Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Фармакологическая коррекция синдрома системного воспалительного ответа в послеоперационном периоде распространенного перитонита

На правах рукописи

ГОРБАЧЕВ Николай Борисович

00346Э828

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ СИНДРОМА СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА В ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ РАСПРОСТРАНЕННОГО ПЕРИТОНИТА

14.00.27 - хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2009

1 4 /' 1П 7?рп

003469828

Работа выполнена в Государственном учреждении «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе» Комитета по здравоохранению Правительства Санкт-Петербурга

Научный руководитель: член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук профессор Научный консультант: доктор медицинских наук

Багненко Сергей Федорович Батоцыренов Баир Васильевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор доктор медицинских наук профессор

Шугаев Анатолий Иванович Шляпников Сергей Алексеевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение Высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится «___»_2009 года в_часов

на заседании диссертационного совета Д. 208.089.02 при Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., 1/82).

Автореферат разослан «_»_2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук доцент ' Горбунов Г.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Несмотря на значительные успехи в лечении перитонита, показатели послеоперационной летальности продолжают оставаться высокими и составляют, по данным разных авторов, от 20% до 62,7% (Попов В.А., 1985; Стручков В.И. с соавт., 1991; Буянов В.М. с соавт., 1998; Дадвани С., 1998; Каримов Ш.И. с соавт., 2001; Proske J.M. et al.. 2005; Rodríguez-Hermosa J.I. et al., 2005). Основными факторами, сдерживающими прогресс в этой области, являются снижение иммунной реактивности, возрастание количества резистентных к антибиотикам штаммов микроорганизмов, прогрессирующие нарушения транспорта кислорода, нарушения свободнорадикального окисления, развитие эндогенной интоксикации и отсутствие надежных и эффективных методов их коррекции (Симо-нян К.С., 1981; Савельев В.С., 1999; Гельфанд Б.Р., 1999 - 2003; Гринев М.В. с соавт., 2001; Antonelli М., 1999). Поэтому вопросы лечения больных с перитонитом продолжают оставаться одними из наиболее актуальных проблем абдоминальной хирургии.

В течение последнего десятилетия появились работы, содержащие сведения об универсальности пускового механизма развития патологического процесса, в основе которого ведущая роль принадлежит системному воспалительному ответу (ССВО). Наряду с системным воспалительным ответом, одно из ведущих мест в развитии общих и местных нарушений в системе гомеостаза при перитоните занимают гипоксия, свободнорадикальные нарушения и развитие эндотоксикоза, что является основными причинами нарушений метаболизма при распространенном перитоните (Гостищев В.К. с соавт., 1992; Гельфанд Б.Р., 2003; Ерюхин И.А. с соавт., 2004).

Таким образом, исследование универсальных механизмов патогенеза критического состояния при распространенном перитоните, а также использование мер по снижению глубины гипоксии тканей и нормализации метаболизма, на наш взгляд, позволит разработать патогенетически обоснованные методы интенсивной терапии.

Это обусловливает целесообразность совершенствования фармакологической коррекции метаболических расстройств у больных в послеоперационном периоде распространенного перитонита. В настоящее время в клинической практике в качестве фармакологически активных веществ с широким спектром биологического действия применяют соединения янтарной кислоты (Кондра-шова М.Н. с соавт., 1996; Ивницкий Ю.Ю., 1998), обладающие антиоксидант-ными и цитопротекторными свойствами (Кондрашова М.Н. с соавт., 1996; Глушков С.И., 1998).

Таким образом, исследование метаболических расстройств у больных с распространенным перитонитом, а также поиск эффективных средств и методов их коррекции является актуальной задачей хирургии.

Цель исследования

Целью настоящей работы является совершенствование методов интенсивной терапии постгипоксических и реперфузионных поражений у больных с

распространенным перитонитом и тяжелым сепсисом путем использования субстратного антигипоксанта цитофлавина в послеоперационном периоде.

Задачи исследования

1. Выявить выраженность системного воспалительного ответа у больных с распространенным перитонитом и тяжелым сепсисом на основе клинических, биохимических и иммуннологических показателей.

2. Определить механизмы формирования нарушений транспорта кислорода в послеоперационном периоде распространенного перитонита.

3. Исследовать нарушения свободнорадикального окисления в послеоперационном периоде распространенного перитонита и тяжелого сепсиса.

4. Оценить эффективность использования цитофлавина в комплексе интенсивной терапии распространенного перитонита и тяжелого сепсиса.

Научная новизна исследования

На основе объективных данных установлена роль гипоксии, свободнора-дикальных нарушений, эндотоксикоза и синдрома системного воспалительного ответа в патогенезе распространенного перитонита. Впервые предложены методы коррекции синдрома системного воспалительного ответа путем снижения явлений энергодефицита с использованием препарата цитофлавина при тяжелых формах распространенного перитонита.

Практическое значение работы

Разработан, апробирован и внедрен в клиническую практику метод коррекции гипоксии тканей, эндотоксикоза и системного воспалительного ответа у больных с распространенным перитонитом и тяжелым сепсисом путем раннего использования метаболического антигипоксанта цитофлавина.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных с распространенным перитонитом тяжелый сепсис является ведущим генерализованным воспалительным осложнением, определяющим тяжесть течения заболевания.

2. Основными патогенетическими механизмами формирования системного воспалительного ответа являются развитие гипоксии тканей, обусловленное нарушениями респираторного и объемного компонентов транспорта кислорода, а также нарушениями свободнорадикального окисления и развитием эндотоксикоза.

3. Использование метаболического антигипоксанта цитофлавина в раннем послеоперационном периоде распространенного перитонита позволяет снизить степень гипоксии тканей, активность процессов перекисного окисления липи-дов, способствует более быстрому восстановлению систем антиоксидантной и антиперекисной защиты, уменьшению степени эндогенной интоксикации и системного воспалительного ответа.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Участие автора выразилось в определении идеи работы и планировании исследования. Автор участвовал в проведении оценки кислородного баланса организма, состоянии антиоксидантной системы, активности процессов пере-

кисного окисления липидов, эндогенной интоксикации и системной воспалительной реакции у больных с распространенным перитонитом в интра- и послеоперационном периодах, а также в хирургическом лечении большинства пациентов, включенных в исследование. Автором выполнен анализ и статистическая обработка полученного материала.

Апробация и реализация результатов работы

Результаты исследований доложены на заседаниях Бурятского республиканского общества хирургов (2003, 2005); научно-практической конференции «Служба экстренной и неотложной помощи Бурятии» (Улан-Удэ, 1997); научно-практической конференции «Итоги и перспективы экстренной и неотложной медицины Бурятии» (Улан-Удэ, 2003); межрегиональной научно-практической конференции «Современные технологии и организация работы многопрофильной больницы» (Кемерово, 2005); I съезде хирургов Сибири и Дальнего Востока (Улан-Удэ, 2005); научно-практической конференции, посвященной 85-летию здравоохранения города Улан-Удэ (Улан-Удэ, 2006); III Съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 30-летию ГК БСМП им. В.В. Ангапова (Улан-Удэ, 2008). Результаты работы обсуждены на заседании ученого совета ГУ НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе.

Основные положения диссертации используются в лечебной и научной работе Санкт-Петербургского научно-исследовательского института скорой помощи им. И.И. Джанелидзе, в лечебной работе Городской клинической больницы скорой медицинской помощи им. В.В. Ангапова, г. Улан-Удэ.

По материалам исследования опубликовано 14 научных работ, в том числе 2 статьи в изданиях, определенных перечнем ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 141 странице компьютерного набора и состоит из введения, четырех глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который включает 136 отечественных и 121 зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована 23 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

Основной материал исследования составили клинические наблюдения и результаты специального комплексного обследования 124 больных с распространенным перитонитом. Критериями включения в исследование явилось наличие клинических признаков системного воспалительного ответа: 1) наличие повышения или снижения температуры тела, 2) выраженная лейкопения или лейкоцитоз, 3) увеличение частоты дыхания; 4) увеличение частоты сердечных сокращений, а также наличие признаков органных расстройств, характерных для полиорганной недостаточности у больных с оперированным распространенным перитонитом. Оценка степени органной недостаточности осуществля-

лась соответственно шкале SOFA (до 3-4 баллов). Из группы исследованных было мужчин - 85; женщин - 39 в возрасте от 17 до 65 лет. Распределение больных по группам осуществлялось в зависимости от характера этиологического фактора, а также в зависимости от проводимой терапии: 1. Группа больных с традиционной интенсивной терапией — 60 больных. 2. Группа, в интенсивной терапии которой использовался субстратный антигипоксант цитофла-вин — 33 больных, в группу сравнения вошел 31 больной.

При выполнении работы анализировали анамнез заболевания, медицинскую документацию догоспитального этапа, данные объективного исследования при поступлении в лечебное учреждение и на 1, 3 и 5 сутки интенсивной терапии, результаты общеклинического обследования (анализы крови, мочи, биохимическое исследование крови, данные рентгенологического, электрофизиологического, инструментального обследования), заключения специалистов.

Контрольную группу при исследовании показателей кислородного баланса организма составили 11 физически здоровых лиц в возрасте от 22 до 35 лет (мужчин - 7, женщин - 4).

Исследования кислородного баланса и кислотно-основного состояния проводили на 1,3 и 5 сутки нахождения больных в стационаре. Определяли парциальное напряжение 02 и С02 в выдыхаемом воздухе, артериальной и смешанной венозной крови, рН артериальной и смешанной венозной крови. Кровь забиралась из бедренной артерии и правого желудочка сердца. Правый желудочек катетеризировали через подключичную вену с последующим рентгенологическим контролем. Забор выдыхаемого воздуха осуществляли с помощью нереверсивного клапана в герметичный полиэтиленовый мешок. Определение парциального напряжения газов крови, выдыхаемого воздуха, рН крови производилось на газоанализаторе Stat Profile Ultra (Nova biomedical, США). Минутный объем, объем дыхания определяли с помощью волюметра VEB MLW (Medinzintechnik, ГДР). При проведении измерений больные вентилировались атмосферным воздухом. Расчетные параметры газообмена, системы транспорта кислорода и кислотноосновного состояния получали, используя формулы, приведенные в монографии Г.А. Рябова, М.А. (1988). Уровень лакта-та исследовали на 1,2 и 3 сутки лечения больных.

Исследование состояния системы глутатиона и интенсивности процессов перекисного окисления липидов в эритроцитах пациентов начиналось с момента поступления в стационар, на 2 и 3 сутки после начала проведения мероприятий интенсивной терапии.

Уровень эндогенной интоксикации оценивали путем определения веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ), концентрации олиго-пептидов (Малахова М.Я., 1995).

Содержание цитокинов - фактора некроза опухолей-a (ФНО-а), интер-лейкина-1 (ИЛ-1) и интерлейкина-6 (ИЛ-6) в сыворотке крови исследовали с помощью иммуноферментных методик и диагностических тест-систем ООО "Протеиновый контур", Санкт-Петербург.

Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывались на ЭВМ типа IBM-PC с помощью программной системы STATISTICA for Windows (версия 5.5).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты настоящей работы свидетельствуют, что тяжесть состояния у больных в послеоперационном периоде распространенного перитонита во многом определялась развитием гипоксии, нарушениями свободнорадикального окисления, формированием эндотоксикоза и системного воспалительного ответа, что являлось ведущим фактором, определяющим течение и исход заболевания.

Таблица 1

Показатели кислородотранспортных систем у больных с распространен-

ным перитонитом в послеоперационном периоде (М ± ш)

Показатель Контроль (n=10) Динамика изменений показателей кислородотранспортных систем

1 сутки 3 сутки 5 сутки

V02 (мл/(мин-м2) 148,8 ±15,8 121,5 ± 4,1* И 5,4 ±2,9** 123,6 ±4,6*

do2 (мл/(мин-м2) 530,3 ± 12,9 784,1±123,4** 868,8± 232** 681,4 ± 123,3

КУ02(%) 28,0 ±2,1 23 ±2,4' 21,9 ±0,7* 24,9 ± 1,7

КИК (мл/л) 37,8 ± 0,4 18,9 ±0,6* 23 ±2,5** 26,6 ±3,63**

Q (л/мин) 5,1 ±0,3 8,3 ±1,23* 9,3 ± 2,8" 4,24 ± 0,43*

СИ (л/(мин • м2)) 2,9 ± 0,2 5,5 ± 0,8* 6,45 ± 1,9* 3,04 ±0,16

УИ (мл/м") 39,7 ±2,1 55 ±8,3* 79 ± 12,8** 37,7 ±3,71

ИОПСС (дин-с/(см5-м2)) 2410,3 ±225,7 2156,1 +330,3 2122,2 ±282,8 2575,2+228,3

VA/Qt 0,8 ± 0,04 1,41+0,21* 1,16 ±0,13* 0,89 + 0,05

Qsp/Qt (%) 4,0 ± 1,1 18,7 ± 1,9** 21,2 ± 1,4** 21,5 ±5,5**

pa02/Fi02 440,1 ±5,1 339,0 ±29,7** 297,2 ±21,9** 396,4 ±17,5*

avD02 (мл/л) 52,9 ± 3,5 34,5 ±3,9** 31,9 ±3,9** 38,8 ±4,9**

Примечание: Значимость различий (р < 0,05) при сравнении показателей: * - по сравнению с контрольной группой; значимость различий (р <0,01) при сравнении показателей: ** - по сравнению с контрольной группой.

В послеоперационном периоде распространенного перитонита наблюдали нарушения транспорта кислорода, что проявлялось в расстройствах респираторного, объемного и тканевого компонентов.

У всех больных были выявлены нарушения дыхательного, объемного и тканевого компонентов транспорта кислорода с 1 суток послеоперационного периода (табл. 1).

В респираторном компоненте отмечали нарушения газообменных функций легких, что проявлялось изменениями показателей, отражающих вентиляцию, диффузию и перфузию в легких. Наблюдали увеличение функционального мертвого пространства, снижение объема альвеолярной вентиляции, тенденцию к увеличению вентиляционно-перфузионного соотношения. Нарушение диффузионных способностей легких характеризовалось снижением отношения парциального напряжения кислорода в артериальной крови к фракции вдыхаемого кислорода (табл. 1).

Выявленные изменения приводили к увеличению доли легочного шунтирования, которое отмечали у всех больных при поступлении, что свидетельствовало о грубых нарушениях в легких.

Вышеперечисленные изменения вызывали снижение парциального напряжения кислорода в артериальной крови до 68,4 ± 3,7 мм.рт.ст.

Снижение парциального напряжения кислорода в артериальной крови приводило к развитию гиперкинетической реакции центральной гемодинамики. В раннем послеоперационном периоде отмечали развитие гиперкинетической реакции на гипоксию, что проявлялось увеличением сердечного выброса и сердечного индекса, что компенсировало процессы доставки кислорода к тканям. Однако, в ряде случаев, со стороны центральной гемодинамики отмечали снижение ударного индекса без изменений минутного объема кровообращения и сердечного выброса, что, вполне вероятно, могло свидетельствовать о срыве циркуляторной компенсации нарастающим явлениям гипоксии. О напряжении системы центральной гемодинамики свидетельствовало также повышение индекса общего периферического сопротивления (табл. 1).

Нарушения респираторного и объемного компонентов транспорта кислорода у больных с распространенным перитонитом, в свою очередь, сказывались на тканевом компоненте транспорта кислорода. Уже с момента поступления показатели кислородного баланса организма и тканевого компонента свидетельствовали о наличии гипоксии у всех больных с распространенным перитонитом. Достоверное снижение потребления кислорода, коэффициента использования и коэффициента утилизации кислорода, артериовенозной разницы по кислороду свидетельствовали о наличии выраженной гипоксии тканей у данной категории больных (табл. 1).

Следует отметить, что снижение коэффициента утилизации кислорода являлось следствием несоответствия доставки кислорода к потребностям тканей в кислороде. Это свидетельствовало о нарушениях метаболических процессов в тканях, как следствие нарушений усвояемости кислорода тканями, пережившими гипоксию. У больных наблюдали снижение коэффициента использования кислорода, что свидетельствовало об изменении ряда факторов: снижении диффузии кислорода в легком, нарушении соотношения между вентиляцией и кровотоком в легких (табл. 1).

Содержание лактата у больных превышало норму в течение всего периода пребывания в критическом состоянии. В раннем послеоперационном периоде увеличение содержания лактата у больных составило 3,27 ± 0,77 ммоль/л, что в 2,5 раза было выше показателей контрольной группы (1,4 ± 0,29 ммоль/л), что свидетельствовало о наличии гиоксии тканей. На 3-й сутки отмечалась тенденция к повышению этого показателя до 3,56 ± 0,73 ммоль/л у больных с распространенным перитонитом, и на 5-е сутки значения показателя у больных основной группы составили 3,18 ± 0,65 ммоль/л.

Таким образом, установлено, что одним из ведущих механизмов в патогенезе распространенного перитонита является нарушение метаболизма, связанное с развитием гипоксии. Развитие гипоксии тканей обусловлено как нарушениями кислородотранспортных систем, так и нарушениями процессов ути-лилизации кислорода тканями.

При распространенном перитоните гипоксия носит смешанный характер. В ответ на снижение кислородной емкости крови возникает рефлекторное увеличение напряжения функции систем, ответственных за транспорт кислорода, проявляющееся в развитии гипердинамического типа центральной гемодинамики и централизации кровообращения. Прогрессирование явлений гипоксии приводит к срыву адаптивных механизмов. Недостаточность кислородтранс-портных систем, снижение процессов доставки кислорода к тканям на фоне повышения их кислородного запроса приводят к гипоксии тканей. Состояние гипоксии органов становится фактором прогрессирующего торможения всех энергозависимых процессов организма.

Следующим этапом исследования явилось изучение изменений свобод-норадикальных процессов, как результат гипоксических повреждений в тканях.

Таблица 2.

Показатели глутатион-зависимой антиоксидантной системы и активации процессов перекисного окисления липидов у больных (п=33) в послеопераци-

Показатель Контроль (п = 12) Динамика изменений показателей антиоксидантной системы и активности процессов перекисного окисления липидов

1 сутки 3 сутки 5 сутки

ВГ мкмоль/г НЬ. 5,78 ± 0,37 4,22 ± 0,45** 4,16 ±0,30** 4,49 ± 0,45*

гп мин/(мин*гНЬ) 5,14 ±0,24 3,5 ±0,51** 4,73 ± 0,24* 3,78 + 0,31*

МДА нмоль/г*НЬ 5,77 ± 0,45 7,83 ± 0,77* 8,95 ±0,39** 7,45 ± 0,80*

Примечание: Значимость различий (р < 0,05) при сравнении показателей: * - по сравнению с контрольной группой; значимость различий (р <0,01) при сравнении показателей: ** - по сравнению с контрольной группой. Проведенное исследование позволяет говорить о роли нарушений состояния системы глутатиона при распространенном перитоните. Развитие энер-

годефицита связано, в конечном итоге, с нарушением биоэнергетических процессов в тканях. При исследовании показателей активности процессов переписного окисления липидов, состояния антиоксидантной системы выявлено снижение уровня восстановленного глутатиона, угнетение ферментов антипере-кисной защиты, проявляющееся в снижении уровня глутатионпероксидазы, а также выраженной активации процессов перекисного окисления липидов, проявляющееся в повышении уровня малонового диальдегида.

Таким образом, в послеоперационном периоде распространенного перитонита отмечали истощение резервов системы глутатиона и активацию процессов перекисного окисления липидов.

Данные биохимические сдвиги лежат в основе повреждения клеточных структур свободными радикалами, нарушений активности ряда ферментов и мембранных функций клеток, формирования порочных патогенетических кругов. Развитие гипоксии приводит к генерации в клетках высокого уровня свободных радикалов и активных форм кислорода (АФК) и сдвигу тканевого баланса антиоксидантов и прооксидантов в пользу последних, то есть к формированию «окислительного стресса». Следствием развития такого состояния является срыв функционирования защитных систем и развитие окислительного повреждения тканей.

Истощение функций системы глутатиона, связанных с осуществлением антиоксидантной защиты, приводит к дальнейшему повреждению ряда ферментативных и мембранных функций клетки, в том числе и более глубоким нарушениям процессов митохондриального дыхания. Последнее является причиной усугубления энергетического дефицита в клетках, что приводит к формированию патогенетического порочного круга.

Таким образом, нарушения свободнорадикального окисления приобретают одно из ведущих мест в патогенезе послеоперационного периода распространенного перитонита. По-видимому, в основе реализации вышеперечисленных эффектов лежит развитие гипоксии тканей и реперфузионного синдрома.

Приоритетное значение в реализации неспецифических, универсальных механизмов повреждений в послеоперационном периоде распространенного перитонита приобретает концепция синдрома эндогенной интоксикация (СЭИ), прогрессирование которой, в свою очередь, приводит к несовместимой с жизнью несостоятельности гомеостаза.

В настоящее время большинство авторов идентифицируют эндогенную интоксикацию с увеличением количества молекул средней массы, которая вызывает клинические проявления синдрома (Малахова М.Я., 1995; Макарова Н.П. ссоавт., 1995).

У больных в 1 сутки послеоперационного периода отмечено повышение факторов вторичной аутоагрессии из группы веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) (табл. 3). Отсутствие различия между содержанием ВНСММ в венозной и артериальной крови свидетельствовало о поражении метаболических функций легких и являлось свидетельством поражения системы дыхания (Оболенский C.B., 1993).

В динамике отмечено повышенное содержание уровня ВНСММ во всех исследуемых средах.

В послеоперационном периоде острого распространенного перитонита отмечен рост концентрации олигопептидов (ОП) во всех исследуемых средах, подтверждающий наличие тяжелой эндогенной интоксикации. Наличие положительной артериовенозной разницы по концентрации олигопептидов свидетельствовало о поражении недыхательных функций легких, а также о том, что сами легкие являются источником эндотоксикоза.

Таблица 3.

Показатели уровня эндогенной интоксикации у больных (п=60) в послеоперационном периоде распространенного перитонита (М ± т)

Контроль (п=10) Динамика изменений факторов эндотоксемии из группы «молекул средней массы»

1 сутки 3 сутки 5 сутки

ВНСММ

вена пл. (у. е.) 12 + 2 29,4 ± 2,2** 25,4 ± 2,2** 33,3 ± 1,7**

вена эр. (У- е.) 22 ±3 49,1 ±2,2** 45,8 ±2,2** 40,0 ±3,0**

Арт. пл. (У-е.) 11 + I 36,7 + 2,3** 34,4 ± 2,4** 36,0 ±2,4**

Арт. эр. (У- е.) 20 ±1,5 51,9 + 2,4** 46,9 ±2,4** 43,9 ±3,0**

Моча (у. е.) 33 ±5 40,3 + 2,6*, 44,6 ± 2,2* 35,9 ±3,2*

Олигопептиды

вена пл. (г/л) 0,22 ± 0,05 0,55 ± 0,03 0,57 ± 0,02 0,39 ± 0,02

вена эр. (г/л) 0,27 ± 0,09 0,75 ± 0,04* 0,59 ± 0,02* 0,61 ±0,05*

арт. пл. (г/л) 0,2 ± 0,04 0,54 ±0,02** 0,48 ±0,02** 0,44 ±0,02**

арт. эр. (г/л) 0,24 ± 0,03 0,74 ± 0,02** 0,69 ±0,03** 0,59 ±0,06**

Моча (г/л) 0,3 ± 0,1 0,43 ± 0,04 0,68 ± 0,03 0,48 ± 0,05

Примечание: Значимость различий (р < 0,05) при сравнении показателей: * - по сравнению с контрольной группой; значимость различий (р < 0,01) при сравнении показателей: ** - по сравнению с контрольной группой.

К классу эндотоксинов и пусковым фактором эндотоксикоза в последнее время относят развитие неуправляемой дитокинемии за счет увеличения и повышения активности провоспалительных цитокинов, в частности, фактора некроза опухоли-альфа, интелейкина-1, интерлейкина-6.

При исследовании уровня провоспалительных цитокинов, в частности, фактора некроза опухоли-альфа, интерлейкина-1 и интерлейкина-6 на 1-е сутки отмечали их повышение за период всего исследования.

При исследовании ИЛ-1 на 1-е сутки послеоперационного периода отмечено повышение данного цитокина до 41,6 ± 4,7 пкг/мл при уровне у здоровых лиц 14,7 ± 3,7 пкг/мл. На 3-й сутки изменений не отмечали и значения составили 48,4 ± 7,7 пкг/мл. На 5-е сутки значения превышали уровень нормальных показателей в 2 раза и составили 46,4 ± 6,6 пкг/мл.

При исследовании ИЛ-6 на 1-е сутки послеоперационного периода было отмечено его повышение до 256,7 ± 23,7 пкг/мл, при уровне здоровых лиц 7,3 ± 1,7 пкг/мл. При анализе групп наиболее выраженные изменения данного показателя отмечены в группах с развитием осложнений.

В 1-е сутки послеоперационного периода значения ФНО-альфа составляли 80,5 ±31,98 пкг/мл при показателях здоровых доноров 15,9 ± 3,98 пкг/мл, на 3-й сутки 83,1 ± 41,1 пкг/мл и на 5-е сутки исследования 64,5 ± 21,59 пкг/мл.

По нашему мнению, это связано с особенностями развития эндотоксикоза при распространенном перитоните. Основным раздражителем выработки ка-хектина является увеличение содержания липополисахарида А, или кишечного эндотоксина, который действуя на систему мононуклеарных фагоцитов тем самым стимулирует выработку фактора некроза опухоли, реализуя через него многочисленные эффекты. Данному цитокину отводится особая роль в развитии эндогенной интоксикации при критическом состоянии. В нашем исследовании в раннем послеоперационном периоде отмечено повышение уровня ФНО даже при наличии клинической картины системного воспалительного ответа (повышение температуры тела, увеличение ЧСС и частоты дыхания и наличие лейкоцитоза) на фоне наличия полиорганной патологии, связанной с развитием тяжелого сепсиса. Особенное повышение ФНО и ИЛ-1 при анализе историй болезни отмечали у больных с развившимися осложнениями со стороны системы дыхания (8 больных).

Таким образом, в раннем периоде распространенного перитонита отмечено повышение уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-б.

В определенной мере показателями тяжести эндотоксикоза могут служить циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК). Содержание иммунных комплексов в крови больных с распространенным перитонитом в послеоперационном периоде сопровождалось накоплением их в крови, и значения составили 88,2 ± 19,3 у.е. На 3-й сутки отмечали тенденцию к повышению ЦИК до 112,5 ± 33,7 у.е., что свидетельствовало об усугублении эндотоксикоза. К 5-м суткам отмечали снижение уровня ЦИК до 68,5 ± 22,8 у.е. с отличиями от 3-х суток и без отличий от исходных значений. Повышение циркулирующих иммунных комплексов также свидетельствовало о вовлечении иммунной системы

в патологический процесс, одним из факторов которого, на наш взгляд, являются нарушения метаболизма.

Таким образом, в раннем послеоперационном периоде распространенного перитонита имеются многочисленные нарушения метаболизма, проявляющиеся в развитии нарушений транспорта кислорода, истощении систем антиоксидант-ной защиты и активации процессов перекисного окисления, а также развитии эндогенной интоксикации, обусловленной повышением факторов эндотоксе-мии из группы веществ низкой и средней молекулярной массы и концентрации олигопептидов, провоспалительных цитокинов ФНО-альфа, ИЛ-1 и ИЛ-6, циркулирующих иммунных комплексов.

Исходя из вышеизложенного, интенсивная терапия послеоперационного периода распространенного перитонита должна включать в себя средства, направленные на коррекцию энергодефицитного состояния, обусловленного развитием гипоксии в связи с нарушениями кислородотранспортных систем и утилизации кислорода, на восстановление антиоксидантной системы и снижение активности процессов перекисного окисления липидов, на снижение проявлений эндотоксикоза и системного воспалительного ответа.

Таблица 4

Клинические критерии эффективности интенсивной терапии с включением

цитофлавина (М±м)

Показатель I группа с включением в интенсивную терапию цитофлавина (п=33) II группа (п=31) без включения в интенсивную терапию цитофлавина

Возраст больных, годы. 39,7 ±5,6 37,8 ± 7,7

Длительность пребывания на ИВЛ в послеоперационном периоде, часы 8,8 ±2,2* 14,5 ±2,1*

Частота развития вторичных легочных осложнений 13 (39,4%) 15 (48,4%)

Длительность пребывания больных в ОРИТ, часы 54,7 ± 10,1* 86,2 ±18,2*

Число умерших,% 3(9,1%) 5 (16,1%)

Примечание: Значимость различий (р < 0,05) при сравнении показателей: * - между (I) и (II).

В совершенствовании интенсивной терапии послеоперационного периода распространенного перитонита необходимо отвести особое место мерам по снижению энергодефицитного состояния, обусловленного глубиной и длительностью гипоксии с дальнейшим нарушением утилизации кислорода тканями. Одним из перспективных направлений в этой области является использование субстратных антигипоксантов на основе сукцината. В настоящей работе проведены исследования влияния препарата цитофлавина на глубину метаболических расстройств у больных в послеоперационном периоде распространенного перитонита.

В клинической картине отравлений в группе, в интенсивную терапию которых был включен цитофлавин, наблюдали сокращение длительности выхода из наркоза, снижение количества развившихся осложнений, времени нахождения в отделении реанимации и сокращения периода госпитализации и снижение летальности (табл. 4).

Наиболее полно антигипоксантные эффекты цитофлавина отразились на показателях кислородного баланса организма и проявлялись на тканевом уровне, что подтверждается ростом таких показателей как потребление кислорода, коэффициент его использования и утилизации, а также увеличением артерио-венозной разницы по кислороду (табл. 5).

Начиная со 2 суток проведения интенсивной терапии отмечены положительные сдвиги в показателях респираторного (табл. 6), объемного компонентов, что нельзя связать с их непосредственными фармакологическими эффектами на систему дыхания и кровообращения.

Таблица 5

Динамика показателей кислородного баланса организма у больных с распространенным перитонитом в зависимости от проводимого лечения (М±м)

Показатель Динамика изменений показателей кислородного баланса организма

Норма 1-е сутки 3-й сутки 5-е сутки

У02 (мл/(мин-м2) (I) 148,8+15,8 118,5±7,3** 127,9±7,2*#лл 129,1±8,8##лл

\Ю2 (мл/(мин-м2) (П) 148,8+15,8 108 ±8,1** 105,7+9,5* 106,6+9,7*

КИК (мл/л) (I) 37,8 ± 0,4 17,9±1,1** 21,1±2,3*~ 23,1±2,5**лл

КИК (мл/л) (11) 37,8 ± 0,4 15,1±1,9** 17,8+2,1**" 18,7+1,7**"

ау002 (мл/л) (I) 52,9 ±3,5 41,6+3,8** 44,6±2,5*" 47,8+2,2**"

ауБ02(мл/л) (II) 52,9 ±3,5 39,6±3,6** 3 8,6+2,5* *л 42^3,0**"

КУ02(%) (I) 28,0 ±2,1 23,3±2,2** 26,4±1,6~ч 28,4±2,2#лл

КУ02(%)(И) 28,0 ±2,1 24,8+2,8** 22,3±2,8**~ 23,7+2,2**"

Примечание: Значимость различий (р < 0,05) при сравнении показателей: * - по сравнению с контрольной группой; л - между (1) и (II); # - от исходных значений; значимость различий (р < 0,01) при сравнении показателей: ** - по сравнению с контрольной группой; ЛЛ - между (I) и (II); № - от исходных значений.

Динамика изменений концентрации лактата свидетельствовала о более выраженной коррекции тканевого метаболизма при гипоксии у больных в послеоперационном периоде распространенного перитонита. На 3-й сутки в I группе отмечали снижение уровня лактата с 3,8 ± 0,57 ммоль/л до 2,54 ± 0,47

ммоль/л (показатели здоровых доноров - 1,4 ± 0,29 ммоль/л), тогда как во II группе уровень лактата 3,75 ± 0,57 ммоль/л продолжал оставаться высоким и его величина составила 3,52 ± 0,48 ммоль/л, что свидетельствовало о сохраняющихся гипоксических нарушениях у больных II группы. На 5-е сутки в I группе продолжала сохраняться тенденция к снижению уровня лактата и значения составили 2,05 ± 0,47 ммоль/л, тогда как во II группе сохранялся повышенный уровень лактата и составил 3,22 ± 0,45 ммоль/л.

Таблица 6

Изменения газообменных функций легких у больных в послеоперационном периоде распространенного перитонита в зависимости от проводимого лечения в группе (I) (п=33) и группе (И) (п=31) (М±м).

Показатель Динамика изменений показателей респираторного компонента транспорта кислорода

Норма 1-е сутки 3-й сутки 5-е сутки

<38р/С>1(%)(1) 4,1 ± 1,1 19,2 ±1,4** 15,3 ±1,1**#л 11,6 ±1,1***"

(%) (II) 4,1 ±1,1 20,4 + 1,4** 20,3+1,3**" 18,^1,8**"

раОг/ГчОг (I) 440,1 ±5,1 336,7±18,7** 353+12,1***#~ 392,2±12,2*#*~

ра02/РЮ2 (II) 440,1 ± 5,1 318,9+28,0** 334+16,1**" 344,7+20,8* *"л

Примечание: Значимость различий (р < 0,05) при сравнении показателей: * - по сравнению с контрольной группой; л - между (I) и (II); # - от исходных значений; значимость различий (р < 0,01) при сравнении показателей: ** - по сравнению с контрольной группой; ЛЛ - между (I) и (II); М - от исходных значений,

На наш взгляд, коррекция звеньев транспорта кислорода достигалась за счет стабилизации энергетического статуса, где механизмы действия препаратов сукцината заключаются в энергосубстратном эффекте в период тотального энергодефицита. Не менее важным является влияние данного класса препаратов на восстановление утилизации кислорода тканями, уже пережившими гипоксию, на восстановление систем антиоксидантной и антиперекисной защиты и уменьшение процессов перекисного окисления липидов, что позволяет защитить ткани от процессов липопероксидации, на раннюю реабилитацию функции печени и почек, что позволяет снизить степень эндотоксемии и уменьшить тем самым метаболическую нагрузку на легкие, что ведет в дальнейшем к улучшению их газообменных функций, увеличению парциального напряжения кислорода артериальной крови и уменьшению тем самым явлений гипоксии. Однако следует отметить, что эффективность цитофлавина проявляется в условиях адекватной доставки кислорода к тканям, то есть только в условиях, при которых традиционные меры интенсивной терапии позволяют сохранить адекватное обеспечение кислорода.

Факт снижения содержания малонового диальдегида в эритроцитах при включении в интенсивную терапию цитофлавина в достаточной мере свидетельствует о наличии антиоксидантных свойств у препаратов на основе сукци-ната. Тем не менее, механизм данного антиоксидантного воздействия может быть раскрыт лишь при исследовании состояния системы антиоксидантной защиты. Наиболее важным показателем оценки состояния данной системы является концентрация восстановленного глутатиона в клетке (табл. 7).

Таблица 7

Динамика изменений показателей глутатион-зависимой антиоксидантной системы и активации процессов перекисного окисления липидов в эритроцитах у больных с распространенным перитонитом при использовании цитофлавина

(М±ш)

Показатель Группы больных

I группа (п=33) II группа (п=31)

1-е сутки

МДА нмоль/г НЬ 9,93 + 0,87 9,68 ±1,1

ВГ мкмоль/г НЬ 2,82 ± 0,24 2,84 + 0,23

ГП мин/(мин * г НЬ) 0,53 ± 0,06 0,52 ±0,08

5-е сутки

МДА нмоль/г НЬ 7,17 4:0,92** 10,23 ±1,1**

ВГ мкмоль/г НЬ 3,19 ±0,28* 2,86 + 0,26*

ГП мин/(мин * г НЬ) 0,68 ± 0.062* 0,59 ±0.042

Примечание: Значимость различий (р < 0,05) при сравнении показателей: * - по сравнению с контрольной группой; л - между (I) и (II); и - от исходных значений;

Применение метаболических антигипоксантов на основе сукцината в лечении послеоперационного периода распространенного перитонита позволяло предотвратить снижение содержания восстановленного глутатиона в эритроцитах пациентов. Кроме того, на 5 сутки в эритроцитах больных I группы отмечали тенденцию к росту содержания восстановленного глутатиона по сравнению с 1 сутками исследования. Использование цитофлавина в интенсивной терапии послеоперационного периода приводило к повышению уровня основного анти-оксиданта клетки - восстановленного глутатиона, что является достоверным показателем наличия антиоксидантных свойств у цитофлавина. По-видимому, основной вклад в данный эффект вносит включенный в состав препаратов сук-цинат. В нашем исследовании отмечался прирост потребления кислорода тканями после терапии с использованием цитофлавина. Не исключено антиокси-дантное действие включенного в состав цитофлавина рибофлавина, который относится к водорастворимым антиоксидантам.

Таким образом, использование метаболического антигипоксанта цитоф-лавина в комплексной терапии распространенного перитонита приводит к снижению интенсивности протекания процессов перекисного окисления липидов.

Цитофлавин оказывал положительное влияние на активность ферментов антирадикальной защиты - глутатионпероксидазы (ГП) (табл. 7).

Послеоперационный период распространенного перитонита сопровождается угнетением активности глутатионпероксидазы в эритроцитах. Данное угнетение активности ферментов связано с развитием тяжелой гипоксии тканей и сопровождается усиленной наработкой активных форм кислорода (АФК). Действительно, приведенные данные указывают на более выраженное и раннее угнетение активности глутатионпероксидазы в эритроцитах больных в послеоперационном периоде распространенного перитонита.

Применение препарата на основе сукцината в интенсивной терапии распространенного перитонита приводило к повышению активности глутатионпероксидазы в эритроцитах на 5 сутки.

Необходимо отметить, что цитофлавин включает в себя особую форму сукцината натрия, обладающую повышенной способностью к проникновению через мембранные структуры и утилизации. На наш взгляд, эта активность связывается только с прямым действием сукцината - антигипоксическим и анти-ишемическим.

Таким образом, повышая активность глутатионпероксидазы, цитофлавин проявляет собственные антиоксидантные свойства. Причина наличия данных свойств у цитофлавина связана с включением в его состав двух действующих соединений - сукцината и рибофлавина, данный препарат оказывает достоверное индуцирующее воздействие на ферменты, принимающие участие в восстановлении глутатиона и повышает тканевой уровень основного антиоксиданта клетки - восстановленного глутатиона.

Таким образом, выявленные изменения свидетельствуют об антиокси-дантных эффектах действия препарата цитофлавина при его использовании в интенсивной комплексной терапии послеоперационного периода распространенного перитонита. Данные эффекты заключаются в снижении интенсивности протекания процессов перекисного окисления липидов, повышении содержания основного антиоксиданта клетки - восстановленного глутатиона, повышении активности антиоксидантных ферментов (глутатионпероксидазы).

Благодаря наличию антигипоксантных и антиоксидантных свойств, использование препарата позволяет нарушить цепь патологических событий в послеоперационном периоде распространенного перитонита, связанных с гипоксией тканей, которая приводит к усугублению нарушений тканевого метаболизма, снижению активности системы антирадикальной защиты и активации перекисного окисления липидов.

При исследовании влияния цитофлавина на течение эндогенной интоксикации позволило выявить снижение уровня эндотоксикоза в послеоперационном периоде распространенного перитонита. Наличие эндогенной интоксикации отмечено уже с момента поступления больных в стационар. Уже с 3 суток послеоперационного периода при использовании метаболического антигипок-

сайта отмечали снижение факторов вторичной аутоагрессии в плазме и на эритроцитах артериальной и смешанной венозной крови и моче, что свидетельствует о наличии дезинтоксикационных свойств у препарата. Согласно мнению ряда авторов, лечение эндотоксикоза должно включать в себя комплекс мер, направленных на устранение тканевой гипоксии, нормализации нарушенного метаболизма тканей, элиминации токсических продуктов из сред организма и ранней реабилитации естественных детоксицирующих систем (Ерюхин И.А. с соавт., 1995). Цитофлавин в полной мере отвечает вышеперечисленным требованиям. Наличие антигипоксантных свойств, нормализация процессов утилизации кислорода, антиоксидантные свойства препарата приводят к снижению проявлений эндогенной интоксикации и, на наш взгляд, являются средствами патогенетических мер по лечению эндогенной интоксикации.

Таблица 8

Динамика показателей эндогенной интоксикации у больных с распространенным перитонитом в I группе больных (п=33) в сравнении со II

группой (п=31) (М±м)

Показатель Динамика показателей эндотоксемии

Норма 1-е сутки 3-й сутки 5-е сутки

ВНСММ арт. пл. (I) И ±1 41,9+5,7* 34,8+2,6*** 26,9+3,6**"

ВНСММ арт. пл. (И) 11 ± 1 39,4+3,5* 38,4±2,5**А 33,5±2,4*#л

ВНСММ арт. эр. (I) 20+1,5 52,8+3,5* 43,4±2,1**л 37,5±2,2**л

ВНСММ арт. эр. (И) 20 ± 1,5 49,5+3,5* 48,8+2,5**" 43,5±2,2**л

ВНСММ моча (I) 33 ±5 33,8±5,8 39,8±3,2*л 44,1±3,9*л

ВНСММ моча (И) 33 ±5 35,1±4,8 29,7±6,6*л 33,4±5,7*л

ОП арт.пл. (I) 0,2 ± 0,04 0,41 ±0,02* 0,37±0,02**л 0,3210,01**"

ОП арт.пл. (И) 0,2 ± 0,04 0,45±0,03* 0,42±0,03**л 0,3810,03**"

ОП арт.эр. (I) 0,24 ± 0,03 0,56±0,04* 0,45±0,02*#л 0,39±0,02*г

ОП арт.эр. (II) 0,24 ± 0,03 0,59±0,03* 0,53±0,03*г 0,4710,04**"

ОП моча (I) 0,3 + 0,1 0,44 + 0,03 0,45 ±0,04*л 0,48+ 0,02* л

ОП моча (II) 0,3 ±0,1 0,38 + 0,04 0,35 ± 0,05л 0,39 1 0,04л

Примечание: Значимость различий (р < 0,05) при сравнении показателей: * - по сравнению с контрольной группой; л - между (I) и (И); # - от исходных значений; значимость различий (р < 0,01) при сравнении показателей: ** - по сравнению с контрольной группой; ЛЛ - между (I) и (II); ## - от исходных значений.

Многофакторность воздействия цитофлавина обусловлена его влиянием именно на универсальные механизмы повреждений, в основе которых лежит тотальный энергодефицит, обусловленный перенесенной и продолжающейся гипоксией. И именно коррекция энергодефицита, как главной составляющей критического состояния вызывает положительные сдвиги, наблюдаемые в коррекции гипоксических, свободнорадикальных и эндотоксических нарушений.

При исследовании ИЛ-1 на 1-е сутки послеоперационного периода отмечено повышение данного цитокина в I группе до 44,6 + 5,7 пкг/мл при уровне

здоровых лиц 14,7 ± 3,7 пкг/мл, в группе сравнения значения составили 53,3 ± 8,7 пкг/мл. Динамика данного показателя в исследуемой группе отражала более существенное снижение ИЛ-1, значения которого на 5-е сутки исследования хотя и находились выше показателей здоровых лиц, но были достоверно ниже показателей от исходного состояния и составляли 25,4 ± 6,6 пкг/мл, тогда как в группе сравнения достоверного снижения от исходных показателей отмечено не было и значения составили 39,8 ± 7,7 пкг/мл.

При исследовании ИЛ-6 на 1-е сутки послеоперационного периода в 1 группе было отмечено его повышение до 206,7 ± 33,7 пкг/мл при уровне здоровых лиц 7,3 ± 1,7 пкг/мл, в группе сравнения значения составляли 185,6 ± 32,8 пкг/мл. При анализе групп в обеих группах на 5-е сутки отмечено достоверное снижение данного показателя, однако достоверно более выраженное снижение показателя отмечено в группе, в терапию которых был включен цитофлавин, составившее 72,5 ± 22,7 пкг/мл, в группе сравнения значения составили 123,5 ± 22,5 пкг/мл. Данное снижение свидетельствовало о снижении явлений системного воспалительного ответа у данных больных.

При исследовании ФНО-альфа отмечена тенденция к снижению в обеих исследуемых группах с 83,5 ± 21,8 пкг/мл при показателях здоровых доноров 15,9 ± 3,98 пкг/мл до 56,5 ±31,8 в исследуемой группе и 73,8 ±21,8 пкг/мл в группе сравнения на 5-е сутки исследования.

Содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в крови больных с распространенным перитонитом в послеоперационном периоде в I группе исследования сопровождались накоплением их в крови и значения составили 128,2 ± 18,3 у.е. На 5 сутки отмечали тенденцию к снижению ЦИК до 72,5 ± 23,6 у.е., что свидетельствовало о снижении эндотоксикоза. Во II группе исследования уровень ЦИК также был существенно повышен и значения составляли 118,8 ± 21,8 у.е., однако достоверного снижения на 5-е сутки уровня ЦИК отмечено не было и значения составили 95,36 ± 24,6 у.е.

Данные настоящего исследования свидетельствуют о том, что использование цитофлавина позволяет существенно снизить глубину эндогенной интоксикации за счет уменьшения гипоксии тканей, нормализации утилизации кислорода тканями уже пережившими гипоксию, антиоксидантных и антирадикальных свойств, более быстрой реабилитации систем естественной детоксика-ции. Механизмы действия цитофлавина, в свою очередь, влекут за собой ряд положительных эффектов, проявляющихся в коррекции нарушений транспорта кислорода начиная с 3-х суток от момента начала проведения интенсивной терапии, снижения степени эндогенной интоксикации. Важно отметить, что вызванные эффекты обусловлены не прямым фармакологическим действием цитофлавина, чем можно объяснить отсроченные эффекты препаратов на коррекцию нарушений транспорта кислорода, а их опосредованным влиянием через снижение энергодефицитного состояния.

При включении цитофлавина в интенсивную терапию отмечено более выраженное снижение концентрации олигопептидов в крови, преимущественно артериальной и тенденцией нарастания концентрации олигопептидов в моче,

что позволяет предположить, что использование цитофлавина в послеоперационном периоде позволяет сохранить антипротеолитический потенциал, тем самым, предотвращая прогрессирование эндотоксикоза.

Таким образом, использование цитофлавина в интенсивной терапии послеоперационного периода распространенного перитонита позволяет снизить глубину метаболических расстройств, что сказывается на течении и исходе заболевания. Многофакторность воздействия препарата на основе сукцината обусловлена его влиянием именно на механизмы повреждений, в основе которых лежит тотальный энергодефицит, обусловленный перенесенной и продолжающейся гипоксией, нарушениям свободнорадикального окисления, развитием эндогенной интоксикации и системным воспалительным ответом. И именно коррекция энергодефицита, как главной составляющей критического состояния, вызывает положительные сдвиги, наблюдаемые в коррекции гипоксиче-ских, свободнорадикальных, эидотоксических нарушений и снижении проявлений синдрома системного воспалительного ответа.

ВЫВОДЫ

1. У больных в послеоперационном периоде распространенного перитонита тяжесть состояния во многом зависит от длительности и глубины нарушений ки-слородотранспортных систем и гипоксии тканей, угнетения антиоксидантной защиты и активации процессов перекисного окисления липидов и выраженности синдрома системного воспалительного ответа.

2. Одним из основных механизмов формирования системного воспалительного ответа в послеоперационном периоде распространенного перитонита являются нарушения метаболизма, связанные с нарушениями транспорта кислорода и развитием гипоксии тканей, нарушениями свободнорадикального окисления и ранним формированием эндогенной интоксикации.

3. Использование субстратного антигипоксанта цитофлавина у больных в послеоперационном периоде распространенного перитонита приводит к снижению глубины гипоксии тканей путем нормализации процессов утилизации кислорода, что подтверждается снижением уровня лактата на 44 % и повышением коэффициента утилизации кислорода на 18 % на 5 сутки исследования.

4. Использование цитофлавина в интенсивной терапии послеоперационного периода распространенного перитонита приводит к восстановлению антиоксидантной системы и снижению активности процессов перекисного окисления липидов, снижению уровня эндотоксемии в плазменном и эритроцитарном секторах.

5. Использование цитофлавина у больных в послеоперационном периоде распространенного перитонита приводит к снижению проявлений системного воспалительного ответа и улучшению клинического течения послеоперационного периода распространенного перитонита: к уменьшению частоты развития вторичных легочных осложнений с 48,4% до 39,4% и к снижению летальности с 16,1% до 9,1%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью эффективной и быстрой коррекции системного воспалительного ответа, гипоксии тканей, свободнорадикальных процессов и эндотоксикоза в интенсивной терапии послеоперационного периода распространенного перитонита рекомендовано использование комплексного метаболического антигипок-санта цитофлавина.

2. Рекомендуется использование комплексного метаболического антигипоксан-та цитофлавина в интенсивной терапии послеоперационного периода распространенного перитонита в дозе 0,30 мл/кг массы тела в растворе глюкозы 10% -400 мл внутривенно капельно медленно со средней скоростью инфузии 20 - 50 капель в минуту с кратностью введения от 2 до 4 раз в сухки под контролем сахара. крови. Препарат применяют в виде курса в течение 5-7 суток в зависимости от степени тяжести больного.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Горбачев Н.Б., Открытые повреждения живота мирного времени / Н.Б. Горбачев, Н.И. Соболева // «Итоги и перспективы экстренной и неотложной медицины Бурятии»: (Сборник материалов II научно-практической конференции -Улан-Удэ, 2003. - С. 80 - 82.

2. Горбачев Н.Б. Анализ лечения острого панкреатита и панкреонекрозов. /Н.Б. Горбачев, В.Е. Хитрихеев, Э.З. Гомбожапов, Ж.Б. Очиров, Б.В. Цыбжитов, А.И. Петрунов// Бюллетень Восточно-Сибирского научного отделения Российской Академии медицинских наук. - 2005. - № 3 (41). - С. 336 - 337.

3. Горбачев Н.Б. Результаты лечения острого панкреатита / Н.Б. Горбачев, В.Е. Хитрихеев, Э.З. Гомбожапов, Ж.Б. Очиров, Б.В. Цыбжитов, Е.К. Ким, А.И. Петрунов // Медицина в Кузбассе: Спецвыпуск № 7, 2005: Современные технологии и организация работы многопрофильной больницы. - Тезисы докладов межрегиональной научно-практической конференции. - Кемерово, 29 - 30 ноября 2005.-С. 231.

5. Горбачев Н.Б. Использование цитофлавина в комплексном лечении перитонита. / Н.Б. Горбачев, В.Е. Хитрихеев, Д.Д. Доржиев, М.П. Николаев // Сборник научный статей Международной медицинской научной конференцией между АРВМ (Китай) и Республикой Бурятия (РФ). - Улан-Удэ, 2007. - С. 212.

6. Горбачев Н.Б. Опыт применения цитофлавина в комплексном лечении перитонита. / Н.Б. Горбачев, В.Е. Хитрихеев, О.В. Сергеев, Д.Д. Доржиев // Сборник научно-практических статей, посвященный 85-летию здравоохранения г. Улан-Удэ. - Улан-Удэ: Изд. ОАО «Республиканская типография». - 2006. - С. 150 — 151.

4. Очиров В.М. Фармакологические свойства цитофлавина / В.М. Очиров, В.П. Амагыров, И.П. Зундуева, В.Н. Мирошниченко, B.C. Максаров, И.М. Хабалова, В.Д. Бордонов, С.М. Николаев // Вестник Бурятского университета. Сер. И: Медицина. Вып. 6. - Улан-Удэ, Издательство Бурятского университета. - 2006. -С. 74-78.

7. Сергеев О.В. Влияние хронической алкогольной патологии на течение нарушений транспорта кислорода у больных в критических состояниях / О.В. Сер-

геев, Б.В. Батоцыренов, В.П. Амагыров, Н.Б. Горбачев, В.Н, Мирошниченко, M.JI. Калмансон П Материалы Всероссийской научной конференции «Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях» - Санкт-Петербург, 7-8 октября 2004. - С. 115 - 118.

8. Багненко С.Ф. Коррекция нарушений метаболизма путем использования ци-тофлавина у больных с разлитым перитонитом в послеоперационном периоде. / С.Ф. Багненко, Н.Б. Горбачев, Б.В. Батоцыренов, Ю.Б. Михалева, В.П. Амагыров // Сборник докладов и тезисов X Съезда анестезиологов и реаниматологов России. - 19 - 22 сентября 2006 г. Санкт-Петербург. - С. 277.

9. Багненко С.Ф. Применение цитофлавина в коррекции метаболических нарушений у больных с разлитым перитонитом в послеоперационном периоде. I С.Ф. Багненко, Н.Б. Горбачев, Б.В. Батоцыренов, Ю.Б. Михалева, В.П. Амагыров В.П. // Вестник интенсивной терапии. — 2006. - № 3. - С. 29 - 32.

10. Багненко С.Ф. Фармакологическая коррекция метаболических нарушений при разлитом перитоните / С.Ф. Багненко, Б.В. Батоцыренов, В.П. Амагыров,

B.Н. Мирошниченко, В.Б. Ринчинов, О.В. Сергеев // Пособие для врачей. - СПб. -2007.-20 с.

11. Багненко С.Ф. Использование цитофлавина в коррекции метаболических нарушений у больных с разлитым перитонитом в послеоперационном периоде /

C.Ф. Багненко, Н.Б. Горбачев, Б.В. Батоцыренов, Ю.Б. Михалева, В.П. Амагыров, Е.В. Антоневич // Сборник докладов и тезисов III Съезда фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению». - Санкт-Петербург, 23 - 27 сентября, 2007. - С. 143.

12. Багненко С.Ф. Фармакологическая коррекция метаболических нарушений у больных с распространенным перитонитом / С.Ф. Багненко, Н.Б. Горбачев, В.П. Амагыров, В.Н. Мирошниченко // Скорая медицинская помощь. - 2008 - Том 9. -№2.-С. 44-48.

13. Багненко С.Ф. Использование цитофлавина в коррекции метаболических расстройств у больных с распространенным перитонитом в послеоперационном периоде / С.Ф. Багненко, Н.Б. Горбачев, Б.В. Батоцыренов, Ю.Б. Михалева, В.П. Амагыров // Бюллетень Восточно-Сибирского научного отделения Российской Академии медицинских наук. - 2008. - № 3. - С. 36.

14. Багненко С.Ф. Фармакологическая коррекция синдрома системного воспалительного ответа в послеоперационном периоде распространенного перитонита / С.Ф. Багненко, Н.Б. Горбачев, Б.В. Батоцыренов, В.Е. Хитрихеев, В.П. Амагыров // Бюллетень Восточно-Сибирского научного отделения Российской Академии медицинских наук. - 2008. - № 3. - С. 37.

Список сокращений

ау1Ю2 артериовенозная разница по кислороду

002 доставка кислорода

РЮ2 фракционная концентрация 02 во вдыхаемом воздухе

ра02 парциальное давление 02 в артериальной крови

ра02/РЮ2 респираторный индекс

Q минутный объем кровообращения

Qsp/Qt фракция шунтируемой крови

\AJQt вентиляционно-перфузионное отношение

улт отношение физиологического мертвого пространства к ды-

хательному объему

У02 потребление кислорода в 1 мин (8ТРО)

АОЗ антиоксидантная защита

АФК активные формы кислорода

ВГ восстановленный глутатион

ВНСММ вещества низкой и средней молекулярной массы

ГП глутатионпероксидаза

ИЛ интерлейкин

ИОПСС индекс общего периферического сопротивления сосудов

КИК коэффициент использования кислорода

КОС кислотно-основное состояние

куо2 коэффициент утилизации кислорода

лпс липополисахарид

оп олигопептиды

СВР системная воспалительная реакция

СИ сердечный индекс

ЦИК циркулирующие иммунные комплексы

ФИО фактор некроза опухоли

Подписано в печать 22.04.2009 г. Формат 60x84 1/16. Объем 1.0-п.л. Тираж 100 экз. Заказ 181. Типография « СПбМАПО » 191015,СПб., ул.Кирочная д.41

Актуальность темы

Несмотря на значительные успехи в лечении перитонита, показатели послеоперационной летальности продолжают оставаться высокими и составляют, по данным разных авторов, от 20% до 62,7% [9, 29, 49, 89, 97, 117, 206, 211, 218]. Основными факторами, сдерживающими прогресс в этой области, являются снижение иммунной реактивности, возрастание количества резистентных к антибиотикам штаммов микроорганизмов, прогрессирующие нарушения транспорта кислорода, нарушения свободнорадикального окисления, развитие эндогенной интоксикации и отсутствие надежных и эффективных методов их коррекции [18, 20, 28, 49, 109, 113, 117, 139]. Поэтому вопросы лечения больных с перитонитом продолжают оставаться одними из наиболее актуальных проблем абдоминальной хирургии.

В течение последнего десятилетия появились работы, содержащие сведения об универсальности пускового механизма развития патологического процесса, в основе которого ведущая роль принадлежит системной воспалительной реакции (СВР). Наряду с СВР, одно из ведущих мест в развитии общих и местных нарушений в системе гомеостаза при перитоните занимают изменения оксигенации тканей, что является одной из основных причин нарушений метаболизма при распространенном перитоните [19, 21, 27].

Таким образом, исследование универсальных механизмов развития критического состояния при распространенном перитоните, а также использование мер по снижению глубины гипоксии тканей и нормализации > метаболизма, на наш взгляд, позволит разработать патогенетически обоснованные методы Лечения.

В настоящее время в клинической практике в качестве фармакологически активных веществ с широким спектром биологического действия применяют соединения янтарной кислоты [47, 54], обладающие антиоксидантным и цитопротекторным свойствами [22, 54].

Исходя из основных звеньев патогенеза распространенного перитонита представляется целесообразным использование субстратного антигипоксанта цитофлавина, обладающего помимо антиоксидантной, антигипоксической активности еще и цитопротекторным действием.

Цель исследования.

Целью настоящей работы является совершенствование интенсивной терапии постгипоксических и реперфузионных поражений у больных с распространенным перитонитом и тяжелым сепсисом путем использования субстратного антигипоксанта цитофлавина в интра- и послеоперационном периодах.

Задачи исследования:

1. Выявить выраженность системного воспалительного ответа у больных с распространенным перитонитом и тяжелым сепсисом на основе клинических, биохимических и иммунологических показателей.

2. Уточнить механизмы формирования нарушений транспорта кислорода в послеоперационном периоде распространенного перитонита.

3. Исследовать нарушения свободнорадикального окисления в послеоперационном периоде распространенного перитонита и тяжелого сепсиса.

4. Оценить эффективность использования цитофлавина в комплексе интенсивной терапии распространенного перитонита и тяжелого сепсиса.

Новизна исследований:

На основе объективных данных установлен вклад гипоксии, свободнорадикальных нарушений, эндотоксикоза и синдрома системного воспалительного ответа в патогенез распространенного перитонита. Впервые предложены методы коррекции синдрома системного воспалительного ответа путем снижения явлений энергодефицита с использованием препарата цитофлавина при тяжелых формах распространенного перитонита.

Практическая значимость.

Разработан, апробирован и внедрен в клиническую практику метод коррекции гипоксии тканей, эндотоксикоза и СВР у больных с распространенным- перитонитом и тяжелым сепсисом путем раннего использования метаболического антигипоксанта цитофлавина.

Положения, выносимые на защиту.

1. У больных с распространенным перитонитом тяжелый сепсис является ведущим генерализованным воспалительным осложнением, определяющим тяжесть течения заболевания.

2. Основными патогенетическими механизмами формирования системного воспалительного ^ ответа являются развитие гипоксии тканей, обусловленное нарушениями респираторного и« объемного транспорта кислорода, а также нарушения свободнорадикального окисления и развитие эндотоксикоза.

3. Использование метаболического антигипоксанта цитофлавина в раннем послеоперационном периоде распространенного перитонита позволяет снизить степень гипоксии тканей, активность процессов перекисного окисления липидов, способствует более быстрому восстановлению систем антиоксидантной и антипер^кисной защиты, уменьшению степени эндогенной интоксикации и СВР.

Апробация работы.

Материалы и основные положения работы обсуждены на заседаниях Бурятского республиканского общества хирургов (2003, 2005), научно-практической конференции «Служба экстренной и неотложной помощи Бурятии» (Улан-Удэ, 1997), научно-практической конференции «Итоги и перспективы экстренной и неотложной медицины Бурятии» (Улан-Удэ, 2003), межрегиональной научно-практической конференции «Современные технологии и организация работы многопрофильной больницы» (Кемерово,

2005), I съезде хирургов Сибири и Дальнего Востока (Улан-Удэ, 2005), научно-практической конференции, посвященной 85-летию здравоохранения города Улан-Удэ (Улан-Удэ, 2006), на III Съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 30-летию ГК БСМП им. В.В. Ангапова (Улан-Удэ, 2008): Полученные в процессе исследования данные послужили основой для расширения показаний к применению субстратного антигипоксанта цитофлавина в интенсивной терапии послеоперационного периода распространенного, перитонита.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 2 статьи в изданиях, определенных перечнем ВАК.

Внедрение результатов работы в практику.

Результаты проведенных исследований используются в лечебной и научной работе на кафедре сочетанной травмы СПб МАЛО, в СПб НИИ СП им. И.И. Джанелидзе, на кафедре госпитальной хирургии медицинского факультета Бурятского государственного университета, в лечебной работе Городской клинической больницы * скорой медицинской помощи им. В.В. Ангапова, г. Улан-Удэ.

ВЫВОДЫ

1. У больных в послеоперационном периоде распространенного перитонита тяжесть состояния во многом зависит от длительности и глубины нарушений кислородотранспортных систем и гипоксии тканей, угнетения антиоксидантной защиты и активации процессов перекисного окисления липидов и выраженности синдрома системного воспалительного ответа.

2. Одним из основных механизмов формирования системного воспалительного ответа в послеоперационном периоде распространенного перитонита являются нарушения метаболизма, связанные с нарушениями транспорта кислорода и развитием гипоксии тканей, нарушениями свободнорадикального окисления и ранним формированием эндогенной интоксикации.

3. Использование субстратного антигипоксанта цитофлавина у больных в послеоперационном периоде распространенного перитонита приводит к снижению глубины гипоксии тканей путем нормализации процессов утилизации кислорода, что подтверждается снижением уровня лактата на 44 % и повышением коэффициента утилизации кислорода на 18 % на 5 сутки исследования.

4. Использование цитофлавина в интенсивной терапии послеоперационного периода распространенного перитонита приводит к восстановлению антиоксидантной системы и снижению активности процессов перекисного окисления липидов, снижению уровня эндотоксемии в плазменном и эритроцитарном секторах.

5. Использование цитофлавина у больных в послеоперационном периоде распространенного перитонита приводит к снижению проявлений системного воспалительного ответа и улучшению клинического течения послеоперационного периода распространенного перитонита: к уменьшению частоты развития вторичных легочных осложнений с 48,4% до 39,4% и к снижению летальности с 16,1% до 9,1%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью эффективной и быстрой коррекции ССВО, гипоксии тканей, свободнорадикальных процессов и эндотоксикоза в интенсивной терапии послеоперационного периода распространенного перитонита рекомендовано использование комплексного метаболического антигипоксанта цитофлавина.

2. Использование комплексного метаболического антигипоксанта цитофлавина в дозе 0,30 мл/кг массы тела в растворе глюкозы 10% - 400 мл внутривенно капельНо медленно со средней скоростью инфузии 20-50 капель в минуту с кратностью введения от 2 до 4 раз в сутки под контролем сахара крови. Препарат применяют в виде курса в течение 5-7 суток в зависимости от степени тяжести больного.