Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологический анализ подкрепляющего эффекта кокаина на модели внутривенного самовведения у мышей
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Автореферат диссертации по медицине на тему Фармакологический анализ подкрепляющего эффекта кокаина на модели внутривенного самовведения у мышей
На правах рукописи
БЛОХИНА Елена Андреевна
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПОДКРЕПЛЯЮЩЕГО ЭФФЕКТА КОКАИНА НА МОДЕЛИ ВНУТРИВЕННОГО САМОВВЕДЕНИЯ У МЫШЕЙ
14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург 2004
Работа выполнена в отделе психофармакологии Института фармакологии им. А. В. Вальдмана Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Эдвин Эдуардович Звартау
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Александр Николаевич Петров
Ведущее учреждение: НИИ экспериментальной медицины РАМН, Санкт-Петербург
Защита диссертации состоится 14 мая 2004 г. в 13.10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.090.03 при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. акад. И.П. Павлова (Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.
Автореферат разослан "_"_2004 г.
Ученый секретарь диссертационно
. доктор медицинских наук, профессор Борис Владимирович Андреев
профессор
Владимир Филиппович Митрейкин
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Злоупотребление психостимулянтами является серьезной медико-социальной проблемой (Гофман А.Г., 2003; Фридман Л.С. и др., 1998; Platt, 2002; Vetulani, 2001). Список психостимулянтов, которые используются как наркотики и токсиканты включает кокаин, амфетамин, метамфетамин, метиленодиоксиметамфетамин ("экстази"), эфедрин, эфедрон и псевдоэфедрин. Самым известным представителем данной группы является кокаин, который по эпидемиологическим данным является ведущим по распространенности наркотическим средством в США. В России злоупотребление кокаином по частоте находится на четвертом месте.
Зависимость от кокаина является преимущественно психологической. В настоящее время не существует методов специфической лекарственной терапии (как, например, лечение агонистами или антагонистами опиоидных рецепторов при опийной зависимости) лиц с зависимостью от кокаина. Определяющим фактором в рецидивировании является то, что люди, употреблявшие кокаин, продолжают испытывать сильное влечение и физиологический дискомфорт при столкновении со стимулами, ассоциированными с его действием. В связи с этим можно полагать, что изучение механизмов, опосредующих первично-подкрепляющее действие кокаина и реакции на стимулы, связанные с его действием, а также исследование возможностей фармакологического контроля этих процессов является перспективным направлением разработки средств противореци-дивной терапии.
Исследования последних лет показали, что нейроанатомическим субстратом подкрепляющего действия наркотиков являются области мозга, входящие в "систему награды" и непосредственно связанные с мезо-кортиколимбическими дофаминергическими структурами (Cardinal et al., 2002; Di Chiara, 1995; Kiyatkin, 1994; Koob, 1992; Kreek, 1996). Основной "мишенью" действия кокаина считается транспортная система обратного захвата дофамина (Kiyatkin, 1994; Kiyatkin et al., 2000; Koob, 1992; Kreek, 1996; Leshner et al., 1999; Missale et al., 1998), блокада которой активирует дофаминергическую систему. Вместе с тем, имеются основания полагать, что не только дофаминовые, но и опиоидные, никотиновые и NMDA-рецепторные системы задействованы в развитии и/или проявлении подкрепляющего действия кокаина, хотя полученные к настоящему времени данные в достаточной степени противоречивы (Ettenberg et al., 1982; Van Ree et al., 1987). -
Сравнительные исследования влияния веществ с различным ре-цепторным профилем на поведенческих моделях поиска и потребления кокаина могут послужить основой для выявления новых групп фармакологических веществ, оказывающих антиаддиктивное действие и лишенных нежелательных побочных эффектов.
Мало исследованы процессы угашения поведенческих реакций животных, ассоциированных с подкрепляющим действием кокаина, и связанные с ними изменения функциональной активности различных нейро-медиаторных систем, хотя именно эти процессы должны играть ключевую роль в рецидивировании зависимости от кокаина (Fontana et al., 1993; Kiyatkin, 1994; Mark et al., 1994). Практически не изученным остается терапевтический потенциал лигандов дофаминовых, опиоидных, никотиновых и NMDA-рецепторов как перспективных средств противорецидивной фармакотерапии кокаиновой зависимости.
Настоящая работа выполнена в рамках Федеральной целевой программы "Комплексные меры противодействия злоупотреблению наркотиками и их незаконному обороту на 2002-2004 годы" (постановление Правительства РФ от 23.01.2002 №44), договор № 2/02 от 16.06.2002, а также отраслевой научно-исследовательской программы "Разработка эффективных методов и средств профилактики, диагностики и лечения наркологических заболеваний на основе медико-биологических, клинических и медико-социальных исследований" (2001-2005), договор № 010/055/050 от 10.06.01, гранта National Institute of Drug Abuse, номер DA-14169 и гранта Dutch Organization for Research (NWO) номер #047-008-004.
Целью настоящей работы явился фармакологический анализ подкрепляющего эффекта кокаина на модели внутривенного самовведения
В связи с этим были поставлены следующие задачи:
1. Провести анализ зависимости показателей ориентировочно-исследовательского поведения, лежащих в основе измерения подкрепляющих свойств кокаина, от ряда факторов (сезон, исходный уровень ориентировочно-исследовательской реакции, масса тела животных, режим подкрепления).
2. Изучить влияние лигандов дофаминовых, опиоидных, никотиновых и NMDA-рецепторов на инициацию внутривенного самовведения кокаина.
3. Оценить угашение выработанной на этапах инициации и исполнения оперантной реакции животных
4. Изучить влияние лигандов дофаминовых, опиоидпых, никотиновых и NMDA-рецепторов на выработанную оперантную реакцию животных в условиях угашения.
Научная новизна. Впервые установлено влияние сезонного фактора, массы тела, исходного уровня исследовательской активности животных, на показатели, характеризующие реакцию внутривенного самовведения. Впервые показано влияние лигандов дофаминовых, опиоидных, никотиновых и NMDA-рецепторов на первично-подкрепляющие свойства кокаина и на уровень ориентировочно-исследовательской реакции мышей с использованием методики инициации внутривенного самовведения. Впервые продемонстрирована устойчивость к угашению оперантной реакции, выработанной в процессе инициации и исполнения реакции самовведения кокаина у мышей. Впервые выявлены "противорецидивные" свойства антагонистов дофаминовых и на модели угашения
выработанной реакции внутривенного самовведения кокаина. Дано экспериментальное обоснование целесообразности разработки на основе антагонистов рецепторов лекарственных средств для лечения и профилактики кокаиновой зависимости.
Научно-практическое значение работы. Теоретическая ценность работы состоит в выявлении факторов, влияющих на показатели экспресс-модели внутривенного самовведения у мышей и определении различий нейромедиаторного паттерна реакций инициации и угашения внутривенного самовведения кокаина.
Практическая ценность исследования состоит в разработке новой поведенческой модели угашения поведения поиска и потребления наркотика, которая может быть использована для изыскания и изучения новых противорецидивных средств для фармакотерапии наркологических заболеваний, и в экспериментальном обосновании перспективности антагонистов рецепторов для лечения кокаиновой зависимости.
Положения, выносимые на защиту.
1. Чувствительность животных к подкрепляющему действию кокаина не зависит от таких факторов как время года, масса тела и исходный уровень ориентировочно-исследовательской активности животных.
2. В реализации первично-подкрепляющих свойств кокаина задействованы D1 и D2 дофаминовые, (1 и к-опиоидные и никотиновые ре-цепторные системы.
3. В механизмах, лежащих в основе компульсивного (резистентного к угашению) поведения поиска наркотика под влиянием обстановочных стимулов, ассоциированных с самовведением кокаина, задействованы D1 дофаминовые и ц-опиоидные рецепторы.
4. Способность антагониста ц-опиоидных рецепторов налтрек-сона селективно блокировать как первично-подкрепляющие эффекты кокаина, так и облегчающее действие контекстных самовведению кокаина стимулов на поведение поиска наркотика позволяет рекомендовать данный препарат для клинического исследования в качестве средства терапии зависимости от кокаина.
Реализация результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику учебной и исследовательской работы кафедры фармакологии и НИЦ СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, а также в исследовательскую работу Ленинградского областного наркологического диспансера.
Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на Всероссийской научной конференции "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии" (Санкт-Петербург, 1999), на 2-ом Пленуме правления Российского научного общества фармакологов (Санкт-Петербург, 1999), на Научной сессии Института фармакологии им. А.В. Вальдмана СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (Санкт-Петербург, 20002004), Северо-Балтийских курсах по нейробиологии зависимости (Турку, Финляндия, 2001), на научно-практическом семинаре «Проблемы алкоголизма и наркомании в странах северной Европы (Санкт-Петербург, 2003), на семинаре для молодых ученых Европейской Коллегии нейропсихофар-макологии (Ницца, Франция, 2004), на совместных заседаниях кафедры фармакологии, отдела психофармакологии и лаборатории фармакологии поведения Института фармакологии им. А.В. Вальдмана СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова (1999-2004).
По результатам исследования опубликовано 7 работ.
Структура работы. Диссертация изложена на 161 странице, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 3 глав с результатами собственных исследований и их обсуждением, заключения, выводов и библиографического указателя (184 источника, из них 174 зарубежных работ). Работа иллюстрирована 29 рисунками и 22 таблицами.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Экспериментальная часть работы выполнена на 1588 самцах беспородных мышей, полученных из питомника "Рапполово" (Лен. область).
В работе использовано вещество кокаина гидрохлорид (Центральная городская аптечная база, С-Петербург, Россия). Вещества, примененные для фармакологического анализа реакции внутривенного самовведения кокаина, приведены в таблице 1.
Кокаин, налтрексон, SCH23390, этиклоприд, мекамиламин, ме-мантин и MRZ-2/621 растворяли в изотоническом растворе NaCl; U50488H и налтриндол - в стерильной воде. Все растворы вводили в объеме 10 мл/кг.
Результаты экспериментов обрабатывали с помощью пакета статистических программ SPSS. Статистическую достоверность действия веществ и ее дозозависимость оценивали с помощью одно-, двух- и многофакторного дисперсионного анализа (градуальный учет), адаптированного для ситуаций с повторными измерениями и с разным размером групп. Межгрупповые сравнения (тесты/критерии Тьюки, Дункана, Дан-нетта, Манн-Уитни, Вилкоксона, Х'квадрат) проводили только при условии, что достоверный эффект был выявлен процедурой дисперсионного анализа. Достоверность результатов при альтернативном учете оценивали с помощью точного метода Фишера. Для оценки корреляции рассчитывали коэффициент корреляции Пирсона.
1. Анализ дозо-зависимости и влияния нефармакологических факторов на первично-подкрепляющие свойства кокаина
Изучение влияния дозы кокаина, а также различных нефармакологических факторов, таких как время года, масса тела животных, активность, режим подкрепления и др. на поведение, ассоциированное с действием аддиктивного вещества, проводилось с помощью методики внутривенного самовведения (Кузьмин, Звартау, 1991) у необученных самцов беспородных мышей.
Протокол опыта с инициацией внутривенного самовведения фармакологических веществ предусматривает предварительный отбор и формирование пар животных на основе исходного уровня их ориентировочно-исследовательской активности (количества выглядываний в
Таблица 1 Вещества, использованные в работе
Тип вещества Название Диапазон доз1
Лиганды опноидных рецепторов
Антагонист ц-опиоидных рецепторов Налтрексон2 0.01-3 мг/кг
Агонист к-опиоидных рецепторов U50488H-1 2.5-10 мг/кг
Антагонист 8-опиоидных рецепторов Налтриндол* 3 мг/кг
Лиганды дофаминовых рецепторов
Антагонист О 1 рецепторов SCH233905 10-56 м кг/кг
Антагонист О 2 рецепторов Этиклоприд6 0.01-0.1 мг/кг
Лиганды глутаматных рецепторов
Антагонист ЫМОА-рецепторов Мемантин7 1-10 мг/кг
Лиганды никотиновых рецепторов
Неселективный антагонист никотиновых рецепторов Мекамиламин* 0.03-3 мг/кг
Селективный антагонист а7-субъединицы никотинового рецептора MRZ2/621* 0.3-3 мг/кг
Примечание. 1 - при системном внутрибрюшинном введении;1 - налтрексона гидрохлорид (ICN Biochemicals Inc., США); 3 - транс-3,4-дихлоро-Ы-метилбензенацетамид метансульфонат (ICN Biochemicals Inc., США);4 — Research Biochemicals Inc., США; 5-Я-(+)-7хлоро-3-метил-1-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (Sigma-Aldrich Co., Германия);6- этиклопрвда гидрохлорид (Research Biochemicals Inc., США); 7-1-амино-3,5-диметил-адама1ггана гидрохлорид (Merz+Co., Германия);8- Ы,2,3,3-тетрамстилбициклогептан-2-амин (Sigma-Aldrich Co., Германия); 9- 1-амино-1,5,5-триметил-циклогексана гидрохлорид (Merz+Co., Германия).
отверстие). Тестирование проводили в соответствии со сформированными парами. Во время теста одна из мышей ("активная" - AM) получала в/в инъекции морфина в ответ на собственные выглядывания. Другая ("пассивная" -ПМ) получала инъекции в ритме выглядывания ЛМ, без связи с собственными выглядываниями. Исходя из соотношения количества выглядываний ЛМ и ПМ, рассчитывали критерии самовведения (Я-критерий и А-критерий).
В настоящем исследовании была подтверждена способность кокаина инициировать внутривенное самовведение у мышей. Сочетание ин-фузий кокаина в концентрации 0.75 мг/мл ("оптимальная" концентрация) с оперантной реакцией (выглядывание в отверстия камеры) у ЛМ приводило к значимому увеличению соотношения количества выглядываний (Я-критерий) по сравнению с ПМ. Полученная кривая зависимости "концентрация-эффект" имела куполообразную форму (рис.1).
Наблюдения за поведением животных в данной экспериментальной ситуации указывали на то, что показатели, на которых основывается оценка подкрепляющего эффекта фармакологических средств (в частности, исследовательская активность), весьма вариабельны в зависимости от времени года, массы тела животных, исходного уровня ориентировочно-исследовательской активности. Систематического анализа влияния этих факторов на подкрепляющий эффект аддиктивных веществ ранее не проводилось, и в настоящей работе мы сочли целесообразным более детально исследовать этот методический аспект. Кроме того, экспресс-модель инициации внутривенного самовведения фармакологических средств не верифицировалась по чувствительности к различным режимам подкрепления, что необходимо для доказательства валидности этого поведенческого теста.
Эксперименты показали, что в зависимости от сезона изменяется уровень ориентировочно-исследовательской реакции животных, которую оценивали по количеству выглядываний животных в отверстие при предварительном тестировании. Более того, уровень оперантной реакции в тесте был прямо пропорционален исходному количеству выглядываний и массе тела животных. Следует отметить, что выявленные различия не отражались на способности кокаина инициировать внутривенное самовведение у мышей: имеющиеся у животных индивидуальные особенности (уровень ориентировочно-исследовательской реакции, масса тела), а также влияние сезонного фактора не влияли на первично-подкрепляющие свойства наркотика, что доказывалось отсутствием
Концентрация кокаина (мг/мл)
Рис. 1. Зависимость между концентрацией кокаина и показателями инициации реакции внутривенного самовведения: Данные представлены в виде средних значений (М±т) Я-критерия за время теста. * - достоверные отличия (р<0.05) от животных, самовводивших изотонический раствор №С1 (тест Манна-Уитни).
достоверных отличий Я- и А-критериев.
Нами был проведен анализ влияния режимов подкрепления, таких, как «фиксированное соотношение» (ФС) и «фиксированный интервал» (ФИ) на инициацию внутривенного самовведения кокаина. Для данной серии экспериментов была выбрана концентрация кокаина 1 мг/мл. В режиме ФС соотношение количества подкрепленных и неподкрепленных реакций (выглядываний) изменялось в диапазоне от 1 до 8. Было показано, что с увеличением ФС до 6 уровень оперантной реакции мышей возрастал. При дальнейшем увеличении соотношения наблюдали снижение оперантной реакции животных. Режим ФИ предполагает, что за получением инфузии кокаина следует временной промежуток от 2 до 16 секунд в зависимости от режима, в котором животные не получают инфузии в ответ на выглядывания. Максимальные значения критериев самовведения были получены режиме ФИ2, что соответствовало 2 секундному интервалу. Динамика оперантной реакции в зависимости от режима свидетельствует о валидности использованной нами методики.
2. Фармакологический анализ первично-подкрепляющих свойств кокаина на модели инициации внутривенного самовведения у мышей.
В проведенной серии экспериментов было изучено влияние лиган-дов дофаминовых, опиоидных, глутаматных и никотиновых рецепторов на инициацию внутривенного самовведения кокаина. У контрольных животных наблюдалось приобретение навыка самовведения раствора кокаина в концентрации 0.75 мг/мл в течение одной 30 минутной сессии, что проявлялось увеличением количества выглядываний AM по сравнению с выглядываниями ПМ.
Суммарные результаты экспериментов по изучению "антиподкре-пляющих" свойств лигандов различных рецепторных систем представлены в таблице 2.
Предварительное введение антагониста D1 рецепторов SCH23390 и антагониста D2 рецепторов этиклоприда в максимальных дозах достоверно препятствовало инициации самовведения кокаина. Следует отметить, что эффекты дофаминовых антагонистов в дозах эффективных в отношении самовведения сопровождались достоверным снижением ориентировочно-исследовательской активности мышей (Н(1,28)=8.16, р<0.005), что свидетельствует о неселективности эффекта данных веществ.
Лиганды опиоидных рецепторов оказывали разнонаправленное действие на первично-подкрепляющие свойства кокаина. М-опиоидный антагонист налтрексон дозозависимо снижал внутривенное самовведение кокаина у мышей, сдвигая кривую зависимости "концентрация-эффект" вправо, при этом достоверно увеличивалось самовведение раствора кокаина в концентрации 1.25 мг/мл по сравнению с животными, получавшими растворитель вместо антагониста. Введение селективного агониста к-опиоидных рецепторов, Ш0488^ предупреждало инициацию самовведения раствора кокаина, тогда как антагонист б-опиоидных рецепторов на-лтриндол не оказывал действия. Полученные результаты показывают, что различные подтипы опиоидных рецепторов в разной степени задействованы в механизмах реализации первично-подкрепляющих свойств кокаина.
В настоящем исследовании мемантин, канальный блокатор NMDA-рецепторов, не только не препятствовал инициации самовведения кокаина, но и достоверно увеличивал исследовательскую
Таблица 2. Фармакологический анализ первично-подкрепляющих свойств кокаина на модели инициации внутривенного самовведения
активность животных. Возможно, это объясняется синергизмом эффектов кокаина и некоторых NMDA-антагонистов. Так, сходное действие фенцик-лидиноподобного канального блокатора дизоцилпина и кокаина было продемонстрировано ранее с помощью методик внутривенного самовведения (Ranaldi et al., 1996), электрической самостимуляции мозга (Ranaldi et al., 1997) и дискриминативного стимульного обучения (Kantak et al., 1998).
Как показано в таблице 2, никотиновые антагонисты были эффективны в отношении первично-подкрепляющих свойств кокаина. Введение канального блокатора мекамиламина и селективного антагониста субъединицы никотинового рецептора MRZ2/621 уменьшало реакцию внутривенного самовведения кокаина. Это объясняется тем, что воздействие на холинергические рецепторы способно модулировать активность дофами-нергических нейронов в прилежащем ядре (Levin et al., 2000) и снижать выброс дофамина в данной области.
Таким образом, можно сделать заключение, что первично-подкрепляющие свойства кокаина опосредованы в большей степени дофаминовыми, ¡1 и к-опиоидными и никотиновыми рецепторами и в меньшей степени 5-ОПИОИДНЫМИ и NMDA-рецепторами. Нейробиологическим субстратом "награждающих" свойств наркотиков являются области мозга, непосредственно связанные с мезокортиколимбическими
дофаминергическими структурами и входящие в "систему награды" (Shippenberg, 1998). Функционирование "системы награды" ЦНС традиционно представляют в виде взаимодействия трех основных нейромедиа-торных систем: дофаминергической, опиоидергической и ГАМК-ергической (Koob, 1992). Хотя нельзя отрицать также роли холинергиче-ской (Piazza, Le Moal, 1998) и глутаматергической системы, афферентные волокна которой проецируются из коры, миндалины и гиппокампа в вентральную тегментальную область и прилежащее ядро (Kalivas, 1993; Kel-ley, Domesick, 1982; Kelley et al. 1982).
3. Анализ поведения поиска наркотика на модели уга-шения реакции внутривенного самовведения кокаина
Для изучения поведения поиска наркотика использовали методику угашения реакции внутривенного самовведения. Эксперимент состоял из трех этапов и продолжался 19 дней. По результатам предварительного тестирования животных группировали в пары, так чтобы уровень опе-рантной активности был одинаков. Первый этап - инициация реакции самовведения раствора кокаина в концентрации 1 мг/мл и режиме подкрепления ФС5; второй этап - исполнение выработанной реакции самовведения раствора кокаина в концентрации 1 мг/мл и режиме ФС1; третий этап - угашение выработанной реакции самовведения. Этап угашения продолжался 14 дней, тестирование животных осуществляли через день в тех же экспериментальных условиях, что и на первых двух этапах, но венепункцию не проводили, и животные не получали инъекции кокаина в ответ на выглядывания.
В условиях угашения выработанная у животных на этапах инициации и исполнения оперантная реакция сохранялась на протяжении 19 дней исследования (рис. 2). Подобная устойчивость к угашению была продемонстрирована на разных поведенческих моделях. Так, с помощью методики условнорефлекторного предпочтения места было показано отсутствие угашения предпочтения отсека, ассоциированного с введением кокаина даже после 4-6 недель эксперимента (Mueller, Stewart, 2000). Следует отметить, что с помощью методики внутривешюго самовведения отсутствие угашения выработанной оперантной реакции было показано впервые.
Данному феномену можно найти объяснение.
0.6
-0.2
-0.4 I—>-1-1_1-1-1_1_1_
1 3 5 7 9 И 13 15
Дни эксперимента
Рис. 2. Инициация (день 1), исполнение (день 3) и угашение (дни 7-15) внутривенного самовведения кокаина. Данные представлены в виде средних значений (М±т) R-критерия за время теста (30 мин). Белые столбики - самовведение изотонического раствора NaCl; черные столбики - самовведение кокаина в концентрации 1 мг/мл. * - достоверные отличия (р<0.05) от животных, самовводивших изотонический раствор (тест Манна-Уитни).
Так, в соответствии с "когнитивной" моделью наркотической зависимости, предложенной Tiffany (1990), в основе поведения, направленного на потребление наркотика, лежат два процесса: 1) влечение, являющееся когнитивным неавтоматическим процессом и 2) непосредственно поиск и потребление наркотика, являющееся некогнитивным автоматическим процессом (Miles et al., 2003). Поиск и получение наркотика контролируется автоматическим процессом, запускающимся при встрече со стимулами, связанными с его действием.
В клинических исследованиях было показано, что обстановочные стимулы вызывают реакцию даже спустя годы с момента последнего употребления наркотика (O'Brien et al., 1992). Реакция в ответ на предъявление стимула это аналог автоматического действия, описанного Tiffany, при этом поведение животного является непроизвольным.
Применительно к результатам, полученным в настоящем исследовании можно сказать, что помещение животных в обстановку,
Таблица 3. Фармакологический анализ поведения по принципу «стимул-реакция» на модели угашения внутривенного самовведения кокаина
Иазвание вещества Доза Влиянне на оперантиое поведение в условиях угашения Влиянне на количество выглядываний
SCH23390 56 мкг/кг Подавляет Снижает
Налтрексон 3 мг/кг Подавляет Не влияет
U50488H 10 мг/кг Не влияет Не влияет
Налтриндол 3 мг/кг Не влияет Не влияет
Мемантин 10 мг/кг Не влияет Увеличивает
Мекамиламин 3 мг/кг Не влияет Не влияет
в которой они получали инфузии кокаина, растормаживает поведенипоис-ка наркотика и отсутствие подкрепления (инфузий кокаина) не влияет на этот процесс.
Реакция на стимулы, ассоциированные с действием наркотика реализуется через активацию дофаминергической мезолимбической системы (Fontana et al., 1993; Kiyatkin, 1994; Mark et ah, 1994) я лежит в основе рецидива употребления наркотиков у людей, в связи с чем его фармакологический анализ представляется наиболее интересным. По данным настоящей работы поведение, контролируемое условными стимулами, ассоциированными с действием кокаина, оказалось более чувствительным к действию антагонистов дофаминовых рецепторов и ц-опиоидных рецепторов (табл.3). Причем введение D1 антагониста SCH23390 сопровождалось достоверным снижением уровня ориентировочно-исследовательской реакции у мышей, что свидетельствует о неспецифичности действия данного вещества. Таким образом, можно прогнозировать наличие терапевтического потенциала у антагонистов рецепторов и, в частности, налтрексона в отношении изменений поведения, контролируемых кокаином или стимулами, ассоциированными с его действием. Полученные данные представляются несомненно важными для определения нового направления в лечении наркологических больных, так как именно стимулам, ранее
ассоциированным с введением наркотиков, принадлежит ключевая роль в рецидивировании наркоманий (Беспалов, Звартау, 1998).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Основной целью настоящего исследования было проведение фармакологического анализа участия различных рецепторных систем в механизмах подкрепляющего эффекта кокаина. Для этого была использована методика внутривенного самовведения, как наиболее адекватно оценивающая аддиктивный потенциал фармакологических веществ. Были протестированы следующие гипотезы:
Показатели, характеризующие реакцию внутривенного самовведения, вариируют в зависимости от индивидуальных особенностей животного (масса тела, исходный уровень ориентировочно-исследовательской активности), сезонного фактора, режима подкрепления, концентрации кокаина.
В механизмах опосредующих первично-подкрепляющие свойства кокаина задействованы структуры мозга, входящие в мозговую "систему награды", а также связанные с ними холинергические, глутаматергиче-ские, опиоидергические рецепторные системы.
Поведение поиска наркотика после прекращения доступа к нему может быть смоделировано с помощью методики внутривенного самовведения у мышей.
В механизмах, опосредующих поведение поиска наркотика задействованы дофаминергические и сопряженные с ними системы мозга.
Результаты исследования показали, что в экспериментах с использованием методики внутривенного самовведения необходимо учитывать особенности поведения мышей и сезонный фактор, однако эти параметры не определяют чувствительность особей к действию аддиктивного вещества.
Фармакологический анализ первично-подкрепляющего действия кокаина показал, что наибольшее значение в данном процессе
играют дофаминергические, опиоидергические и холинергические нейро-медиаторные системы.
Использование методики внутривенного самовведения кокаина позволило смоделировать поведение поиска наркотика у лабораторных животных после прекращения его поступления в организм при выполнении оперантной реакции. Более того, в результате проведенного исследования была предложена модель резистентного к угашению, компульсив-ного поведения поиска наркотика, которая может представить интерес в качестве экономичной и адекватной экспресс-модели для изучения потенциальных противорецидивных средств в наркологии. Фармакологический анализ показал, что в процессы активации оперантной реакции животных под действием обстановочных стимулов вовлечены дофаминовые и опиоидные системы мозга.
ВЫВОДЫ
1. Активность и эффективность подкрепляющего действия кокаина не зависят от вариабельности оперантной реакции экспериментальных животных, связанной с такими факторами как сезон, масса тела, исходный уровень исследовательской активности.
2. [I и к-опиоидпые рецепторные системы оказывают сходное влияние на первично-подкрепляющие свойства кокаина, что доказывается данными о предупреждении инициации внутривенного самовведения на фоне предварительного введения антагониста ц-опиоидных (на-лтрексон) и агониста к-опиоидных (и50,488Н) рецепторов. В реализации подкрепляющего эффекта кокаина участвуют также ассоциированные с Б1 и Б2 и никотиновыми рецепторами дофаминергические и холинергические пути.
3. Поведение поиска наркотика, в основе которого лежит растормаживающее действие обстановочных стимулов на выработанную ранее оперантную реакцию внутривенного самовведения, является простой и экономичной по время и трудозатратам моделью для экспресс-оценки потенциальных "противорецидивных" фармакологических средств.
4. Поведение поиска наркотика в обстановке ранее выработанного самовведения кокаина, чувствительно к действию антагониста Б1 ре
цепторов SCH23390 и антагониста Ц-опиоидных рецепторов, налтрек-сона. При этом налтрексон не влиял, a SCH23390 оказывал угнетающее действие на исследовательскую активность животных в экспериментальной камере.
5. Учитывая селективность эффекта налтрексона на модели устойчивого к угашению поведения поиска кокаина, можно прогнозировать клиническую эффективность антагонистов опиоидных рецепторов в качестве средств поддерживающей терапии больных с зависимостью от кокаина.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Рекомендуется продолжить поиск эффективных в отношении поведения поиска наркотика лекарственных средств с целью создания препаратов для фармакотерапии наркотической зависимости. Результаты работы целесообразно использовать для дальнейшего клинического изучения противорецидивного потенциала у антагонистов опиоидных рецепторов.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Блохина Е.А., Сухотина И.А., Беспалов А.Ю. Условная реакция избегания места, ассоциированного с введением антагониста полиаминового участка NMDA-рецепторного комплекса элирподила // Фармакология и современная медицина: Тез. докл. науч. конф. - Санкт-Петербург, 1999. -С.15
2. Блохина Е.А. Толерантность и перекрестная толерантность к этанолу и селективным антагонистам NMDA-рецепторов // Человек и его здоровье. Третья всероссийская конференция молодых исследователей: Тез. докл. науч. конф. - Санкт-Петербург, 2000. - С. 19-20
3. Блохина Е.А Влияние лигандов дофаминовых и опиоидных рецепторов на первично-подкрепляющие свойства кокаина на модели инициации внутривенного самовведения у мышей // Ученые записки. - 2004. - Т. 11, №1.-С. - .
4. Blokhina Е.А, Bespalov A.Yu., Zvartau E.E. Effects of naltrexone, naltrin-dole and U50,488H on the initiation of cocaine self-administration in drug na ve mice // ECNP Workshop on Neuropsychopharmacology for Young Scientists in
Europe: Book of abstr. - Nice, 2004. - P. S21-S22
5. Blokhina E.A., Dravolina LA., Bespalov A.Yu., Balster R.L., Zvartau
E.E. Intravenous self-administration of abused solvents and anesthetics // Eur. J. Pharmacol. - 2004. - Vol. 485. - P. 211-218.
6. Blokhina E.A., Sukhotina I.A., Bespalov A.Yu. Pretreatment with morphine potentiates naloxone-conditioned place aversion in mice: effects of NMD A receptor antagonists // Eur. J. Pharmacol. - 2000. - Vol. 406. - P. 227-232.
7. Neznanova O. N., Blokhina, E. A., Sukhotina I. A., Bespalov A. Y. Motor impairment produced by ethanol and site-selective NMDA receptor antagonists in mice: tolerance and cross-tolerance // Alcohol - 2000. - Vol. 20. - P. 31-36.
»-7546
Лицензия от ИД № 00597 от 15.12.99 Подписано в печать 10 04.2004 Усл. печ. л. 1,2 Формат 60x84 1/16 Печать офсетная Тираж 100 экз. Заказ 254/04 197089,Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого 6/8 Издательство СПбГМУ
Оглавление диссертации Блохина, Елена Андреевна :: 2004 :: Санкт-Петербург
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ПОДКРЕПЛЯЮЩИЙ ЭФФЕКТ КОКАИНА: НЕЙРОБИОЛОГИЯ И НЕЙРОФАРМ АКОЛОГИЯ.
Механизм действия и центральные эффекты кокаина
Механизмы подкрепляющего действия кокаина.„.„.„„.„.„.„.„.„„„.
Нейроанатомический субстрат.
Нейрохимический субстрат.
Поведенческие модели, оценивающие подкрепляющее действие наркотиков.
Обоснование анализа лигандов дофаминовых рецепторов на моделях, оценивающих подкрепляющее действие кокаина.
Обоснование анализа лигандов опиоидных рецепторов на моделях, оценивающих подкрепляющее действие кокаина.
Многообразие опиоидных рецепторов и их физиологическое значение.
Роль опиоидиой рецепторной системы в формировании кокаиновой зависимости
Обоснование анализа лигандов глутаматных рецепторов на моделях, оценивающих подкрепляющее действие кокаина .„.„.„„.„.„.„.„.„.„„.„.
Роль NMDA-рецепторного комплекса в развитии кокаиновой зависимости.
Обоснование анализа лигандов никотиновых рецепторов на моделях, оценивающих подкрепляющее действие кокаина.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Экспериментальные животные и условия их содержания .„.„.„„.„.„„„.„.„„.„„.„.40 Вещества „.„„.„.„.„„„.„„.„„.„„.„„.„.„.„.„„„.„.„„.„„.„.„.„„.„„.„.„„.„„.„.„.„.„.40 Выработка реакции внутривенного самовведения .„.„.„.„„.„.„.„.„.„.„.„.„.
Выработка реакции внутривенного самовведения в режиме «фиксированное соотношение».
Выработка реакции внутривенного самовведения в режиме «фиксированный интервал».
У гашение выработанной реакции внутривенного самовведения кокаина.
Методы статистического анализа результатов
ГЛАВА 3. АНАЛИЗ ДОЗО-ЗАВИСИМОСТИ И ВЛИЯНИЯ НЕФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА ПЕРВИЧНО-ПОДКРЕПЛЯЮЩИЕ СВОЙСТВА КОКАИНА
Сезонные изменения показателей инициации внутривенного самовведения кокаина .^
Влияние массы тела животных на инициацию внутривенного самовведения кокаина
Влияние активности животных в претесте иа инициацию внутривенного самовведения кокаина.
Влияние концентрации кокаина на инициацию внутривенного самовведения
Влияние режима подкрепления на инициацию внутривенного самовведения кокаина .„.„„.„.„„„„.„.„.^
Обсуждение результатов
ГЛАВА 4. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПЕРВИЧНО-ПОДКРЕПЛЯЮЩИХ СВОЙСТВ КОКАИНА НА МОДЕЛИ ИНИЦИАЦИИ ВНУТРИВЕННОГО САМОВВЕДЕНИЯ У МЫШЕЙ
Влияние антагонистов дофаминовых рецепторов на первично-подкрепляющие свойства кокаина в тесте внутривенного самовведения
Влияние лигандов ц-, к- и 6-опиоидных рецепторов на на первично-подкрепляющие свойства кокаина в тесте внутривенного самовведения
Влияние антагониста NMDA-рецепторов мемантина на первично-подкрепляющие свойства кокаина в тесте внутривенного самовведения
Влияние антагонистов никотиновых рецепторов на первично-подкрепляющие свойства кокаина в тесте внутривенного самовведения.
Обсуждение результатов.
ГЛАВА 5. АНАЛИЗ ПОВЕДЕНИЯ ПОИСКА НАРКОТИКА НА МОДЕЛИ УГАШЕНИЯ РЕАКЦИИ ВНУТРИВЕННОГО САМОВВЕДЕНИЯ КОКАИНА
Угашение выработанной реакции внутривенного самовведения кокаина.
Влияние антагониста дофаминовых рецепторов на угашение выработанной реакции внутривенного самовведения кокаина.
Влияние лигандов р-, к- и 6-опиоидных рецепторов на угашения выработанной реакции внутривенного самовведения кокаина.
Влияние антагониста NMDA рецепторов на угашение выработанной реакции внутривенного самовведения кокаина.
Влияние антагониста никотиновых рецепторов на угашения выработанной реакции внутривенного самовведения кокаина.
Обсуждение результатов.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Блохина, Елена Андреевна, автореферат
Актуальность проблемы. Злоупотребление психостимулянтами является серьезной медико-социальной проблемой (Гофман А.Г., 2003; Фридман JT.C. и др., 1998; Piatt, 2002; Vetulani, 2001). Список психостимулянтов, которые используются как наркотики и токсиканты включает кокаин, амфетамин, метамфетамин, метиленодиоксиметамфетамин («экстази»), эфедрин, эфедрон, псевдоэфедрин. Самым известным представителем данной группы является кокаин, который по эпидемиологическим данным является ведущим по распространенности наркотическим средством в США. В России злоупотребление кокаином по частоте находится на четвертом месте.
Зависимость от кокаина является преимущественно психологической. В настоящее время не существует методов специфической лекарственной терапии (как, например, лечение агонистами или антагонистами опиоидных рецепторов при опийной зависимости) лиц с зависимостью от кокаина. Определяющим фактором в рецидивировании является то, что люди, употреблявшие кокаин, продолжают испытывать сильное влечение и физиологический дискомфорт при столкновении со стимулами, ассоциированными с его действием. В связи с этим можно полагать, что изучение механизмов, опосредующих первично-подкрепляющее действие кокаина и реакции на стимулы, связанные с его действием, а также исследование возможностей фармакологического контроля этих процессов является перспективным направлением разработки средств противорецидивной терапии.
Исследования последних лет показали, что нейроанатомическим субстратом подкрепляющего действия наркотиков являются области мозга, входящие в «систему награды» и непосредственно связанные с мезокортиколимбическими дофаминергическими структурами (Cardinal et а!., 2002; Di Chiara, 1995; Kiyatkin, 1994; Koob, 1992; Kreek, 1996). Основной «мишенью» действия кокаина считается транспортная система обратного захвата дофамина (Kiyatkin, 1994; Kiyatkin et al., 2000; Koob, 1992; Kreek, 1996; Leshner et al., 1999; Missale et al., 1998), блокада которой активирует дофаминергическую систему. Вместе с тем, имеются основания полагать, что не только дофаминовые, но и опиоидньге, никотиновые и NMDA-рецепторные системы задействованы в развитии и/или проявлении подкрепляющего действия кокаина, хотя полученные к настоящему времени данные в достаточной степени противоречивы (Ettenberg et al., 1982; Van Ree et al., 1987). Сравнительные исследования влияния веществ с различным рецепторным профилем на поведенческих моделях поиска и потребления кокаина могут послужить основой для выявления новых групп фармакологических веществ, оказывающих антиаддикгивное действие и лишенных нежелательных побочных эффектов.
Мало исследованы процессы угашения поведенческих реакций животных, ассоциированных с подкрепляющим действием кокаина, и связанные с ними изменения функциональной активности различных нейромедиаторных систем, хотя именно эти процессы должны играть ключевую роль в рецидивировании зависимости от кокаина (Fontana et al., 1993; Kiyatkin, 1994; Mark et al., 1994). Практически не изученным остается терапевтический потенциал лигандов дофаминовых, опиоидных, никотиновых и NMDA-рецепторов как перспективных средств противорецидивной фармакотерапии кокаиновой зависимости.
Настоящая работа выполнена в рамках Федеральной целевой программы «Комплексные меры противодействия злоупотреблению наркотиками и их незаконному обороту на 2002-2004 годы» (постановление Правительства РФ от 23.01.2002 №44), договор № 2/02 от 16.06.2002, а также отраслевой научно-исследовательской программы «Разработка эффективных методов и средств профилактики, диагностики и лечения наркологических заболеваний на основе медико-биологических, клинических и медико-социальных исследований» (20012005), договор № 010/055/050 от 10.06.01, гранта National Institute of Drug Abuse, номер DA-14169 и гранта Dutch Organization for Research (NWO) номер #047-008004.
Целью работы явился фармакологический анализ подкрепляющего эффекта кокаина на модели внутривенного самовведения.
В связи с этим были поставлены следующие задачи: 1. Провести анализ зависимости показателей ориентировочно-исследовательского поведения, лежащих в основе измерения подкрепляющего действия кокаина, от ряда факторов (сезон, исходный уровень ориентировочно-исследовательской реакции, масса тела животных, режим подкрепления).
2. Изучить влияние лигандов дофаминовых, опиоидных, никотиновых и NMDA-рецепторов на инициацию внутривенного самовведения кокаина.
3. Оценить угашение выработанной на этапах инициации и исполнения оперантной реакции животных
4. Изучить влияние лигандов дофаминовых, опиоидных, никотиновых и NMDA-рецепторов на выработанную оперантную реакцию животных в условиях угашения.
Положения, выносимые на защиту.
1. Чувствительность животных к подкрепляющему действию кокаина не зависит от таких факторов как время года, масса тела и исходный уровень ориентировочно-исследовательской активности животных.
2. В реализации первично-подкрепляющих свойств кокаина задействованы DI и D2 дофаминовые, ц и к-опиоидные и никотиновые рецепторные системы.
3. В механизмах, лежащих в основе компульсивного (резистентного к • угашению) поведения поиска наркотика под влиянием обстановочных стимулов, ассоциированных с самовведением кокаина, задействованы DI дофаминовые и ц-опиоидные рецепторы.
4. Способность антагониста |!-опиоидных рецепторов налтрексона селективно блокировать как первично-подкрепляющие эффекты кокаина, так и подавлять облегчающее действие контекстных самовведению кокаина стимулов на поведение поиска наркотика позволяет рекомендовать данный препарат для клинического исследования в качестве средства терапии зависимости от кокаина.
Научная новизна. Впервые установлено влияние сезонного фактора, массы тела, исходного уровня исследовательской активности животных, на показатели, характеризующие реакцию внутривенного самовведения. Впервые показано влияние лигандов дофаминовых, опиоидных, никотиновых и NMDA-рецепторов на первично-подкрепляющие свойства кокаина и на уровень ориентировочно-исследовательской реакции мышей с использованием методики инициации внутривенного самовведения. Впервые продемонстрирована устойчивость к угашению оперантной реакции, выработанной в процессе инициации и исполнения реакции самовведения кокаина у мышей. Впервые выявлены «противорецидивные» свойства» антагонистов дофаминовых и ц-опиоидных на модели угашения выработанной реакции внутривенного самовведения кокаина. Дано экспериментальное обоснование целесообразности разработки на основе антагонистов ц-опиоидных рецепторов лекарственных средств для лечения и профилактики кокаиновой зависимости.
Научно-практическое значение работы. Теоретическая ценность работы состоит в выявлении факторов, влияющих на показатели экспресс модели внутривенного самовведения у мышей и определении различий нейромедиаторного паттерна реакций инициации и угашения внутривенного самовведения кокаина.
Практическая ценность исследования состоит в разработке новой поведенческой модели угашения поведения поиска и потребления наркотика, которая может быть использована для изыскания и изучения новых противорецидивных средств для фармакотерапии наркологических заболеваний, и в экспериментальном обосновании перспективности антагонистов ц-опиоидных рецепторов для лечения кокаиновой зависимости
Реализация результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику учебной и исследовательской работы кафедры фармакологии и НИЦ СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, а также в исследовательскую работу Ленинградского областного наркологического диспансера.
Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Санкт-Петербург, 1999), на 2-ом Пленуме правления Российского научного общества фармакологов (Санкт-Петербург, 1999), на Научной сессии Института фармакологии им. А.В. Вальдмана СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (Санкт-Петербург, 2000-2004), на Северо-Балтийских курсах по нейробиологии зависимости (Турку, Финляндия, 2001), на научно-практическом семинаре «Проблемы алкоголизма и наркомании в странах северной Европы» (Санкт-Петербург, 2003), на семинаре для молодых ученых Европейской Коллегии нейропсихофармакологии (Ницца, Франция, 2004), на совместных заседаниях кафедры фармакологии, отдела психофармакологии и лаборатории фармакологии поведения Института фармакологии им. А.В. Вальдмана СПбГМУ им. акад. И.ПЛавлова (1999-2004).
По результатам исследования опубликовано 7 работ.
Заключение диссертационного исследования на тему "Фармакологический анализ подкрепляющего эффекта кокаина на модели внутривенного самовведения у мышей"
141 ВЫВОДЫ
1. Активность и эффективность подкрепляющего действия кокаина не зависят от вариабельности оперантной реакции экспериментальных животных, связанной с такими факторами как сезон, масса тела, исходный уровень исследовательской активности.
2. д. и к-опиоидные рецепторные системы оказывают сходное влияние на первично-подкрепляющие свойства кокаина, что доказывается данными о предупреждении инициации внутривенного самовведения на фоне предварительного введения антагониста д-опиоидных (налтрексон) и агониста к-опиоидных (U50,488H) рецепторов. В реализации подкрепляющего эффекта кокаина участвуют также ассоциированные с D1 и D2 и никотиновыми рецепторами дофаминергические и холинергические пути.
3. Поведение поиска наркотика, в основе которого лежит растормаживающее действие обстановочных стимулов на выработанную ранее оперантную реакцию внутривенного самовведения, является простой и экономичной по время и трудозатратам моделью для экспресс-оценки потенциальных "противорецидивных" фармакологических средств.
4. Поведение поиска наркотика в обстановке ранее выработанного самовведения кокаина, чувствительно к действию антагониста D1 рецепторов SCH23390 и антагониста д-опиоидных рецепторов, налтрексона. При этом налтрексон не влиял, a SCH23390 оказывал угнетающее действие на исследовательскую активность животных в экспериментальной камере.
5. Учитывая селективность эффекта налтрексона на модели устойчивого к угашению поведения поиска кокаина, можно прогнозировать клиническую эффективность антагонистов д-опиоидных рецепторов в качестве средств поддерживающей терапии больных с зависимостью от кокаина.
Рекомендуется продолжить поиск лекарственных средств эффективных в отношении поведения поиска наркотика с целью создания препаратов для фармакотерапии наркотической зависимости. Результаты работы целесообразно использовать для дальнейшего клинического изучения противорецидивного потенциала у антагонистов ц-опиоидных рецепторов.
143
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Блохина, Елена Андреевна
1. Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов. СПб.: Невский диалект, 2000. - 297 с.
2. Гофман А.Г. Клиническая наркология. М.: Миклош, 2003. - 215 с.
3. Драволина О.А. Влияние антагонистов NMDA-рецепторов на поведенческие проявления наркотической толерантности и зависимости. Автореф. дисс. . канд. биол. наук. - СПб: СПб. мед. ин-т, 2000. - 19 с.
4. Драволина О.А., Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Подкрепляющие свойства опиатов: нейробиология и нейрофармакология // Героиновая наркомания: актуальные проблемы: Сб. науч. тр./ СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова,- СПб., 2002.-С.5-33.
5. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология: в 2-х т. Том 1/ Пер. с англ.- СПб.: Невский диалект, 2000. 612 с.
6. Крупицкий Е.М., Звартау Э.Э. Применение фармакологических средств для стабилизации ремиссий и профилактики рецидивов при алкоголизме // Ученые записки. 2003. - Т. X. № 2. - С. 12-23.
7. Кузьмин А.В., Звартау Э.Э. Внутривенное самовведение наркотиков у мышей // Журн. Высш. Нерв. Деят. 1991. - Т. 41. - С. 1253-1260.
8. Фридман JI.C., Флеминг Н.Ф., Роберте Д.Г., Хайман С.Е. Наркология. Пер. с англ. СПб.: Невский диалект, 1998. - 318 с.
9. Ator N.A., Griffiths R.R. Principles of drug abuse liability assessment in laboratory animals // Drug Alcohol Depend. 2003. - Vol.70. - P. S55-S72.
10. Barrett R.L., Appel J.B. Effects of stimulation and blockade of dopamine receptor subtypes on the discriminative stimulus properties of cocaine // Psychopharmacology (Berl) 1989. - Vol.99. - P. 13-16.
11. Beckett A.H., Casy A.F. Synthetic analgesics: stereochemical considerations // J. Pharm. Pharmacol. 1954. - Vol.6. - P.986-1001.
12. Bespalov A., Kudryashova M., Zvartau E. Prolongation of morphine analgesia by competitive NMDA receptor antagonist D-CPPene (SDZ EAA 494) in rats // Eur. J. Pharmacol. 1998. - Vol.351. - P.299-305.
13. Bespalov A.I., Zvartau E.E. Conditioned-reflex activation of electrical self-stimulation of the brain; a model of a situational craving for narcotics. // Zh. Vyssh. Nerv. Deiat. Im I. P. Pavlova 1992. - Vol.42. - P.759-763.
14. Bespalov A.Y., Tokarz M.E., Bowen S.E., Balster R.L., Beardsley P.M. Effects of test conditions on the outcome of place conditioning with morphine and naltrexone in mice // Psychopharmacology (Berl) 1999. - Vol.141. - P.l 18-122.
15. Biala G., Kotlinska J. Blockade of the acquisition of ethanol-induced conditioned place preference by N-methyl-D-aspartate receptor antagonists // Alcohol Alcohol 1999. - Vol.34. - P.175-182.
16. Bilsky E.J., Montegut M.J., Delong C.L., Reid L.D. Opioidergic modulation of cocaine conditioned place preferences // Life Sci. 1992. - Vol.50. - P.L85-L90.
17. Bisaga A., Popik P., Bespalov A.Y., Danysz W. Therapeutic potential of NMDA receptor antagonists in the treatment of alcohol and substance use disorders // Expert. Opin. Investig. Drugs 2000. - Vol.9. - P.2233-2248.
18. Blokhina E.A., Dravolina O.A., Bespalov A.Y., Balster R.L., Zvartau E.E. Intravenous self-administration of abused solvents and anesthetics in mice // Eur. J. Pharmacol. 2004. - Vol.485. - P.211-218.
19. Blokhina E.A., Sukhotina I.A., Bespalov A.Y. Pretreatment with morphine potentiates naloxone-conditioned place aversion in mice: effects of NMDA receptor antagonists // Eur. J. Pharmacol. 2000. - Vol.406. - P.227-232.
20. Bozarth M.A. Neuroanatomical boundaries of the reward-relevant opiate-receptor field in the ventral tegmental area as mapped by the conditioned place preference method in rats // Brain Res. 1987. - Vol.414. - P.77-84.
21. Cador M., Taylor J.R., Robbins T.W. Potentiation of the effects of reward-related stimuli by dopaminergic-dependent mechanisms in the nucleus accumbens // Psychopharmacology (Berl) -1991. Vol.104. - P.377-385.
22. Caine S.B., Koob G.F. Effects of mesolimbic dopamine depletion on responding maintained by cocaine and food // J. Exp. Anal. Behav. 1994. - Vol.61. -P.213-221.
23. Caine S.B., Negus S.S., Mello N.K., Bergman J. Effects of dopamine D(l-like) and D(2-like) agonists in rats that self-administer cocaine // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999.-Vol.291.-P.353-360.
24. Cardinal R.N., Parkinson J.A., Hall J., Everitt B.J. Emotion and motivation: the role of the amygdala, ventral striatum, and prefrontal cortex // Neurosci. Biobehav. Rev. 2002. - Vol.26. - P.321-352.
25. Carroll M.E., Lac S.T. Acquisition of i.v. amphetamine and cocaine self-administration in rats as a function of dose // Psychopharmacology (Berl) 1997. -Vol.129. -P.206-214.
26. Carter C.J., L'Heureux R., Scatton B. Differential control by N-methyl-D-aspartate and kainate of striatal dopamine release in vivo: a trans-striatal dialysis study // J. Neurochem. 1988. - Vol.51. - P.462-468.
27. Cervo L., Samanin R. Effects of dopaminergic and glutamatergic receptor antagonists on the acquisition and expression of cocaine conditioning place preference // Brain Res. 1995. - Vol.673. - P.242-250.
28. Collins S.L., D'Addario C., Izenwasser S. Effects of kappa-opioid receptor agonists on long-term cocaine use and dopamine neurotransmission // Eur. J. Pharmacol. -2001.-Vol.426.-P.25-34.
29. Corrigall W.A., Coen K.M. Opiate antagonists reduce cocaine but not nicotine self-administration // Psychopharmacology (Berl) 1991. - Vol.104. - P. 167-170.
30. Costanza R.M., Terry P. The dopamine D4 receptor antagonist L-745,870: effects in rats discriminating cocaine from saline // Eur. J. Pharmacol. 1998. - Vol.345. -P.129-132.
31. Damianopoulos E.N., Carey R.J. Evidence for N-methyl-D-aspartate receptor mediation of cocaine induced corticosterone release and cocaine conditioned stimulant effects //Behav. Brain Res. 1995. - Vol.68. - P.219-228.
32. Dworkin S.I., Guerin G.F., Co C., Goeders N.E., Smith J.E. Lack of an effect of 6-hydroxydopamine lesions of the nucleus accumbens on intravenous morphine self-administration // Pharmacol. Biochem. Behav. 1988. - Vol.30. - P. 1051-1057.
33. Ettenberg A., Pettit H.O., Bloom F.E., Koob G.F. Heroin and cocaine intravenous self-administration in rats: mediation by separate neural systems // Psychopharmacology (Berl) 1982. - Vol.78. - P.204-209.
34. Fink H., Rex A., Voits M., Voigt J.P. Major biological actions of CCK~a critical evaluation of research findings // Exp. Brain Res. 1998. - Vol.123. - P.77-83.
35. Fontana D.J., Post R.M., Pert A. Conditioned increases in mesolimbic dopamine overflow by stimuli associated with cocaine // Brain Res. 1993. - Vol.629. -P.31-39.
36. Fredholm B.B., Battig K., Holmen J., Nehlig A., Zvartau E.E. Actions of caffeine in the brain with special reference to factors that contribute to its widespread use // Pharmacol. Rev. 1999. - Vol.51. - P.83-133.
37. Gawin F.H., Allen D., Humblestone B. Outpatient treatment of 'crack' cocaine smoking with flupenthixol decanoate. A preliminary report // Arch. Gen. Psychiatry 1989. - Vol.46. - P.322-325.
38. Gerber G.J., Stretch R. Drug-induced reinstatement of extinguished self-administration behavior in monkeys // Pharmacol. Biochem. Behav. 1975. - Vol.3. -P.l 055-1061.
39. Glick S.D., Maisonneuve I.M., Pearl S.M. Evidence for roles of kappa-opioid and NMD A receptors in the mechanism of action of ibogaine // Brain Res. 1997. -Vol.749. - P.340-343.
40. Glick S.D., Maisonneuve I.M., Raucci J., Archer S. Kappa opioid inhibition of morphine and cocaine self-administration in rats // Brain Res. 1995. - Vol.681. -P.147-152.
41. Goeders N.E., Smith J.E. Reinforcing properties of cocaine in the medical prefrontal cortex: primary action on presynaptic dopaminergic terminals // Pharmacol. Biochem. Behav. 1986. - Vol.25. - P. 191-199.
42. Gundlach A.L., Largent B.L., Snyder S.H. Phencyclidine (PCP) receptors: autoradiographic localization in brain with the selective ligand, 3H. TCP // Brain Res. -1986. Vol.386. - P.266-279.
43. Hageman G.R., Simor T. Attenuation of the cardiac effects of cocaine by dizocilpine // Am. J. Physiol 1993. - Vol.264. - P.H1890-H1895.
44. Halpain S., Girault J. A., Greengard P. Activation of NMD A receptors induces dephosphorylation of DARPP-32 in rat striatal slices // Nature 1990. - Vol.343. -P.369-372.
45. Hemby S.E., Smith J.E., Dworkin S.I. The effects of eticlopride and naltrexone on responding maintained by food, cocaine, heroin and cocaine/heroin combinations in rats // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996. - Vol.277. - P. 1247-1258.
46. Hyytia P., Backstrom P., Liljequist S. Site-specific NMDA receptor antagonists produce differential effects on cocaine self-administration in rats // Eur. J. Pharmacol. 1999. - Vol.378. - P.9-16.
47. Imperato A., Honore Т., Jensen L.H. Dopamine release in the nucleus caudatus and in the nucleus accumbens is under glutamatergic control through non-NMDA receptors: a study in freely-moving rats // Brain Res. 1990. - Vol.530. - P.223-228.
48. Itzhak Y. Differential regulation of brain opioid receptors following repeated cocaine administration to guinea pigs // Drug Alcohol Depend. 1993. - Vol.33. - P.53-59.
49. Kalivas P.W. Neurotransmitter regulation of dopamine neurons in the ventral tegmental area // Brain Res. Brain Res. Rev. 1993. - Vol.18. - P.75-113.
50. Kantak K.M., Edwards M.A., O'Connor T.P. Modulation of the discriminative stimulus and rate-altering effects of cocaine by competitive and noncompetitive N-methyl-D-aspartate antagonists // Pharmacol. Biochem. Behav. 1998. -Vol.59.-P.159-169.
51. Kelley A.E., Domesick V.B. The distribution of the projection from the hippocampal formation to the nucleus accumbens in the rat: an anterograde- and retrograde-horseradish peroxidase study // Neuroscience 1982a. - Vol.7. - P.2321-2335.
52. Kelley A.E., Domesick V.B., Nauta WJ. The amygdalostriatal projection in the rat—an anatomical study by anterograde and retrograde tracing methods // Neuroscience 1982b. - Vol.7. - P.615-630.
53. Khroyan T.V., Barrett-Larimore R.L., Rowlett J.K., Spealman R.D. Dopamine Dl- and D2-like receptor mechanisms in relapse to cocaine-seeking behavior: effects of selective antagonists and agonists // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. - Vol.294. -P.680-687.
54. Kim H.C., Park B.K., Hong S.Y., Jhoo W.K. Dextromethorphan alters the reinforcing effect of cocaine in the rat // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1997. -Vol.19.-P.627-631.
55. Kiyatkin E.A. Dopamine mechanisms of cocaine addiction // Int. J. Neurosci. 1994.- Vol.78. -P.75-101.
56. Kiyatkin E.A., Brown P.L. Naloxone depresses cocaine self-administration and delays its initiation on the following day // Neuroreport 2003. - Vol.14. - P.251-255.
57. Kiyatkin E.A., Rebec G.V. Dopamine-independent action of cocaine on striatal and accumbal neurons // Eur. J. Neurosci. 2000, - Vol.12. - P. 1789-1800.
58. Koob G.F. Drugs of abuse: anatomy, pharmacology and function of reward pathways // Trends Pharmacol. Sci. 1992. - Vol.13. - РЛ77-184.
59. Koob G.F., Le H.T., Creese I. The Dl dopamine receptor antagonist SCH 23390 increases cocaine self-administration in the rat // Neurosci. Lett. 1987. - Vol.79. -P.315-320.
60. Krebs M.O., Trovero F,, Desban M., Gauchy C., Glowinski J., Kernel M.L. Distinct presynaptic regulation of dopamine release through NMDA receptors in striosome- and matrix-enriched areas of the rat striatum // J. Neurosci. 1991. - Vol.11. -P.1256-1262.
61. Kreek M.J. Cocaine, dopamine and the endogenous opioid system // J. Addict. Dis. 1996. - Vol.15. - P.73-96.
62. Kuzmin A.V., Gerrits M.A., Van Ree J.M. Kappa-opioid receptor blockade with nor-binaltorphimine modulates cocaine self-administration in drug-naive rats // Eur. J. Pharmacol. 1998. - Vol.358. - P.197-202.
63. Kuzmin A.V., Gerrits M.A., Van Ree J.M., Zvartau E.E. Naloxone inhibits the reinforcing and motivational aspects of cocaine addiction in mice // Life Sci. 1997a. -Vol.60. - P.L-64.
64. Kuzmin A.V., Gerrits M.A., Zvartau E.E., Van Ree J.M. Influence of buprenorphine, butorphanol and nalbuphine on the initiation of intravenous cocaine self-administration in drug naive mice // Eur. Neuropsychopharmacol. 2000. - Vol.10. -P.447-454.
65. Kuzmin A.V., Semenova S., Gerrits M.A., Zvartau E.E., Van Ree J.M. Kappa-opioid receptor agonist U50,488H modulates cocaine and morphine self-administration in drug-naive rats and mice // Eur. J. Pharmacol. 1997b. - Vol.321. -P.265-271.
66. LeSage M.G., Stafford D., Glowa J.R. Preclinical research on cocaine self-administration: environmental determinants and their interaction with pharmacological treatment//Neurosci. Biobehav. Rev. -1999. Vol.23. - P.717-741.
67. Leshner A.L, Koob G.F. Drugs of abuse and the brain // Proc. Assoc. Am. Physicians 1999. - Vol.111. - P.99-I08.
68. Lett B.T. Pairings of a drug or place conditioned stimulus with lithium chloride produce conditioned sickness, not antisickness // Behav. Neurosci. 1992. -Vol.106. -P.106-111.
69. Levin E.D., Mead Т., Rezvani A.H., Rose J.E., Gallivan C., Gross R. The nicotinic antagonist mecamylamine preferentially inhibits cocaine vs. food self-administration in rats // Physiol Behav. 2000. - Vol.71. - P.565-570.
70. Levin E.D., Simon B.B. Nicotinic acetylcholine involvement in cognitive function in animals // Psychopharmacology (Berl) 1998. - Vol.138. - P.217-230.
71. Lord J.A., Waterfield A.A., Hughes J., Kosterlitz H.W. Endogenous opioid peptides: multiple agonists and receptors // Nature 1977. - Vol.267. - P.495-499.
72. Mansour A., Fox C.A., Burke S., Meng F., Thompson R.C., Akil H., Watson S.J. Mu, delta, and kappa opioid receptor mRNA expression in the rat CNS: an in situ hybridization study// J. Comp Neurol. 1994. - Vol.350. - P.412-438.
73. Mark G.P., Smith S.E., Rada P.V., Hoebel B.G. An appetitively conditioned taste elicits a preferential increase in mesolimbic dopamine release // Pharmacol, Biochem. Behav. 1994. - Vol.48. - P.651-660.
74. Martin W.R., Eades C.G., Thompson J.A., Huppler R.E., Gilbert P.E. The effects of morphine- and nalorphine- like drugs in the nondependent and morphine-dependent chronic spinal dog // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1976. - Vol.197. - P.517-532.
75. Massey B.W., McMillan D.E. Effects of body weight on discriminative-stimulus control by phencyclidine in the pigeon // J. Exp. Anal. Behav. 1987. - Vol.47. -P.233-239.
76. Matsuzawa S., Suzuki Т., Misawa M., Nagase H. Different roles of mu-, delta- and kappa-opioid receptors in ethanol-associated place preference in rats exposed to conditioned fear stress // Eur. J. Pharmacol. 1999. - Vol.368. - P.9-16.
77. McBride W.J., Murphy J.M., Ikemoto S. Localization of brain reinforcement mechanisms: intracranial self-administration and intracranial place-conditioning studies // Behav. Brain Res. 1999. - Vol.101. - P.129-152.
78. McFarland K., Ettenberg A. Reinstatement of drug-seeking behavior produced by heroin-predictive environmental stimuli // Psychopharmacology (Berl) -1997.- Vol.131. -P.86-92.
79. McGregor A., Baker G., Roberts D.C. Effect of 6-hydroxydopamine lesions of the medial prefrontal cortex on intravenous cocaine self-administration under a progressive ratio schedule of reinforcement // Pharmacol. Biochem. Behav. 1996. -Vol.53. - P.5-9.
80. McGregor A,, Roberts D.C. Effect of medial prefrontal cortex injections of SCH 23390 on intravenous cocaine self-administration under both a fixed and progressive ratio schedule of reinforcement// Behav. Brain Res. 1995. - Vol.67 . - P.75-80.
81. Mello N.K., Lukas S.E., Mendelson J.H., Drieze J. Naltrexone-buprenorphine interactions: effects on cocaine self-administration // Neuropsychopharmacology 1993. - Vol.9. - P.211-224.
82. Mello N.K., Mendelson J.H., Bree M.P., Lukas S.E. Buprenorphine and naltrexone effects on cocaine self-administration by rhesus monkeys // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990. - Vol.254. - P.926-939.
83. Mello N.K., Negus S.S. Preclinical evaluation of pharmacotherapies for treatment of cocaine and opioid abuse using drug self-administration procedures // Neuropsychopharmacology 1996. - Vol.14. - P.375-424.
84. Menkens К., Bilsky E.J., Wild K.D., Portoghese P.S., Reid L.D., Porreca F. Cocaine place preference is blocked by the delta-opioid receptor antagonist, naltrindole // Eur. J. Pharmacol. 1992. - Vol.219. - P.345-346.
85. Miles F.J., Everitt B.J., Dickinson A. Oral cocaine seeking by rats: action or habit? // Behav. Neurosci. 2003. - Vol.117. - P.927-938.
86. Missale C., Nash S.R., Robinson S.W., Jaber M., Caron M.G. Dopamine receptors: from structure to function // Physiol Rev. 1998. - Vol.78. - P. 189-225.
87. Mueller D., Perdikaris D., Stewart J. Persistence and drug-induced reinstatement of a morphine-induced conditioned place preference // Behav. Brain Res. -2002.-Vol.136.-P.389-397.
88. Mueller D., Stewart J. Cocaine-induced conditioned place preference: reinstatement by priming injections of cocaine after extinction // Behav. Brain Res. 2000. -Vol.115.-P.39-47.
89. Narita M., Tseng L.F. Evidence for the existence of the beta-endorphin-sensitive "epsilon-opioid receptor" in the brain: the mechanisms of epsilon-mediated antinociception // Jpn. J. Pharmacol. 1998. - Vol.76. - P.233-253.
90. Negus S.S., Mello N.K., Lamas X., Mendelson J.H. Acute and chronic effects of flupenthixol on the discriminative stimulus and reinforcing effects of cocaine in rhesus monkeys // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996. - Vol.278. - P.879-890.
91. Negus S.S., Mello N.K., Lukas S.E., Mendelson J.H. Diurnal patterns of cocaine and heroin self-administration in rhesus monkeys responding under a schedule of multiple daily sessions // Behav. Pharmacol. 1995. - Vol.6. - P.763-775.
92. Negus S.S., Mello N.K., Portoghese P.S., Lin C.E. Effects of kappa opioids on cocaine self-administration by rhesus monkeys // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. -Vol.282. - P.44-55.
93. O'Brien C.P., Childress A.R., McLellan A.T., Ehrman R. Classical conditioning in drug-dependent humans // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1992. - Vol.654. -P.400-415.
94. Oei T.P., Singer G. Effects of a fixed time schedule and body weight on ethanol self-administration // Pharmacol. Biochem. Behav. 1979. - Vol.10. - P.767-770.
95. Papasava M, Singer G., Papasava C.L. Self-administration of phentermine by naive rats: effects of body weight and a food deliveiy schedule // Pharmacol. Biochem. Behav. 1985. - Vol.22. - P.1071-1073.
96. Perissin L., Facchin P., Porro C.A. Tonic pain response in mice: effects of sex, season and time of day // Life Sci. 2003. - Vol.72. - P.897-907.
97. Pert C.B., Snyder S.H. Opiate receptor: demonstration in nervous tissue // Science 1973. - Vol.179. - P.1011-1014.
98. Pettit H.O., Ettenberg A., Bloom F.E., Koob G.F. Destruction of dopamine in the nucleus accumbens selectively attenuates cocaine but not heroin self-administration in rats // Psychopharmacology (Berl) 1984. - Vol.84. - P.167-173.
99. Phillips A.G., Broekkamp C.L., Fibiger H.C. Strategies for studying the neurochemical substrates of drug reinforcement in rodents // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 1983. - Vol.7. - P.585-590.
100. Piazza P.V., Le Moal M. The role of stress in drug self-administration // Trends Pharmacol. Sci. 1998. - Vol.19. - P.67-74.
101. Pierce R.C., Meil W.M., Kalivas P.W. The NMDA antagonist, dizocilpine, enhances cocaine reinforcement without influencing mesoaccumbens dopamine transmission // Psychopharmacology (Berl) 1997. - Vol.133. - P. 188-195.
102. Piatt D.M. Behavioral effects of cocaine and dopaminergic strategies for preclinical medication development // Psychopharmacology (Berl) 2002. - Vol. 163. - P. 265-282.
103. Popik P., Danysz W. Inhibition of reinforcing effects of morphine and motivational aspects of naloxone-precipitated opioid withdrawal by N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, memantine // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. - Vol.280. - P.854-865.
104. Popik P., Kolasiewicz W. Mesolimbic NMDA receptors are implicated in the expression of conditioned morphine reward // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. -1999. VoJ.359. - P.288-294.
105. Pulvirenti L., Balducci C., Koob G.F. Dextromethorphan reduces intravenous cocaine self-administration in the rat // Eur. J. Pharmacol. 1997. - Vol.321. -P.279-283.
106. Pulvirenti L., Maldonado-Lopez R., Koob G.F. NMDA receptors in the nucleus accumbens modulate intravenous cocaine but not heroin self-administration in the rat II Brain Res. 1992. - Vol.594. - P.327-330.
107. Rademacher D.J., Steinpreis R.E. Effects of the selective mu(l)-opioid receptor antagonist, naloxonazine, on cocaine-induced conditioned place preference and locomotor behavior in rats // Neurosci. Lett. 2002. - Vol.332. - P.159-162.
108. Ramsey N.F., Gerrits M.A., Van Ree J.M. Naltrexone affects cocaine self-administration in naive rats through the ventral tegmental area rather than dopaminergic target regions // Eur. Neuropsychopharmacol. 1999. - Vol.9. - P.93-99.
109. Ramsey N.F., Van Ree J.M. Chronic pretreatment with naltrexone facilitates acquisition of intravenous cocaine self-administration in rats // Eur. Neuropsychopharmacol. 1990. - Vol.1. - P.55-61.
110. Ramsey N.F., Van Ree J.M. Intracerebroventricular naltrexone treatment attenuates acquisition of intravenous cocaine self-administration in rats // Pharmacol. Biochem. Behav. -1991. Vol.40. - P.807-810.
111. Ranaldi R., Bauco P., Wise R.A. Synergistic effects of cocaine and dizocilpine (MK-801) on brain stimulation reward // Brain Res. 1997. - Vol.760. - P.231-237.
112. Ranaldi R., French E., Roberts D.C. Systemic pretreatment with MK-801 (dizocilpine) increases breaking points for self-administration of cocaine on a progressive-ratio schedule in rats // Psychopharmacology (Berl) 1996. - Vol.128. - P.83-88.
113. Reid L.D., Glick S.D., Menkens K.A., French E.D., Bilsky E.J., Porreca F. Cocaine self-administration and naltrindole, a delta-selective opioid antagonist // Neuroreport 1995. - Vol.6. - P. 1409-1412.
114. Reid M.S., Mickalian J.D., Delucchi K.L., Berger S.P. A nicotine antagonist, mecamylamine, reduces cue-induced cocaine craving in cocaine-dependent subjects // Neuropsychopharmacology 1999. - Vol.20. - P.297-307.
115. Reid M.S., Mickalian J.D., Delucchi K.L., Hall S.M., Berger S.P. An acute dose of nicotine enhances cue-induced cocaine craving // Drug Alcohol Depend. 1998. -Vol.49.-P.95-104.
116. Rezvani A.H., Overstreet D.H., Lee Y.W. Attenuation of alcohol intake by ibogaine in three strains of alcohol-preferring rats //Pharmacol. Biochem. Behav. 1995. -Vol.52.-P.615-620.
117. Richardson N.R., Roberts D.C. Progressive ratio schedules in drug self-administration studies in rats: a method to evaluate reinforcing efficacy // J. Neurosci. Methods 1996. - Vol.66. - P.l-11.
118. Roberts D.C., Koob G.F. Disruption of cocaine self-administration following 6-hydroxydopamine lesions of the ventral tegmental area in rats // Pharmacol. Biochem. Behav. 1982. - Vol.17. - P.901-904.
119. Robinson Т.Е., Berridge K.C. The neural basis of drug craving: an incentive-sensitization theory of addiction // Brain Res. Brain Res. Rev. 1993. - Vol.18. - P.247-291.
120. Rosenzweig-Lipson S., Bergman J. Catalepsy-associated behavior induced by dopamine DI receptor antagonists and partial dopamine DI receptor agonists in squirrel monkeys // Eur. J. Pharmacol. 1994a. - Vol.260. - P.237-241.
121. Rosenzweig-Lipson S., Hesterberg P., Bergman J. Observational studies of dopamine DI and D2 agonists in squirrel monkeys // Psychopharmacology (Berl) 1994b. -Vol.116.-P.9-18.
122. Rowlett J.K., Gibson T.R., Bardo M.T. Dissociation of buprenorphine-induced locomotor sensitization and conditioned place preference in rats // Pharmacol. Biochem. Behav. 1994. - Vol.49. - P.241-245.
123. Rowlett J.K., Wilcox K.M., Woolverton W.L. Self-administration of cocaine-heroin combinations by rhesus monkeys: antagonism by naltrexone // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998. - Vol.286. - P.61-69.
124. Schaefer G.J., Michael R.P. Schedule-controlled brain self-stimulation: has it utility for behavioral pharmacology 11 Neurosci. Biobehav. Rev. 1992. - Vol.16. - P.569-583.
125. Schenk S., Partridge В., Shippenberg T.S. Reinstatement of extinguished drug-taking behavior in rats: effect of the kappa-opioid receptor agonist, U69593 // Psychopharmacology (Berl) 2000. - Vol.151. - P.85-90.
126. Schenk S., Valadez A., Worley C.M., McNamara C. Blockade of the acquisition of cocaine self-administration by the NMDA antagonist MK-801 (dizocilpine) // Behav. Pharmacol. 1993. - Vol.4. - P.652-659.
127. Semenova S., Danysz W., Bespalov A. Low-affinity NMDA receptor channel blockers inhibit acquisition of intravenous morphine self-administration in naive mice // Eur. J. Pharmacol. 1999. - Vol.378. - P. 1-8.
128. Shanas U., Afik D., Scantlebury M., Haim A. The effects of season and dietary salt content on body temperature daily rhythms of common spiny mice from different micro-habitats // Comp Biochem. Physiol A Mol. Integr, Physiol. 2002. -Vol.132.-P.287-295.
129. Shelton K.L., Balster R.L. Effects of gamma-aminobutyric acid agonists and N-methyl-D-aspartate antagonists on a multiple schedule of ethanol and saccharin self-administration in rats // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. - Vol.280. - P. 1250-1260.
130. Sherer M.A., Kumor K.M., Jaffe J.H. Effects of intravenous cocaine are partially attenuated by haloperidol // Psychiatry Res. 1989. - Vol.27. - P.l 17-125.
131. Shippenberg T.S., Chefer V.I., Zapata A., Heidbreder C.A. Modulation of the behavioral and neurochemical effects of psychostimulants by kappa-opioid receptor systems // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2001. - Vol.937. - P.50-73.
132. Shippenberg T.S., Elmer G.I. The neurobiology of opiate reinforcement // Crit. Rev. Neurobiol. 1998a. - Vol.12. - P.267-303.
133. Shippenberg T.S., LeFevour A., Thompson A.C. Sensitization to the conditioned rewarding effects of morphine and cocaine: differential effects of the kappa-opioid receptor agonist U69593 // Eur. J. Pharmacol. 1998b. - Vol.345. - P.27-34.
134. Shoaib M.t Shippenberg T.S., Goldberg S.R., Schindler C.W. Behavioral studies with the glycine partial agonist (+)-HA966 on cocaine-induced locomotor activity and reinforcement// Behav. Pharmacol. 1995. - Vol.6. - P.568-576.
135. Simon E.J., Hiller J.M., Edelman I. Stereospecific binding of the potent narcotic analgesic (3H) Etorphine to rat-brain homogenate // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1973. - Vol.70. - P. 1947-1949.
136. Spanagel R., Herz A., Shippenberg T.S. The effects of opioid peptides on dopamine release in the nucleus accumbens: an in vivo microdialysis study // J. Neurochem. 1990. - Vol.55. - P. 1734-1740.
137. Spanagel R., Herz A., Shippenberg T.S. Opposing tonically active endogenous opioid systems modulate the mesolimbic dopaminergic pathway // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1992. - Vol.89. - P.2046-2050.
138. Spanagel R., Weiss F. The dopamine hypothesis of reward: past and current status // Trends Neurosci. 1999. - Vol.22. - P.521-527.
139. Spealman R.D. Antagonism of behavioral effects of cocaine by selective dopamine receptor blockers 11 Psychopharmacology (Berl) 1990. - Vol.101. - P. 142-145.
140. Spealman R.D., Bergman J., Madras B.K., Melia K.F. Discriminative stimulus effects of cocaine in squirrel monkeys: involvement of dopamine receptor subtypes //J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991. - Vol.258. - P.945-953.
141. Stafford D., LeSage M.G., Glowa J.R. Progressive-ratio schedules of drug delivery in the analysis of drug self-administration: a review // Psychopharmacology (Berl) 1998.-Vol.139.-P. 169-184.
142. Stewart J., Wise R.A. Reinstatement of heroin self-administration habits: morphine prompts and naltrexone discourages renewed responding after extinction // Psychopharmacology (Berl) 1992. - Vol.108. - P.79-84.
143. Stitzer M.L., Walsh S.L. Psychostimulant abuse: the case for combined behavioral and pharmacological treatments // Pharmacol. Biochem. Behav. 1997. -Vol.57. - P.457-470.
144. Suzuki Т., Mori Т., Tsuji M., Misawa M. , Nagase H. The role of delta-opioid receptor subtypes in cocaine- and methamphetamine-induced place preferences // Life Sci. 1994. - Vol.55. - P.L339-L344.
145. Sziraki I., Sershen H., Benuck M., Lipovac M., Hashim A., Cooper T.B., Allen D., Lajtha A. The effect of cotinine on nicotine- and cocaine-induced dopamine release in the nucleus accumbens // Neurochem. Res. 1999. - Vol.24. - P.1471-1478.
146. Taylor J.R., Robbins T.W. Enhanced behavioural control by conditioned reinforcers following microinjections of d-amphetamine into the nucleus accumbens // Psychopharmacology (Berl) 1984. - Vol.84. - P.405-412.
147. Tiffany S.T. A cognitive model of drug urges and drug-use behavior: role of automatic and nonautomatic processes //Psychol. Rev. 1990. - Vol.97. - P. 147-168.
148. Tzschentke T.M. The medial prefrontal cortex as a part of the brain reward system // Amino. Acids 2000. - Vol.19. - P.211-219.
149. Tzschentke T.M. Pharmacology and behavioral pharmacology of the mesocortical dopamine system // Prog. Neurobiol. 2001. - Vol.63. - P.241-320.
150. Tzschentke T.M., Schmidt WJ. Interactions of MK-801 and GYKI 52466 with morphine and amphetamine in place preference conditioning and behavioural sensitization // Behav. Brain Res. 1997. - Vol.84. - P.99-107.
151. Vaccarino A.L., Kastin A.J. Endogenous opiates: 1999 // Peptides 2000. -Vol.21.-P. 1975-2034.
152. Van Ree J.M., Ramsey N. The dopamine hypothesis of opiate reward challenged // Eur. J. Pharmacol. 1987. - Vol.134. - P.239-243.
153. Vekovischeva O.Y., Semenova S.G., Verbitskaya E.V., Zvartau E.E. Effects of morphine and cocaine in mice with stable high aggressive and nonaggressive behavioral strategy // Pharmacol. Biochem. Behav. 2004. - Vol.77. - P.235-243.
154. Vetulani J. Drug addiction. Part II. Neurobiology of addiction // Pol. J. Pharmacol. 2001. - Vol.53. - P.303-317.
155. Walsh S.L., Cunningham К.A. Serotonergic mechanisms involved in the discriminative stimulus, reinforcing and subjective effects of cocaine // Psychopharmacology (Berl) 1997. - Vol.130. - P.41-58.
156. White F.J. Electrophysiological basis of the reinforcing effects of cocaine // Behav. Pharmacol. 1990. - Vol.1. - P.303-315.
157. Winger G., Woods J.H., Patrick G.A., Powell L.J., Harris L.S., Nader M.A., Woolverton W.L. Progress report from the Testing Program for Stimulant and Depressant Drugs (1991) // N1DA Res. Monogr 1992. - Vol.l 19. - P.625-639.
158. Wise R.A. Addictive drugs and brain stimulation reward // Annu. Rev. Neurosci. 1996. - Vol.19. - P.319-340.
159. Wise R.A. Drug-activation of brain reward pathways II Drug Alcohol Depend. 1998. - Vol.51. - P. 13-22.
160. Witkin J.M., Acri J.B. Effects of ifenprodil on stimulatory, discriminative stimulus, and convulsant effects of cocaine // Behav. Pharmacol. 1995. - Vol.6. - P.245-253.
161. Witkin J.M., Tortella F.C. Modulators of N-methyl-D-aspartate protect against diazepam- or phenobarbital-resistant cocaine convulsions // Life Sci. 1991. -Vol.48.-P.L51-L56.
162. Woolfolk D.R., Holtzman S.G. mu-, delta- and kappa-opioid receptor agonists do not alter the discriminative stimulus effects of cocaine or d-amphetamine in rats // Drug Alcohol Depend. 1997. - Vol.48. - P.209-220.
163. Woolverton W.L. Effects of a DI and a D2 dopamine antagonist on the self-administration of cocaine and piribedil by rhesus monkeys // Pharmacol. Biochem. Behav. 1986.-Vol.24.-P.531-535.
164. Woolverton W.L. Evaluation of the role of norepinephrine in the reinforcing effects of psychomotor stimulants in rhesus monkeys // Pharmacol. Biochem. Behav. -1987.-Vol.26. -P.835-839.
165. Woolverton W.L., Virus R.M. The effects of a DI and a D2 dopamine antagonist on behavior maintained by cocaine or food // Pharmacol. Biochem. Behav. -1989.-Vol. 32.-P.691-697.
166. Young A.M., Stephens K.R., Hein D.W., Woods J.H. Reinforcing and discriminative stimulus properties of mixed agonist-antagonist opioids // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984. - Vol.229. - P. 118-126.