остч в условиях иммобилизации.Эта данные изложены в информационном письме "Рекомендации по примэне-ниго сердечных гликозилов с антагонистами кальция у малоподвижна болышх с хронической недостаточностью кровобрзтенчя" (Киев, 1990) и рационализаторской предложении "Экспериментальное обоснование сочетанного применения сердечных гликозидов с антагонистами кальция при иммобилизации" (J5 2158 от 28 гая 1990 г.).

4. Вопроси, связанные с особенностями действия сердечных гликозидов при сердечно-сосудистой недостаточности в условиях сочетания Re с выиупдетшоЛ иммобилизацией, внедрены в лекционный курс и практические занятия по курсу фармакологии на тему "<1аркакология кардиотонических средств".

СПИСОК ОПШИКСВАИМХ РАБОТ ПО ТЕГ.® ДГПСЕРТЛ'ДШ!

1. Экспериментальное изучение действия некоторых лекарственных средств при гипокинезии// ''исао логически активные вепестеа - ■ '.одицине. - TG3iicu докладов 7 Всесоюзного съезда фармакологов. -Ереван. - 1982. - С. I40-I4I . (Соавт. Л.Т.Кйрпчск, Л.И.Сшляпвко-ва). ^

2. Изученио фармакологической активности и токсичности дигок- . ■ сипа и строфантина при гипокинезии разной продолжительности // Паемичоская болезнь сердца. - Сборник научных трудов Г,И. - Харьков - IS83. - С. 104-107. (Соавт. Л.Т.тЦрпчек).

3. Изучение особенностей гомо.'Шпаынчсских эффектов лйгоксипа у "гипокшюзпчоских" пчвоттгх, по лашшм реографии // Тезисы докладов 7 съезда фармакологов "ПОР. - 8апорокье, - 1985. - С. 176.

4. Тармзгодаяштака сердочтк гликозидов в условиях винуядеп-ной ишобшшзации.// Таршколинамнка современных лекарственных средств, применяемых з клиническом анестезиологии и реаниматологии. - Сборнчк научных трудов '"Л!. - Харьков. - 1983. - С. 70-73.

5. Вшшв Вя.гобМзацЕмого с тросу па рХвепь 'кальц1ю в 'ЛГокар-д1 сурЬз га "ого фармакол тГчна корзкцЬт // Гозвиток йХзГологИ в '/KpalncbKlfi ГСР за 1066-1930 рр. - СбГрка катор1ал!в ХШ з,1эду "кра1нського Т1з1ологГчпого топарнства 1м.Т.П.Павлова. - Ки1в,

Га кова душа.' - 1050. 2. - С. 131. (Соавт. Я.Т,Пр1чек, М.А.КТстень, 1Г.?.'"йрбп:;»1.а, ".С. Харченко).

6. Действие центральных нейротрошшх и сердечно-сосудистых средств при вшухдекной двигатедьпой м;шобямэацйи в эксперименте// Сармакологня и научно-технический прогресс. - Тезиоы докладов 71 Всесоюзного съезда фармакологов. - Ташкепт. -1983. - С. 167163. (Соавт. Л.Т.Киричек, Т.Е.Гапзий, ТТ.А.Кистень,В.тт.Савченко).

7. Действие строфантина" при экспериментальной тдаделзз. сердечной недостаточности в условиях иммобилизации // Тезисн докладов 71 съезда фармакологов Гкраикской ССР. - Харьков, - 1990. - С.336-337. •

8. • Рекомендации по применении сердечных гдикозидов с антагонистами кальция у малоподаюшых больных с хронической недастаточ-постьо кровообращения // Информационное письмо. - Киев, 1990. -

2 с. (Соавторы О.КЛГуШляпин, Д.Т.Хирнчек).

9. Экспериментальное обоснование Фармакотерапии и Фармакопро-филактики сердечно-сосудистых нарушений при ограиячегии таигатель-ной активности и эмоциональном стрессе // Информационное письмо.-Киев, 1990. - 2 е.- (Соавторы Л.Т.Кирччек, Т.В.ГанзиЙ, H.A.Кистень, В.Н.Савченко, С.Н.Сальникова, ^Р.Щорбакова)..

10. <2армаколог1чна коракц1я серцево-судиннйх порунень, що.вик-ликан! д1ею стресових фактор1в // $армаколог1чна корекц1я серцево-судиннйх порушень, ио викликан1 д1ею нейрогеннйх фактор1в. -ЗбГриик науковях праць. - Харк1в. - 1991. - С. 3-7. (Соавт. Л.Т.Ки-ричок, Т.В.ГанзШ, С.Я.Фролова, В.М.Савченко', М.0.К1стеиь, А.ТД.Кара мишев., Н.Р.1%рбакова).

II. Карл1отон1чн1 засоби гл1козидно1 природи у корекцН сердар во-суд1гно1 падостатпост1 при 1моб1л1зац1йног.у стрес! в експе-римеит! // Там .та. - С. 12-15 (Соавт. В.М.Зовський).